HU211826A9 - Indole derivatives and pharmaceutical use thereof - Google Patents

Indole derivatives and pharmaceutical use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU211826A9
HU211826A9 HU95P/P00538P HU9500538P HU211826A9 HU 211826 A9 HU211826 A9 HU 211826A9 HU 9500538 P HU9500538 P HU 9500538P HU 211826 A9 HU211826 A9 HU 211826A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
ester
metabolically labile
ethyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU95P/P00538P
Other languages
English (en)
Inventor
Giovanni Gaviraghi
Alfredo Cugola
Original Assignee
Glaxo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Spa filed Critical Glaxo Spa
Publication of HU211826A9 publication Critical patent/HU211826A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány új indol-származékokra, ezek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezeknek a gyógyászatban való felhasználására vonatkozik. Közelebbről, a találmány olyan indol-származékokra vonatkozik amelyek hatékony és specifikus antagonistái ingerlő aminosavaknak.
A 4 960 786 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban olyan ismert 2-karboxi-indol-származékokat ismertetnek, amelyek antagonisták az ingerlő aminosavak vonatkozásában. A 396 124 számú európai közrebocsátási iratból is olyan 2-karboxi-indol-származékok váltak ismertté, amelyek terápiásán hatékonyak neurotoxikus károsodásból vagy neurodegeneratív megbetegedésekből adódó központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új találmány szerinti 2-karboxi-indol-származék rendkívül hatékony és specifikus antagonista aktivitást mulat a sztrichninre érzéketlen glicin-kötőhelyre, amely az úgynevezett NMDA receptor-komplexen helyezkedik el.
így a találmány az (I) képletű vegyületre, ennek sóira és a szervezetben lebontható, vagyis metabolikusan labilis észtereire vonatkozik.
Az (I) képletben Ajelentése transz-(E)-konfigurációjú szubsztituáiatlan etenilcsoport.
Gyógyászati felhasználásuk során az (I) képletű vegyület sóit gyógyászatilag elfogadható sók formájában hasznosítjuk. Más sók azonban hasznosak lehetnek az (1) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállításánál. így ha másképp nem jelezzük, a „sók” kifejezés alatt egyaránt értjük az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóit és gyógyászatilag nem hasznosítható bázisokkal képzett sóit.
A célszerűen hasznosítható, gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sók közé tartoznak az (I) képletű vegyület alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal alkotott sói, továbbá aminosavakkal (például lizinnel és argininnel) alkotott ammóniumsók, valamint szerves bázisokkal, például prokainnal, fenil-benzilaminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy N-metilglükózaminnal alkotott sók.
Szakember számára érthető, hogy az (I) képletű vegyület előállítható in vivő egy megfelelő prodrug metabolizálása útján. Ilyen prodrugok lehetnek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható és metabolikusan labilis észterei. Ezek előállíthatók észterképzés útján, például úgy, hogy valamely (1) általános képletű parens vegyület karboxilcsoportjainak bármelyikét - az egyéb reakcióképes csoportok szükség szerinti megfelelő megvédése után - észterezzük, majd szükséges esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. Az ilyen, metabolikusan labilis észterekre példaképpen megemlíthetünk 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-észtereket, például metil- vagy etilésztereket; adott esetben szubsztituált amino-alkil-észtereket, például amino-etil-, 2-(N,N-dietil-amino)-etilvagy 2-(4-morfolino)-etil-észlereket; vagy acil-oxi-alkilésztereket, például acil-oxi-metil- vagy 1 -(acil-oxi)-etilésztereket, így például a pivaloil-oxi-metil-, l-(pivaloiloxi)-etil-, acetoxi-metil-, 1 -acetoxi-etil-, 1 -metoxi-1 -(metil-etil-karbonil-oxi)-etil-, l-(benzoil-oxi)-etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-karboniloxi)-etil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(4-tetrahidropiranil-oxi-karbonil-oxi)-etil- vagy az l-(4-tetrahidropiranil-karboniloxi)-etil-észlert.
Az (I) képletű vegyület, sói és metabolikusan labilis észterei szolvátokat, például hidrátokat is képezhetnek, így ezek a szolvátok a találmány oltalmi körébe tartoznak:
Az (I) képletű vegyület előnyös sói közé tartozik a káliumsó és különösen előnyösen a nátriumsó.
Az (I) képletű vegyületek előnyös metabolikusan labilis észterei közé tartoznak 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-észterek, különösen a metil- vagy az etil-észter: amino-alkil-észterek, különösen a 2-(4'-morfolino)-etilészter; vagy acil-oxi-alkil-észterek, például az acetoximetil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karboniloxi)-etil- vagy az l-(4-tetrahidropiranil-oxi-karboniloxi)-etil-észter. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói antagonista hatásúak az ingerlő aminosavakra. Közelebbről, ezek a vegyületek hatékony antagonisták az NMDA-receptor komplex-szel kapcsolódó, sztrichnin-érzéketlen glicinkötőhelyek vonatkozásában. Önmagukban ugyanakkor hatékony antagonisták magának az a NMDA-receptor komplexnek a vonatkozásában is. A találmány szerinti vegyületek továbbá igen előnyös hatásprofilúak, beleértve jó biológiai hozzáférhetőségüket és hatásuk tartósságát. így ezek a vegyületek felhasználhatók neurotoxikus károsodás vagy neurodegeneratív megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére. Különösen előnyösen hasznosíthatók cerebrális, tromboembolikus vagy hemorrhágiás gutaütés, cerebrális ischémia, cerebrális érgörcs, hipoglükémia, anézia, hipoxia, anoxia vagy perinatális fulladásos szívmegállás következtében jelentkező neurotoxikus károsodások kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá olyan krónikus neurodegeneratív megbetegedések kezelésére, mint a Huntingdon-kór, Alzheimer-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis, glutársav-acidózis típusú, multiinfarktusos demencia, epileptikus állapotok, baleseti sérülések (például a gerincvelő károsodása), vírusfertőzések okozta neurodegeneráció (például az AIDS vagy agyvelőkárosodások), Down-szindróma, epilepszia, skizofrénia, depresszió, szorongás, fájdalom, neurogén vagy irritatív jellegű húgyhólyag-rendellenességek, drog-függés (beleértve az alkoholtól, kokaintól és ópiumféléktől, nikotintól vagy benzodiazepinektől való megvonás okozta szimptómákat) kezelésére.
A találmány szerinti vegyületnek az NMDA-receptor komplexen elhelyezkedő, sztrichnin-érzéketlen glicin-kötőhelyek vonatkozásában kifejtett intenzív és szelektív hatását egyszerűen meghatározhatjuk szokásos kísérleti módszerekkel. így például a sztrichnin-érzéketlen glicin-kötöhelyek vonatkozásában kifejtett megkötőképességet a Kishimoto, H. és munkatársai által a J. Neurochem, 37, 1015-1024 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozhatjuk
HU 211 826 A9 meg. A találmány szerinti vegyületnek a sztrichnin-érzéketlen glicin-kötőhelyek vonatkozásában kifejtett szelektív hatását tanulmányozhatjuk más ismert ionotróp ingerlő aminosav-receptorokon. így a találmány szerinti vegyület például a kainsav (kainát) receptor, a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) receptor vagy az NMDA-kötöhely vonatkozásában csak csekély affinitást mutat vagy egyáltalán nem mutat aktivitást.
A találmány szerinti vegyületek gátolják továbbá egereknél az NMDA által kiváltott görcsöket, miként ez tanulmányozható a Chiamulera, C. és munkatársai által a Psychopharmacology, 702, 551-552 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A találmány szerinti vegyületek neuroprotektív affinitását demonstrálhatjuk továbbá egereknél a középagyi artéria-elzáródásra kifejtett hatás útján, e célra a Chiamulera, C. és munkatársai által a European Journal of Pharmacology, 276, 335-336 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módszert alkalmazva. A találmány szerinti vegyületek hatásosnak bizonyulnak, akár ischémiát megelőzően, akár ezt követően kerülnek beadásra.
A találmány továbbá az (1) képletű vegyület és/vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy metabolikusan labilis észtere felhasználására vonatkozik olyan gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek az ingerlő aminosavaknak az NA receptor komplexre kifejtett hatását antagonizálják
A találmány tárgya továbbá eljárás az NMDA-receptor komplexre az ingerlő aminosavak által kifejtett hatás antagonizálására, amely abban áll, hogy ilyen kezelést igénylő betegnek antagonizáló mennyiségben az (I) képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy metabolikusan labilis észterét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek értelemszerűen alkalmazhatók a korábbiakban felsorolt megbetegedések vagy szimptómák megelőzésére vagy kezelésére.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyület kezelésnél való felhasználási dózisa számos körülménytől. így például a kezelendő megbetegedés jellegétől, a beadás módjától, valamint a beteg állapotától és korától függ, végső soron azonban a kezelést végző orvos határozza meg a dózis nagyságát. Általában azonban felnőttek kezelése esetén a napi jellegzetes dózis 2 mg és 800 mg közötti, a beadás módjától függően.
így például parenterális beadás esetén a napi dózis jellegzetesen 20-100 mg, előnyösen 60-80 mg, míg orális beadás esetén 200 mg és 800 mg, például 400 mg és 600 mg közötti.
Az alkalmazandó dózis célszerűen beadható egy vagy több alkalommal, az utóbbi esetben megfelelő időközökben, például napi 2, 3, 4 vagy több szubdózis alkalmazása útján.
Bár elképzelhető, hogy a találmány szerinti vegyületet önmagában mint „nyers” kémiai terméket hasznosítjuk terápiásán, előnyösen azonban gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosítjuk.
így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként az (1) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy metabolikusan labilis észterét tartalmazzák egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyagokkal és adott esetben más terápiás és/vagy praktikus hatóanyagokkal együtt. A gyógyászatilag elfogadható segédanyagok értelemszerűen összeférhetőek kell, hogy legyenek a készítmények többi komponensével, és nem lehetnek káros hatásúak arra, aki a készítményt kapja.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket elkészíthetjük különösen orális, bukkális, parenterális, inhalációs vagy belélegzéses vagy rektális beadásra alkalmas formában, vagy pedig implantátumként. Előnyös a parenterális beadás.
Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák olyan hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a kötőanyagok (például a cukorszirup, agaragar, zselatin, szorbit, tragakantgyanta, keményítő-nyák vagy polivinil-pirrolidon); töltőanyagok (például a laktóz, cukor, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő kalcium-foszfát vagy szorbit); csúsztatók (például a magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid); szétesést elősegítő szerek (például a burgonya-keményítő vagy nátrium-keményítő-glikollát); vagy nedvesítőszerek, például a nátrium-lauril-szulfát. A tabletták a szakirodalomból jól ismert módon be lehetnek vonva. Az orálisan beadható, folyékony halmazállapotú gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetünk vizes vagy olajos szuszpenziókat, oldatokat, emulziókat, szirupokat vagy elixíreket, vagy pedig ezek a készítmények lehetnek olyan, szilárd halmazállapotú készítmények formájában, amelyek közvetlenül felhasználás előtt kerülnek vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal hígításra. Az ilyen folyékony halmazállapotú készítmények tartalmazhatnak olyan ismert adalékanyagokat, mint például a szuszpendálószerek (például a szorbitszirup. metil-cellulóz, glükóz-szirup, cukor-szirup, zselatin, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, alumínium-sztearát gél vagy hidrogénezett emészthető zsiradékok); emulgeálószerek (például a lecitin, szorbitánmonooleát vagy agar-agar); nem-vizes hordozóanyagok, beleértve az emészthető olajakat (így például a mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajos észterek, propilén-glikol vagy etanol); és konzerválószerek (például a 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter vagy -propil-észter vagy az aszkorbinsav). A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők kúpok formájában, például hagyományos kúp-bázisokat, így például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazó kúpok formájában.
Bukkális beadás céljából a találmány szerinti gyógyászati készítményeket elkészíthetjük hagyományos módon tabletták vagy gyógycukrok formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek parenterális beadásra alkalmas formában, például injekció vagy folyamatosan adagolt infúzió formájában. Az injektálásra alkalmas készítményeket
HU 211 826 A9 rendszerint egységdózisok formájában, azaz például ampullákba vagy több dózist tartalmazó tartályokba töltve készítjük el, járulékos konzerválószer adagolása mellett. A gyógyászati készítmények lehetnek továbbá vizes vagy olajos hordozóanyagokkal készült szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában, és az ilyen készítmények tartalmazhatnak szuszpendáló stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amely felhasználás előtt egy alkalmas hígítóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel alakítható beadásra alkalmas formájúvá.
Inhalálás útján történő beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket célszerűen olyan, nyomás alatt lévő tartályban lévő aeroszol-permet formájában hasznosítjuk, amely alkalmas hajtógázt, például diklór-difluor-metánt, triklór-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy más alkalmas gázt tartalmaznak. Nyomás alatt lévő aeroszolok alkalmazása esetén a dózisegység egy megfelelő szelep működésével juttatható ki.
Alternatív módon inhalálás vagy belélegzés útján történő alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek lehetnek olyan száraz porkészítmény formájában, amely a találmány szerinti vegyület és egy alkalmas hordozóanyag, például laktóz vagy keményítő por alakú keverékét tartalmazzák. Az ilyen por alakú készítmények lehetnek például kapszulák vagy tartályok formájában, azaz például zselatinkapszulák formájában. vagy olyan formában, amelyből a por inhaláló vagy belélegző szerkezet segítségével adagolható.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek implantátumok hatóanyagai is. Az ilyen, hosszan ható készítmények lehetnek szubkután vagy intramuszkulárisan a szervezetbe juttatott implantátumok, vagy pedig intramuszkuláris injekciók. Erre a célra a találmány szerinti vegyületek formulázhatók alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (például egy, a szervezet által elfogadható olajjal alkotott emulzió formájában) vagy ioncserélő-gyantákkal, vagy pedig hasznosíthatók gyengén oldódó származékok, például gyengén oldódó sók formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények 0,1-99 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak, célszerűen 30-95 tömeg% hatóanyagot tabletták és kapszulák esetében, illetve 3-50 tömeg% hatóanyagot folyékony halmazállapotú készítmények esetében.
Az (I) képletű vegyület, továbbá sói és metabolikusan labilis észterei úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése karboxi-védőcsoport - a -CHO csoportot -ACONHPh csoporttá alakítani képes megfelelő foszfor-ilid-vegyülettel reagáltatunk, majd adott esetben vagy kívánt esetben a következő műveletek közül egyet vagy többet végrehajtunk:
(1) a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, és (2) R] helyén hidrogénatomot vagy karboxi-védőcsoportot hordozó vegyületet sóvá vagy metabilikusan labilis észterré alakítunk.
A célszerűen alkalmazható R! karboxi-védőcsoportok közé tartoznak az allilalkil-, triklór-alkil-, trialkilszilil-alkil- vagy aril-metilcsoportok; az utóbbiakra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, nitro-benzilvagy a tritilcsoportot.
Ezen eljárás egyik foganatosítási módja során foszfor-ilid-vegyületként a (III) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 jelentése alkil- vagy fenilcsoport - használjuk.
A reagáltatást aprotikus oldószerben, például acetonitrilben vagy egy éterben így például 1,4-dioxánban hajtjuk végre, előnyösen melegítés közben, például 40 ‘C és 120 ’C közötti hőmérsékleteken.
Az Rí szimbólummal jelölt karboxi-védőcsoportot az ilyen u'pusú csoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott módszerekkel távolíthatjuk el. így például az R, csoport eltávolítható hidrolízissel, e célra például egy alkálifém-hidroxidot, így például lítium-hidroxidot használva oldószerben, például etanolban, majd szükséges vagy kívánt esetben egy alkalmas sav, például hidrogén-klorid alkalmazásával a megfelelő szabad karbonsav előállítása céljából.
Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállíthatók úgy, hogy a savat egy megfelelő bázissal, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például egy alkanolban, így például metanolban.
Az (I) képletű vegyületek metabolikusan labilis észterei előállíthatók úgy, hogy egy szabad karbonsavat vagy sóját észlerezzük, vagy hagyományos módon átészterezést végzünk. így például előállíthatók aciloxi -észterek úgy, hogy a megfelelő szabad karbonsavat vagy sóját egy alkalmas acil-oxi-alkil-halogeniddel reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban. A szabad karboxilcsoport észterezése céljából ezt a reagáltatást előnyösen egy kvaterner ammónium-halogenid, például tetrabutil-ammónium-klorid vagy benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében hajijuk végre.
Az amino-alkil-észterek előállíthatók egy megfelelő alkil-észter. például metil- vagy etil-észter átészterezése útján, a reagáltatást egy megfelelő amino-alkanollal végezve megemelt hőmérsékleteken, azaz például 50 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten.
(II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű indolt - a képletben R! jelentése a korábban megadott - N-metilformaniliddel és foszfor-oxid-trikloriddal reagáltatunk oldószerben, például 1,2-diklór-etánban.
A (IV) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy hasonló ismert vegyületek előállítására leírt módszerekkel állíthatók előtt.
A találmány jobb megértése céljából csupán illusztratív jelleggel a következő példákat ismertetjük. A következő referenciapéldákban és példákban megadott olvadáspont-értékeket (rövidítve: o. p.) Gallenkamp típusú olvadáspont-meghatározó berendezésben határoztuk meg, az értékek korrigálatlan értékek. A megadott infravörös spektrumokat (rövidítve: IRspektrum) FT-IR típusú berendezésben mértük. A
HU 211 826 A9 magmágneses rezonanciaspektrumokat (rövidítve: Ή-NMR) 300 MHz értéknél rögzítettük; a kémiai eltolódásokat belső standardként tetrametil-szilánt használva p. p. m. értékekben adjuk meg mezőtől lefele (doweld, rövidítve: d); a következő rövidítéseket használva: szingulett = s; dublett = d; dublettek dublettje = dd; triplett = t: kvartett = q; és multiplett =
m. Az oszlopkromatográfiás vizsgálatokat a Merck A. G. darmstadti német cég által szállított szilikagélen végeztük. A „Tlc” rövidítés ilyen szilikagél-lemezeken végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatra utal. Az oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk.
A példákban a következő rövidítéseket használjuk: EA = etil-acetát CH = ciklohexán DCM = diklór-metán DBU = 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én DMF = Ν,Ν-dimetil-formamid MeOH = metanol
/. köztitermék
Etil 4,6-diklór-indol-2-karboxilát
Intenzív keverés közben 2,05 ml etil piruvát 38 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml tömény kénsavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez kis adagokban hozzáadunk 4 g 3,5-diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot. Az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd 23 °C-ra lehűtjük és 500 ml hideg vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 300-300 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 5 g mennyiségben az E- és Z-izomerek elegye formájában sárga csapadékként 2-(3,5-diklór-fenil-hidrazon)propionsav-etil-észtert kapunk. Tlc: DCM, Rf = 0,79, 0,47. Ezt a csapadékot ezután keverés közben hozzáadjuk 20 g polifoszforsavhoz, majd az így kapott keveréket 45 “C-on 20 percen át melegítjük. Az ekkor kapott barna színű terméket 300 ml 95%-os etanolból kristályosítjuk, 3,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 180 ’C olvadáspontú, sárgásbarna színű csapadék alakjában. Tlc: DCM, Rf = 0,54
IR-spektrum (CDC13) vmíui (cm*1) 3440 (NH),17721709 (C=O).
1 H-NMR-spektrum (CDC13): 9,00 (s), 7,28 (d), 4,42 (q), 1,42 (t).
2. köztitermék
Etil 3-formil-4,6-diklór-indol-24carboxilát
5,19 g N-metil-formanilid és 5,53 g foszfor-oxidtriklorid oldatát 23 C-on 15 percen át keveijük, majd hozzáadunk 60 ml 1,2-diklór-etánt és 6 g 1. köztiterméket. Az így kapott szuszpenziót 80 °C-on 6 órán át keverjük, majd 300 ml 50%-os vizes nátrium-acetát-oldatba öntjük. Szűrés után 4,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. Tlc: EA/CH 4:6 térfogatarányú elegye, Rf = 0,4.
IR (nujol) vmax (cm ') 1726 (C=O),1663 (C=O), 1556 (C=C), 2725-2669 (H).
1 H-NMR-spektrum (DMSO): 13,5 (s), 10,60 (s), 7,54 (d), 7,40 (d), 4,43 (q), 1,36 (t).
]. példa (E) Etil 3-[(2-fenil-karbamoil)-eteni!]-4,6-diklórindol-2-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 1 g fenil-karbamoil-metil-trifenil-foszfónium-bromid 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 319 mg DBU-t, majd az így kapott keveréket 0 ’C-on további 15 percen át keverjük. Ezt követően a keverékhez hozzáadunk 680 mg 2. köztiterméket, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. 15 ml diklór-metánnal végzett hígítás után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 380 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Tlc: Rf=0,5 EA/CH 3:7 térfogatarányú elegyével.
IR-spektrum (nujol) vIlwl (cm*1) 3305-3288 (NH).
1678-1662 (C=O), 1627-1601 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36-7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q),l,36 (t).
2. példa (E) 3-[2-(Fenil-karbamoil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karbonsav ’C hőmérsékleten 250 mg 1. példa szerinti vegyület 2,5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 104 mg lítium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 ’C-on 6 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 5 ml vízben feloldjuk. A vizes fázist ezt követően addig savanyítjuk 1 N sósavoldattal, míg fehér csapadék nem válik ki. Az utóbbit szűréssel elkülönítjük, majd szántjuk. így 230 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
IR-spektrum (nujol) (cm*1) 3402-3281-3192 (ΟΗ,ΝΗ), 1661 (C=O), 1607-1579 (C=C). Ή-NMR (DMSO): 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).
3. példa (E)-3-[2-(Fenil-karbamoil)-etenill-4,6-diklór-indol· 2-karbonsav-nátriumsó
200 mg (E)-3-[2-(fenil-karbamoil)-etenil]-4,6diklór-indol-2-karbonsav 1,01 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült szuszpenziójához cseppenként addig adunk metanolt, míg tiszta oldat nem képződik. 15 percen át tartó keverést követően az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ’C-on 12 órán át szárítjuk. így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vm(crn*') 3404-3126 (NH), 1624 (C=O), 1600 (C=C).
Ή-NMR (DMSO): 11,9 (s), 10,06 (s), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).
HU 211 826 A9
4. példa (E)-2-[2-(N,N-Dietil-amioyetil]-[2-feniI-aninokarbooil)-eteil)-4,6-diklór-indol-2-karboxilát
0,3 g (E)-etil 3-[2-(fenil-karbamoil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát és 1,3 g N,N-dietil-etanol-amin keverékét 20 percen át keverjük, majd 0,078 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután 70 “C-on 24 órán át melegítjük, majd a képződött oldatot vákuumban betöményítjük, ezután a maradékot egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, majd etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
Rf = 0,65, DCM/MeOH 8:2 térfogatarányú elegyével. IR-spektrum (nujol) vmax (orr1) 3300 (NH), 1676 (C=O),1624 (C=C) ’H-NMR (DMSO): 12,52 (s), 10,18 (s), 8,22 (d), 7,70 (d), 7,50 (d), 7,32 (d), 7,31 (t), 7,04 (t), 6,73 (d),
4,36 (t), 2,75 (t), 2,49 (q), 0,90 (t)
5. példa (E) 2-[4-(2'-N-Morfolino)-etil] 3-[2-(fenil-aminokarbonil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát 400 mg (E)-etil 3-[2-(fenil-karbamoil)-etenil]-4,6diklór-indol-2-karboxilát, 7 ml 4-(2-hidroxi-etil)-morfolin és 15 mg p-toluol-szulfonsav keverékét 130 ’Con 120 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Ezt követően a vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és betöményítjük. Végül a képződött csapadékot elkülönítjük, 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 266-267 ”C olvadáspontú fehér csapadékként.
Rf = 0,51 DCM/MeOH 9:1 térfogatarányú elegyével. ’H-NMR (DMSO): 10,21 (s), 8,28 (d), 7,75 (d), 7,567,35 (d,d), 7,35 (t), 7,08 (t), 6,4 (d), 4,46 (t), 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).
6. példa fa) (E)-2-(terc-Butil-karbonil-oxi-nietil) 3-l2-(fenil-aminoIca rbonil )-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát ml DMF-ban feloldunk 200 mg 2. példa szerinti vegyületet, majd az oldathoz 168 mg tetrabutil-ammónium-kloridot adunk. Félóra elteltével cseppenként beadagolunk 118 mg klór-metil-pivalátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 190 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205 “C olvadáspontú, sárga színű csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vral (cm-1) 3383-3308 (NH),
1747 (C=O), 1688 (C=O), 1634-1603 (C=C) Ή-NMR (DMSO): 12,75 (s),10, 22 (s). 8,22 (d), 7,73 (d), 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d),
6,02 (s), 1,15 (s).
A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:
(b) (E)-2-[I-(Tetrahidro-4-pirán-4-oxi-karboniletil] 3-[2-(fenil-amino-karbonil)-etenil]-4,6-diklórindol-2-karboxilát
A lépés címadó vegyületek 200 mg 2. példa szerinti vegyület 11 ml vízmentes DMF-dal készült oldatából, 178 mg benzil-trietil-ammónium-kloridból és 244 mg l-(tetrahidro-4H-pirán-4-il-oxi-karbonil-oxi)-etil-kloridból állítható elő szobahőmérsékleten 4 napon át végzett keverést követően. így 209 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét 209 ’C olvadáspontú, sárga színű csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vmax (cm'1) 3300 (NH), 1749 (C=O), 1730 (C=0),
Ή-NMR (DMSO): 12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d), 7,32 (t), 7,05 (t), 6,90 (q),
6,76 (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87-1,53 (m), 1,61
Cd).
(c) (E)-2-{ 1-íCiklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil] 3[2-(fenil-amino-karbonil )-etenil]-4,6-diklór-indol2-karboxilát
A cím szerinti vegyület 300 mg 2. példa szerinti vegyület 8 ml vízmentes DMF-dal készült oldatából, 178 mg benzil-trietil-ammónium-kloridból és 242 mg 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-kloridból szobahőmérsékleten fél órán át tartó keverés útján állítható elő. így 170 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét 125 ’C olvadáspontú, sárga színű csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vmax (cm-1) 3300 (NH), 1730 (C=O).
Ή-NMR (DMSO): 12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d), 7,71 (d) , 7,51 (d). 7,36-7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d),4,54(m), l,79(m), 1,51-1,1 (m), 1,6 (d).
(d) {E)-2-[(Metoxi-karbonil-metil) 3-[2-(fenil-amino-karbonil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát A cím szerinti vegyület 200 mg 2. példa szerinti vegyület 4 ml vízmentes DMF-dal készült oldatából, 168 mg tetrabutil-ammónium-kloridból és 85 mg metil klór-acetátból állítható elő szobahőmérsékleten 48 órán át végzett keverési követően. így 210 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét 241-242 C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék alakjában. IR-spektrum (nujol) vmax (cm-1) 3348 (NH), 1749 (C=O), 1634-1610 (C=C).
’H-NMR (DMSO): 12,8 (s), 10,21 (s), 8,28 (d), 7,72 (d), 7,54 (d), 7,38-7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d). 5,02 (s), 3,73 (s).
A. kapszulák/tabletták hatóanyag 200,0 mg keményítő (1500-as) 32,5 mg mikrokristályos cellulóz 60,0 mg croscarmellose nátrium 6,0 mg magnézium-sztearát 1,5 mg
A hatóanyagot összekeverjük a többi segédanyag6
HU 211 826 A9 gal, majd a kapott keveréket zselatin-kapszulákba töltjük vagy megfelelő berendezésen tablettákká sajtoljuk. A tabletták hagyományos módon hagyományos összetételű bevonattal vonhatók be.
B. tabletta
hatóanyag 200,0 mg
laktóz 32,5 mg
mikrokristályos cellulóz 60,0 mg
povidone 25,0 mg
croscarmellose nátrium 6,0 mg
magnézium-sztearát 1,5 mg
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a mikro-
kristályos cellulózzal és a croscarmellose nátrium egy részével. A keveréket povidone-val granuláljuk megfelelő oldószerben, azaz vízben való diszpergálást követően. A granulátumot megszárítjuk, majd összekeverjük a maradék komponensekkel. A keveréket ezután megfelelő berendezésben tablettává sajtoljuk, majd a tablettákat szokásos módon szokásos összetételű bevonattal látjuk el.
C. injekciós készítmény hatóanyag 0,1 -7,00 mg/ml nátrium-foszfát 1,0-50,00 mg/ml nátrium-hidroxid a kívánt pH (3 és 10 között lehet) beállításához szükséges mennyiségben injektálásra alkalmas víz 1 ml-hez szükséges mennyiségben.
A készítményt üvegampullákba csomagolhatjuk, amelyeket gumidugóval láthatunk el, vagy pedig fiolákba vagy fecskendőkbe, és a fiolákat elláthatjuk műanyagból vagy fémből készült záróeszközzel.
D. alkalmas hígítóanyaggal felhasználás előtt elkészíthető száraz por hatóanyag 0,1-100,00 mg mannű,02-5,00 mg-hoz szükséges mennyiségben.
A keveréket üvegfiolákba vagy fecskendőkbe töltjük, gumidugóval és (csak a fiolák esetén) műanyagból vagy fémből készült záróeszközzel látjuk el.
E. inhalálásra alkalmas töltet hatóanyag (mikronizált) 5,0 mg/töltet laktóz 25,00 mg-hoz szükséges mennyiség
A hatóanyagot folyadékenergiával meghajtott őrlőberendezésben mikronizáljuk finom szemcseméretig azt megelőzően, hogy normál tablettázási minőségű laktózzal nagy energiájú keverő-berendezésben összekeverjük. Az így kapott porkeveréket megfelelő egységdózist biztosítani képes tartályba, például kapszulába töltjük inhalációs vagy belélegzéshez berendezésben történő felhasználás céljából.
A találmány szerinti vegyületnek a sztrichninre érzéketlen glicinkötő-helyekhez való affinitásának meghatározása céljából a Kishimoto, H. és munkatársai által a J. Neurochem., 37, 1015-1024 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett eljárást alkalmazzuk. Ebben a kísérletben a 2. példa szerinti vegyület pKi-értéke 8,5. A találmány szerinti vegyületeknek az NMDA által egereknél kiváltott görcsök gátlása vonatkozásában kifejtett képességét a Chiamulera, C. és munkatársai által a Psychopharmacology, 102, 551— 552 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással határozzuk meg. Ebben a kísérletben egereknek NMDA intracerebroventrikuláris injekció útján kiváltott görcseire a találmány szerinti vegyületek által kifejtett hatást vizsgáljuk különböző dózis-szinteken. Az így kapott eredményekből kiszámítjuk azt a dózist, amelyre szükség van az állatok 50%-ának megvédésére az NNDA által okozott görcsöktől. Ezt a dózist mg/testtömegkg értékekben adjuk meg, illetve ED50-értékként referáljuk.
A következőkben néhány találmány szerinti vegyülettel intravénás és orális beadás során kapott eredményeket adunk meg:
A kísérleti vegyületet ismertető példa száma EDJ0 ív. (mg/kg) p. o.
1 0,7 0,3-1
3 0,06 5.98
5 0,3 3,2
6 0,3 10
A találmány szerinti vegyületek lényegében nem mérgezőek terápiásán hatékony dózisokban. így például a 3. példa szerinti vegyület nem okozott elfogadhatatlan mellékhatásokat, ha patkányoknak és egereknek beadtuk 3-30 mg/kg dózisban intravénásán vagy 30300 mg/kg orálisan.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható sói és metabolikusan labilis észterei - az (I) képletben A jelentése transz-(E)-konfigurációjú szubsztituálatlan etenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható só nátriumsó.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter etilészter.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter 2-(4-morfolino)-etilészter.
  5. 5. Eljárás emlősök, beleértve az embert, kezelésére olyan tünetek esetében amelyeknél az ingerlő aminosavaknak az NMDA-receptor komplexre kifejtett hatásának antagonizálása terápiás hatású, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületből hatásos mennyiséget adunk be.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több, a gyógyszergyártás7
    HU 211 826 A9 bán szokásosan használt hordozó- vagy egyéb segédanyaggal keverékben.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható só nátriumsó.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter etilészter.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter 2-(4-morfolino)-etilészter.
  10. 10. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jel lemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható só nátri umsó.
  11. 11. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jel 5 lemezve, hogy a metabolikusan labilis észter etilész tér.
  12. 12. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle mezve, hogy a metabolikusan labilis észter 2-(4-morfo linoj-etilészter.
HU95P/P00538P 1992-04-16 1995-06-29 Indole derivatives and pharmaceutical use thereof HU211826A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929208492A GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-04-16 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211826A9 true HU211826A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10714220

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402975A HU217964B (hu) 1992-04-16 1993-04-15 Indol-2-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00538P HU211826A9 (en) 1992-04-16 1995-06-29 Indole derivatives and pharmaceutical use thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402975A HU217964B (hu) 1992-04-16 1993-04-15 Indol-2-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (41)

Country Link
US (4) US5373018A (hu)
EP (1) EP0568136A1 (hu)
JP (2) JPH0649027A (hu)
KR (1) KR100264114B1 (hu)
CN (1) CN1042331C (hu)
AP (1) AP480A (hu)
AT (1) AT403917B (hu)
AU (1) AU666927B2 (hu)
BE (1) BE1006343A5 (hu)
BG (1) BG62136B1 (hu)
BR (1) BR1100323A (hu)
CA (3) CA2094075A1 (hu)
CH (1) CH685630A5 (hu)
CY (1) CY2038B1 (hu)
CZ (1) CZ285799B6 (hu)
DK (1) DK169890B1 (hu)
ES (1) ES2105924B1 (hu)
FI (1) FI106198B (hu)
FR (1) FR2690919B1 (hu)
GB (2) GB9208492D0 (hu)
GE (1) GEP19991704B (hu)
GR (1) GR1001619B (hu)
HK (1) HK95797A (hu)
HU (2) HU217964B (hu)
IL (1) IL105412A (hu)
IS (1) IS3994A (hu)
IT (1) IT1265325B1 (hu)
LU (1) LU88248A1 (hu)
MX (1) MX9302195A (hu)
MY (1) MY112232A (hu)
NO (1) NO301879B1 (hu)
NZ (1) NZ247413A (hu)
OA (1) OA10103A (hu)
PL (1) PL176451B1 (hu)
RO (1) RO113242B1 (hu)
RU (1) RU2129544C1 (hu)
SE (1) SE504336C2 (hu)
SK (1) SK281941B6 (hu)
TW (1) TW224457B (hu)
WO (1) WO1993021153A1 (hu)
ZA (1) ZA932642B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5519048A (en) * 1993-05-27 1996-05-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3334805B2 (ja) * 1993-05-27 2002-10-15 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物
GB9319243D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
TW280819B (hu) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
US5563157B1 (en) 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9502695D0 (en) * 1995-02-11 1995-03-29 Glaxo Spa Pharmaceutical composition
GB9504361D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
AU4416197A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
AU732997B2 (en) * 1996-09-30 2001-05-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists
US5922752A (en) * 1997-06-11 1999-07-13 Hoechst Marion Roussell, Inc. NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
KR100505464B1 (ko) * 1998-03-26 2005-08-04 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 서방성 제제
WO2003039540A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
MXPA04005427A (es) * 2001-12-10 2005-04-19 Amgen Inc Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
DE10306202A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
BRPI0410936A (pt) * 2003-06-05 2006-06-27 Pfizer Prod Inc pró-fármaco inibidor da beta-lactamase
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
RU2361862C2 (ru) * 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
JP2009500425A (ja) 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
CA2636324C (en) * 2006-01-06 2012-03-20 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP1978961B1 (en) * 2006-01-06 2016-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
PT2013835E (pt) 2006-03-31 2016-01-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparação de amidas and aminas quirais
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009007410A (es) * 2007-01-18 2009-09-09 Sepracor Inc Inhibidores de d-aminoacido oxidasa.
JP5420534B2 (ja) 2007-05-31 2014-02-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン
US20090247644A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
JP2010235597A (ja) 2009-03-10 2010-10-21 Santen Pharmaceut Co Ltd ４，６−ジクロロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
EP3137658B1 (en) 2014-04-30 2022-03-30 Tseng, Yufeng, Jane Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors
KR20220084439A (ko) 2016-09-14 2022-06-21 위펑 제인 쳉 D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체
RU2020100230A (ru) 2017-06-12 2021-07-13 Глитек Ллс. Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a
CN112707874A (zh) * 2020-12-29 2021-04-27 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3010971A (en) * 1960-08-04 1961-11-28 Smith Kline French Lab Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4960786A (en) * 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
PT93943A (pt) * 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
ES2088011T3 (es) * 1990-07-16 1996-08-01 Merrell Pharma Inc Antagonistas de aminoacidos excitadores.
US5284862A (en) * 1991-03-18 1994-02-08 Warner-Lambert Company Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity

Also Published As

Publication number Publication date
AP480A (en) 1996-03-22
GB9307808D0 (en) 1993-06-02
BG62136B1 (bg) 1999-03-31
MX9302195A (es) 1994-03-31
US5374648A (en) 1994-12-20
NO301879B1 (no) 1997-12-22
BR1100323A (pt) 2000-06-27
ITRM930236A1 (it) 1994-10-15
WO1993021153A1 (en) 1993-10-28
FI106198B (fi) 2000-12-15
GB2266091A (en) 1993-10-20
EP0568136A1 (en) 1993-11-03
AP9300524A0 (en) 1993-04-30
AT403917B (de) 1998-06-25
IL105412A0 (en) 1993-08-18
HU9402975D0 (en) 1995-02-28
CZ254394A3 (en) 1995-07-12
GB9208492D0 (en) 1992-06-03
HU217964B (hu) 2000-05-28
US5510367A (en) 1996-04-23
CA2094073A1 (en) 1993-10-17
RO113242B1 (ro) 1998-05-29
NZ247413A (en) 1995-12-21
CZ285799B6 (cs) 1999-11-17
TW224457B (hu) 1994-06-01
AU3692393A (en) 1993-10-21
SK124194A3 (en) 1995-05-10
ES2105924A1 (es) 1997-10-16
OA10103A (en) 1996-12-18
NO943913D0 (no) 1994-10-14
ES2105924B1 (es) 1998-07-01
SE9301241L (sv) 1993-10-17
CY2038B1 (en) 1998-04-30
DK43193D0 (da) 1993-04-15
DK43193A (da) 1993-10-17
CA2094076A1 (en) 1993-10-17
RU94045915A (ru) 1996-09-10
KR100264114B1 (ko) 2000-11-01
BG99111A (bg) 1995-05-31
NO943913L (no) 1994-12-14
FR2690919B1 (fr) 1995-05-05
ATA75293A (de) 1997-11-15
CH685630A5 (fr) 1995-08-31
DK169890B1 (da) 1995-03-27
AU666927B2 (en) 1996-02-29
CA2094075A1 (en) 1993-10-17
CN1085212A (zh) 1994-04-13
JPH07505407A (ja) 1995-06-15
GR1001619B (el) 1994-07-29
GB2266091B (en) 1995-08-09
US5374649A (en) 1994-12-20
FI944800A0 (fi) 1994-10-12
FR2690919A1 (fr) 1993-11-12
IL105412A (en) 1998-02-22
JPH0649027A (ja) 1994-02-22
BE1006343A5 (fr) 1994-07-26
SE9301241D0 (sv) 1993-04-15
IT1265325B1 (it) 1996-10-31
FI944800A (fi) 1994-10-12
HUT70526A (en) 1995-10-30
US5373018A (en) 1994-12-13
SK281941B6 (sk) 2001-09-11
ITRM930236A0 (it) 1993-04-15
CN1042331C (zh) 1999-03-03
RU2129544C1 (ru) 1999-04-27
SE504336C2 (sv) 1997-01-13
PL176451B1 (pl) 1999-05-31
LU88248A1 (fr) 1994-03-01
HK95797A (en) 1997-08-08
ZA932642B (en) 1994-01-10
IS3994A (is) 1993-10-17
MY112232A (en) 2001-05-31
GEP19991704B (en) 1999-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211826A9 (en) Indole derivatives and pharmaceutical use thereof
US5686461A (en) Indole derivatives
US6479488B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists
HU219710B (hu) Indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, előállításuk és alkalmazásuk
JP4108123B2 (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン
EA000308B1 (ru) Производные индола в качестве антагонистов возбуждающих аминокислот
JPH02286677A (ja) テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤
DE60027461T2 (de) Megluminsalz einer spezifischen Chinolinsäure-Verbindung mit NMDA Rezeptor-Aktivität
WO1995007887A1 (en) Indole derivatives as antagonists of excitatory amino acids
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové
MXPA99001557A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists