BG99111A - Индолови производни - Google Patents

Индолови производни Download PDF

Info

Publication number
BG99111A
BG99111A BG99111A BG9911194A BG99111A BG 99111 A BG99111 A BG 99111A BG 99111 A BG99111 A BG 99111A BG 9911194 A BG9911194 A BG 9911194A BG 99111 A BG99111 A BG 99111A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
formula
ethenyl
dichloroindole
compound
Prior art date
Application number
BG99111A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62136B1 (bg
Inventor
Alfredo Cugola
Giovanni Gavira
Simone Giacobbe
Original Assignee
Glaxo S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo S.P.A. filed Critical Glaxo S.P.A.
Publication of BG99111A publication Critical patent/BG99111A/bg
Publication of BG62136B1 publication Critical patent/BG62136B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение в медицината. Те са антагонисти на възбуждащи аминокиселини и имат формула в която m има стойност 2, а R е хлор, разположен на 4-то и 6-то място в индоловия пръстен; А означава етинилова или етенилова група, по избор заместена от 1 или 2 метилови групи, или циклопропилова група, по избор заместена от 1, 2 или 3 метилови групи; R2 е фенил или фенил, заместен с до 3 заместителя, избрани от халоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, ди(С1-4 алкил)амино, трифлуорометил, трифлуорометокси, хидрокси, циано, нитро, SO2R1 или COR1, като R1 е хидрокси, метокси или амино и Х представлява NH. Изобретението се отнася също и до физиологично приемливи соли на съединенията или техни метаболично лабилни естери и до метод за тяхното получаване и използване.

Description

Изобретението се отнася до нови индолови производни, до метод за получаването им, до фармацевтични състави които ги съдържат и до използването им в медицината. По специално изобретението се отнася до индолови производни, които са активни и специфични антагонисти на възбуждащи амино киселини.
В US патент No 4960786 са описани някои познати производни на 2-карбоксилиндоли, които са антагонисти на възбуждащи амино киселини. В ЕР-А-0396124 също са описани някои 2-карбоксилни индолови производни, които са активни при лечението на заболявания на централната нервна система, причинени от невротоксични увреждания или невродегенеративни нарушения.
Сега е установена нова група 2-карбоксииндолови производни, които притежават висока ефективност и специфична антагонистична активност спрямо нечувствителен към стрихнин свързащ глицина сайт, разположен на NMDA-рецепторен комплекс.
Съгласно изобретението, са осигурени съединения с формула
техни соли или техни метаболично лабилни естери, където R е група избрана от халоген, алкил, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, трифлуорметил, трифлуоро
- 2 метокси, нитро, циано, SO2R1 или CORf в която Rf е хидрокси, метокси или амино група, m е нула, 1 или 2;
А означава етинилова или в даден случай заместена етенилова, или циклопропилова група;
X е -О- или NH;
R2 е арилова група и когато X означава кислороден атом, то R2 може да означава също водород или алкилова група.
Съединенията с формула I могат да съществуват в повече от една изомерна форми. Така, когато групата А на съединението с формула I е в даден случай заместена етенилова или в даден случай заместена циклопропилова група, тогава могат да съществуват цис и транс изомери и изобретението включва всички такива изомери, както и техните смеси.
За използване в медицината съединенията с формула (I) могат да бъдат под формата на физиологично приемливи соли. Други соли обаче могат да бъдат полезни при получаване на съединенията с формула I или на техни физиологично приемливи соли. Така че ако не е посочено нещо специално, то солите обхващат както тези, които са физиологично приемливи, така и неподходящите за физиологично използване соли на съединенията с формула I.
Подходящи физиологично приемливи соли на съединенията, съгласно изобретението са присъединителните соли с база и когато е подходящо също и присъединителни соли с киселини.
Подходящи физиологично приемливи соли на съединенията с формула I са солите с алкални или алкалоземни метали, като натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви соли, както и амониеви соли, образувани с аминокиселини (напр. с лизин и аргинин) и с органични бази (напр.прокаин, фенилбензиламин, етаноламин, диетаноламин и N-метилглюкозамин).
- 3 Трябва да се разбира, че съединението с формула I може да се получи ин виво чрез метаболизъм на подходящ предшественик. Такъв може да бъде напр. физиологично приемлив лесно метаболизиращ се естер на съединение с формула I. Той може да се получи чрез естерификация, напр. на всяка от карбоксилните киселинни групи в съединенията с обща формула I, като всяка друга реактивоспособна група съществуваща в молекулата предварително се защитава с подходяща защитна група, коята след естерификацията се отстранява ако е необходимо. Примери за такива лабилни естери, които лесно се метаболизират са С-|.д-алкил естери, напр. метил или етил-естери, заместени или незаместени аминоалкилови естери (напр. аминоетил, 2-(М,М-диетиламино)етил или 2-(4морфолино)етилови естери) или ацилоксиалкилови естери, като ацилоксиметил или 1-ацилоксиетил, напр. пивалоилоксиметил,1пивалоилоксиетил, ацетоксиметил, 1-ацетоксиетил, 1-метокси-1метил-етилкарбонилоксиетил, 1-бензоилоксиетил, изопропоксикарбонил-оксиметил, 1-изопропоксикарбонилоксиетил, циклохексилкарбонилоксиметил, 1-циклохексилкарбонилоксиетил естер, циклохексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклохексилоксикарбонилоксиетил, 1-(4-тетрахидропиранилоксикарбонилоксиетил) или 1-(4тетрахидропиранилкарбонилоксиетил).
Предпочитани метаболично лабилни естери на съединенията с формула I са С-|_д-алкилестери, по-специално метил или етил, аминоалкилови естери, по-специално 2-(4*-морфолино)етил, или ацилоксиалкилови естери, напр. ацетоксиметилпивалоксиметил, 1циклохексилоксикарбонилоксиетил или 1-(4-тетрахидропиранилоксикарбонилокси)етил.
Съединенията с формула I, техните соли и техните лесно метаболизиращи се естери могат да образуват солвати, напр. хидрати и тези солвати също влизат в обхвата на изобретението.
В съединенията с формула I групата R може да бъде във всяка от четирите възможни позиции на бензеновия пръстен, към който е присъединена и в случаите, когато m е 2, то двете заместващи групи R могат да бъдат еднакви или различни.
Терминът алкил използван тук се отнася до групи или части от алкилови групи с права или разклонена въглеводородни вериги, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, като напр. метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, вторичен бутил или третичен бутил.
Терминът халоген обхваща флорен, хлорен или бромен атом.
Терминът в даден случай заместен етенил се отнася до етенилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, напр. метилови групи и включва както цис, така и транс конфигурациите. Примери за такива групи са етенил, 1-метилетенил, 2-метилетенил и/или 1,2-диметилетенил.
Терминът в даден случай заместен циклопропил означава циклопропилова група, в даден случай заместена с 1, 2 или 3 алкилови групи, напр. метилови групи.
При определяне на значенията на R2 терминът арил означава в даден случай заместена фенилова група или 5- до 6-членна хетероарилова група, при което 5-членната арилова група съдържа 1 или 2 хетероатома, избрани от кислород, сяра или азот и 6членната хетероарилова група съдържа 1 или 2 азотни атома. Примери на подходящи хетероарилови групи са фуранил, тиенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил и пиримидинил.
Терминът заместен фенил обхваща фенилова група, заместена с до 3 заместителя, избрани от групата, съдържаща халоген, С-|_4алкил, С-|_4-алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, циано, нитро, амино, SO2R1
- 5 или CORf, при което, когато заместителите са повече от един те могат да бъдат еднакви или различни.
Предпочетена група от съединения с формула I са тези, в които R е хлор, m е 1 или 2 и R е на 4-то и/или на 6-то място и особено предпочетени са съединенията, при които m е 2.
Когато А означава в даден случай заместена етенилова група, то съединението е за предпочитане в Е конформация.
Когато групата R2 © заместена фенилова група, то фениловото ядро е заместено за предпочитане с една или повече групи, избрани от алкокси, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, флуоро, хлоро, хидрокси, нитро, трифлуорметил или COR-|, където R-| е хидрокси или метокси.
Предпочитана група съединения с формула I е тази, в която R2 е фенил или фенил, заместен с една или две групи, избрани от флуор, трифлуорметил, алкил, напр. метил или изопропил, хидрокси, алкокси или нитро, или по-специално R2 е фенил.
Друга предпочетена група от съединения с формула I е тази, в която X е NH.
Предпочетена група от съединения с формула I е тази, при която R е хлор и m е 1 или за предпочитане 2, X е NH или О и R2 е в даден случай заместена фенилова група. От тази група съединения особено предпочетени са съединенията, при които X β NH.
Освен това предпочетена група от съединения с формула I е тази, в която А означава в даден случай заместена циклопропилова група или по-специално етинилова, или заместена етенилова група, като напр.1 -метилетенилова. От съединенията на тази група особено са предпочетени съединения, при които X е NH и R2 θ в даден случай заместен фенил, и по-специално незаместен фенил.
От съединенията с формула I, при които А означава незаместена етенилова група, предпочетените съединения, съгласно
- 6 изобретението са тези, при които X е NH, R2 е в даден случай заместен фенил и групата А е в транс (Е) конфигурация. От съединенията в тази група особено предпочетени са тези съединения, в които R2 е фенилова група, заместена с една или две групи, избрани от флуор, трифлуорметил, метил, изопропил, хидрокси, алкокси, като напр. метокси или етокси, или нитро група.
Специално предпочетено съединение съгласно изобретението поради неговата изразена активност и селективно действие върху нечувствителен към стрихнин глицин-свързващ сайт, съчетано с много предпочетена биологична поносимост е (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина, нейните физиологично поносими соли и нейните метаболично лабилни естери. Предпочетените соли на това съединение са калиевата и особено натриевата му соли. Предпочетените метаболично лабилни естери на съединението са етиловият и 2-(4-морфолино)етиловият естери.
