PL176451B1 - Pochodne indolu, środek farmaceutyczny zawierający pochodne indolu i sposób wytwarzania pochodnych indolu - Google Patents

Pochodne indolu, środek farmaceutyczny zawierający pochodne indolu i sposób wytwarzania pochodnych indolu

Info

Publication number
PL176451B1
PL176451B1 PL93305554A PL30555493A PL176451B1 PL 176451 B1 PL176451 B1 PL 176451B1 PL 93305554 A PL93305554 A PL 93305554A PL 30555493 A PL30555493 A PL 30555493A PL 176451 B1 PL176451 B1 PL 176451B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
compound
ethenyl
ethyl
Prior art date
Application number
PL93305554A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfredo Cugola
Giovanni Gavira
Simone Giacobbe
Original Assignee
Glaxo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Spa filed Critical Glaxo Spa
Publication of PL176451B1 publication Critical patent/PL176451B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1. Pochodne indolu o wzorze (I) w którym R oznacza atom chloru w pozycji 4 i 6 ugrupowania indolu; m oznacza 2; A ozna- cza grupe etynylowa, grupe etenylowa, grupe 1-metyloetenylowa albo grupe cyklopropylo- wa; X oznacza NH; R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 pod- stawniki wybrane sposród atomu fluoru, grupy trifluorometylowej, grup C1 -4 alkilowych, grup C1 -4 alkoksylowych, grupy hydroksylowej lub grupy nitrowej, ich sole albo metabo- licznie nietrwale estry takie jak estry C1-4 alkilowe, a zwlaszcza ester metylowy, etylowy; estry aminoalkilowe, a zwlaszcza ester 2-(4'-morfolino)etylowy, 2-(N,N-dietyloamino)etylu; oraz estry acyloksyalkilowe, a zwlaszcza 2-tert-butylokarbonyloksymetylu, 1-cykloheksylo- karbonyloksyetylowy lub 1-(4-tetrahydropiranyloksykarbonyloksy)etylowy. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolu, środki farmaceutyczne zawierające pochodne indolu oraz sposób ich wytwarzania. W szczególności wynalazek dotyczy pochodnych indolu będących silnymi i specyficznymi antagonistami pobudzających aminokwasów.
W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 960 786 ujawniono, że pewne znane 2-karboksylowe pochodne indolu są antagonistami pobudzających aminokwasów. W EP-A0396124 również podano, że pewne 2-karboksylowe pochodne indolu są skuteczne jako środki w leczeniu zaburzeń CNS (ośrodkowego układu nerwowego) wynikających z uszkodzeń neurotoksycznych lub chorób neurodegeneracyjnych.
Obecnie stwierdzono, że nowa grupa pochodnych 2-karboksyindolu wykazuje silne i specyficzne działanie antagonizujące w niewrażliwym na strychninę miejscu wiązania glicyny w kompleksie receptora NMDA.
Przedmiotem wynalazku są pochodne indolu o wzorze (I)
w którym R oznacza atom chloru w pozycji 4 i 6 ugrupowania indolu; m oznacza 2; A oznacza grupę etynylową, grupę etenylową, grupę 1-metyloetenylową albo grupę cyklopropylową; X oznacza NH; R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród atomu fluoru, grupy trifluorometylowej, grup Cm alkilowych, grup Cm alkoksylowych, grupy hydroksylowej lub grupy nitrowej, ich sole albo metabolicznie nietrwałe estry takie jak estry Ci-alkilowe, a zwłaszcza ester metylowy, etylowy; estry aminoalkilowe, a zwłaszcza ester 2-(4'-morfolino)etylowy, 2-(N,N-dietyloamino)etylu; oraz estry acyloksyalkilowe, a zwłaszcza 2-tert-butylokarbonyloksymetylu, 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowy lub 1-(4-tetrahydropiranyloksykarbonyloksy)etylowy.
176 451
Związki o wzorze (I) mogą występować w więcej niż jednej formie izomerycznej. I tak, jeśli grupa A w związkach o wzorze (I) oznacza grupę etenylową lub grupę cyklopropylową, to mogą istnieć izomery cis i trans, przy czym wynalazek obejmuje takie izomery oraz ich mieszaniny.
Stosowanymi w medycynie solami związków o wzorze (I) są sole fizjologicznie tolerowane. Inne sole mogą być jednak przydatne przy wytwarzaniu związków o wzorze (I) lub ich fizjologicznie tolerowanych soli. W związku z tym, o ile nie zaznaczono inaczej, wzmianki odnośnie soli dotyczą zarówno soli fizjologicznie tolerowanych jak niefizjologicznie tolerowanych soli związków o wzorze (I).
Do odpowiednich fizjologicznie tolerowanych soli związków według wynalazku należą sole addycyjne z zasadami oraz, gdy jest to możliwe, sole addycyjne z kwasami. Do odpowiednich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z zasadami związków o wzorze (I) należą sole metali alkalicznych łub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe, a także sole amoniowe wytworzone z aminokwasami (np. z lizyną i argininą) i zasadami organicznymi (np. z prokainą, fenylobenzyloaminą, etanoloaminą, dretanoloaminąi N-metyłogłukozaLminą).
Zrozumiałe jest, że związki o wzorze (I) mogą tworzyć się in vivo w wyniku metabolizmu odpowiedniego proleku. Do takich proleków należą np. fizjologicznie tolerowane, metabolicznie nietrwałe estry związków o wzorze ogólnym (I). Można je wytworzyć w wyniku estryfikacji np. dowolnej z grup karboksylowych w związku macierzystym o wzorze (I), z wcześniejszym, jeśli jest to potrzebne, blokowaniem dowolnych innych grup reaktywnych występujących w cząsteczce, z tym, że potem w razie potrzeby przeprowadza się odblokowanie. Do przykładowych metabolicznie nietrwałych estrów należą estry Ci- alkilowe, np. estry metylowe lub etylowe, podstawione łub niepodstawione estry aminoalkilowe (np. ester aminoetylowy, 2-(N,N-dietyloamino)etyłowy lub 2-(4-morfolino)etylowy, albo estry acyloksyalkilowe, takie jak np. estry acyloksymetylowe, 1-acyloksyetylowe, np. piwaloiloksymetylowy, 1-piwaloiłoksyetyłowy, 1-acetoksyetylowy, acetoksymetylowy, l-^etoksy-l-met^loetylokarbonyloksyetylowy, izopropoksykarbonyloksymetylowy, 1 -izopropoksykarbonyloksyetyłowy, cykloheksylokarbonyloksymetylowy, 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowy, cykloheksylokarbonyloksymetylowy, 1 -cykł.oheksyłoksykarbonyloksyetylowy, 1 -(4-tetrahydropiranyloksykarbonyloksyetylowy) lub 1-(4-tetrahydropiranylokarbonyloksyetylowy).
Do szczególnie korzystnych metabolicznie nietrwałych estrów związków o wzorze (I) według wynalazku należą estry C1- alkilowe, a zwłaszcza ester metylowy lub etylowy; estry aminoalkilowe, a zwłaszcza ester 2-(4'-morfołino)etyłowy, 2-(N,N-dietyloamino)etylu; oraz estry acyloksyalkilowe, a zwłaszcza 2-tert-butylokarbonyłoksymetyłowy, 1-cykloheksyloksykarbonyloksyetylowy lub 1-(4-tetrahydropiranyłoksykarbonyloksy)etylowy.
Związki o wzorze (I) oraz ich sole i metabolicznie nietrwałe estry mogą tworzyć solwaty.
W użytym znaczeniu określenie alkil jako grupa lub część grupy oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającym 1-4 atomów węgla; do takich grup przykładowo należy metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
Gdy A oznacza grupę etenylową albo 1-metyloetenylową, to grupa ta jest korzystnie w konfiguracji E (trans).
Gdy grupa R2 oznacza podstawioną grupę fenylową, to fenyl jest korzystnie podstawiony jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród grup alkoksylowych, alkilowych, atomu fluoru, grup hydroksylowej lub nitrowej.
Korzystną klasę związków o wzorze (I) stanowią te, w których R2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jedną albo dwoma grupami wybranymi spośród atomu fluoru, grup alkilowych, np. metylowych lub izopropylowych, hydroksylowej, alkoksylowych lub nitrowej, a zwłaszcza R2 oznacza fenyl.
Korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią te, w których R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową.
Kolejną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią te, w których A oznacza grupę cyklopropylową, a jeszcze korzystniej grupę etenylową lub 1-metyloetenylową. Z grupy
176 451 tej do szczególnie korzystnych związków należą te, w których R2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a zwłaszcza fenyl.
W przypadku związków o wzorze (I), w którym A oznacza niepodstawioną grupę etenylową, do korzystnych związków należą te, w których R2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a grupa A jest w konfiguracji E (trans). Z tej korzystnej grupy związków do szczególnie korzystnych należą te,· w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną jedną albo dwoma grupami wybranymi spośród atomu fluoru, metylowej, izopropylowej, hydroksylowej, alkoksylowych, np. metoksylowych lub etoksylowych oraz nitrowej.
Szczególnie korzystnym związkiem z uwagi na jego wyjątkowo, silne i selektywne działanie w niewrażliwym na strychninę miejscu wiązania glicyny, w połączeniu z bardzo dogodną dostępnością biologiczną, jest kwas (E)-3-[2-(fenylokarbamoilo)etylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy, jego fizjologicznie tolerowane sole i metabolicznie nietrwałe estry. Do korzystnych soli tego związku należy sól potasowa, a jeszcze korzystniej sól -sodowa. Do korzystnych metabolicznie nietrwałych estrów tego związku należy ester etylowy i 2-(4morfolino)-etylowy.
Do kolejnych korzystnych związków należą poniższe związki ewentualnie w postaci fizjologicznie tolerowanych soli i metabolicznie nietrwałych estrów: kwas 3-[2-(fenylokarbamoilo)etynylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy; kwas 3-[2-(fenylokarbamoilo)propenyk)] -4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
Do innych korzystnych związków należą:
kwas (E)-3-[2-(4-etoksyfenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindólo-2-karboksylowy; kwas (E)-3-[2-(2-metylo-4-metoksyfenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy;
kwas (E)-3-[2-(2-izopropylofenylokarbamoiło)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy; (E)-3-[2-(2,4-difluorofenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy; (E)-3-[2-(4-dimetoksyfenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy; i ich fizjologicznie tolerowane sole, np. sole sodowe lub potasowe oraz metabolicznie nietrwałe estry.
Związki o wzorze (I) i/lub fizjologicznie tolerowane sole są antagonistami pobudzających aminokwasów. W szczególności są one silnymi antagonistami kompleksu receptora NMDA. Ponadto związki według wynalazku wykazują korzystny profil aktywności, w tym dobrą dostępność biologiczną Związki te są z tego względu przydatne w leczeniu uszkodzeń neurotoksycznych występujących po udarze mózgu, udarze zakrzepowym z zatorami, udarze krwotocznym, niedokrwieniu mózgu, skurczu naczyń mózgowych, hipoglikemii, anezji, niedotlenieniu narządów i tkanek oraz okołoporowodym asfiktycznym zatrzymaniu serca. Związki są przydatne w leczeniu przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych takich jak choroba Huntingtona, otępienie starcze Alzheimera, boczne stwardnienie zanikowe, acydemia glutarowa, otępienie wielozawałowe, stan padaczkowy, uszkodzenia stłuczeniowe (np. uszkodzenia rdzenia kręgowego), neurodegeneracja wywołana infekcją wirusową (np. AIDS, encefalopatia), zespół Downa, padaczka, schizofrenia, depresja, lęk, ból, pęcherz neurogenny, pęcherz neurotyczny, uzależnienie lekowe, w tym cofania objawów uzależnienia od alkoholu, kokainy, środków makowcowych, nikotyny i benzodiazepiny.
Silne i selektywne działanie związków według wynalazku w niewrażliwym na strychninę miejscu wiązania glicyny w kompleksie receptora NMDA można łatwo oznaczyć z wykorzystaniem zwykłych procedur badawczych. I tak zdolność do wiązania w niewrażliwym na strychninę miejscu wiązania glicyny określono wykorzystując procedurę H. Kishimoto i innych, J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024. Selektywność działania związków według wynalazku w miejscu glicyny niewrażliwym na strychninę potwierdziły badania w innych jonotropowych receptorach znanych aminokwasów. I tak stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują w minimalnym stopniu lub nie wykazują wcale powinowactwa względem receptora kwasu kainowego (kainianu), receptora kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4izoksazolopropionowego (AMPA) lub w miejscu wiązania NMDA.
176 451
Wykorzystując procedurę C. Chiamulery i innych, Psychopharmacology (1990), 102, 551-552 stwierdzono, że związki według wynalazku inhibitują wywołane przez NMDA konwulsje u myszy.
Neuroochronne działanie związków według wynalazku wykazano wykonując preparat okluzyjny w środkowej tętnicy mózgowej u myszy, zgodnie z procedurą opisaną przez Chiamurela i innych, European Journal of Pharmacology 216, zazwyczaj wynosić 2-800 mg/dzień, zależnie od sposobu podawania.
I tak przy podawaniu pozajelitowym dzienna dawka będzie zazwyczaj wynosić 20100 mg, korzystnie 60-80 mg. Przy podawaniu doustnym dzienna dawka będzie zazwyczaj wynosić 200-800 mg, np. 400-600 mg.
Wymagana, dawka może być podawana w postaci jednej porcji lub w postaci dawek podzielonych stosowanych w odpowiednich odstępach czasu, np. 2, 3, 4 lub więcej pod-dawek dziennie.
Jakkolwiek w terapii można stosować związki według wynalazku jako surowy związek chemiczny, to korzystnie stanowi on składnik aktywny środka farmaceutycznego.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego wyżej określony związek o wzorze (I) albo jego fizjologicznie tolerowaną sól lub metabolicznie nietrwały ester, wraz z jednym lub kilkoma farmaceutycznie dopuszczalnymi jego nośnikami oraz ewentualnie z innymi składnikami terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi. Nośnik(i) muszą być dopuszczalne w tym znaczeniu, że są kompatybilne z innymi składnikami środka i nie oddziaływują w sposób niepożądany na biorcę.
Do środków farmaceutycznych według wynalazku należą środki w postaci przydatnej do podawania doustnego, do jamy ustnej, pozajelitowo, na drodze inhalacji lub wdmuchiwania, do wszczepiania lub do podawania doodbytniczego. Korzystne jest podawanie pozajelitowe.
Tabletki lub kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać zwykłe dodatki takie jak środki wiążące, np. syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, tragakant, klej skrobiowy lub poliwinylopirolidon; wypełniacze takie jak np. laktoza, cukier, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, fosforan wapniowy lub sorbitol; środki smarujące takie jak np. stearynian magnezowy, kwas stearynowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka; środki ułatwiające rozpad, np. skrobia kukurydziana lub skrobioglikolan sodowy albo środki zwilżające takie jak laurylosiarczan sodowy. Tabletki mogą być powlekane powszechnie znanymi sposobami. Ciekłe preparaty doustne mogą być np. w postaci wodnych łub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów łub eliksirów albo mogą być w postaci suchego produktu do rozprowadzania w wodzie lub w innym odpowiednim nośniku przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać zwykłe dodatki takie jak środki zawieszające, np. syrop skrobiowy, metyloceluloza, syrop glukozowo/skrobiowy, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu lub uwodornione tłuszcze jadalne; środki emulgujące np. letycyna, monooleinian sorbitanu lub guma arabska; niewodne nośniki (którymi mogą być jadalne oleje) takie jak migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry oleiste, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; oraz, środki konserwujące np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas askorbinowy. Środki mogą być również w postaci czopków zawierających np. odpowiednie podłoża takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Przy stosowaniu do jamy ustnej środek może być w postaci tabletki lub pastylki do ssania, wytwarzanej w zwykły sposób.
Środki farmaceutyczne według wynalazku można przyrządzać do podawania pozajelitowego przez iniekcję lub ciągłą infuzję. Środki do iniekcji mogą być w postaci jednostkowych dawek w ampułkach lub w wielodawkowych pojemnikach, z dodanym środkiem konserwującym. Środki mogą być w postaci zawiesin, roztworów lub emulsji w wodnych lub olejowych nośnikach, a ponadto mogą zawierać środki pomocnicze takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Składnik aktywny może być również w postaci proszku do rozprowadzania przed użyciem w odpowiednim nośniku np. w sterylnej, pozbawionej pirogenów wodzie.
Do podawania na drodze inhalacji związki według wynalazku dogodnie dozuje się w postaci aerozoli z ciśnieniowych opakowań z wykorzystaniem odpowiedniego propelenta
176 451 takiego jak dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla lub inny odpowiedni gaz albo z rozpylacza. W przypadku ciśnieniowego aerozolu dawkę jednostkową można uzyskać stosując zaworek dozujący odmierzoną ilość.
Związki według wynalazku do podawania na drodze inhalacji lub wdmuchiwania mogą być również w postaci suchych, proszków, np. w postaci mieszanki proszkowej związku i odpowiedniego nośnika takiego jak laktoza lub skrobia. Środki w postaci proszku mogą być w formie dawek jednostkowych, np. kapsułek lub pojemniczków np. z żelatyny albo pękających opakowań, z których proszek można dozować za pomocą inhalatora lub insuflatora.
Środek farmaceutyczny według wynalazku można także przyrządzać w postaci depotu. Takie środki o przedłużonym działaniu można podawać przez wszczepienie (np. podskórnie lub domięśniowo) albo wstrzykiwanie domięśniowe. Tak np. związki według wynalazku można przyrządzić w odpowiednich polimerowych lub hydrofobowych materiałach (takich jak emulsja w dopuszczalnym oleju) lub w żywicach jonowymiennych albo stosować w postaci trudno rozpuszczalnych pochodnych, np. jako trudno rozpuszczalna sól.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać 0,1-99% składnika aktywnego, dogodnie 30-95% w przypadku tabletek i kapsułek oraz 3-50% w przypadku ciekłych preparatów.
Związki o wzorze ogólnym (I) wytwarzać można ogólnymi sposobami przedstawionymi poniżej. W poniższym opisie grupy R, R1 i R2 mają takie znaczenie jak w związkach o wzorze (I), o ile nie zaznaczono inaczej.
Sposobem według wynalazku wytwarza się wyżej określone pochodne indolu według wynalazku przez
a) poddanie reakcji związku o, wzorze (II)
w którym R i m mają wyżej podane znaczenie, R3 oznacza grupę chroniącą grupę karboksylowy a R4 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, z ylidem fosforu o wzorze (III) (R^P^CHCOŻR, (III) w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę fenylową, a X i R2 mają znaczenie wyżej podane, albo z ylidem fosforu o wzorze (IV) (Fęo^op^ccoR,
Rs w którym R oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupę C1- alkilową, a X i R2 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym A oznacza grupę etenylową albo 1-metyloetenylową, z chronioną grupą, karboksylową; albo (b) poddanie reakcji związku o wzorze (VII)
CO2CH3
CECCOXR (VII)
176 451 w którym R, m, X i R2 mają znaczenie podane wyżej, a R9 oznacza grupę trimetylosililoetoksymetylową, z kwasem solnym, a następnie zasadą z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym A oznacza grupę etynylową, z chronioną grupą karboksylową; ewentualnie reakcję prowadzi się z etanolu w obecności wodorotlenku litu; po czym ewentualnie, przeprowadza się jedną lub więcej niż jedną reakcję z następujących:
a) przekształcania związku o wzorze (I), w którym A oznacza grupę etenylową lub jej pochodną z chronioną grupą karboksylową, w związek o wzorze (I), w którym A oznacza grupę cyklopropylową w reakcji z diazometanem w obecności octanu palladu; albo
b) usuwania grupy chroniącej grupę karboksylową; albo
c) przekształcania związku o wzorze (I) lub jego pochodnej z chronioną, grupą karboksylową w sól albo metabolicznie nietrwały ester.
Do odpowiednich grup chroniących grupę karboksylową należą grupy allilowe, alkilowe, trichloroalkilowe, trialilosililoalkilowe lub arylometylowe, takie jak benzyl, nitrobenzyl lub trityl.
Reakcję z ylidem o wzorze (III) przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub w eterze takim jak 1,4-dioksan, korzystnie w temperaturze 40-120°C.
Reakcję z ylidem o wzorze (IV) przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran i ewentualnie z ogrzewaniem.
Związki o wzorze (I), w którym A oznacza podstawioną grupę cyklopropylową, można też wytworzyć działając na olefinę o wzorze (V)
w której R, R3, R4, Rć oraz m mają znaczenie podane wyżej, a Rs oznacza atom wodoru lub C1-4 alkil, z pochodną diazową (VI)
N2 = CHCOXR2 (VI) w której X i R2 mają znaczenie podane wyżej, po czym, gdy jest to konieczne lub pożądane, usuwa się grupę R3 chroniącą grupę karboksylową Reakcja jest prowadzona w rozpuszczalniku takim jak 1,2-dimetoksyetan i w obecności katalizatora rodu (II) takiego jak octan lub piwalonian rodu.
Związki o wzorze (I) łub ich chronione pochodne przekształcać można w inne związki według wynalazku.
I tak związki o wzorze (I), w którym A oznacza niepodstawioną grupę etenylową o konfiguracji cis, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym A oznacza grupę etynylową, na drodze redukcji wodorem w obecności katalizatora w postaci palladu na nośniku z węglanu wapniowego/tlenku ołowiu.
Związki o wzorze (I), w którym A oznacza grupę cyklopropylową, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (I), w którym A oznacza ewentualnie podstawioną grupę etenylową lub jego chronionej pochodnej, np. estru z diazometanem w obecności octanu palladu, po czym, gdy jest to konieczne lub pożądane, usuwa się grupę chroniącą. Reakcję przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie i/lub w eterze, korzystnie w temperaturze 0-20°C.
W dowolnej z powyższych reakcji grupę R3 chroniącą grupę karboksylową usunąć można dowolnymi znanymi sposobami usuwania takich grup. Tak np. grupę R3 usunąć można w wyniku hydrolizy z wykorzystaniem wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku lita w rozpuszczalniku takim jak etanol, po czym, gdy jest to konieczne lub pożądane, dodaje się odpowiedni kwas, np. kwas solny, w celu uzyskania odpowiedniego wolnego kwasu karboksylowego.
176 451
Fizjologicznie tolerowane związki o wzorze II) wytworzyć można działając na kwas odpowiednią zasadą, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkanol, np. w metanolu.
, Metabolicznie nietrwałe estry związków o wzorze II) wytworzyć można w wyniku estryfkacji grupy kwasu karboksylowego lub jego soli albo na drodze transestryfikacji z wykorzystaniem· znanych sposobów. Tak np. estry acyloksyalkilowe wytwarzać można w reakcji wolnego (kwasu karboksylowego lub jego soli z odpowiednim halogenkiem acyloksyalkilu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid. Przy estryfikacji wolnej grupy karboksylowej reakcję tę przeprowadza się korzystnie w obecności czwartorzędowego halogenku amoniowego takiego jak chlorek tetrabutyloamoniowy lub chlorek benzylotrietyloamoniowy.
Estry aminoalkilowe wytwarzać można na drodze transestryfikacji odpowiedniego estru alkilowego, np. estru metylowego lub etylowego, w reakcji z odpowiednim aminoalkoholem, w podwyższonej temperaturze, np. 50-150°C.
Związki o wzorze {II), w których R3 oznacza grupę chroniącą grupę karboksylową, a R4 oznacza atom wodoru, wytwarzać można działając na odpowiedni indol IVIII)
(VIII) w którym R ma znaczenie podane przy wzorze II), N-metyloformanilidem i tlenochlorkiem fosforu w rozpuszczalniku takim jak 1,2-dichloroetan.
Związki o wzorze IV) wytwarzać można działając na odpowiedni związek o wzorze III) odczynnikiem zdolnym do wprowadzania grupy CR4 = CR^Rg. I tak w reakcji związku o wzorze III) z pochodną trifenylofosfiny Ph3P+CH2RćBr w obecności odpowiedniej zasady takiej jak butylolit, w aprotonowym rozpuszczalniku uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze IV), w którym Rg oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze IV), w którym R4 oznacza atom wodoru, a każda z grup R<, i Rs oznacza niezależnie Cm alkil, wytwarzać można działając na związek o wzorze III), w którym R4 oznacza atom wodoru, dwupodstawionym ylidem R6.RsC-P''Ph3 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid. Korzystnie dwupodstawiony ylid wytwarza się in situ działając na pochodną trimetylosililową o wzorze ICH3)3SiCR6R8 Ρ+©Ϋ, w którym Y oznacza anion, fluorkiem cezu. Pochodną trimetylosililową wytwarzać można metodą Bestmanna i Bohmarda, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 21, nr 7, 545-546. Związki o· wzorze IV), w którym każda z grup R4, Rg, i Rs oznacza grupę alkilową, wytworzyć można z odpowiedniego związku o wzorze III) w reakcji z fenylosulfonianem IPhSO2CHR6Rg). Reakcję tę można przeprowadzić wykorzystując ogólną procedurę opisaną przez Julia i Parisa, Tetrahedron Letters nr 49, 4833-4836,1973.
Związki o wzorze <ΎΠ) wytworzyć można w reakcji bromokwasu IIX)
z odpowiednim izocyjanianem R2NCO lub chloromrówczanem R2OCOCl w obecności odpowiedniej zasady takiej jak tert-butylolit, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, po czym przeprowadza się reakcję surowego produktu z trimetylosililodiazametanem IICH3)3SiCHN2). Bromokwas 0X) wytworzyć można z indolu III), w którym R9 oznacza atom wodoru, w następującej sekwencji reakcji
176 451
(Χΐ) r
Związki o wzorze (IX) można wytwarzać na drodze alkalicznej hydrolizy odpowiedniego estru (X). Ester (X) wytworzyć można z odpowiedniego dibromoetanu (XI) w reakcji z odpowiedrną zasadą, taką jak bistrimetylosililoamidek litu w rozpuszczalniku takim jak eter, np. tetrahydrofuran. Dibromoetan (XI) wytworzyć można z odpowiedniego aldehydu (XII) w reakcji z trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla w rozpuszczalniku takim jak dichloroetan. N-chroniony indol (XII) wytworzyć można z indolu: (II, R9 = H) w reakcji z chlorkiem trimetylosililoetoksymetylu w obecności zasady takiej jak bistrimetylosililoamidek litu w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid.
Indole o wzorze (VIII) są znanymi związkami lub można je wytworzyć sposobami analogicznymi do podanych w przypadku znanych związków.
W celu dokładniejszego zrozumienia wynalazku, poniżej podano przykłady, wyłącznie w celach ilustracyjnych.
O ile nie zaznaczono inaczej, w opisie syntezy półproduktów i w przykładach temperatury topnienia oznaczano w aparacie Gallenkamp do oznaczania temperatury topnienia, przy czym są to wielkości niekorygowane. Wszystkie ·temperatury podano w °C. Widma IR wykonywano w aparacie FT-IR, Widma rezonansu magnetycznego jądrowego ('H-NMR) rejestrowano przy 300 MHz, przesunięcia chemiczne podano w ppm w dolnym polu (d) względem MeąSi stosowanego jako wzorzec wewnętrzny, wykorzystując w opisie skróty: singlet (s), dublet (d), dublet dubletów (dd), triplet (t), kwartet (q) i multiplet (m). Chromatografię ko12
176 451 lumnową wykonywano na żelu krzemionkowym (Merck AG, Darmstaad, Niemcy). W opisie zastosowano następujące skróty:
EA = octan etylu;
CH = (^;^klkh^<^lśaan;
DCM = dΰ^lłkrk^n^^^^n;
DBU = l,8-dtaabbicyklo[5.4.0landec-7ean;
DMF = dimetyjofomtmr)id;
TH = htr^^;^d^ofij^;
LiOH · H2O = monohydaat wodoiOllenku ithr.
Tlc oznacza chromatografię cienkowarstwową na płytkach krzemionkowych. Roztwory suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym.
Półprodukt 1. 4,6-dichloroindolo-2-karbo ksylan etylu.
Do roztworu pirogronianu etylu (2,05 ml) w absolutnym etanolu (38 ml) powoli dodano przy intensywnym mieszaniu stężony kwas siarkowy (0,5 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 23°C przez 10 minut, po czym dodano porcjami chlorowodorek 3,5-dichlorkfenylkhydrazyay. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, schłodzono do 23°C, wylano do zimnej wody (500 ml) i wyekstrahowano eterem dietylowym (3 x 300 ml). Warstwy organiczne oddzielono i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester etylowy kwasu 2-(3,5-dichlorofenyłohydrazoak)prkpionowego w postaci żółtej substancji stałej (5 g, tlc DCM, Rf = 0,79, 0,47) w postaci mieszaniny izomerów E i Z. Substancję tą dodano do mieszanego kwasu połi0ksforowegk (20 g) i mieszaninę ogrzewano w 45°C przez 20 minut uzyskując brunatny produkt, który krystalizowano z 95% etanolu (300 ml) otrzymując tytułowy związek w postaci brunatnej substancji stałej (3,3 g; temperatura topnienia 180°C; tlc DCM, Rf= 0,54).
IR (CDCls) Vmax (cm4) 3440 (NH), 1772-1709 (C=O).
Półprodukt 2. 3-formylo-4.6-dichloroindoło-2-k;arboksylanetylu.
Roztwór N-metyłkOormaaiłidu (5,19 g) i tlenochlorku fosforu (5,53 g) mieszano w 23°C przez 15 minut. Dodano 1,^-dichloroetan i półprodukt 1 (6 g), po czym uzyskaną zawiesinę mieszano w 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 50% wodnego roztworu octanu sodowego (300 ml) uzyskując po odsączeniu tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (4,1 g; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,4).
Półprodukt 3. 3-formylo^1-(2-trimetyłksiłiło-etoksymetylk)-4,6-dichloroindoło2-karboksyłaa etylu.
Do schłodzonego roztworu półproduktu (2) (700 mg) w suchym DMF (20 ml) w 0°C dodano bis-trimetyłosiłiloamidek litu (3,7 ml), 1M roztwór w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, po czym dodano chlorek trimetyłosiłilketkksymetyłu (0,817 g). Po 1 godzinie uzyskaną mieszaninę wylano do wody (25 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując tytułowy związek (750 mg) w postaci żółtej substancji stałej. Rf = 0,3, EA/CH, 1,9.
Półprodukt 4. 3-(2,2-dibromo'winylo)-1-(trimetyklsiłiło-etoksymetyło)-4,6-dichloroiadkło-2-karboksylaa etylu.
Półprodukt 3 (300 mg) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (7 ml) i roztwór schłodzono do -15°C w łaźni z soli i lodu. Następnie dodano triOeayloOosfiaę (1,14 g) i tetrabromek węgla (719 ml) i uzyskany roztwór mieszano przez 1,5 godziny stopniowo podwyższając temperaturę do 0°C. Dodano nasycony roztwór NH4Cl (20 ml), dwie fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono, a pozostałość przepuszczono przez żel krzemionkowy (CH/EA 9/1) uzyskując tytułowy związek (390 mg) w postaci żółtego oleju. Rf = 0,62, CH/EA, 9/1.
Półprodukt 5. 3-brkmoetynylo-1-(trimetyłosiłilo-etoksymetylo)-4,6-dichloroindkło-2-karboksyłaa etylu.
Półprodukt 4 rozpuszczono w suchym THF (950 ml) i roztwór schłodzono do 0°C w łaźni z lodu i wody. Powoli dodano ze strzykawki bistrimetylosiloamidek litu (7,6 ml, 1,0M
176 451 roztwór w THF), mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym reakcję przerwano dodając nasycony NHjCl (20 ml). Dodano octan etylu, dwie fazy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, wysuszono i zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej uzyskując tytułowy związek (2,9 g) w postaci żółtego oleju. Rf = 0,35, CH/EA 95/5.
Półprodukt 6. Kwas 3-bromoetynylo-1-(trimetylosililo-etoksymetylo)-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy. .
Półprodukt 5 (2,9 g) rozpuszczono w 95% etanolu (40 ml), po czym dodano LiOH · H2O i roztwór mieszano przez noc w 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a uzyskaną pozostałość przemyto 1N HCl. Po przesączeniu uzyskaną substancję stałą przemyto wodą, i wysuszono nad P2O5 otrzymując tytułowy związek (2,6 g) w postaci białej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax{cm-1) 1676 (C=O), 1600 (C=C).
’Η-NMR (DMSO): 14,00 (s), 7,90 (d), 7,38 (d), 5,92 (s), 3,41 (t), 0,76 (t), -0,13 (s).
Półprodukt 7. 3-fenylokarbamoiloetynylo-1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-4,6dichloroindolo-2-karboksylan metylu.
Półprodukt 6 (454 mg) rozpuszczono w suchym THF (15 ml) i roztwór schłodzono do -78°C. Powoli dodano n-butylolit (1,3 ml, 1,7M w heksanie) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano fenyloizocyjanian (0,12 ml), mieszaninę stopniowo ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Reakcję przerwano nasyconym NH4Cl i mieszaninę wyekstrahowano Octanem, etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 1N HCl, wodą i solanką, wysuszono i ·zatężono do sucha. Surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie (8 ml) i metan.olu (2,mll), po czym dodano w temipeaaturze pokojowej Me3SiCHN2 (1,2 ml, 1,0 M roztwór w.heksanie). Po mieszaniu przez 30 minut roztwór zatężono·, do sucha, a surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (CH/EA 85/5) uzyskując tytułowy związek (230 mg) w postaci żółtej substancji stałej.
Półprodukt 8. (E)-3-[2-(fenylokarbamoilo)etynylo]-1-(2-trimetylosililoetoksymetylo)-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
Do schłodzonego (0°C) roztworu (E)-3-[2-(fenylokarbamoilo)etynylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylanu etylu (300 mg) w suchym DMF (25 ml) wkroplono roztwór bis(trimetylosililo)-amidku sodowego (1M, 0,0814 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym schłodzono do 0°C. Dodano chlorek trimetylosililoetoksymetylu (185 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór wylano do wody (20 ml) i wyekstrahowano eterem dietylowym (3x15 ml). Warstwy organiczne wysuszono. i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym produkt wydzielono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH/EA 83:15) uzyskując tytułowy związek (311 mg), Rf= 0,35, CH/EA · 85/15.
Półprodukt 9. 3-[(2-fenylokarbamoilo)propenylo]-1-(2-trimetylosililoetoksymetvlo)-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
P,P-dietylo-2-fosfonopropanoanilid (644 mg) rozpuszczono w bezwodnym DMF (10 ml), uzyskany roztwór schłodzono do 0°C, dodano do niego LiN(Me3Si)2 (2,3 ml, 1,0 M roztwór w THF) i mieszano przez 1,5 godziny. Dodano półprodukt 3 (784 mg) osobno rozpuszczony w DMF (8 ml) i mieszanie kontynuowano przez noc. Reakcję przerwano wylewając mieszaninę do 50 ml nasyconego NHąCl; fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, po czym warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, wodą i solanką, wysuszono, przesączono i zatężono. W wyniku ostatecznego .oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano tytułowy związek (660 mg) w apostaci białawej substancji stałej. Rf = 0,35, CH/EA 8,5/1,5.
Przykład 1 A. (E)-3-[2-(fenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
DBU (319 mg) dodano do mieszanej zawiesiny bromku fenylokarbamoilometylotrifenylofosfoniowego (1 g) w acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 15 minut, po czym dodano półprodukt 2 (680 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po rozcieńczeniu
176 451 dichlorometanem (15 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (380 mg; tlc, EA/CH 3/7, Rf = 0,5) w postaci białej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm-') 3305-3288 (NH), 1678-1662 (CO)), 1627-1601 (C=C).
Ή-NMR (DMSO): 12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36-7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q), 1,36 (t).
Przykład 1B. (E)-3-[2-(4-trifluorometylofenyIokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
Do mieszanej zawiesiny chlorku 4-(trifluorometylo)-fenylokarbamoilometylotrifenylofbsfoniowego (0,99 g) w acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu dodano DBU (0,3 g). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 25 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,56 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (0,6 g; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,49), w postaci białej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3310 (NH), 1676 (CO)), 1632,1612 (C=C).
Przykład 1C. (E)-3-[2-(2-izopropylofenylo)karbamoilo)etenyłoJ-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
Do mieszanki zawiesiny chlorku (2-izopropylofenylo)karbamoilometylotrifenylofosfoniowego (0,83 g) w acetonitrylu (10 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU. Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 20 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,5 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (340 mg; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,53), w postaci białej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm1) 3304 (NH), 1676, 1659 (CO)).
Przykład 1D. (E)-3-[2-(2-nitrofenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2karboksylan etylu.
Do mieszanej zawiesiny chlorku 2-(mtrofenylo)karbamoilometylotrifenylofosfoniowego (0,75 g) w acetonitrylu (10 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU (238 mg). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 20 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,45 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (420 mg; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,55), w postaci białej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm·) 3348-3308 (NH), 1672 (C=O), 1607-1590 (C=C), 1556-1346 (NO). .
Przykład 1E. (E)-3-[2-(2-metylo-4-metoksyfenyloaminokarbonylo)etenylo]-4,6dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
Do mieszanej zawiesiny chlorku (2-metylo-4-metoksyfenylo)aminokarbonylometylotrifenylofosfoniowego (0,998 g) w acetonitrylu (15 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU (0,32 g). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 25 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,6 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (0,57 g; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,34) w postaci białawej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3302-3246 (NH), 1678-1659 (C=O), 1624 (C=C).
Przykład 1F. (E)-3-[2-(2-hydroksyfenyloaminokarbonylo)etenylo]-4,6-dichioromdolo-2-karboksylan etylu.
Do mieszanej zawiesiny chlorku (2-hydroksyfenyio)aminokarbonylometyiotrifenylofosfoniowego (0,94 g) w acetonitrylu (15 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU (0,32 g). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 25 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,6 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Zawiesinę odparowano do sucha, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (EA/cH 3/7, potem 4/6) uzyskując tytułowy związek (0,37 g; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,39) w postaci beżowej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3317-3290 (NH), 1678-1655 (CO), 1618 (OC).
Przykład 1G. (E)-3-[2-(3,4-dimetoksyfenyloaminokarbonylo)etenyio]-4,6-dichioroindolo-2-karboksylan etylu.
176 451
Do mieszanej zawiesiny chlorku (3,4-dimetoksyfenylo)aminokarbonylometylotrifenylofosfoniowego (0,69 g) w acetonitrylu (10 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU (0,21 g). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 25 minut, po· czym dodano półprodukt 2 (0,4 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (0,457 g; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,24) w postaci żółtej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3317-3254 (NH), 1678 (C=O), 1620-1600 (CO).
Przykład 1H. (E)-3-[2-(4-etoksyfenyloaminokarbonylo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu
Do mieszanej zawiesiny chlorku (4-etoksyfenylo)aminokarbonylometylotrifenylofosfoniowego (0,67 g) w acetonitrylu (10 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU (0,21 g). Mieszanie kontynuowano· w 0°C przez 25 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,6 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 28 godzin. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (0,265 g; tlc EA/CH 4/6, Rf= 0,41) w postaci jasno żółtej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3321-3260 (NH), 1676 (CO), 1622 (CO).
Przykład 1I. (E)-3-[2-(2,4-difluorofenyloaminokarbonyło)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
Do zawiesiny chlorku (2,4-difluorofenylo)arminokarbonylometylotrifenylofosfbniowego (0,655 g) w acetonitrylu (10 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU (0,21 g). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 25 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,4 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 26 godzin. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (0,42 g; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,54) w postaci jasno żółtej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm4) 3298 (nh), 1678-1661 (C=O), 1624 (CO).
Przykład 1J. (E)-3-[2-(2-fluoró-5-nitro^^:nyloaminokarbonylo)etenylo]-4,6-dichloroindoło-2-karboksyłan etylu.
Do mieszanej zawiesiny chlorku (2-fłuoro-4-mtrofenyło)aminokarbonyłometylotrifenylofosfoniowego (0,52 g) w acetonitrylu (10 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano DBU (0,16 g). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 25 minut, po czym dodano półprodukt 2 (0,3 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia · pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po rozcieńczeniu dichlorometanem (20 ml) wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek (0,34 g; tlc EA/CH 4/6, Rf = 0,41) w · postaci beżowej substancji stałej.
IR (nujol), Vmax (cm“1) 3300 (NH), 1680-1666 (C=O), 1545-1377 (NO2).
Przykład 2A. Kwas (E)-3-[2-(fenylokarbamoiło)etenyło]-4,6-dichłoroindoło-2karboksylowy.
Do roztworu związku z przykładu 1A (250 mg) w etanolu (2,5 ml) dodano wodorotlenek litu (104 mg) w 23°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 6 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (5 ml). Warstwę wodną zakwaszono 1N kwasem solnym aż do wytrącenia się białego osadu. Osad odsączono i wysuszono uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (230 mg).
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3403.3281 (OH, NH), 1661 (CO), 1607-1579 (CO).
JH-NMR (DMSO): 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).
Wykorzystując taką samą ogólną procedurę wytworzono następujące związki.
Przykład 2B. Kwas (E)-3-[2-(tr^fłuorometyłofenylókarbamóiłó)etenylo]-4,6-dichloroindółó-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1B (585 mg) uzyskano tytułowy związek w postaci jasno brunatnej substancji stałej (520 mg).
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3430-3000 (NH, OH), 1700-1678 (CO), 1636-1614 (C=C).
VH-NMR (DMSO): 14-13,5 (s), 12,55 (s), 10,54 (s), 8,37 (d), 7,91 (d), 7,67 (d), 7,48 (d), 7,30 (d), 6,86 (d). '
176 451
Przykład 2C. Kwas (E)-3-[2-(2-izopropylofenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1C (317 mg) uzyskano tytułowy związek w postaci jasno brunatnej substancji stałej (289 mg).
IR (nujol), Vmax (cm”1) 3661 (NH, OH), 1610 (C=O).
'H-NMR (DMSO): 12,1 (s), 9,39 (s), 8,57 (s), 7,38-7,28 (m), 7,28-7,10 (m), 3,25 (m), 1,15 (d).
Przykład 2D. Kwas (E)-3-[2-(2-nitrofenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1D (317 mg) uzyskano tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (290 mg).
IR (nujol), Vmax (cm'1) 3234 (NH, OH), 1684-1636 (C=O), 1639 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 12,2 (s), 10,51 (s), '8,59 (d), 7,95 (dd), 7,81 (dd), 7,69 (m), 7,48 (d), 7,38-7,28 (m), 7,20 (d).
Przykład 2E. Kwas (E^-P-^-metylo^-metoksyfenyloaminokarbonylojetenylo]4,6'dichloroindolo-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1E (0,54 g) uzyskano tytułowy związek w postaci żółto-brunatnej substancji stałej (0,39 g).
IR (nujol), Vm (cm-1) 3279 (NH, OH), 1703-1661 (C=O), 1630 (C=C).
lH-NMR (DMSO): 12,41 (s), 9,39 (s), 8,26 (d), 7,48 (d), 7,46 (d), 7,27 (d), 6,90 (d),
6,80 (d), 6,75 (dd), 3,73 (s), 2,19 (s). .
Przykład 2F. Kwas (Ej-S-P-U-hydroksyfenyloaminokarbonylojetenyloUfwdichloroindolo-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1F (0,34 g) uzyskano tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (0,33 g).
IR (nujol), Vr,ax (cm-1) 3150 (NH, OH), 1736-1656 (CO), 1630 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 12,56 (s), 9,97 (s), 9,76 (s), 8,24 (s), 7,80 (d), 7,49 (d), 7,30 (d), 6,96 (d), 6,99 («d 6,88! (dd), 6,77 ((d).
Przykład 2G. Kwas (E)-3-[2-(3,4-di.mteoksyfenyloaminokarbonylo)etenylo]-4,6dichloroindolo-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1G (0,41 g) uzyskano tytułowy związek w postaci jasno żółtej substancji stałej (0,38 g).
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3420-2381 (NH), 1690-1680 (C=O), 1620-1607 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 13,80-13,60 (s), 12,53 (s), 10,08 (s), 8,23 (d), 7,47 '(m), 7,29 (d), 7,20 (dd), 6,89 (d), 6,74 (d), 3,37 (s), 3,70 (s).
Przykład 2H. Kwas (ElG-P-^-etoksyfenyloaminokarbonyloletenylo^^-dichloroindolo^-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1H (0,25 g) uzyskano tytułowy związek w postaci jasno żółtej substancji stałej (0,22 g).
IR (nujol), Vmx (cm1) 3248 (NH, OH), 1663 (CO), 1632-1610 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 13,70 (s), 12,50 (s), 10,04 (s), 8,22 (d), 7,61 (d), 7,47 (d), 7,29 (d), 6,86 (d), 6,74 (d), 3,97 (q), 1,29 (t).
Przykład 2I. Kwas (E)-3'[2-(2,4-dIίΊuorofenylo;atninokarbonγlo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 1I (0,41 g) uzyskano tytułowy związek w postaci jasno żółtej substancji stałej (0,37 g).
IR (nujol), Vmax (cm-1) 3431-3233 (NH, OH), 1707-1678 (CO), 1612 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 14,00-13,60 (s), 12,54 (s), 9,99 (s), 8,29 (d), 7,97 (m), 7,48 (d), 7,30 (m), 7,29 (d), 7,07 (m), 6,90 (d)
Przykład 3. 3'[2-(fenylokarbamoilo)etynylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan metylu.
Półprodukt 7 rozpuszczono w 95% etanolu (18 ml), po czym wkroplono HCl (18 ml, 5N) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po dodaniu octanu etylu (50 ml) dwie fazy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto wodą
176 451 (2 x 40 ml), wysuszono i oczyszczano chromatograficznie. Uzyskaną białą substancję stałą (140 mg) rozpuszczono w THF (4 ml) i wodzie (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Po schłodzeniu do 0°C dodano LiOH · H2O (42 mg), uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, wylano do 0,01N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą ucierano z eterem otrzymując tytułowy związek (100 mg) w postaci białej substancji stałej. Rf = 0,18, CE/EA 70/30.
IR (nujol), Vmax (cm*1) 3273 (NH), 2220 (C=C), 1686 (C=C), 1636 (C=O).
'H-NMR (DMSO): 13,50 (s), 10,71 (s), 7,68 (m), 7,52 (m), 7,40 (d), 7,35 (m), 7,11 (m), 3,96 (s).
Przykład 4. Kwas 3-[2-(fenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindoło-2-karboksylowy.
Mieszaninę związku z przykładu 3 (100 mg), tetrahydrofuranu (4 ml), wody (2 ml)
LiOH · H2O (39 mg) mieszano w 45°C przez 12 godzin. Następnie wylano ją do wody (15 ml) i wkroplono z mieszaniem HCl (0,05M, 5 ml). Wytrącony osad odsączono uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (63 mg), temperatura topnienia 207°C.
IR (nujol), Vmax (cm4) 3169 (NH-OH), 2240 (C=C), 1745 (C=O), 1661 (C=O).
1H-NMR (DMSO): 13,05 (s), 14,00 (s), 12,88 (m), 10,70 (s), 7,67 (d), 7,51 (d), 7,35 (d), 7,33 (m), 7,10 (m).
Przykład 5. (D.L)-trans-3-[2-(2-fenylokarbamoilo)cykłopropylo]-4,6-chloroindoło2-karboksylan etylu.
(a) (D.L)-trans-3-[2-(2-fenylokarbamoilo)cyklopropylo]-1-(2-trimetyłosiliłoetoksymetyło)-4,6-dichłoroindoło-2-karboksylan etylu.
Do mieszaniny półproduktu 8 (0,1 g) i octanu palladu (II) (4 mg) w dichlorometanie (10 ml) w atmosferze azotu w 0°C dodano z mieszaniem roztwór diazometanu w eterze etylowym (8 ml, 0,125 M). Uzyskano czarną pieniącą się substancję stałą. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik i resztę diazometanu odparowano w strumieniu azotu. Do pozostałości dodano dichlorometan, po czym całość przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej uzyskano mieszaninę wyjściowego materiału i tytułowego związku w stosunku 0,3:1 (86 mg) w postaci blado żółtej substancji stałej.
(b) (D.L)-trans-3-[2-(2-fenylokarbamoilo)cyklopropylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
HCl (2 ml, 5M) dodano do produktu z przykładu 5a (68 mg) w alkoholu etylowym (2 ml, 95%) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do zimnej wody (500 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono i wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmnieeszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (tlc CH/EA 6/4, Rf= 0,32).
IR (nujol), Vmax (cm'1) 3312 (NH), 1672 (C=O), 1648 (C=O), 1599 (C=C), 1535 (C=C). lH-NMR (CDCl3): 12,10 (s), 10,20 (s), 7,60 (d), 7,40 (d), 7,28 (t), 7,01 (m), 4,40 (m),
4,25 (m), 2,55 (m), 1,98 (m), 1,49 (m), 1,27 (t), 1,22 (m).
Przykład 6. Kwas (D.L)-trans-3-[2-(2-fenylokarbamoiło)cykłopropyło]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
Wychodząc ze związku z przykładu 5B (40 mg) i LiOH oraz wykorzystując ogólną procedurę z przykładu 2A uzyskano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (23 mg).
IR (nujol), Vmax (cm'1) 3271 (NH), 1663-1653 (C=O), 1599 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 13,40 (s), 11,98 (s), 10,11 (s), 7,60 (s), 7,37 (d), 7,27 (t), 7,17 (d), 7,00 (t), 1,97 (m), 1,50 (m), 1,47 (m), 1,20 (m).
Przykład 7. 3-[(2-fenylokarbamoilo)propenyło]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylan etylu.
Półprodukt 9 (960 mg) rozpuszczono w 95% EtOH (6 ml), dodano 5N kwas solny (6 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Roztwór wymieszano z octanem etylu, przemyto 1N kwasem solnym, wodą i solanką, wysuszono, przesą18
176 451 czono i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano tytułowy związek /220 mg) w postaci białej substancji stałej. Rf = 0,30, CH/EA 7,5/2,5.
1H-NMR IDMSO): 12,48 <s, 1H), 9,70 Is, 1H), 7,80-7,72 Im, 3H), 7,48 <d, 1H), 7,33
It, 2H), 7,26 Id, 1H), 7,08 fm, 1H), 4,32 Iq, 2H), 1,79 Id, 3H), 1,30 <t, · 3H) ppm;
IR Inujol), Vmax Icmj 3317-3288 Isilne, NH), 1678 Isilne, CO).
Przykład 8. Kwas 3-[I2-fenylo^b;^^(^^o)^^:^(^^e^^lo]-^,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
Związek z przykładu 7 I210 mg) rozpuszczono w 95% etanolu I6 ml), dodano LiOH · H2O I32 mg) i mieszano w 30°C przez 1,5 dnia, a· następnie w temperaturze pokojowej przez 2,5 dnia. Roztwór zatężono do sucha i mieszano z 1N kwasem solnym przez 2 godziny. Wytrącony biały osad odsączono, wysuszono pod wysoką próżnią i rekrystalizowano z eteru dietylowego otrzymując tytułowy związek I'135 mg) w postaci białej substancji stałej.
*H-NMR IDMSO): B,50 Is, 1H), 12,37 Is, 1H), 9,70 Is, 1H), 7,76 Id, 2H), 7,75 Is, 1H), 7,45 Id, 1H), 7,31 <t, 2H), 7,23 <d, 1H), 7,06 <t, 1H), 1,78 <d, 3H) pp.
IR Inujol), Vmax <cm1) 3209 Isilne, NH), 1664 Isilne, CO).
Przykład 9. Sól sodowa kwasu IE)-3-[(2-fenylokarbamoilo)etenyio]-4,6-dichioroindolo-2-karboksylowego.
Metanol wkroplono do zawiesiny kwasu (E)-3-[I2-fenyiokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichioroindolo-2-karboksyiowego I200 mg) w 0,5 M wodorotlenku sodowym I1,01 ml) aż do uzyskania klarownego roztworu. Po 15 minutach mieszania roztwór odparowano do sucha, a pozostałość wysuszono w 50°C przez 12 godzin uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej I150 mg).
IR Inujol), Vmax Icm-1) 3404-3126 INH), 1624 ICO), 1600 <C=C).
‘H-NMR IDMSO): 11,90 Is), 10,06 Is), 8,59 Id), 7,75 Id), 7,44 Id), 7,27 It), 7,21 Id), 7, 10 Id), 6,98 It).
Przykład 10. (E)-3-[(2-fenyloaminokarbonyio)etenyio]-4,6-dichioroindolo-2-karboksylan 2-[2-(N,N-dietyloamino)etyiu].
(E)-3-[I2-fenyiokarbamoilo)etenyio]-4,6-dichloroindoio-2-karboksylan etylu I0,3 g) i N,N-dietyloetanoloaminę I1,3 g) mieszano przez 20 minut, po czym dodano węglan sodowy I0,078 g) i mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość odstawiono na noc. Wytrącony biały osad odsączono i krystalizowano z octanu etylu uzyskując tytułowy związek I0,13 g, Rf = 0,65, DCM/MoOH 8:2) w postaci białej substancji stałej.
IR Inujol), Vmax <cm1) 3300 INH), 1676 ICO), 1624 <C=C).
H-NMR IDMSO): 12,52 Is), 10,18 Is), 8,22 Id), 7,70 Id), 7,50 Id), 7,32 Id), 7,31 It), 7,04 (t)· 6,73 (d)· 4,36 (t)· 2,75 (t)· 2,49 (q)· 0,90 (t).
Przykład 11. (E)-3-[I2-fenyioaminokarbonylo)etenylo]-4,6-dichloroindoio-2-karboksylan 2-['4-(2’N-morfoimo)etyiu].
Mieszaninę IE)-3-[(2fenyiokarbamoiio)etenyio]-4,6-dichloromdoio-2-karboksylanu etylu I400 mg), 4-(2-hydroksyetyio)morfoliny I7 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego I15 mg) mieszano w 130°C przez 120 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu I3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono i zatężono, po czym wytrącony osad oddzielono uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej I110 mg, Rf = 0,51, DCM/MeOH 9/1; temperatura topnienia 266-267°C).
‘H-NMR IDMSO): 10,21 <s), 8,28 Id), 7,75 Id), 7,56-7,35 Idd), 7,35 It), 7,08 <t), 6,74 Id), 4,46 It), 3,54 Im), 2,43 Im), 2,70 It).
Przykład 12.
Ia) (E)-3-[(2-3enyloaminokmrbonylo)etenylo]-4,6-di4hloromdolo-2-oarboksylcm 2-(aert2 butylokarbonyloksymetylu).
Związek z przykładu 2A I200 mg) rozpuszczono w DMF I4 ml) i dodano chlorek tetrabutyioamobiowy I168 mg). Po mroszabiu przez 0,5 godzmy wkropiebe prwaloniab chlorometylu I118 mg) i mroszambę reakcyjną mroszabO w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszabrbę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu I2 x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto solanka^, wysuszono i odparowano uzyskując surowy produkt, który
176 451 oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (190 mg); temperatura topnienia 205°C.
IR (nujol), (cm'1) 3383-3308 (NH), 1747 (C=O), 1688 (C=O), 1634-1603 (C=C).
'H-NMR (DMSO): 12,75 (s), 10,22 (s), 8,22 (d), 7,73 (d), 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d), 6,02 (s),1,15(s).
Wykorzystując taką samą ogólną procedurę uzyskano następujące związki:
(b) (E)-3-[(2-0enyloamiaokarbonyłk)etenylo]-4,0-dichloroiadolo-2-karboksyłaa 2-[1 (tetrahydrk-4-pirąa-4-yłoksykarboayloksy)etylu].
Ze związku z· przykładu 2A (200 mg) w suchym DMF (11 ml), chlorku beazyłotrietyloamoniowego (178 mg) i chlorku 1-(tetrahydro-4-piraa-4-yloksykarbonyloksy)etylu (244 mg) po 4 dniach mieszania w temperaturze pokojowej uzyskano tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (209 mg); temperatura topnienia 209°C.
IR (nujol), Vmax (cm'1) 3300 (NH), 1749 (CO)), 1730 (C=C).
’H-NMR (DMSO): 12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d)· 7,32 ((), 7,05 (t), 6,90 (q), 6,76 (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87-1,53 (m), 1,61 (d).
(e) (E)-3- [(2-0enyloamiaokarboayło)etenylo]-4,6-dichloroiadoło-2-karboksylan 2-[1 (cykloheksy loksy karbonyloksyjetylu].
Ze związku z przykładu 2a (300 mg) w suchym DMF (8 ml), chlorku beazylo)rietyloamoniowego (178 mg) i chlorku 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu (242 mg) po 0,5 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej uzyskano tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (170 mg); temperatura topnienia 125°C.
IR (nujol), Vma (cm'1) 3300 (NH), 1730 (C=O).
HNMR (DMSO): 12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d), 7,71 (d), 7,51 (d), ,,36-,,26 (π·), 0,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d), 4,54 (m), 1,79 (m), 1,51-1,10 (m), 1,60 (d).
(d) (E)-3-[(2-feayloamiaokarbknylo)etenylo]-4,6-dichłoroindolo-2-karboksylan 2-metoksykarbknyiometylu.
Ze związku z przykładu 2A (200 mg) w suchym DMF (4 ml), chlorku tetrabutydoamoaikwegk (168 mg) i chłkrooctaau metylu (85 mg) po 48 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej uzyskano tytułowy związek w postaci białawej substancji stałej (210 mg); temperatura topnienia 241-242°C.
IR (nujol), Vma (cm'1) 3348 (NH), 1749 (C=O), 1672 (C=O), 1634-1610 (C=C).
1 H-NMR (DMSO): 12,80 (s), 10,21 (s), 8,28 (d), 7,72 (d), 7,54 (d), 7,38-7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d), 5,02 (s), 3,73 (s).
Przykłady środków farmaceutycznych
A. Kapsułki/tabletki.
Składnik aktywny 200,0 mg
Skrobia 1500 32,5 nm
Celuloza mikrokrystaliczna 60,0 nm
Sól sodowa kroskarmelozy 6,0 mm
Stearynian magnezowy 1,5 nm
Składnik aktywny wymieszano z innymi składnikami. Mieszankę zastosowano do napełniania kapsułek żelatynowych lub sprasowano uzyskując tabletki, z wykorzystaniem odpowiednich stempli. Tabletki można powlekać stosując zwykłe techniki i powłoki.
B. Tabletka.
Składnik aktywny 22)0,0 mm
Laktoza 100,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 22^,5 mm
Povidoae 22,0 mg
Sól sodowa kroskarmelozy 6,0 mg
Stearynian magnezowy 1,5 mg
Składnik aktywny wymieszano z laktozą,· celulozą mikrokrystaliczną i częścią soli sodowej kroskarmelozy. Mieszankę zgranulowano ze środkiem poOdone po zdyspergowaniu w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w wodzie). Granulat po wymieszaniu i rozdrobnieniu wymieszano z pozostałymi składnikami. Mieszankę można sprasować uzyskując tabletki,
176 451 z wykorzystaniem odpowiednich stempli. Tabletki można powlekać stosując zwykłe techniki i powłoki..
C. Środek do iniekcji.
Składnik aktywny 10- 7,00mg/ml
Fosforan sodowy 1,00-5 0,00mg/mll
NaOH, ile potrzeba do wymaganego pH (zakres 3-10)
Woda do iniekcj i 1,00 ml
Środek można zapakować w szklane pojemniki (ampułki) z gumowym korkiem (fiolki, strzykawki) z plastykowym/metalowym uszczelnieniem zewnętrznym (tylko fiolki).
D. Suchy proszek do rozrabiania odpowiednim nośnikiem.
Składnik aktywny 0,00- 100,00 mg
Mannotol, ile potrzeba do 0,02-5,00 mg
Pakuje się we fiolki lub strzykawki z korkiem gumowym i (tylko w przypadku fiolek) z plastykowym/metalowym uszczelnieniem zewnętrznym.
E. Pojemniki do inhalacji.
mg/pojemnik
Składnik aktywny m.ikronizowany 5,00
Laktoza do 25,00
Składnik aktywny mikronizuje się w młynku fluidalnym w celu uzyskania drobnych cząstek, po czym miesza się z laktozą do tabletek w szybkoobrotowej mieszarce. Sproszkowaną mieszanką napełnia się odpowiedni pojemnik w postaci dawki jednostkowej taki jak pęcherzyk lub kapsułka do stosowania w odpowiednim urządzeniu do inhalacji lub wdmuchiwania.
Powinowactwo związków według wynalazku względem niewrażliwego na strychninę miejsca wiązania glicyny oznaczono z wykorzystaniem procedury H. Kishimoto i innych, J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024. Wielkości pKi uzyskane dla reprezentatywnych związków według wynalazku podano poniżej w tabeli.
Ta bela 1
Przykład nr pKi
2A 8,50
2F 8,40
2G 8,10
2H 8,30
2J 8,30
4 7,70
8 8,32
Zdolność związków według wynalazku do inhibitowania wywołanych przez NMDA drgawek u myszy oznaczono zgodnie z procedurą C. Chiamulery i innych, Psychopharmacology 1990, 102, 551-552. W testach badano zdolność związków do inhibitowania uogólnionych napadów wywołanych przez wstrzyknięcie NMDA do wnętrza komory mózgowej myszy przy różnych poziomach dawki. Na podstawie tych wyników wyliczano dawkę niezbędną do ochrony 50% zwierząt przed działaniem NMDA wywołującym drgawki. Wyniki podano jako wielkości ED50 wyrażone w mg/kg.
Przykładowe wyniki uzyskane w przypadku związków podawanych dożylnie (iv) i doustnie (po) podano w poniżej tabeli.
176 451
Tabela 2
Przykład nr ED50 (iv) mg/kg (po)
1A 0,70 0,3-1
4 0,43 3,00
9 0,60 5,98
11 0,30 3,20
12 0,30 10,00
Związki według wynalazku są zasadniczo nietoksyczne przy terapeutycznym stosowaniu pełnych dawek. Tak np. związek z przykładu 9 nie wywołuje niepożądanych skutków ubocznych przy podawaniu szczurom i myszom w dawce 3-30 mg/kg dożylnie lub 30-300 mg/kg doustnie.
176 451
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. ind<^ln o wzorze (I) ,CO>R,
    0) w którym R oznacza atom chloru w pozycji 4 i 6 ugrupowania indolu; m oznacza 2; A oznacza grupę etynylową, grupę etenylową, grupę 1-metyloetenylową albo grupę cyklopropylową; X oznacza NH; R? oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród atomu fluoru, grupy trifluorometylowej, grup C- alkilowych, grup Cialkoksylowych, grupy hydroksylowej lub grupy nitrowej, ich sole albo metabolicznie nietrwale estry takie jak estry Ci-alkilowe, a zwłaszcza ester metylowy, etylowy; estry aminoalkilowe, a zwłaszcza ester 2-I4'-morfolino)etylowy, 2-IN,N-dietyloamino)etylu; oraz estry acyloksyalkilowe, a zwłaszcza 2-tert-butylokarbonyloksymetylu, 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowy lub 1-I4-tetrahydropiranyloksykarbonyloksy)etylowy.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza grupę fenylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że A oznacza etynyl lub 1-metyloetenyl w konfiguracji trans.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że A oznacza grupę etenylową w konfiguracji trans.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R2 oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawionąjednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atomu fluoru oraz grupę trifluorometylową, izopropylową, hydroksylową, metoksylową, etoksylową lub nitrową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas IE)-3-[2-(fenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim sól sodowa kwasu IE)-3-[2Ifenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowego.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas IE)-3-[2-Ifenylokarbamoilopropenylo] -4,6-dichłoroindolo-2-karboksylowy.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas IE)-3-[2-Ifenylokarbamoilo)etynylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksylowy.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas IE)-3-[2-I4-etoksyfenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichloromdolo-2-karboksylowy;
    kwas {E)-3-[2-(2-^e^i^^^-^e^oksyfenyl^^iarbaimoi^^)e^^nylo]-4,6-dichioroindolo-2-karboksylowy;
    kwas (E)-3-[2-I2-izo-propylofenyiokarbamoiio)etenylo]-4,6-dichloroindolo-2-karboksyiowy; kwas IE)-3-[2-I2,4-difluorofenylokarbamoilo)etenylo]-4,6-dichłoroindoio-2-karboksyiowy; kwas (E)-3-[2-(3,4-dimetoksyfenyiokarbamoiio)etenyio]-4,6-dichioroindoio-2-karboksylowy.
  11. 11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jeden lub kilka fizjologicznie dopuszczalnych nośników lub wypełniaczy, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną indolu o wzorze Ii)
    176 451 w którym R oznacza atom chloru w pozycji 4 i 6 ugrupowania indolu; m oznacza 2; A oznacza grupę etynylową, grupę etenylową, grupę 1-metyloetenylową albo grupę cyklopropylową; X oznacza NH; R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród atomu fluoru, grupy trifluorometylowej, grup C1-4 alkilowych, grup C1-4 alkoksylowych, grupy hydroksylowej lub grupy nitrowej, jej sól albo metabolicznie nietrwały ester taki jak ester C1-4 alkilowy, a zwłaszcza ester metylowy, etylowy; ester aminoalkilowy, a zwłaszcza ester 2-(4'-morfolino)etylowy, 2-(N,N-dietyloamino)etylu; oraz ester acyloksyalkilowy, a zwłaszcza 2-tert-butylokarbonyloksymetylu, 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowy lub 1 -(4-tetrahydiOpiranyloksykarbonyłoksy)etylowy.
  12. 12. Sposób wytwarzania pochodnych indolu o wzorze (I) w którym R oznacza atom chloru w pozycji 4 i 6 ugrupowania indolu; m oznacza 2; A oznacza grupę etynylową, grupę etenylową, grupę 1-metyloetenylową albo grupę cyklopropylową; X oznacza NH; R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród atomu fluoru, grupy trifluorometylowej, grup C1-4 alkilowych, grup C1-4 alkoksylowych, grupy hydroksylowej lub grupy nitrowej, ich soli albo metabolicznie nietrwałych estrów takich jak estry C1-4 alkilowe, a zwłaszcza ester metylowy, etylowy; estry aminoalkilowe, a zwłaszcza ester 2-(4'-morfolino)etylowy, 2-(N,N-dietyloamino)etylu; oraz estry acyloksyalkilowe, a zwłaszcza 2-tert-butylokarbonyloksymetylu, 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowy lub 1-(4-tetrahydropiranyloksykarbonyloksy)etylowy, znamienny tym, że
    a) poddaje się reakcji związek o wzorze (II) (ll) w którym R i m mają wyżej podane znaczenie, R3 oznacza grupę chroniącą grupę karboksylową, a R4 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, z ylidem fosforu o wzorze (ΙΠ) (R^P^CHCO)^ (III) w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę fenylową, a X i R2 mają znaczenie wyżej podane, albo z ylidem fosforu o; wzorze (IV) (ł^O)2OP=CCO><R, *6 (IV)
    176 451 w którym R oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupę Ci- alkilową, a X i R2 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym A oznacza grupę etenylową albo 1-metyloetenylową, z chronioną grupą karboksylową; albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze (VII) w którym R, m, X i R2 mają znaczenie podane wyżej, a R9 oznacza grupę trimetylosililoetoksymetylową, z kwasem solnym, a następnie zasadą z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym A oznacza grupę etynylową, z chronioną grupą karboksylową; po czym ewentualnie, przeprowadza się jedną lub więcej niż jedną reakcję z następujących:
    a) przekształcania związku o wzorze (I), w którym A oznacza grupę etenylową lub jej pochodną z chronioną grupą karboksylową, w związek o wzorze (I), w którym A oznacza grupę cyklopropylową w reakcji z diazometanem w obecności octanu palladu;
    b) usuwania grupy chroniącej grupę karboksylową; albo
    c) przekształcania związku o wzorze (I) lub jego pochodnej z chronioną grupą karboksylową w sól albo metabolicznie nietrwały ester.
PL93305554A 1992-04-16 1993-04-15 Pochodne indolu, środek farmaceutyczny zawierający pochodne indolu i sposób wytwarzania pochodnych indolu PL176451B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929208492A GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-04-16 Heterocyclic compounds
PCT/EP1993/000938 WO1993021153A1 (en) 1992-04-16 1993-04-15 Indole-2-carboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL176451B1 true PL176451B1 (pl) 1999-05-31

Family

ID=10714220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93305554A PL176451B1 (pl) 1992-04-16 1993-04-15 Pochodne indolu, środek farmaceutyczny zawierający pochodne indolu i sposób wytwarzania pochodnych indolu

Country Status (41)

Country Link
US (4) US5373018A (pl)
EP (1) EP0568136A1 (pl)
JP (2) JPH0649027A (pl)
KR (1) KR100264114B1 (pl)
CN (1) CN1042331C (pl)
AP (1) AP480A (pl)
AT (1) AT403917B (pl)
AU (1) AU666927B2 (pl)
BE (1) BE1006343A5 (pl)
BG (1) BG62136B1 (pl)
BR (1) BR1100323A (pl)
CA (3) CA2094075A1 (pl)
CH (1) CH685630A5 (pl)
CY (1) CY2038B1 (pl)
CZ (1) CZ285799B6 (pl)
DK (1) DK169890B1 (pl)
ES (1) ES2105924B1 (pl)
FI (1) FI106198B (pl)
FR (1) FR2690919B1 (pl)
GB (2) GB9208492D0 (pl)
GE (1) GEP19991704B (pl)
GR (1) GR1001619B (pl)
HK (1) HK95797A (pl)
HU (2) HU217964B (pl)
IL (1) IL105412A (pl)
IS (1) IS3994A (pl)
IT (1) IT1265325B1 (pl)
LU (1) LU88248A1 (pl)
MX (1) MX9302195A (pl)
MY (1) MY112232A (pl)
NO (1) NO301879B1 (pl)
NZ (1) NZ247413A (pl)
OA (1) OA10103A (pl)
PL (1) PL176451B1 (pl)
RO (1) RO113242B1 (pl)
RU (1) RU2129544C1 (pl)
SE (1) SE504336C2 (pl)
SK (1) SK281941B6 (pl)
TW (1) TW224457B (pl)
WO (1) WO1993021153A1 (pl)
ZA (1) ZA932642B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5519048A (en) * 1993-05-27 1996-05-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3334805B2 (ja) * 1993-05-27 2002-10-15 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物
GB9319243D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
TW280819B (pl) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
US5563157B1 (en) 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9502695D0 (en) * 1995-02-11 1995-03-29 Glaxo Spa Pharmaceutical composition
GB9504361D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
AU4416197A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
AU732997B2 (en) * 1996-09-30 2001-05-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists
US5922752A (en) * 1997-06-11 1999-07-13 Hoechst Marion Roussell, Inc. NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
KR100505464B1 (ko) * 1998-03-26 2005-08-04 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 서방성 제제
WO2003039540A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
MXPA04005427A (es) * 2001-12-10 2005-04-19 Amgen Inc Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
DE10306202A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
BRPI0410936A (pt) * 2003-06-05 2006-06-27 Pfizer Prod Inc pró-fármaco inibidor da beta-lactamase
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
RU2361862C2 (ru) * 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
JP2009500425A (ja) 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
CA2636324C (en) * 2006-01-06 2012-03-20 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP1978961B1 (en) * 2006-01-06 2016-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
PT2013835E (pt) 2006-03-31 2016-01-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparação de amidas and aminas quirais
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009007410A (es) * 2007-01-18 2009-09-09 Sepracor Inc Inhibidores de d-aminoacido oxidasa.
JP5420534B2 (ja) 2007-05-31 2014-02-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン
US20090247644A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
JP2010235597A (ja) 2009-03-10 2010-10-21 Santen Pharmaceut Co Ltd ４，６−ジクロロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
EP3137658B1 (en) 2014-04-30 2022-03-30 Tseng, Yufeng, Jane Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors
KR20220084439A (ko) 2016-09-14 2022-06-21 위펑 제인 쳉 D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체
RU2020100230A (ru) 2017-06-12 2021-07-13 Глитек Ллс. Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a
CN112707874A (zh) * 2020-12-29 2021-04-27 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3010971A (en) * 1960-08-04 1961-11-28 Smith Kline French Lab Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4960786A (en) * 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
PT93943A (pt) * 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
ES2088011T3 (es) * 1990-07-16 1996-08-01 Merrell Pharma Inc Antagonistas de aminoacidos excitadores.
US5284862A (en) * 1991-03-18 1994-02-08 Warner-Lambert Company Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity

Also Published As

Publication number Publication date
AP480A (en) 1996-03-22
GB9307808D0 (en) 1993-06-02
BG62136B1 (bg) 1999-03-31
MX9302195A (es) 1994-03-31
US5374648A (en) 1994-12-20
NO301879B1 (no) 1997-12-22
BR1100323A (pt) 2000-06-27
ITRM930236A1 (it) 1994-10-15
WO1993021153A1 (en) 1993-10-28
FI106198B (fi) 2000-12-15
GB2266091A (en) 1993-10-20
EP0568136A1 (en) 1993-11-03
AP9300524A0 (en) 1993-04-30
AT403917B (de) 1998-06-25
IL105412A0 (en) 1993-08-18
HU9402975D0 (en) 1995-02-28
CZ254394A3 (en) 1995-07-12
GB9208492D0 (en) 1992-06-03
HU217964B (hu) 2000-05-28
US5510367A (en) 1996-04-23
CA2094073A1 (en) 1993-10-17
RO113242B1 (ro) 1998-05-29
NZ247413A (en) 1995-12-21
CZ285799B6 (cs) 1999-11-17
TW224457B (pl) 1994-06-01
AU3692393A (en) 1993-10-21
SK124194A3 (en) 1995-05-10
ES2105924A1 (es) 1997-10-16
OA10103A (en) 1996-12-18
NO943913D0 (no) 1994-10-14
ES2105924B1 (es) 1998-07-01
SE9301241L (sv) 1993-10-17
CY2038B1 (en) 1998-04-30
DK43193D0 (da) 1993-04-15
DK43193A (da) 1993-10-17
CA2094076A1 (en) 1993-10-17
RU94045915A (ru) 1996-09-10
KR100264114B1 (ko) 2000-11-01
BG99111A (bg) 1995-05-31
NO943913L (no) 1994-12-14
FR2690919B1 (fr) 1995-05-05
ATA75293A (de) 1997-11-15
CH685630A5 (fr) 1995-08-31
DK169890B1 (da) 1995-03-27
AU666927B2 (en) 1996-02-29
CA2094075A1 (en) 1993-10-17
CN1085212A (zh) 1994-04-13
JPH07505407A (ja) 1995-06-15
GR1001619B (el) 1994-07-29
GB2266091B (en) 1995-08-09
US5374649A (en) 1994-12-20
FI944800A0 (fi) 1994-10-12
FR2690919A1 (fr) 1993-11-12
IL105412A (en) 1998-02-22
JPH0649027A (ja) 1994-02-22
BE1006343A5 (fr) 1994-07-26
SE9301241D0 (sv) 1993-04-15
IT1265325B1 (it) 1996-10-31
FI944800A (fi) 1994-10-12
HUT70526A (en) 1995-10-30
US5373018A (en) 1994-12-13
SK281941B6 (sk) 2001-09-11
ITRM930236A0 (it) 1993-04-15
CN1042331C (zh) 1999-03-03
RU2129544C1 (ru) 1999-04-27
SE504336C2 (sv) 1997-01-13
LU88248A1 (fr) 1994-03-01
HK95797A (en) 1997-08-08
ZA932642B (en) 1994-01-10
IS3994A (is) 1993-10-17
HU211826A9 (en) 1995-12-28
MY112232A (en) 2001-05-31
GEP19991704B (en) 1999-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176451B1 (pl) Pochodne indolu, środek farmaceutyczny zawierający pochodne indolu i sposób wytwarzania pochodnych indolu
US5686461A (en) Indole derivatives
US5962496A (en) Indole derivatives as NMDA antagonists
PL194532B1 (pl) Pochodne tetrahydrochinoliny jako antagoniści EAA
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US5919811A (en) 3-Substituted-indole-2-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid antagonists
KR20080063755A (ko) 염증성 장애 치료용 피리미딘 화합물
US5977136A (en) Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
AU731394B2 (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
EP0519353B1 (en) Indolizin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US5047402A (en) Cyclic amides as medicaments