Други особено предпочетени съединения са 3-[2-(фенилкарбамоил)етинил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина, и нейните физиологично приемливи соли и метаболично лабилни естери; 3-[2(фенилкарбамоил)пропенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина, и нейните физиологично приемливи соли и метаболично лабилни естери.
Други особено предпочетени съединения са следните: (Е)-3-[2-(4-етоксифенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина;
(Е)-3-[2-(2-хидрокси-5-нитрофенилкарбамоил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
(Е)-3-[2-(2-метил-4- мето ксифен и л карбамоил )етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
- 7 (Е)-3-[2-(2-изопропилфенилкарбамоил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
(Е)-3-[2-(2,4-дифлуорофенилкарбамоил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
(Е)-3-[2-(3,4-диметоксифенилкарбамоил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
както и техните физиологично приемливи соли, като напр. натриева или калиева, както и техните естери, които лесно се метаболизират.
Съединенията с формула I и техните физиологично приемливи соли са антагонисти на възбуждащи аминокиселини. По специално те са силни антагонисти спрямо нечувствителен към стрихнин свързващ глицина сайт, разположен върху NMDA-рецепторен комплекс. Като такива, те са мощни антагонисти на NMDA-рецепторен комплекс. Още повече съединенията, съгласно изобретението притежават благоприятно съчетание от активности, включително добра биологична пригодност. Тези съединения са подходящи поради това за използване при лечение и профилактика на невротоксични увреждания или невродегенеративни заболявания. Така съединенията са полезни за лечение на увреждания, които включват церебрален удар, тромбоемболичен удар, хеморагичен удар, церебрална исхемия, церебрален вазоспам, хипогликемия, анезия, хипоксия, аноксия, перинатална асфиксия на сърдечно задържане. Съединенията са полезни при лечение на невродегенеративни заболявания, като заболяване на Huntingdon, синилна дименция на Alzheimer, амиотропна латерална склероза, глутарова ацидемия, мултиинфаркт дименция, статус епилектикус, увреждания от контузии (напр. увреждания на гръбначния стълб), вирусни инфекции, причиняващи невродегенерация, (напр. СПИН, енцефалопатия), синдром на Down, епилепсия, шизофрения, депресия,
- 8 подтиснатост, болка, неврогенни заболявания на пикочния мехур, иригационни смуштения на пикочния мехур, зависимост от дрога, включително симптоми на отказване от алкохол, кокаин, опиати, никотин, бензодиазепин.
Активността и селективното действие на съединенията съгласно изобретението спрямо нечувствителен към стрихнин, свързващ глицина сайт, разположен на NMDA-рецепторен комплекс могат лесно да се определят при използване на известните методи. Така способността на съединенията да се свързват към нечувствителни спрямо стрихнин глицин-свързващи сайтове се определя при използване на метода на Kishimoto Н. и др., J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024. Селективността на действие на съединенията съгласно изобретението спрямо нечувствителен към стрихнин, свързващ глицина сайт се потвърждава при изследвания върху други познати йонотропни възбуждащи амино киселинни рецептори. Така напр. е установено, че съединенията съгласно изобретението проявяват слаба активност или нямат афинитет спрямо каинатните рецептори, рецепторите на а-амино-З-хидрокси-5метил-4-изоксазол-пропионова киселина (АМРА-рецептори) или спрямо NMDA-свързващ сайт.
Установено е че съединенията съгласно изобретението инхибират конвулсии на мишки, индуцирани с NMDA по метода на Chiamulera С. и др., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552.
Невропротективната активност на съединенията съгласно изобретението се демонстрира също и върху оклузионен препарат в средната церебрална артерия на мишки, при използване на методиката, описана от Chiamulera С. и др., в European J. of Pharmacology 216 (1992), 335-336. Съединението проявява активност при приложение или преди или след исхимия.
- 9 Изобретението се отнася също до използване на съединение с формула I или на негови физиологично приемливи соли или лесно метаболизиращи се естери за терапия и по-специално до използване на съединенията като лекарство за противодействие срещу ефектите на възбуждащи амино киселини върху NMDA рецепторен комплекс.
Изобретението се отнася също до използване на съединение с формула I или на негови физиологично приемливи соли или лесно метаболизиращи се естери за производство на лекарство за противодействие срещу ефектите на възбуждащи амино киселини върху NMDA рецепторен комплекс.
Съглосно друг аспект на изобретението е осигурен също така метод за противодействие на ефектите на възбуждащи амино киселини върху NMDA рецепторен комплекс, който се състои в това, че на пациента нуждаещ се от лечение се прилага антагонистично действащо количество от съединение с формула I и/или негова физиологично приемлива сол или негов метаболично лабилен естер.
На специалистите в тази област е ясно, че лечението обхваща както приложение с цел профилактика, така и лечение на установени заболявания или симптоми.
Освен това трябва да се отбележи, че при използването му за лечение количеството на съединението, съгласно изобретението варира в зависимост от състоянието и вида на заболяването, от начина на приложение, както и от възрастта и състоянието на пациента и трябва да бъде определено задължително от лекуващия лекар. В общия случай използваната доза за лечение на възрастни пациенти е в граници от 2 до 800 mg дневно, в зависимост от начина на приложение.
- 10 Така, при парентерално приложение дневната доза обикновено е в граници от 20 до 100 mg, за предпочитане от 60 до 80 mg дневно. За орално приложение се предпочита доза в граници от 200 до 800 mg, напр. 400 до 600 mg дневно.
Желаната доза може да бъде приложена като еднократна доза или разделена на няколко отделни дози в подходящи интервали, напр. две, три, четири или повече дози дневно.
Макар че е възможно за използване в терапията съединението, съгласно изобретението да се прилага като чист химикал, то е за предпочитане активният компонент да бъде включен във фармацевтичен състав.
Така че, изобретението се отнася също и до фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I съответно негова фармацевтично приемлива сол или негов метаболично лабилен естер, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и в даден случай други терапевтични и/или профилактично действащи съставки. Носителят или носителите трябва да са приемливи в смисъл че трябва да са съвместими с другите съставни вещества и да не са вредни за пациента.
Съставите съгласно изобретението се приготвят във форми за еднократно приложение, напр. за орално, през устата, парентерално приложение, чрез инхалация, инсуфлация, имплантация или за ректално приложение. Предпочита се парентерално приложение
Таблетите и капсулите за орално приложение могат да съдържат обичайните носители, като свързващи средства, напр. сироп, акация, желатин, сорбитол, трагаканта, клей от нишесте или поливинилпиролидон; пълнители, напр. лактоза, захар, микрокристална целулоза, царевично нишесте, калциев фосфат или сорбитол; смазващо средство, напр. магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, полиетиленгликол или силициев диоксид; разреди
- 11 тели, напр. картофено нишесте или натриев гликолат на нишесте, или омокрящи средства, като натриев лаурилсулфат. Таблетите могат да имат покритие, нанесено по методи познати на специалистите в тази област. Съставите за орално приложение могат да бъдат течни, под формата напр. на водни или маслени суспензии, течни емулсии, сиропи или елексири, или можат да бъдат под формата на сух продукт за разреждане с вода или с други подходящи разредители преди употреба. Тези течни състави могат да съдържат обичайните добавки, като суспендиращи средства, напр. сироп от сорбитол, метилцелулоза, глюкоза/захарен сироп, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, гел на алуминиев стеарат или хидрогенирани хранителни мазнини; емулгиращи реагенти, напр. лецитин, сорбитан, моноолеат или акация; не съдържащи вода разредители (които могат да съдържат хранителни мазнини), напр. бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, пропиленгликол или етилалкохол; и стабилизатори, напр. метил или пропил-р-хидроксибензоат или аскорбинова киселина. Съставите могат също така да бъдат приготвени под формата на супозитории, т.е. да съдържат обичайните съставки като какаово масло или други глицериди.
За орално приложение съставите могат да бъдат под формата на таблети или бонбони, приготвени по обичайните начини.
Съставите съгласно изобретението могат да се приготвят за парентерално приложение чрез инжектиране или продължителна инфузия. формите за инжектиране могат да бъдат във вид на ампула за единично дозиране или в опаковки за многократно дозиране, снабдена с устройство за дозиране. Съставите могат да бъдат също под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслен или воден разтворител и могат да съдържат суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно активното
- 12 вещество може да бъде под формата на прах за разтваряне преди употреба с подходящ разтворител, напр. стерилна, несъдържаща пироген вода.
За приложение чрез инхалация съединенията, съгласно изобретението обикновено се доставят под формата на аерозолен спрей, представляващ опаковка под налягане, при която се използва подходящ пропелант, като дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан, въглероден диоксид или друг подходящ газ, или опаковката е с пулверизатор. В случай че опаковката е аерозолна под налягане дозата може да се определи чрез снабдяването на опаковката с клапан за дозиране, осигуряващ определено измерено количество.
Алтернативно, за приложение чрез инхалация или инфузия, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат под формата на сух прахообразен състав, напр. смес от съединението и подходящ носител, като лактоза или нишесте. Прахообразният състав може да бъде в единични форми за дозиране, напр. в капсули или гилзи напр. от желатин, или в блистерни опаковки, от които прахообразният състав може да се приложи с помощта на инхалатор или инсуфлатор.
Съставите, съгласно изобретението можат да се приготвят и като депо-форми. Такива форми с продължително въздействие могат да се прилагат чрез имплантиране (напр. субкутантно или интрамускулно) или да се инжектират интрамускулно. Така напр. съединенията съгласно изобретението могат да се приготвят за приложение в смес с подходящи полимерни или хидрофобни материали (напр. под формата на емулсия в приемливо масло) или в йонообменни смоли, или като ограничено разтворими производни, напр. като ограничено разтворими соли.
- 13 Съединенията, съгласно изобретението могат да съдържат от 0.1 до 99 % от активното вещество, обикновено от 30 до 95 % в таблети и капсули и от 3 до 50 % за течните препарати.
Съединенията с обща формула I и техните соли могат да се получат по общоприети методи, изброени по-долу. В следващото описание заместителите R, Rj и R2 имат значенията, определени по-горе за съединенията с формула I, освен в случаите когато е посочено друго значение.
Съединенията с формула I, в които А е в даден случай заместена етенилова група могат да се получат от съединения с формула II, в която R, m и η имат посочените по-горе значения, R3 е карбоксилзащитна група и R4 е водороден атом или С-|_4алкилова група.
при взаимодействие с подходящ фосфорен илид, способен да превърне групата CR4O в групата ACOXR2, където X и R2 имат значенията, посочени по-горе при формула I, след което ако е необходимо или желателно карбокси защитната група се отстранява.
Подходящи карбоксизащитни групи са алил, алкил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил или арилметилни групи, като бензил, нитробензил или тритил.
При едно от осъществяванията на този метод реакцията може да се проведе при използване на фосфорен илид с формула III (R5)3P = CHCOXR2 (III)
- 14 в която R5 е алкилова или фенилова група и X и R3 имат значенията посочени по-горе.
Реакцията се провежда в апротонен разтворител като ацетонитрил или етер като 1,4-диоксан, за предпочитане при нагряване, напр. 40-120°.
При друг вариант на метода реакцията се провежда при използване на фосфорен илид с формула IV (R7O)2OP=CCOXR2 (IV) в която Re означава водород или С1_4_алкил» ^7 означава С-|_4алкил и X и R3 имат посочените по-горе значения.
Реакцията се провежда в апротонен разтворител като тетрахидрофуран, в даден случай при нагряване.
Съединенията с формула I, в която А означава в даден случай заместена циклопропилова група могат да се получат при взаимодействие на олефин с формула V (R) н
(V) в които R, R3, R4 ,R6 и m имат посочените по-горе значения и
R3 е водороден атом или С-|_4-алкилова група, с диазопроизводно с формула VI
N2=CHCOXR2 (VI) в която групите X и R2 имат посочените по-горе значения, след което ако е необходимо или желателно се отстранява карбоксизащитната група R3. Реакцията се провежда в разтворител като
- 15 1,2-диметоксиетан и в присъствие на катализатор родий(И), напр. родиев ацетат или пивалат.
Съединенията с формула I, в която А Означава етинилова група могат да се полечат при взаимодействие на алкин с формула (VII)
(R)
N ХО£Н3 r9 (VII) в която R, т, X и R2 имат посочените за формула I значения и Rg означава групата (СНз)з$|СН2СН2ОСН2-, със солна киселина в етанол, последвано от взаимодействие с подходяща база, като напр. литиев хидроксид.
Съединенията с формула I или техните защитени производни могат да се превръщат в други съединения, съгласно изобретението.
Така съединения с формула I, в които А е незаместена етенилова група в цис конфигурация могат да се получат от съответните съединения с формуяй I, в които А е етинилова група чрез редукция при използване на водород и като катализатор паладий върху подложка от калциев карбонат/оловен оксид.
Съединенията с формула I, в които А означава в даден случай заместена циклопропилова група могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула I, в което А е в даден случай заместена етенилова група, или нейно защитено производно, напр. естер с диазометан, в присъствие на паладиев ацетат, последвано ако е необходимо или при желание от отстраняване на защитната група. Реакцията се провежда в апротонен разтворител, напр. дихлорметан и/или етер и за предпочитане при температура в граници от 0 до 20°.
При всяка от описаните по-горе реакции карбокси защитната група R3 може да се отстрани по познатите методи за отстраня
- 16 ване на такива групи. Така групата R3 може да се отстрани чрез хидролиза, при използване на хидроксид на алкален метал, напр. литиев хидроксид в разтворител, като напр. етанол, последвано ако е необходимо или желателно от прибавяне на подходяща киселина, напр. солна киселина до получаване на съответната свободна карбоксилна киселина.
Физиологично приемливите соли на съединенията с формула I могат да се получат при взаимодействие на киселината с подходяща база, напр. хидроксид на алкален или алкалоземен метал, в подходящ разтворител, като алканол, напр. в метанол.
Подходящи лесно метаболизиращи се естери на съединенията с формула I могат да се получат при естерификация на карбоксилната киселинна група или на нейна сол, или при транс естирификация, като за целта се използват познати методи. Така напр. ацилоксиалкилови естери могат да се получат при взаимодействие на свободната карбоксилна киселина или на нейна сол с подходящ ацилоксиалкил халогенид в подходящ разтворител, като диметилформамид. За естерификация на свободната карбоксилна група реакцията се провежда за предпочитане в присъствие на кватернерен амониев халогенид, като тетрабутиламониев хлорид или бензилтриетиламониев хлорид.
Аминоалкилови естери могат да се получат чрез трансестерификация на съответния алкилестер, напр. метил или етилестер при взаимодействие със съответния аминоалканол при повишена температура, напр. при 50-150°.
Съединенията с формула II, при които R3 е карбоксизащитна група и R4 е водород могат да се получат при взаимодействие на съответния индол VIII
където R и m имат посочените под формула I значения с Nметилформанилид и фосфорен оксихлорид в разтворител като 1,2дихлоретан.
Съединения с формула II, при които R3 е карбоксизащитна група, R4 е алкил и η е нула могат да се получат при взаимодействие на индол с формула VIII с амид с формула (СНз^МСОИд и фосфорен оксихлорид в подходящ разтворител.
Съединенията с формула V могат да се получат при взаимодействие на съответните съединения с формула II с реагент, способен да въведе групата CR4 = CReR3.
Така при взаимодействие на съединение с формула II с трифенилфосфиновото производно Ph3P+CH2R6Br-, (символът Ph означава фенилов радикал) в присъствие на подходяща база като бутиллитий и в апротонен разтворител се получава съответното съединение с формула V в което R3 е водород.
Съединенията с формула V, в които R4 означава водород и Rg и Rb независимо един от друг означават С-|_4-алкил могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула II в което R4 е водород с дизаместен илид с формула RgR3~C-P+Ph3 в подходящ разтворител, като Ν,Ν-диметилформамид. Дизаместеният илид се получава за предпочитане ин ситу при взаимодействие на триметилсилиловото производно (CH3)3SiCR3R3P+Ph3Y-, където Y е анион с цезиев флуорид. Триметилсилиловото производно може да се получи по метода, описан от Bestmann и Bomhard, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 21 (1982) No 7, стр. 545-546.
Съединенията c формула V, където R4( Re и Re поотделно означават алкилова група могат да се получат от съответните
- 18 съединения с формула II при взаимодействие с фенилсулфонат (PhSC^CHRGRg). Реакцията може да се проведе при използване на общата реакционна процедура, описана от Julia и Paris, Tetrahedron Letters No. 49, 4833-4836 (1973).
Съединенията c формула VII могат да се получат при взаимодействие на бром-заместена киселина с формула IX
(IX) с подходящ изоцианат с формула R2NCO или хлорформиат с формула R2OCOCI в присъствие на подходяща база, като t-бутиллитий в апротонен разтворител, като тетрахидрофуран и следваща реакция на получения суров продукт с триметилсилилдиазаметан ((CH3)3SiCHN2)· Бром-заместената киселина с формула IX може да се получи от индол с формула II, в който R4 е водород по следната реакционна схема:
(XII) (R)
(R)
(XI) (X)
Съединенията c формула IX могат да се получат чрез алкална хидролиза на съответния естер с формула X. Такъв естер може да се получи от съответния диброметен с формула XI при взаимодействие с подходяща база, като литиев бис-триметилсилиламид в разтворител като етер, напр. тетрахидрофуран. Диброметенът (XI) може да бъде получен от съответния алдехид (XII) при взаимодействие с трифенилфосфин и тетрабромметан в разтворител като дихлорметан. N-защитеният индол с формула XII може да се получи от индол (с формула II, където R4 е водород) при реакция с
- 20 триметилсилилетоксиметилхлорид в присъствие на база, като натриев бис-триметилсилиламид в полярен апротонен разтворител, като диметилформамид.
Индолите с формула VIII са познати съединения или могат да се получат по методи аналогичени на тези за получаване на известни съединения.
За по-пълно разбиране на изобретението са дадени следните примери, които служат само за илюстрация.
Ако не е посочено нещо друго, то в примерите са използвани следните съкращения и начини за анализ:
Точката на топене (т.т.) е определена на апарат на Gallenkamp и не е корегирана. Всичките температури са измерени в градуси по Целзий С°. Инфрачервените спектри са измерени на апарат FTIR. Спектрите от протонния ядрено-магнитен резананс (^Н-ЯМР) са снети при 300 MHz, химичните отмествания са дадени в ppm спрямо Медв!, използван като вътрешен стандарт и са обозначени като синглет (s), дублет (d), двоен дублет (dd), триплет (t), квартет (q) или мултиплет (т). Колонната хроматография се провежда на силикагел (Мегск AG, Дармщад, Германия). В текста се използват следните съкращения: ЕА = етилацетат, СН = циклохексан, DCM = дихлорметан, DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, DMF = NM-диметилформамид, THF - тетрахидрофуран, IJOH.H2O е литиев хидроксид монохидрат. Тънкослойната хроматография се провежда върху плочки от силициев диоксид. Разтворите се изсушават над безводен натриев сулфат.
Междинен продукт 1
Етил-4,6-дихлороиндол-2-карбоксил ат
Към разтвор на етилпирогроздена киселина (2.05 ml) в абсолютен етанол (38 ml) се прибавя бавно концентрирана сярна киселина (0.5 ml) при интензивно разбъркване. Получената смес се бърка
- 21 при 23°С в продължение на 10 минути, след което на порции се прибавя 3,5-дихлорфенилхидразин хидрохлорид (4 д).Сместа се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа, охлажда се до 23°С, излива се в студена вода (500 ml) и се екстрахира с диетилетер (3 х 300 ml). Органичните слоеве се отделят и сушат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаване на етилестер на 2-(3,5-дихлорфенилхидразон)пропионова киселина във вид на жълто твърдо вещество (5 д; тънкослойна хроматография с дихлорметан, Rf=0.79, 0.47) под формата на смес от Е- и Z-изомери. Твърдото вещество се прибавя към полифосфорна киселина (20 д) при разбъркване и сместа се нагрява 20 минути при 45°С до получаване на кафяв продукт, който кристализира из 95 % етанол (300 ml) до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на жълто-кафяво твърдо вещество (3.3 д; т.т. 180°С; тънкослойна хроматография с дихлорметан, Rf = 0.54), ИЧспектър (CDCI3) Vmax (cm'1) 3440(NH), 1772-1709(0 = 0).
Междинен продукт 2 Етил-3-формил-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат Разтвор на N-метилформанилид (5.19 д) и фосфорен оксихлорид (5.53 д) се разбърква при 23°С в продължение на 15 минути. Прибавят се 1,2-дихлоретан (60 ml) и междинен продукт 1 (6 д) и получената суспензия се бърка при 80°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се излива в 50 % воден разтвор на натриев ацетат (300 ml), до получаване след филтриране на съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (4.1 д, тънкослойна хроматография (етилацетат/циклохексан:4/6, Rf = 0.4).
Междинен продукт 3
Етил-3-формил-1-(2-триметилсилилетоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
- 22 Към охладен разтвор на междинен продукт 2 (700 mg) в сух диметилформамид (20 ml) при 0°С се прибавя литиев бистриметилсилиламид (3,7 ml), 1 моларен разтвор в тетрахидрофуран. Сместа се разбърква 15 минути при 0°С и тогава се прибавя триметилсилилетоксиметилхлорид (0.817 д). След един час получената смес се излива във вода (25 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични слоеве се сушат и концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография през силикагел до получаване на съединението, посочено в заглавието (950 mg) във вид на бледожълто твърдо вещество. Rf = 0.3 (етилацетат/циклохексан = 1/9.
Междинен продукт 4
Етил-З-(2,2-дибромвинил)-1-(триметилсилилетоксиметил )-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат
Междинен продукт 3 (300 mg) се разтваря в сух дихлорметан (7 ml) и разтворът се охлажда до -15°С в баня от лед и сол. Тогава се прибавя трифенилфосфин (1.14 д) и тетрабромметан (719 ml) и полученият разтвор се бърка 1.5 часа, докато температурата постепенно се повишава до 0°С. Прибавя се наситен разтвор на NH4CI (20 ml), двете фази се разделят и водната фаза се екстрахира двукратно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се сушат, концентрират и полученият остатък се пропуска през пълнеж от силикагел (елуент циклохексан/етилацетат:9/1) до получаване на съединението, посочено в заглавието (390 mg) във вид на жълто масло. Rf - 0.62 циклохексан/етилацетат:9/1.
Междинен продукт 5
Етил-3-брометинил)-1 -(2-триметилсилилетоксиметил)-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат
Междинен продукт 4 се разтваря в сух тетрахидрофуран (50 ml) и разтворът се охлажда до 0°С в баня от лед и вода. Тогава се
- 23 прибавя бавно с пръскалка литиев бис-триметилсилиламид (7.6 ml, 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран), реакционната смес се бърка при 0°С в продължение на 30 минути и тогава взаимодействието се прекъсва с наситен разтвор на NH4CI (20 ml).Прибавя се етилацетат, двете фази се разделят и органичният слой се промива с 1N солна киселина, суши се и се концентрира до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на съединението, посочино в заглавието (2.9 д) във вид на жълто масло. Rf = 0.35 циклохексан/етилацетат:95/5.
Междинен продукт 6
3-Брометинил)-1-(2-триметилсилилетоксиметил)-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина
Междинен продукт 5 (2.9 д) се разтваря в 95 % етанол (40 ml), след което се прибавя литиев хидроксид монохидрат и разтворът се бърка в продължение на една нощ при 80°С. След това реакционната смес се концентрира до сухо и полученият остатък се промива с 1N HCI. След филтриране полученото твърдо вещество се промива с вода и се суши над Р2О5 Д° получаване на съединението, посочено в заглавието (2.6 д) във вид на бяло твърдо вещество.
ИЧ (Нуйол) V max (cm'1) 1676(С = О), 1600(С = С). ^Н-ЯМРфМБО) 14.00(s), 7.90(d), 7.38(d), 5.92(s), 3.41(f), 0.76(f), -0.13(s).
Междинен продукт 7
Метил З-фенилкарбамоилетинил-1 -(2-триметилсилилетоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Междинният продукт 6 (454 mg) се разтваря в сух тетрахидрофуран (15 ml) и разтворът се охлажда до -78°. Бавно се прибавя разтвор на t-бутиллитий (1.3 ml, 1.7М в хексан) и реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа. Тогава се прибавя фенил
- 24 изоцианат (0.12 ml) и сместа постепенно се загрява до стайна температура и се бърка 3 часа. Реакцията се прекъсва с прибавяне на наситен разтвор на NH4CI и реакционната смес се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с 1 N HCI, вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират до сухо. Суровият продукт след това се разтваря в дихлорметан (8 ml) и метанол (2 ml) и се третира при стайна температура с Me3SiCHN2 (1.2 ml, 1.0 М разтвор в хексан). След разбъркване 30 минути разтворът се концентрира до сухо и суровият материал се пречиства чрез флаш хроматография (циклохексан/етилацетат:85/5) до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (230 mg).
Междинен продукт 8 (Е)-Етил 3-[2-(фенилкарбамоил)етенил]-1-(2-триметилсилилетоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Към охладен (0°С) разтвор на (Е)-Етил 3-[2-(фенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат (300 mg) в сух диметилформамид (25 ml) се прибавя на капки разтвор на натриев бис-(триметилсилил)амид (1М; 0.0814 ml). Получената смес се бърка при стайна температура 30 минути и след това се охлажда до 0°С. Прибавя се триметилсилилетоксиметилхлорид (185 mg) и реакционната смес се бърка един час при стайна температура. Полученият разтвор се излива във вода (20 ml) и се екстрахира с диетилетер (15 ml х 3). Органичните слоеве се сушат, концентрират се под вакуум и продуктът се изолира чрез хроматография със силикагел (циклохексан/етилацетат:83/15) до получаване на съединението, посочено в заглавието (311 mg).
Rf = 0.35 циклохексан/етилацетат:85/15.
- 25 Междинен продукт 9
Етил 3-[2-(фенилкарбамоил)пропенил]-1-(2-триметилсилилетоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Във безводен диметилформамид (10 ml) се разтваря Р.Р- диетил
2-фосфонопропананилид (644 mg) и полученият разтвор се охлажда до 0°С и се обработва с L[hj(Me3Si)2 (2.3 ml, 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран) в продължение на 1.5 часа. Към реакционната смес се прибавя разтвор на междинен продукт 3 (784 mg) в сух диметилформамид (8 ml) и разбъркването продължава една нощ. Реакцията се прекъсва чрез изливане на реакционната смес в 50 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с 1N разтвор на солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши, филтрира и концентрира. Накрая се пречиства чрез колонна хроматография, при което се получава съединението, посочено в заглавието (660 mg) във вид на белезникаво твърдо вещество.
Rf = 0.35, циклохексан/етилацетат:8.5/1.5.
Пример 1А (Е) Етил-3-[2-(фенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилат
Към разбърквана суспензия на фенилкарбамоилметилтрифенилфосфониев бромид (1 д) в ацетонитрил (10 ml) се прибавя под азот DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен)(319 mg). Разбъркването продължава 15 минути при 0°С, след което се прибавя междинен продукт 2 (680 mg) и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 6 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан (15 ml) и получената утайка се отделя чрез филтриране. Получава се съединението, посочено в заглавието (380 mg;
- 26 тънкослойна хроматография с етилацетат/циклохексан:3/7 Rf=0.5) във вид на бяло твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm'1) 3305-3288(NH), 1678-1662(0 = 0),16271601(С = С).
1Н-ЯМР (DMSO) 12.61 (s), 10.20 (s), 8.27 (d), 7.73 (d), 7.52 (d), 7.36-7.30 (m), 7.06 (m), 6.77 (d), 4.39 (q), 1.36 (t).
Пример 1B (Е) Етил 3-[2-(4-трифлуорметил)фенилкарбамоил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат w Към суспензия на 4-(трифлуорметил)фенилкарбамоилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.99 д) в ацетонитрил (10 ml) при разбъркване под атмосфера на азот и при температура 0QC се прибавя DBU (0.3 д). Разбъркването продължава при 0°С 25 минути, след което се прибавя междинен продукт 2 (0.56 д) и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 8 часа. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране. Получава се съединението, посочено в заглавието (0.6 д).(тънкослойна хроматография с етилацетат/циклохексан:4/6 Rf = 0.49) под формата на бяло твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm'1) 3310(NH), 1676(С = О),1632, 1612(С = С). Пример 1С (Е) Етил 3-[2-(2-изопропилфенил)карбамоилетенил]-4,6дихлороин дол-2-карбоксилат
Към суспензия на (2-изопропилфенил)карбамоил-фенилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.83 д) в ацетонитрил (10 ml) при разбъркване под азот и температура 0°С се прибавя DBU. Разбъркването продължава при 0°С 20 минути, прибавя се междинен продукт 2 (0.5 д) и реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 4 часа. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране. Получава се
- 27 съединението посочено в заглавието (340 mg; тънкослойна хроматография с етилацетат/циклохексан:4/6 Rf=0.53) във вид на бяло твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол):Угпах(ст’1)3304(Г\1Н)1 1676, 1659 (С = О).
Пример 1D (Е) Етил 3-[2-(2-нитрофег|илкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
При разбъркване към суспензия на (2-нитрофенил)карбамоил)метилтрифенилфосфониев хлорид (0.75 д) в ацетонитрил (10 ml) при 0°С под азот се прибавя DBU (238 mg). Разбъркването продължава при 0°С още 20 минути и се прибавя междинен продукт 2 (0.45 д), след което сместа се кипи под обратен хладник 4 часа. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране. Получава се съединението, посочено в заглавието (420 mg; тънкослойна хроматография с етилацетат/циклохексан:4/6 Rf = 0.55) във вид на жълто твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cnrr1) 3348-3308(NH), 1672(С = О), 1607-1590 (С = С), 1556-1346(NO2).
Пример 1 Е (Е) Етил 3-[2-(2-метил-4-метоксифениламинокарбонил)етенил]-
4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Към суспензия на (2-метил-4-метоксифенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.998 д) в ацетонитрил (15 ml) при 0°С под азот се прибавя DBU (0.32 д). Разбъркването продължава при 0°С 25 минути и тогава се прибавя междинен продукт 2 (0.6 д) и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 3 часа. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.57 д; тънкослойна хроматография с
- 28 7·;
4»' етилацетат/циклохексан:4/6 Rf=0.34) във вид на твърдо вещество с почти бял цвят.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cnr1) 3302-3246(NH), 1678-1659(0 = 0), 1624(С = С).
Пример 1F (Е) Етил 3-[2-(2-хидроксифвниламинокарбонил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат
Към суспензия на (2-хидроксифенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.94 д) в ацетонитрил (15 ml) при 0°С под азот се прибавя DBU (0.32 д). Разбъркването продължава при 0°С 25 минути и тогава се прибавя междинен продукт 2 (0.6 д) и сместа се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Суспензията се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография с етилацетат/циклохексан:3/7 и след това 4/6 до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.37 д; тънкослойна хроматография с етилацетат/циклохексан:4/6 Rf=0.39) във вид на твърдо вещество с бежов цвят
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3317-3290(NH), 1678-1655(С = О), 1618(С = С).
Пример 1G (Е) Етил 3-[2-(3,4-диметоксифениламинокарбонил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат
Към суспензия на (3,4-диметоксифенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.69 д) в ацетонитрил (10 ml) се прибавя DBU (0.21 д) при 0°С в атмосфера на азот. Разбъркването продължава при тази температура още 25 минути и тогава се прибавя междинен продукт 2 (0.4 д) и реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура и след това се кипи в продължение на 3 часа под обратен хладник. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране
- 29 до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.457 д; тънкослойна хроматография етилацетат/циклохексан:4/6 Rf=0.20) във вид на жълто твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm_1) 3317-3254(NH), 1678(0 = 0), 16201600(С = С).
Пример 1Н (Е) Етил 3-[2-(4-етоксифениламинокарбонил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат
Към суспензия на (4-етоксифенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.67 д) в ацетонитрил (10 ml) се прибавя DBU (0.21 д) при 0°С в атмосфера на азот. Разбъркването продължава при тази температура още 25 минути и тогава се прибавя междинен продукт 2 (0.6 д) и реакционната смес се кипи в продължение на 28 часа под обратен хладник. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.265 д; тънкослойна хроматография етилацетат/циклохексан:4/6 Rf=0.41) във вид на светло жълто твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-I) 3321-3260(NH), 1676(С = О), 1622(С = С). Пример 11 (Е) Етил 3-[2-(2,4-дифлуорфениламинокарбонил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат
Към суспензия на (2,4-дифлуорфенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.655 д) в ацетонитрил (10 ml) се прибавя DBU (0.21 д) при 0°С в атмосфера на азот. Разбъркването продължава при тази температура още 25 минути и тогава се прибавя междинен продукт 2 (0.6 д) и реакционната смес се кипи в продължение на 26 часа под обратен хладник. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране до получаване на съединението, посочено в
- 30 заглавието (0.42 g; тънкослойна хроматография етилацетат/циклохексан:4/6 Rf = 0.54) във вид на светло жълто твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmaxfcnrr1) 3298(NH), 1678-1661(0 = 0), 1624(0 = 0). Пример 1J (Е) Етил 3-[2-(2-флуоро-5-нитрофениламинокарбонил)етенил]-
4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Към суспензия на (2-флуоро-4-нитрофенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфониев хлорид (0.52 д) в ацетонитрил (10 ml) се прибавя DBU (0.16 д) при 0°С в атмосфера на азот. Разбъркването продължава при тази температура още 25 минути и тогава се прибавя междинен продукт 2 (0.3 д) и реакционната смес се кипи в продължение на 18 часа под обратен хладник. След разреждане с дихлорметан (20 ml) се образува утайка, която се отделя чрез филтриране, при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.34 д; тънкослойна хроматография етилацетат/циклохексан:4/6 Rf = 0.41) във вид на бежово твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3300(NH), 1680-1666(0 = 0), 15451377(NO2).
Пример 2А (Е) 3-[2-(Фенил карбамоилетенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина
Към разтвор на съединението, получено в Пример 1А (250 mg) в етанол (2.5 ml) се прибавя при температура 23°С литиев хидроксид (104 mg). Реакционната смес се бърка при 50°С в продължение на 6 часа и след това разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода (5 ml). Водният слой се подкислява с 1N разтвор на солна киселина до като се получи бяла утайка, която се отделя чрез филтриране и се суши, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (230 mg).
- 31 ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-I) 3402-3281-3192(OH,NH), 1661(0 = 0), 1607-1579(0 = 0).
1Н-ЯМР (DMSO) 12.4 (s), 10.1 (s), 8.50 (d), 7.74 (d), 7.48 (s), 7.27 (t), 7.16 (s), 7.11 (d), 6.99 (t).
Като се използва по същество същия метод се получават следните съединения:
Пример 2В (Е) 3-[2-(Трифлуорметилфенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина
Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 1В (585 mg) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на светло-кафяво твърдо вещество (520 mg)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm_1) 3430-3000(OH,NH), 1700-1678(0 = 0), 1636-1614(0 = 0).
1 Н-ЯМР(ОМвО) 14-13.5 (s), 12.55 (s), 10.54 (s), 8.37 (d), 7.91 (d),
7.67 (d), 7.48 (d), 7.30 (d), 6.86 (d).
Пример 2C (Е) 3-[2-(2-Изопропилфенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина, дилитиева сол
Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 1С (317 mg) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на светло-кафяво твърдо вещество (288 mg)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm_1) 3661(OH,NH), 1610(0 = 0).
1 H-flMP(DMSO):12.1 (s), 9.39 (s), 8.57 (d), 7.57 (s), 7.38 - 7.28 (m), 7.28 - 7.10 (m), 3.25 (m), 1.15 (d).
Пример 2D (Е) 3-[2-(2-Нитрофенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина
- 32 Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 1D (440 mg) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (290 mg)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3234(NH, OH), 1684-1636(0 = 0), 1639(0 = 0).
Н-ЯМР(0М8О):12.2 (s) , 10.51 (s), 8.59 (d), 7.95 (dd), 7.81 (dd), 7.69 (m), 7.48 (d), 7.38 - 7.28 (m), 7.20 (d).
Пример 2E (Е) 3-[2-(2-Метил-4-метоксифениламинокарбонил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина
Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 1Е (0.54 д) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (0.39 д)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-I) 3279(NH, OH), 1703-1661(0 = 0), 1630(0 = 0).
1 Н-ЯМР(ОМбО): 12.41 (s), 9.39 (s), 8.26 (d), 7.48 (d), 7.36 (d),
7.27 (d), 6.90 (d), 6.80 (d), 6.75 (dd), 3.73 (s), 2.19 (s).
Пример 2F (Е) 3-[2-(2-Хидроксифениламинокарбонил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина
Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 1F (0.34 д) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто-кафяво твърдо вещество (0.33 д)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm'l) 3150(NH, OH), 1736-1656(0 = 0), 1630(0 = 0).
1 Н-ЯМР(0М8О):12.56 (s), 9.97 (s), 9.76 (s), 8.24 (s), 7.8 (d), 7.49 (d), 7.30 (d), 6.96 (d), 6.96 (td), 6.88 (dd), 6.79 (td).
Пример 2G (Е) 3-[2-(3,4-Диметоксифениламинокарбонил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина
- 33 Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 1G (0.41 д) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на светло жълто твърдо вещество (0.38 д)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-I) 3420-2381 (NH), 1690-1680(0 = 0), 16201607(0 = 0).
H-HMP(DMSO):13.8 - 13.6 (s), 12.53 (s), 10.08 (s), 8.23 (d), 7.47 (m), 7.29 (d), 7.20 (dd), 6.89 (d), 6.74 (d), 3.37 (s), 3.70 (s).
Пример 2H (E) 3-(2-(4-Етоксифениламинокарбонил)етенил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина (IV)
Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 1Н (0.25 д) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на светло-жълто твърдо вещество (0.22 д)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm_1) 3248(NH, OH), 1663(0 = 0), 16321610(С = С).
1 Н-ЯМР(ОМБО):13.7 (s), 12.50 (s), 10.04 (s), 8.22 (d), 7.61 (d),
7.47 (d), 7.29 (d), 6.86 (d), 6.74 (d), 3.97 (q), 1.29 (t).
Пример 2I (E) 3-(2-(2,4-Дифлуорфениламинокарбонил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина
Като изходен продукт се използва съединението, получено в пример 11 (0.41 д) при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на светло-жълто твърдо вещество (0.37 д)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cnr1) 3431-3233(NH, OH), 1707-1678(0 = 0), 1612(0 = 0).
1 Н-ЯМР(ОМвО):14.0-13.6 (s), 12.54 (s), 9.99 (s), 8.29 (d), 7.97 (m), 7.48 (d), 7.30 (m), 7.29 (d), 7.07 (m), 6.90 (d).
Пример 3
Мети л-3-[2-(фенил карбамоил)ети нил )-4,6-дихлороин до л-2карбоксилат
- 34 Междинният продукт 7 се разтваря в 95 % етанол (18 ml), към разтвора на капки се прибавя солна киселина (18 ml, 5N) и реакционната смес се кипи под обратен хладник 3 часа. След прибавяне на етилацетат (50 ml) се получават две фази, които се разделят и органичният слой се промива с вода (2 х 40 ml), суши се и се пречиства чрез хроматография. Полученото бяло твърдо вещество (140 mg) се разтваря в тетрахидрофуран (4 ml), вода (2 ml) и се бърка при стайна температура 10 минути. След охлаждане до 8°С се прибавя LiOH.H2O (42 mg) и получената смес се бърка в продължение на 1 час, след което се излива в 0.01 N разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат и концентрират при понижено налягане до получаване на остатък, който се обработва с етер до получаване на съединението, посочено в заглавието (100 mg) във вид на бяло твърдо вещество.
Rf = 0.18 (циклохексан/етилацетат: 70/30).
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3273(NH), 2220(С = С),1686(С = С), 1636(С = О).
1 H-flMP(DMSO):13.5 (s), 10.71 (s), 7.68 (m), 7.52 (m), 7.40 (d),
7.35 (m), 7.11 (m), 3.96 (s).
Пример 4
3-(2-(Фен ил карбамоил)етинил )-4,6-дихлороиндол-2-карбокс ил на киселина
Смес от съединението, получено в Пример 3 (100 mg), тетрахидрофуран (4 ml), вода (2 ml) и LiOH.h^O (39 mg) се бърка при 45°С в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се излива във вода (15 ml) и на капки при разбъркване се прибавя солна киселина (0.05 М, 5 ml). Образуваната утайка се отделя чрез филтриране и се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (63 mg), т.т. 207°С.
- 35 ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3169(NH-OH), 2240(C = C),1 745(C = O), 1661(0 = 0).
1H^MP(DMSO):13.05 (s), 14.0 (s), 12.88 (s), 10.7 (s), 7.67 (d),
7.51 (d), 7.35 (d), 7.33 (m), 7.10 (m).
Пример 5 (0.1_.)-Транс-етил-3-[2-(2-фенилкарбамоил)циклопропил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат (a) (0.1_.)-Транс-етил-3-[2-(2-фенилкарбамоил)циклопропил]-1(2-триметилсилилетоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Към смес от междинен продукт 8 (0.1 д) и паладиев(П)ацетат (4 mg) в дихлорметан (10 ml) се прибавя под азот при разбъркване и при температура 0°С разтвор на диазометан в диетилетер (8 ml, 0.125М). С бурно отделяне на газове се получава черно твърдо вещество. Реакционната смес се бърка в продължение на 15 часа при стайна температура, след което разтворителят и евентуално наличният диазометан се изпаряват в поток от азот. Полученият остатък се разрежда с дихлорметан, филтрира се през целит и се изпарява при понижено налягане. След пречистване с флаш хроматография се получава смес от изходния продукт и съединението, посочено в заглавието в съотношение 0.3:1 (86 mg) във вид на бледо-жълто твърдо вещество.
(b) (0.1_.)-Транс-етил-3-[2-(2-фенилкарбамоил)циклолропил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилат
Към продукта от Пример 5а (66 mg) в етилалкохол (2 ml, 95 %) се прибавя солна киселина (2 ml, 5М) и сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане реакционната смес се изсипва в студена вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се и разтворителят се изпарява при понижено налягане до
- 36 получаване на съединението, посочено в заглавието (тънкослойна хроматография с циклохексан/етилацетат = 6/4; Rf = 0.32).
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3312(NH), 1672(0 = 0),1648(0 = 0), 1599(0 = 0), 1535(0 = 0).
H-RMP(CDCI3):12.1 (s), 10.2 (s), 7.60 (d), 7.40 (d), 7.28 (t), 7.01 (m), 4.40 (m), 4.25 (m), 2.55 (m), 1.98 (m), 1.49 (m), 1.27 (t), 1.22 (m).
Пример 6 (0.1_.)-Транс-3-[(2-фенилкарбамоил)циклопропил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина
Като изходни продукти се използват съединението от Пример 5Ь и LiOH и се работи аналогично на метода, описан в Пример 2а, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (23 mg)
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3271 (NH), 1663-1653(С = О), 1599(С = С)..
1 Н-ЯМР(0М8О):13.4 (s), 11.98 (s), 10.11 (s), 7.60 (s), 7.37 (d),
7.27 (t), 7.17 (d), 7.00 (t), 1.97 (m), 1.50 (m), 1.47 (m), 1.2 (m).
Пример 7
Етил-3-[(2-фенилкарбамоил]пропенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилат
Междинният продукт 9 (660 mg) се разтваря в 95 % етанол (6 ml) и при кипене под обратен хладник се обработва с 5N солна киселина (6 ml) в продължение на една нощ. Тогава реакционната смес се третира с етилацетат и разтворът се промива последователно с 1N солна киселина, вода и конценриран воден разтвор на натриев хлорид, след което се суши, филтрира и концентрира. След пречистване чрез колонна хроматография се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (220 mg)..
Rf = 0.30 (циклохексан/етилацетат:7.5/2.5)
- 37 1 H-ЯМ P(DM S0)12.48 (s,1H), 9.70 (s, 1H). 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.32 (q. 2H), 1.79 (d, 3H), 1.30 (t, 3H).
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3317-3288(NH), 1678(00)
Пример 8
3-[(2-Фенилкарбамоил)пропенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина
Продуктът от Пример 7 (210 mg) се разтваря в 95 % етанол (6 ml) и се обработва с LiOH.H^O (32 mg) при 30° в продължение на ден и половина и след това при стайна температура още два и половина дни. След това разтворът се концентрира до сухо и в продължение на 2 часа се обработва с 1N солна киселина. Получената бяла утайка се филтрира, суши се под висок вакуум и след това се прекристализира из диетилетер до получаване на съединението, посочено в заглавието (135 mg) във вид бяло твърдо вещество.
H-flMP(DMSO): 13.5 (s,1H), 12.37 (s, 1 Η), 9.70 (s, 1 Η), 7.76 (d, 2Η), 7.75 (s, 1 Η), 7.45 (d, 1Η), 7.31 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (t, 1H),
1.78 (d, 3H).
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3209(NH), 1664(00)
Пример 9 (Е) 3-[2-(Фенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина натриева сол
Към суспензия на 3-[2-(фенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина (200 mg) в 0.5М натриева основа (1.01 ml) се прибавя на капки метанол до получаване на бистър разтвор. След разбъркване в продължение на 15 минути разтворът се изпарява до сухо и остатъкът се суши при 50°С 12 часа до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (150 mg)
- 38 ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3404-3126(NH), 1624(0 = 0), 1600(0 = 0).
1 H-flMP(DMSO): 11.9 (s), 10.06 (s), 8.59 (d), 7.75 (d), 7.44 (d),
7.27 (t), 7.21 (d), 7.10 (d), 6.98 (t).
Пример 10 (Е)-2-[2-(М,М-диетиламино)етил)]-3-[2-(фениламинокарбонил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат (Е) Етил-3-[2-(фениламинокарбонил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилат (0.3 д) и Ν,Ν-диетилетаноламин (1.3 д) се бъркат 20 минути, след което се прибавя натриев карбонат (0.078 д) и сместа се нагрява при 70°С в продължение на 24 часа. Разтвирът се концентрира във вакуум и остатъкът се оставя да стои една нощ, при което се образува бяла утайка. След филтриране и кристализация из етилацетат се получава съединението, посочено в заглавието (0.13 g; Rf=0.65 с дихлорметан/метанол:8:2) във вид на бяло твърдо вещество.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3300(NH), 1676(0 = 0), 1624(0 = 0).
1 H-flMP(DMSO): 12.52 (s), 10.18(s), 8.22(d), 7.70(d), 7.50(d), 7.32(d), 7.31 (t), 7.04(f), 6.73(d), 4.36(f), 2.75(f), 2.49(q), 0.90(f).
Пример 11 (Е) 2-[4-(2ЧМ-морфолино)етил]-3-[2-(фениламинокарбонил)етени л]-4,6-хло рои ндол-2-карбоксилат
Смес от (Е) етил-3-[2-фенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-калбоксилат (400 mg), 4-(2-хидроксиетил)морфолин (7 ml) и р-толуенсулфонова киселина (15 mg) се бърка при 130°С в продължение на 120 часа. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните екстракти се сушат, концентрират и утайката се отделя, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (110 mg, Rf = 0.51 с дихлорметан/метанол:9/1, т.т. 266 - 267°С.
- 39 1 H-RMP(DMSO) 10.21 (s), 8.28(d), 7.75(d), 7.56-7.35(d,d), 7.35(t), 7.08(1), 6.74(d), 4.46(t), 3.54(m), 2.43(m), 2.70(t).
Пример 12 (a) (Е)-2-(Ьбутилкарбонилоксиметил)-3-[2-(фениламинокарбонил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Съединението от Пример 2 (200 mg) се разтваря в диметилформамид (4 ml) и се прибавя тетрабутиламониев хлорид (168 mg). След разбъркване в продължение на 30 минути се прибавя на капки хлорметилпивалат (118 mg) и реакционната смес се бърка С,, при стайна температура 48 часа. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml).Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (190 mg) с т.т. 205°.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm_1) 3383-3308(NH), 1747(С = О), 1688(С = О), 1634-1603(С = С).
1H-aMP(DMSO): 12.75(s), 10.22(s), 8.22(d), 7.73(d), 7.54(d), 7.36(d), 7.33(t), 7.07 (t), 6.79 (d), 6.02 (s), 1.15 (s).
Като се използва по същество същия начин на работа се получават следните съединения:
(b) (Е)-2-[1-(Тетрахидро-4-пиран-4-илоксикарбонилокси)етил]-3[2-(фениламинокарбонил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
При използване на разтвор на съединението от Пример 2 (200 mg) в сух диметилформамид (11 ml), бензилтриетиламониев хлорид (178 mg) и 1-(тетрахидро-4-Н-пиран-4-ил-оксикарбонилокси)етилхлорид (244 mg) след разбъркване в продължение на 4 дни при стайна температура се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (209 mg), т.т. 209°.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm1) 3300(NH), 1749(0 = 0), 1730(0 = 0).
- 40 1H-RMP(DMSO):12.37 (s), 10.22 (s). 8,21 (d), 7.72 (d), 7.53 (d),
7.34 (d), 7.32 (t), 7.05 (t), 6.90 (q), 6.76 (d), 4.76 (m), 3.72 (m), 1.87-
1.53 (m), 1.61 (d).
(c) (Е)-2-[1-(Циклохексилоксикарбонилокси)етил]-3-[2(фениламинокарбонил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
При използване на разтвор на съединението от Пример 2 (300 mg) в сух диметилформамид (8 ml), бензилтриетиламониев хлорид (178 mg) и 1-(циклохексилоксикарбонилокси)етилхлорид (242 mg) след разбъркване в продължение на половин час при стайна температура се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (170 mg), т.т. 125°.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3300(NH), 1730(С = О).
1 Н-ЯМР(ОМвО):12.71 (s), 10.21 (s), 8.21 (d), 7.71 (d), 7.51 (d),
7.36 - 7.26 (m), 7.05 (t), 6.85 (q), 6.76 (d), 4.54 (m), 1.79 (m), 1.51 -
1.1 (m), 1.6 (d).
(d) (E)-2-[ (Метоксикарбонил метил ]-3-[2-(фениламинокарбонил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
При използване на разтвор на съединението от Пример 2 (200 mg) в сух диметилформамид (4 ml), тетрабутиламониев хлорид (168 mg) и метилхлорацетат (85 mg) след разбъркване в продължение на 48 часа при стайна температура се получава съединението, посочено в заглавието във вид на белезникаво твърдо вещество (210 mg), т.т. 241-242°.
ИЧ(Нуйол): Vmax(cm-1) 3348(NH), 1749(С = О), 1672(С = О), 16341610(С = С).
1 H-RMP(DMSO): 12.8 (s), 10.21 (s), 8.28 (d), 7.72 (d), 7.54 (d),
7.38 - 7.28 (m), 7.06 (t), 6.48 (d), 5.02 (s), 3.73 (s).
- 41 Фармацевтични примери
А, Капсули/Таблети
Активно вещество 200.0mg
Нишесте 1500 32.5mg
Микрокристална целулоза 60.0mg
Натриева кроскармелоза 6.0mg
Магнезиев стеарат 1.5mg
Активното вещество се смесва с другите съставки. Сместа може да се използва за напълване на желатиновите капсули или да се пресова до получаване на таблети при използване на подходящо налягане. Върху таблетите може да бъде нанесено покритие при използване на познатите за целта техника и състав на покритието.
В. Таблети
Активно вещество 200.0 mg
Лактоза 100.0 mg
Микрокристална целулоза 28.5 mg
Повидон 25.0 mg
Натриева кроскармелоза 6.0 mg
Магнезиев стеарат 1.5 mg
Активното вещество се смесва с лактоза, микрокристална целулоза и част от кармелозата. Сместа се гранулира с повидон след диспергиране в подходящ разтворител (напр. вода). Гранулатът след сушене и раздробяване се смесва с останалите съставки. Сместа може да се формова при използване на подходящи условия и върху таблетите може да бъде нанесено покритие при използване на познатата техника и състави.
- 42 С. Инжекционни форми
Активно вещество 0.1-7.00 mg/ml
Натриев фосфат NaOH и вода за инжекции 1.0-50.00 mg/ml
до желано рН (3 до 10) qs до 1 ml
Инжекционните форми могат да бъдат опаковани в стъклени опаковки (ампули) с гумена запушалка (флакони и спринцовки) и в в херметични пластмасови или метални опаковки (само флакони).
D. Сухи прахове за разреждане с подходящ разредител
Активно вещество 0.1 -100.0 mg
Манитол qs до 0.02 - 5.0 mg
опаковани в стъклени флакони или шприцове, с гумени запушалки и (само флаконите) в пластмасови или метални херметизирани опаковки.
Е Инхалационни гилзи mg/опаковка
Активно вещество (микронизирано) 5.00
Лактоза до 25.00
Активното вещество се смила в мелница до фини размели на частиците, преди да се смеси с лактоза с нормални за таблетиране размери в миксер с висока енергия. Прахообразната смес се пълни в подходящи опаковки за единично дозиране, като блистери или капсули, пригодни за използване в специалните устройства за инхалация или инсуфлация.
- 43 Способността на съединенията да се свързват към нечувствителни спрямо стрихнин свързващи глицина сайтове се определя при използване на метода на Kishimoto Н. и др., J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024. Получените pKi-стойности при изследване на представителни съединения съгласно изобретението са дадени в следващата таблица.
Пример No pKi
2а 8.5
2f 8.4
2g 8.1
2h 8.3
2i 8.3
2j 8.0
4 7.7
8 8.32
Способността на съединенията съгласно изобретението да инхибират причинени от NMDA конвулсии в мишки се определя при използване на метода на Chiamulera С. и др., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552. При този опит се изследва способността на съединението да инхибира обобщеното въздействие, причинено от интрацеребровентикуларно инжектиране на NMDA в мишки при изменения на нивото на дозите. От получените резултати се изчислява дозата, необходима да защити 50 % от животните от конвулсивното действие на NMDA. Тази доза, дадена в mg/kg е изразена като ED5Q стойност.
Представителни резултати получени, за съединенията съгласно изобретението при приложението им интравенозно (iv)n орално (ро) са дадени в следната таблица.
Пример No Е&50 mg/kg
IV ро
1а 0.7 0.3-1
4 0.43 3
9 0.6 5.98
11 0.3 3.2
12 0.3 10
Съединенията съгласно изобретението са по същество нетоксични при терапевтично използване на най-високите дози. Така напр. съединението от Пример 9 не причинява вредни странични ефекти, когато се прилага върху мишки и плъхове в дози от 3-30 mg/kg интравенозно или 30-300 mg/kg орално.

Claims (3)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I техни физиологично приемливи соли или техни метаболично лабилни естери, където R е група избрана от халоген, алкил, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино,хидрокси, трифлуорметил, трифлуорметокси, нитро, циано, SOgRj или COR-j в която R-j е хидрокси, метокси или амино група, m е нула, 1 или 2;
    А означава етинилова или в даден случай заместена етенилова група, или циклопропилова група;
    X е NH;
    Ro е арилова група и когато X означава кислороден атом, то Ro може да означава също водород или алкилова група.
    2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че m е 2 и R е хлор, разположен на 4-то и 6-то място в индоловия пръстен
    3. Съединение, съгласно претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че R2 е в даден случай заместена фенилова група.
    4. Съединение, съгласно претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че Rg е фенилова група.
    5. Съединение, съгласно претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че А е етинил, в даден случай заместен циклопропил или заместен етенил.
    6. Съединение, съгласно претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че А е етинил или 1-метилетенил в транс-конфигурация.
    7. Съединение, съгласно претенции 1 до 6, характеризиращо се с това, че А е незаместена етенилова група.
    8. Съединение, съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че незаместената етенилова група е в транс-конфигурация и R2 е фенилова група, заместена с една или две от следните групи: флуор, трифлуорметил, метил, изопропил, хидрокси, метокси, етокси или нитро.
    9. (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина, нейните физиологично поносими соли и нейните метаболично лабилни естери.
    10. (Е) 3-[2-(фенилкарбамоил)пропенил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина и нейните физиологично приемливи соли и метаболично лабилни естери.
    11. (Е) 3-[2-(фенилкарбамоил)етинил]-4,6-дихлороиндол-2карбоксилна киселина и нейните физиологично приемливи соли и метаболично лабилни естери.
    12. Съединенията: (Е)-3-[2-(4-етоксифенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоксилна киселина;
    (Е)-3-[2-(2-хидрокси-5-нитрофенилкарбамоил)етенил]-4,8дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
    (Е)-3-[2-(2-метил-4-метоксифенилкарбамоил)етенил]-4,6дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
    (Е)-3-[2-(2-изопропил фенил карбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
    - 47 (Е)-3-[2-(2,4-дифлуорофенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
    (Е)-3-[2-(3,4-диметоксифенилкарбамоил)етенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилна киселина;
    както и техните физиологично приемливи соли и техните естери, които лесно се метаболизират.
    13. Съединения, съгласно претенции от 1 до 12, характеризиращи се с това, че се използват в терапията.
    14. Използване на съединенията, съгласно претенции 1 до 12 за w производство на терапевтично средство, което противодейства на ефектите на възбуда, причинени от амино киселини върху NMDAрецепторен комплекс.
    15. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент съединение, съгласно претенции от 1 до 12 в смес с един или повече физиологично приемливи носители или инертни пълнители.
    16. Метод за лечение на бозайници, включително на човека от състояния, при които се изисква противодействие на ефектите на възбуда, причинени от амино киселини върху NMDA-рецепторен комплекс, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на ефективно количество от съединение, съгласно претенции 1 до
    12.
    17. Метод за получаване на съединения, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в:
    (а) взаимодействие на индол с формула II, в която R-j, R3, R4 и m имат посочените в претенция 1 значения (II)
    - 48 с подходящ фосфорен илид, до въвежданне на групата ACOXR2. където X и R2 имат значенията, посочени в претенция 1 и А е в даден случай заместена етенилова група;
    (Ь) взаимодействие на олефин с формула V (V) в която R, R3, R4 и m имат посочените по-горе значения, Re и
    Rg означават поотделно водороден атом или С-| .4-алкилова група, с диазопроизводно с формула VI
    N2 = CHCOXR2 (VI) в която групите X и R2 имат посочените в претенция 1 значения, до получаване на съединение с формула I, в което А е в даден случай заместена циклопропилова група.
    (с) взаимодействие на съединение с формула (VII) (VII) в която R, т, Хи R2 имат посочените по-горе значения и Rg означава триметилсилилетоксиметилова група със солна киселина, последвано от взаимодействие с база до получаване на съединение с формула I, в което А е етинилове група; и след това, ако е необходимо или желателно се провежда един или повече от следните процеси:
    (1) отстраняване на карбоксизащитната група;
  2. (2) превръщане на полученото съединение с формула I или на негово производно с защитена карбоксилна група в сол или в негов метаболично лабилен естер;
  3. (3) превръщане на съединение с формула I или на негово защитено производно в друго съединение с формула I или в негово защитено производно.
BG99111A 1992-04-16 1994-10-14 Индолови производни BG62136B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929208492A GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-04-16 Heterocyclic compounds
PCT/EP1993/000938 WO1993021153A1 (en) 1992-04-16 1993-04-15 Indole-2-carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99111A true BG99111A (bg) 1995-05-31
BG62136B1 BG62136B1 (bg) 1999-03-31

Family

ID=10714220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99111A BG62136B1 (bg) 1992-04-16 1994-10-14 Индолови производни

Country Status (41)

Country Link
US (4) US5374649A (bg)
EP (1) EP0568136A1 (bg)
JP (2) JPH07505407A (bg)
KR (1) KR100264114B1 (bg)
CN (1) CN1042331C (bg)
AP (1) AP480A (bg)
AT (1) AT403917B (bg)
AU (1) AU666927B2 (bg)
BE (1) BE1006343A5 (bg)
BG (1) BG62136B1 (bg)
BR (1) BR1100323A (bg)
CA (3) CA2094076A1 (bg)
CH (1) CH685630A5 (bg)
CY (1) CY2038B1 (bg)
CZ (1) CZ285799B6 (bg)
DK (1) DK169890B1 (bg)
ES (1) ES2105924B1 (bg)
FI (1) FI106198B (bg)
FR (1) FR2690919B1 (bg)
GB (2) GB9208492D0 (bg)
GE (1) GEP19991704B (bg)
GR (1) GR1001619B (bg)
HK (1) HK95797A (bg)
HU (2) HU217964B (bg)
IL (1) IL105412A (bg)
IS (1) IS3994A (bg)
IT (1) IT1265325B1 (bg)
LU (1) LU88248A1 (bg)
MX (1) MX9302195A (bg)
MY (1) MY112232A (bg)
NO (1) NO301879B1 (bg)
NZ (1) NZ247413A (bg)
OA (1) OA10103A (bg)
PL (1) PL176451B1 (bg)
RO (1) RO113242B1 (bg)
RU (1) RU2129544C1 (bg)
SE (1) SE504336C2 (bg)
SK (1) SK281941B6 (bg)
TW (1) TW224457B (bg)
WO (1) WO1993021153A1 (bg)
ZA (1) ZA932642B (bg)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5519048A (en) * 1993-05-27 1996-05-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ATE151750T1 (de) * 1993-05-27 1997-05-15 Merrell Pharma Inc 3-(indol-3-yl) propensäurderivate, die als nmda- antagonisten nützlich sind
GB9319243D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
TW280819B (bg) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
US5563157B1 (en) * 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9502695D0 (en) * 1995-02-11 1995-03-29 Glaxo Spa Pharmaceutical composition
GB9504361D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
AU4416197A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
BR9712144A (pt) * 1996-09-30 1999-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc Novos antagonistas de nmda (d- aspartato de n-metila).
US5922752A (en) * 1997-06-11 1999-07-13 Hoechst Marion Roussell, Inc. NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
TR200002771T2 (tr) * 1998-03-26 2001-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd. Devamlı salımı olan preparatlar
US20030162825A1 (en) * 2001-11-09 2003-08-28 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
JP2005518371A (ja) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
DE10306202A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
WO2004108733A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Beta-lactamase inhibitor prodrug
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
RU2361862C2 (ru) * 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
CN101553217A (zh) 2005-07-06 2009-10-07 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－n－甲基－1－萘胺或反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－1－萘胺的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
NZ569608A (en) * 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
AU2007205114B2 (en) * 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN101421228B (zh) 2006-03-31 2014-05-21 塞普拉柯公司 手性酰胺和胺的制备
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
US20090099248A1 (en) * 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
KR101581289B1 (ko) 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
WO2009151498A2 (en) * 2008-03-28 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US20110319463A1 (en) * 2009-03-10 2011-12-29 Saten Pharamaceuticals Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives or salts thereof as active ingredients
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
AU2015253099B2 (en) 2014-04-30 2019-07-18 National Chiao Tung University Use of known compounds as D-amino acid oxidase inhibitors
IL307576A (en) 2016-09-14 2023-12-01 Yufeng Jane Tseng Novel mutated benzimidazoles as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors
CA3067162A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists
CN112707874A (zh) * 2020-12-29 2021-04-27 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3010971A (en) * 1960-08-04 1961-11-28 Smith Kline French Lab Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4960786A (en) * 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
PT93943A (pt) * 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
CA2087091C (en) * 1990-07-16 2001-09-11 Francesco G. Salituro Excitatory amino acid antagonists
US5284862A (en) * 1991-03-18 1994-02-08 Warner-Lambert Company Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity

Also Published As

Publication number Publication date
GB9208492D0 (en) 1992-06-03
GR1001619B (el) 1994-07-29
US5510367A (en) 1996-04-23
FI944800A (fi) 1994-10-12
BR1100323A (pt) 2000-06-27
KR100264114B1 (ko) 2000-11-01
ES2105924A1 (es) 1997-10-16
CA2094075A1 (en) 1993-10-17
RU94045915A (ru) 1996-09-10
FR2690919B1 (fr) 1995-05-05
PL176451B1 (pl) 1999-05-31
EP0568136A1 (en) 1993-11-03
ITRM930236A0 (it) 1993-04-15
NO943913L (no) 1994-12-14
BE1006343A5 (fr) 1994-07-26
AP9300524A0 (en) 1993-04-30
GB2266091A (en) 1993-10-20
TW224457B (bg) 1994-06-01
OA10103A (en) 1996-12-18
RO113242B1 (ro) 1998-05-29
NO301879B1 (no) 1997-12-22
BG62136B1 (bg) 1999-03-31
GB2266091B (en) 1995-08-09
CN1042331C (zh) 1999-03-03
HK95797A (en) 1997-08-08
FI106198B (fi) 2000-12-15
SK281941B6 (sk) 2001-09-11
CN1085212A (zh) 1994-04-13
DK43193D0 (da) 1993-04-15
SE9301241L (sv) 1993-10-17
AU666927B2 (en) 1996-02-29
GB9307808D0 (en) 1993-06-02
DK169890B1 (da) 1995-03-27
RU2129544C1 (ru) 1999-04-27
JPH07505407A (ja) 1995-06-15
CH685630A5 (fr) 1995-08-31
DK43193A (da) 1993-10-17
LU88248A1 (fr) 1994-03-01
CZ285799B6 (cs) 1999-11-17
HU9402975D0 (en) 1995-02-28
ES2105924B1 (es) 1998-07-01
ITRM930236A1 (it) 1994-10-15
AT403917B (de) 1998-06-25
IS3994A (is) 1993-10-17
AU3692393A (en) 1993-10-21
CA2094073A1 (en) 1993-10-17
US5374649A (en) 1994-12-20
SE504336C2 (sv) 1997-01-13
CY2038B1 (en) 1998-04-30
HU211826A9 (en) 1995-12-28
MY112232A (en) 2001-05-31
JPH0649027A (ja) 1994-02-22
FI944800A0 (fi) 1994-10-12
NO943913D0 (no) 1994-10-14
NZ247413A (en) 1995-12-21
FR2690919A1 (fr) 1993-11-12
CA2094076A1 (en) 1993-10-17
SK124194A3 (en) 1995-05-10
HUT70526A (en) 1995-10-30
IT1265325B1 (it) 1996-10-31
IL105412A (en) 1998-02-22
IL105412A0 (en) 1993-08-18
MX9302195A (es) 1994-03-31
AP480A (en) 1996-03-22
ATA75293A (de) 1997-11-15
HU217964B (hu) 2000-05-28
SE9301241D0 (sv) 1993-04-15
US5374648A (en) 1994-12-20
GEP19991704B (en) 1999-08-05
WO1993021153A1 (en) 1993-10-28
ZA932642B (en) 1994-01-10
US5373018A (en) 1994-12-13
CZ254394A3 (en) 1995-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99111A (bg) Индолови производни
US5686461A (en) Indole derivatives
US7238812B2 (en) Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic agents
US5962496A (en) Indole derivatives as NMDA antagonists
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
US5977136A (en) Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
KR19980702735A (ko) Ｅａａ 길항제로서의 인돌 유도체
EP0971896A1 (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové