AT403917B - Indolderivate - Google Patents
Indolderivate Download PDFInfo
- Publication number
- AT403917B AT403917B AT0075293A AT75293A AT403917B AT 403917 B AT403917 B AT 403917B AT 0075293 A AT0075293 A AT 0075293A AT 75293 A AT75293 A AT 75293A AT 403917 B AT403917 B AT 403917B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- metabolically labile
- oxy
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N ethyl 3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N gavestinel Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1NC(=O)C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVUVJVPCNEFMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl oxan-4-yl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCOCC1 LBVUVJVPCNEFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-2-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(N)(CO)C(O)=O CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HQTWMMZCTTZVHH-MDZDMXLPSA-N 3-[(E)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1(C(O)=O)N=C2C=C(Cl)C=C(Cl)C2=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 HQTWMMZCTTZVHH-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007516 Cardiac arrest neonatal Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-formyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(C=O)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- GRSDSTMFQHAESM-UHDJGPCESA-M sodium;3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 GRSDSTMFQHAESM-UHDJGPCESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
AT 403 917 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Indolderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere bezieht sie sich auf Indolderivate, die starke und spezifische Antagonisten von erregenden Aminosäuren sind.
In der US-PS 4 960 786 ist geoffenbart, daß bestimmte bekannte 2-Carboxylindolderivate Antagonisten von erregenden Aminosäuren sind. EP-A-0 396 124 lehrt ebenfalls, daß bestimmte 2-Carboxylindolderivate bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems wirksam sind, die aus neurotoxischem Schaden oder Nervendegenerationskrankheiten resultieren.
Es wurde nun ein neues 2-Carboxylindolderivat gefunden, das eine starke und spezifische antagonistische Wirksamkeit an der am NMDA-Rezeptorkomplex befindlichen strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle aufweist.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel
CI
iCONHPh (I) worin A eine unsubstituierte Ethenylengruppe in der trans (E)-Konfiguration darstellt, oder ein Salz oder einen metabolisch labilen Ester hievon.
Zur Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindung der Formel (I) physiologisch annehmbar. Es können jedoch bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder von physiologisch annehmbaren Salzen hievon andere Salze verwendbar sein. Daher schließen, wenn nichts anderes angegeben, Hinweise auf Salze sowohl physiologisch annehmbare Basenadditionssalze als auch nichtphysiologisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindung der Formel (I) ein.
Geeignete physiologisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindung der Formel (I) sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, und mit Aminosäuren (z.B. Lysin und Arginin) und organischen Basen (z.B. Procain, Phenylbenzylamin, Ethanolamin, Diethanola-min und N-Methylglucosamin) gebildete Ammoniumsalze.
Es ist klar, daß die Verbindung der Formel (I) in vivo durch den Metabolismus eines geeigneten Arzneimittelvorläufers gebildet werden kann. Solche Arzneimittelvorläufer können beispielsweise physiologisch annehmbare metabolisch labile Ester der Verbindung der Formel (I) sein. Sie können durch Veresterung beispielsweise einer der Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) mit, wenn geeignet, vorherigem Schutz von anderen im Molekül vorhandenen reaktiven Gruppen, wenn erforderlich, gefolgt vom Entschützen, gebildet werden. Beispiele solcher metabolisch labiler Ester sind Ci-C*-Alkylester, z.B. Methyl- oder Ethylester, substituierte oder unsubstituierte Aminoalkylester [z.B. Aminoethyl-, 2-(N.N-Diethylamino)-ethyl- oder 2-(4-Morpholino)-ethylester] oder Acyloxyalkylester, wie Acyloxymethyl- oder 1-Acyloxyethyl-, z.B. Pivaloyloxymethyl-, 1-Pivaloyloxyethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Methoxy-1 -methylethyIcarbonyloxyethyl-, 1 -BenzoyloxyethyI-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1 -Isopropoxycarbony-loxyethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1 -Cyclohexylcarbonyloxyethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxyme-thyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, 1-(4-Tetrahydropyranyloxycarbonyloxy)-ethyl- oder 1-(Tetrahydro-pyranylcarbonyloxyj-ethylester.
Die Verbindung der Formel (I) und Salze und metabolisch labile Ester hievon können Solvate, z.B. Hydrate, bilden und die Erfindung schließt derartige Solvate ein.
Bevorzugte Salze der Verbindung der Formel (I) sind das Kaliumsalz und insbesondere das Natriumsalz hievon.
Bevorzugte metabolisch labile Ester der Verbindung der Formel (I) sind Ci-C*-Alkylester, insbesondere Methyl- oder Ethylester, Aminoalkylester, insbesondere 2-(4'-Morpholino)-ethylester, oder Acyloxyalkylester, z.B. Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl- oder 1-(4-Tetrahydropyranylox-ycarbonyloxyj-ethylester.
Die Verbindung der Formel (I) und/oder physiologisch annehmbare Salze hievon sind Antagonisten von erregenden Aminosäuren. Insbesondere sind sie starke Antagonisten an der mit dem NMDA-Rezeptorkom-plex assoziierten strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle. Als solche sind sie starke Antagonisten des NMDA-Rezeptorkomplexes. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein vorteilhaftes 2
AT 403 917 B
Aktivitätsprofil einschließlich guter Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer. Diese Verbindungen sind daher bei der Behandlung oder Verhütung von neurotoxischem Schaden oder Nervendegenerationskrankheiten verwendbar. Somit sind die Verbindungen für die Behandlung von neurotoxischem Schaden verwendbar, der auf Gehirnschlag, Thromboembolie, Hämorrhagie, Gehirnischämie, Gehirnvasospasmus, Hypoglykämie, 5 Amnesie, Hypoxie, Anoxie, Neugeborenenasphyxie oder Herzstillstand folgt. Die Verbindungen sind bei der Behandlung von chronischen Nervendegenerationskrankheiten, wie Huntington-Chorea, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, amyotrophischer Lateralsklerose, Azidämie vom Glutarsäuretyp, Multiinfarktdemenz, Status epilepticus, Kontusionsverletzungen (z.B. Rückenmarksverletzung), durch Virusinfektion induzierter Nervendegeneration (z.B. AIDS, Encephalopathien), Down-Syndrom, Epilepsie, Schizophrenie, Depression, Be-ro klemmung, Schmerz, neurogener Blase, Reizblasen, Drogenabhängigkeit einschließlich Entzugserscheinungen von Alkohol, Kokain, Opiaten, Nikotin und Benzodiazepin verwendbar.
Die starke und selektive Wirkung der Verbindungen der Erfindung an der am NMDA-Rezeptorkomplex vorhandenen strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle kann unter Anwendung herkömmlicher Testverfahren leicht bestimmt werden. So wurde die Fähigkeit zum Binden an die strychninunempfindliche 75 ' Glycinbindungsstelle unter Anwendung des Verfahrens von H. Kishimoto et al., J.Neurochem. 1981, 37, 1015-1024, bestimmt. Die Selektivität der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die strychninunempfindliche Glycinbindungsstelle wurde in Studien an anderen inotropen bekannten Rezeptoren von erregenden Aminosäuren bestätigt. So wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung geringe oder keine Affinität für den Kainsäure (Kainat)-Rezeptor, den a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure 20 (AMPA)-Rezeptor oder an der NMDA-Bindungsstelle aufweisen.
Unter Anwendung des Verfahrens von C. Chiamulera et al., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552, wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen NMDA-induzierte Konvulsionen in Mäusen inhibieren.
Die Nervenschutzwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch unter Anwendung des 25 von C. Chiamulera et al., European Journal of Pharmacology 216 (1992), 335-336, beschriebenen Verfahrens im Mittelhirnarterienokklusionspräparat von Mäusen demonstriert. Die Verbindung war aktiv, wenn sie entweder vor Ischämie oder nach Ischämie verabreicht wurde.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder metabolisch labilen Esters hievon in der Therapie und insbesonde-30 re auf die Verwendung derselben als Arzneimittel zum Antagonisieren der Wirkungen von erregenden Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder metabolisch labilen Esters hievon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Antagonisieren der Wirkungen erregender Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex. 35 Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind einsetzbar in einem Verfahren zum Antagonisieren der Wirkungen erregender Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex, das das Verabreichen einer antagonistisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder metabolisch labilen Esters hievon an einen Patienten, der dessen bedarf, umfaßt.
Fachleuten wird es klar sein, daß sich jeder Hinweis hier auf eine Behandlung auf die Prophylaxe sowie 40 die Behandlung etablierter Krankheiten oder Symptome erstreckt.
Es wird weiter klar sein, daß die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des zu behandelnden Zustandes, dem Verabreichungsweg und dem Alter und Zustand des Patienten variieren und letztlich von der Entscheidung des zuständigen Arztes abhängig sein wird. Im allgemeinen liegen jedoch zur Behandlung von Erwachsenen verwendete 45 Dosen typischerweise im Bereich von 2 bis 800 mg pro Tag, je nach dem Verabreichungsweg.
So liegt für die parenterale Verabreichung eine tägliche Dosis typischerweise im Bereich von 20 bis 100 mg, vorzugsweise 60 bis 80 mg, pro Tag. Für die orale Verabreichung liegt eine tägliche Dosis typischerweise im Bereich von 200 bis 800 mg, z.B. 400 bis 600 mg, pro Tag.
Die gewünschte Dosis kann zweckmäßigerweise als Einzeldosis oder in unterteilten Dosen angeboten so werden, die in geeigneten Intervallen, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag verabreicht werden.
Obwohl es möglich ist, daß zur Verwendung in der Therapie eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, wird es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung zu verabreichen. 55 Die Erfindung bezieht sich somit weiter auf eine pharmazeutische Formulierung, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen metabolisch labilen Ester hievon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hiefür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt. Der oder die Träger müssen 3
AT 403 917 B "annehmbar" in dem Sinn sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen jene Formen ein, die insbesondere für orale, bukkale, parenterale, Inhalations-, Insufflations-, Implantations- und rektale Verabreichung formuliert sind. Die parenterale Verabreichung wird bevorzugt.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärke- oder Polyvinylpyrrolidonlösungen; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglykol oder Kieselerde; Desintegriermittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat; oder Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß wohlbekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparate können beispielsweise in Form von wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylzellulose, Gluko-se/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wässerige Träger (die eßbare Öle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Ascorbinsäure, enthalten. Die Zusammensetzungen können auch als Sup-positorien formuliert sein, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten. Für bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Lutschtabletten sein, die auf herkömmliche Weise formuliert sind.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für parenterale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert sein. Formulierungen für Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel angeboten werden. Die Zusammensetzungen können in solchen Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern sein und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung sein.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zweckmäßigerweise in Form eines Aerosolspraypräparats aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid, oder eines anderen geeigneten Gases oder von einem Zerstäuber abgegeben. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Vorsehen eines Ventils zum Abgeben einer bemessenen Menge bestimmt werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation in Form einer trockenen Puiverzusammensetzung sein, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung und eines geeigneten Trägers, wie Lactose oder Stärke. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform beispielsweise in Gelatinekapseln oder Patronen oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann, angeboten werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert sein. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (beispielsweise als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder lonenaustauscherharzen oder als gering lösliche Derivate, beispielsweise als gering lösliches Salz, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 0,1 bis 99 % Wirkstoff, zweckmäßigerweise 30 bis 95 % für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50 % für flüssige Präparate, enthalten.
Die Verbindung der Formel (I) und Salze oder metabolisch labile Ester hievon können durch Umsetzen des Indols der Formel 4
/ (II) AT 403 917 B
CI
H
CI worin Ri eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einem Phosphorylid, welches die Gruppe CHO in die Gruppe ACONHPh überführt, wenn notwendig oder gewünscht, gefolgt von einem oder mehreren der folgenden Schritte: (1) Entfernen der Carboxylschutzgruppe und (2) Überführen einer Verbindung, worin Ri Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe ist, in ein Salz oder einen metabolisch labilen Ester hievon hergestellt werden.
Geeignete Carboxylschutzgruppen R( sind Allyl-, Alkyl-, Trichloralkyl-, Trialkylsilylalkyl- oder Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Nitrobenzyl oder Trityl.
Gemäß einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Reaktion unter Verwendung eines Phospho-rylids der allgemeinen Formel (Rz )3 P = CHCONHPh, (III) worin R2 eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, wie 1,4-Dioxan, und vorzugsweise unter Erhitzen beispielsweise auf 40 bis 120* C durchgeführt.
Die Carboxylschutzgruppe Ri kann durch zum Entfernen solcher Gruppen bekannte herkömmliche Verfahren entfernt werden. So kann die Gruppe Ri unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, durch Hydrolyse entfernt werden, worauf, wenn gewünscht oder notwendig, eine geeignete Säure, z.B. Salzsäure, zugesetzt wird, um die entsprechende freie Carbonsäure zu erhalten.
Physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln der Säure mit einer geeigneten Base, z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, hergestellt werden.
Metabolisch labile Ester der Verbindung der Formel (I) können durch Veresterung der Carbonsäuregruppe oder eines Salzes hievon oder durch Umesterung unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise Acyloxyalkylester durch Umsetzen der freien Carbonsäure oder eines Salzes hievon mit dem geeigneten Acyloxyalkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden. Für die Veresterung der freien Carboxylgruppe wird diese Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines quaternären Ammoniumhalogenids, wie Tetrabutylammonium-chlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, durchgeführt.
Aminoalkylester können durch Umestern eines entsprechenden Alkylesters, z.B. des Methyl- oder Ethylesters, durch Reaktion mit dem entsprechenden Aminoalkanol bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 bis 150'C, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können durch Behandlung des Indols der allgemeinen Formel
CI
(IV) worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit N-Methylformanilid und Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, hergestellt werden.
Die Indole der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Methoden, wie sie für die bekannten Verbindungen beschrieben sind, hergestellt werden. 5
AT 403 917 B
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Für die Zwischenprodukte und Beispiele gilt, wenn nichts anderes angegeben ist:
Schmelzpunkte (Fp.) wurden auf einer Gallenkamp-Schmelzpunkt-Apparatur bestimmt und sind unkorri-giert. Infrarotspektren wurden auf einem FT-IR-Gerät gemessen. Protonenkernresonanz (1 H-NMR)-Spektren wurden bei 300 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen sind in ppm abwärts (d) von Me4Si, als interner Standard verwendet, angegeben und als Singuletts (s), Dupletts (d), Dupletts von Dupletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) zugeordnet. Säulenchromatographie wurde über Silikagel (Merck AG., Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: EA = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, DCM = Dichlormethan, DBU = 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, DMF = N, N-Dimethylformamid und MeOH = Methanol. TLC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie auf Kieselerdeplatten. Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Zwischenprodukt I: EthyM,6-dichlorindol-2-carboxylat
Einer Lösung von 2,05 ml Ethylpyruvat in 38 ml absolutem Ethanol wurden 0,5 ml konz.Schwefelsäure langsam unter heftigem Rühren zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 10 min bei 23 *C gerührt, worauf 4 g 3,5-Dichlorphenylhydrazinhydrochlorid portionsweise zugegeben wurden. Die Mischung wurde 4 h am Rückfluß erhitzt, auf 23 *C abgekühlt, in 500 ml kaltes Wasser gegossen und dreimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 5 g 2-(3,5-Dichlorphenylhydrazon)-propionsäureethyle-ster als gelber Feststoff als Mischung von E- und Z-Isomeren erhalten wurden (TLC DCM, Rf = 0,79, 0,47). Der Feststoff wurde unter Rühren zu 20 g Polyphosphorsäure zugesetzt und die Mischung 20 min auf 45 “C erhitzt, wobei ein braunes Produkt erhalten wurde, das mit 300 ml 95 %igem Ethanol kristallisiert wurde; dabei wurden 3,3 g der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff erhalten, Fp. 180 *C (TLC DCM, Rf = O, 54). IR (CDCI3) 'tnax (cm-1) 3440 (NH), 1772-1709 (C = 0). 1H-NMR (CDCI3): 9,00 (s), 7,28 (d), 4,42 (q), 1,42 (t).
Zwischenprodukt II: Ethyl-3-formyl-4,6-dichlorindol-2-carboxylat
Eine Lösung von 5,19 g N-Methylformanilid und 5,53 g Phosphoroxychlorid wurde 15 min bei 23 *C gerührt. 60 ml 1,2-Dichlorethan und 6 g Zwischenprodukt I wurden zugesetzt und die erhaltene Suspension 6 h bei 80* C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml 50 %ige wässerige Natriumacetatlösung gegossen, wobei durch Filtration 4,1 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden (TLC EA/CH: 4/6, Rf = 0,4). IR (Nujol) >w (cm'1) 1726 (C = 0), 1663 (C = 0), 1556 (C = C), 2725-2669 (CH). 1H-NMR (DMSO): 13,15 (s), 10,60 (s), 7,54 (d), 7,40 (d), 4,43 (q), 1,36 (t).
Beispiel 1: (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)*ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat 319 mg DBU wurden einer gerührten Suspension von 1 g Phenylcarbamoylmethyltriphenylphosphonium-bromid in 10 ml Acetonitril unter Stickstoff zugesetzt. Das Rühren wurde 15 min bei 0*C fortgesetzt, worauf 680 mg des Zwischenproduktes II zugesetzt wurden und die Mischung 6 h am Rückfluß gehalten wurde. Nach Verdünnen mit 15 ml Dichlormethan wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei 380 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden (TLC EA/CH: 3/7, Rf = 0,5). IR (Nujol) «w (cm'1) 3305-3288 (NH), 1678-1662 (C = 0), 1627-1601 (C = C). 1H-NMR (DMSO): 12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36-7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q), 1,36 (t).
Beispiel 2: (E)-3-[2-(Phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbonsäure
Einer Lösung von 250 mg der Verbindung von Beispiel 1 in 2,5 ml Ethanol wurden 104 mg Lithiumhydroxid bei 23 *C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei 50 *C gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst wurde. Die wässerige Schicht wurde mit 1n Salzsäure angesäuert, bis ein weißer Feststoff ausfiel. Letzterer wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 230 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. IR (Nujol) Vmax (cm'1) 3402-3281-3192 (OH, NH), 1661 <C = 0), 1607-1579 (C = C). 6 ΑΤ 403 917 Β ’H-NMR (DMS0): 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).
Beispiel 3: (E)-3-[2-(Phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbonsäure-natriumsalz
Methanol wurde tropfenweise einer Suspension von 200 mg (E)-3-[2-(Phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbonsäure in 1,01 ml 0,5 M Natriumhydroxid zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach 15 min Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand 12 h bei 50 ’C getrocknet, wobei 150 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. IR (Nujol) ymax (cm'1) 3404-3126 (NH), 1624 (C = 0), 1600 (C = C). 1H-NMR (DMSO): 11,9 (s), 10,06 (s), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).
Beispiel 4: (E)-2-[2-(N,N-Diethylamino)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbox-ylat 0,3 g (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat und 1,3 g N,N-Diethyleth-anolamin wurden 20 min gerührt, bevor 0,078 g Natriumcarbonat zugesetzt wurden und die Mischung 24 h auf 70 *C erhitzt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Nacht stehen gelassen, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Filtration und Kristallisation aus Ethylacetat ergaben 0,13 g der Titelverbindung (Rf = 0,65, DCM/MeOH: 8/2) als weißen Feststoff. IR (Nujol) »max (cm'1) 3300 (NH), 1676 (C = 0), 1624 (C = C). ^-NMR (DMSO): 12,52 (s), 10,18 (s), 8,22 (d), 7,70 (d), 7,50 (d), 7,32 (d), 7,31 (t), 7,04 (t), 6,73 (d), 4,36 (t), 2,75 (t), 2,49 (q), 0,90 (t).
Beispiel 5: (E)-2-[4-(2'-N-Morpholino)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbox-ylat
Eine Mischung von 400 mg (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat, 7 ml 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin und 15 g p-Toluolsulfonsäure wurde 120 h bei 130* C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und der Niederschlag gesammelt, wobei 110 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden (Rf = 0,51, DCM/MeOH: 9/1, Fp. 266-267'C). ’H-NMR (DMSO): 10,21 (s), 8,28 (d), 7,75 (d), 7,56-7,35 (d. d), 7,35 (t), 7,08 (t), 6,74 (d), 4,46 (t), 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).
Beispiel 6: (a) (E)-2-(tert.Butylcarbonyloxymethyl)-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat 200 mg der Verbindung von Beispiel 2 wurden in 4 ml DMF gelöst und 168 mg Tetrabutylammonium-chlorid wurden zugesetzt. Nach Rühren während £ h wurden 118 mg Chlormethylpivalat tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie gereinigt wurde; dabei wurden 190 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten, Fp. 205 * C. IR (Nujol) t'max (cm'1) 3383-3308 (NH), 1747 (C = 0), 1688 (0 = 0, 1634-1603 (C = C). 1H-NMR (DMSO): 12,75 (s), 10,22 (s), 8,22 (d), 7,73 (d). 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d), 6,02 (s), 1,15 (s).
Unter Anwendung des gleichen allgemeinen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (b) (E)-2-[1-(Tetrahydro-4-pyran-4-yloxycarbonyloxy)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlor-indol-2-carboxylat
Aus 200 mg der Verbindung von Beispiel 2 in 11 ml trockenem DMF, 178 mg Benzyltriethylammonium-chlorid und 244 mg 1-(Tetrahydro-4H-pyran-4-yloxycarbonyloxy)-ethylchlorid wurden nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur 209 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten, Fp. 209 * C. IR (Nujol) ymax (cm'1) 3300 (NH), 1749 (C = 0), 1730 (C = 0). 1H-NMR (DMSO): 12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d), 7,32 (t), 7,05 (t), 6,90 (q), 6,76 7
AT 403 917 B (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87-1,53 (m), 1,61 (d). (c) (E)-2-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-car-boxylat
Aus 300 mg der Verbindung von Beispiel 2 in 8 ml trockenem DMF, 178 mg Benzyltriethylammonium-chlorid und 242 mg 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethylchlorid wurden nach i h Rühren bei Raumtemperatur 170 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten, Fp. 125 * C. IR (Nujol) >w (cm*1) 3300 (NH), 1730 (C = 0). 1H-NMR (DMSO): 12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d), 7,71 (d), 7,51 (d), 7,36-7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d), 4,54 (m), 1,79 (m), 1,51-1,1 (m), 1,6 (d). (d) (E)-2-(Methoxycarbonylmethyl)-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyi]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat
Aus 200 mg der Verbindung von Beispiel 2 in 4 ml trockenem DMF, 168 mg Tetrabutylammoniumchlo-rid und 85 mg Methylchloracetat wurden nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur 210 mg der Titelverbindung als fast weiBer Feststoff erhalten, Fp. 241-242' C. IR (Nujol) Pmax (cm*1) 3348 (NH), 1749 (C = 0), 1672 (C = 0), 1634-1610 (C = C). Ή-NMR (DMSO): 12,8 (s), 10,21 (s), 8,28 (d), 7,72 (d), 7,54 (d), 7,38-7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d), 5,02 (s), 3,73 (s).
Pharmazeutische Beispiele A. Kapseln/Tabletten
Wirkstoff 200,0 mg Stärke 1500 32,5 mg mikrokristalline Zellulose 60,0 mg Natriumcroscarmellose 6,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit den anderen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann zum Füllen von Gelatinekapseln oder unter Verwendung geeigneter Stempel zum Bilden von Tabletten komprimiert werden. Die Tabletten können unter Anwendung herkömmlicher Techniken und Beschichtungen überzogen werden. B. Tablette
Wirkstoff 200,0 mg Lactose 100,0 mg mikrokristalline Zellulose 28,5 mg Povidone 25,0 mg Natriumcroscarmellose 6,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Zellulose und einem Teil der Natriumcroscarmellose gemischt. Die Mischung wird nach Dispergieren in einem geeigneten Lösungsmittel (d.h. Wasser) mit Povidone grar.liert. Das Granulat wird nach Trocknen und Zerkleinern mit den übrigen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann unter Verwendung geeigneter Stempel komprimiert werden und die Tabletten können unter Anwendung herkömmlicher Techniken und Beschichtungen überzogen werden. 8
AT 403 917 B C. Injektionsformulierung
Wirkstoff Natriumphosphat 0,1 - 7,0 mg/ml 1,0 - 50,0 mg/ml NaOH q.s. gewünschter pH (Bereich 3 bis 10) Wasser für Injektion q.s. auf 1 ml
Die Formulierung kann in Glasampullen mit einem Gummistöpsel (Phiolen, Spritzen) und einer Kunst-stoff/Metall-Plombe (nur bei Phiolen) verpackt werden. D. Trockenes Pulver für Konstitution mit einem geeigneten Träger
Wirkstoff 0,1 -100,0 mg Mannit q.s. auf 0,02 - 5,0 mg
Die Formulierung wird in Glasphiolen oder Spritzen mit einem Gummistöpsel und (nur bei Phiolen) einer Kunststoff/Metall-Plombe verpackt. E. Inhalationspatronen mg/Patrone Wirkstoff (mikronisiert) Lactose auf 5,00 25,00
Der aktive Bestandteil wird in einer Flüssigkeitsenergiemühle vor dem Mischen mit Lactose von üblicher Tablettierqualität in einem Hochenergiemischer auf eine feine Teilchengröße mikronisiert. Die Pulvermischung wird in einen geeigneten Einheitsdosisbehälter als Blister oder Kapsel zur Verwendung in einem geigneten Inhalations· oder Insufflationsgerät gefüllt.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindung für die strychninunempfindliche Glycinbindungsstelle wurde unter Anwendung des Verfahrens von H. Kishimoto et al., J.Neurochem. 1981, 37, 1015-1024, bestimmt. In diesem Versuch zeigte sich, daß die Verbindung von Beispiel 2 einen pKi-Wert von 8,5 hatte.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Inhibieren von NMDA-induzierten Konvulsionen in der Maus wurde unter Anwendung des Verfahrens von C. Chiamulera et al., Psychopharmacology 1990, 102, 551-552, bestimmt. In diesem Test wurde die Fähigkeit der Verbindung, die durch eine intracerebroventrikuläre Injektion von NMDA in Mäusen induzierten generalisierten Anfälle zu inhibieren, bei einer Reihe von Dosishöhen geprüft. Aus diesen Ergebnissen wurde die Dosis berechnet, die zum Schützen von 50 % der Tiere vor der konvulsiven Wirkung der NMDA erforderlich ist. Diese, ausgedrückt in mg/kg, wird als der EDso-Wert bezeichnet.
In der folgenden Tabelle sind repräsentative Ergebnisse angegeben, die für erfindungsgemäße Verbindungen bei intravenöser und oraler Verabreichung erhalten wurden.
Beispiel Nr. EDso mg/kg iv p.o 1 0,7 0,3-1 3 0,06 5,98 5 0,3 3,2 6 0,3 10 9
Claims (8)
- AT 403 917 B Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei therapeutisch anwendbaren Dosen praktisch nicht toxisch. So bewirkte beispielsweise die Verbindung von Beispiel 3 keine unerwünschten Nebenwirkungen, als sie Ratten und Mäusen in Dosen von 3 bis 30 mg/kg iv oder 30 bis 300 mg/kg oral verabreicht wurde. Patentansprü che 1. Verbindung der Formel CIworin A eine unsubstituierte Ethenylengruppe in der trans (E)-Konfiguration darstellt, oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein metabolisch labiler Ester hievon.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das physiologisch annehmbare Salz hievon das Natriumsalz ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der metabolisch labile Ester der Ethylester ist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der metabolisch labile Ester der 2-(4-Morpholino)-ethylester ist.
- 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Therapie.
- 6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Antagonisieren der Wirkungen von erregenden Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten aufweist.
- 8. Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Indol der Formel CI (II) α "N CCuR. H ‘ 1 worin Ri eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einem Phosphorylid, welches die Gruppe CHO in die Gruppe ACONHPh überführt, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls einer oder mehrere der folgenden Schritte durchgeführt werden: (1) Entfernen der Carboxylschutzgruppe, (2) Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) oder des carboxylgeschützten Derivates hievon in ein Salz oder einen metabolisch labilen Ester. 10
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929208492A GB9208492D0 (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA75293A ATA75293A (de) | 1997-11-15 |
| AT403917B true AT403917B (de) | 1998-06-25 |
Family
ID=10714220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0075293A AT403917B (de) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Indolderivate |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5373018A (de) |
| EP (1) | EP0568136A1 (de) |
| JP (2) | JPH0649027A (de) |
| KR (1) | KR100264114B1 (de) |
| CN (1) | CN1042331C (de) |
| AP (1) | AP480A (de) |
| AT (1) | AT403917B (de) |
| AU (1) | AU666927B2 (de) |
| BE (1) | BE1006343A5 (de) |
| BG (1) | BG62136B1 (de) |
| BR (1) | BR1100323A (de) |
| CA (3) | CA2094075A1 (de) |
| CH (1) | CH685630A5 (de) |
| CY (1) | CY2038B1 (de) |
| CZ (1) | CZ285799B6 (de) |
| DK (1) | DK169890B1 (de) |
| ES (1) | ES2105924B1 (de) |
| FI (1) | FI106198B (de) |
| FR (1) | FR2690919B1 (de) |
| GB (2) | GB9208492D0 (de) |
| GE (1) | GEP19991704B (de) |
| GR (1) | GR1001619B (de) |
| HK (1) | HK95797A (de) |
| HU (2) | HU217964B (de) |
| IL (1) | IL105412A (de) |
| IS (1) | IS3994A (de) |
| IT (1) | IT1265325B1 (de) |
| LU (1) | LU88248A1 (de) |
| MX (1) | MX9302195A (de) |
| MY (1) | MY112232A (de) |
| NO (1) | NO301879B1 (de) |
| NZ (1) | NZ247413A (de) |
| OA (1) | OA10103A (de) |
| PL (1) | PL176451B1 (de) |
| RO (1) | RO113242B1 (de) |
| RU (1) | RU2129544C1 (de) |
| SE (1) | SE504336C2 (de) |
| SK (1) | SK281941B6 (de) |
| TW (1) | TW224457B (de) |
| WO (1) | WO1993021153A1 (de) |
| ZA (1) | ZA932642B (de) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304500D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| JP3334805B2 (ja) * | 1993-05-27 | 2002-10-15 | メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物 |
| GB9319243D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| TW280819B (de) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| US5563157B1 (en) | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
| GB9504361D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| AU4416197A (en) * | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
| AU732997B2 (en) * | 1996-09-30 | 2001-05-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists |
| US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| KR100505464B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2005-08-04 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 서방성 제제 |
| WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
| MXPA04005427A (es) * | 2001-12-10 | 2005-04-19 | Amgen Inc | Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos. |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| DE10306202A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
| BRPI0410936A (pt) * | 2003-06-05 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | pró-fármaco inibidor da beta-lactamase |
| WO2005051919A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| RU2361862C2 (ru) * | 2003-12-29 | 2009-07-20 | Сепракор Инк. | Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao |
| US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
| JP2009500425A (ja) | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
| CA2636324C (en) * | 2006-01-06 | 2012-03-20 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| EP1978961B1 (de) * | 2006-01-06 | 2016-03-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Monoaminwiederaufnahme-inhibitoren auf tetralonbasis |
| PT2013835E (pt) | 2006-03-31 | 2016-01-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Preparação de amidas and aminas quirais |
| US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
| US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
| EP1942104A1 (de) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropancarbonsäureamide und deren pharmazeutische Verwendung |
| US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| MX2009007410A (es) * | 2007-01-18 | 2009-09-09 | Sepracor Inc | Inhibidores de d-aminoacido oxidasa. |
| JP5420534B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-02-19 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン |
| US20090247644A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
| WO2010017418A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| JP2010235597A (ja) | 2009-03-10 | 2010-10-21 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ４，６−ジクロロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 |
| US20110034434A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| EP3137658B1 (de) | 2014-04-30 | 2022-03-30 | Tseng, Yufeng, Jane | Verwendung von bekannten verbindungen als d-aminosäureoxidase-inhibitoren |
| KR20220084439A (ko) | 2016-09-14 | 2022-06-21 | 위펑 제인 쳉 | D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체 |
| RU2020100230A (ru) | 2017-06-12 | 2021-07-13 | Глитек Ллс. | Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a |
| CN112707874A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-27 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| EP0396124A2 (de) * | 1989-05-05 | 1990-11-07 | G.D. Searle & Co. | Indol-2-carboxylate enthaltende Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
| WO1992001670A1 (en) * | 1990-07-16 | 1992-02-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| WO1992016205A2 (en) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Warner-Lambert Company | Novel derivatives of 2-carboxyndoles having pharmaceutical activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US5145845A (en) * | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208492A patent/GB9208492D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-14 ZA ZA932642A patent/ZA932642B/xx unknown
- 1993-04-15 US US08/046,947 patent/US5373018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CA CA002094075A patent/CA2094075A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 IS IS3994A patent/IS3994A/is unknown
- 1993-04-15 BE BE9300371A patent/BE1006343A5/fr active
- 1993-04-15 GB GB9307808A patent/GB2266091B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 DK DK043193A patent/DK169890B1/da active
- 1993-04-15 IT IT93RM000236A patent/IT1265325B1/it active IP Right Grant
- 1993-04-15 JP JP5088844A patent/JPH0649027A/ja active Pending
- 1993-04-15 IL IL105412A patent/IL105412A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 EP EP93201103A patent/EP0568136A1/de not_active Withdrawn
- 1993-04-15 MX MX9302195A patent/MX9302195A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 AT AT0075293A patent/AT403917B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 GR GR930100154A patent/GR1001619B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 FR FR9304452A patent/FR2690919B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 US US08/047,429 patent/US5374648A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 AU AU36923/93A patent/AU666927B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 SE SE9301241A patent/SE504336C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 MY MYPI93000690A patent/MY112232A/en unknown
- 1993-04-15 JP JP5517997A patent/JPH07505407A/ja active Pending
- 1993-04-15 ES ES09300771A patent/ES2105924B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 CN CN93105797A patent/CN1042331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CZ CZ942543A patent/CZ285799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 HU HU9402975A patent/HU217964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 LU LU88248A patent/LU88248A1/fr unknown
- 1993-04-15 WO PCT/EP1993/000938 patent/WO1993021153A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-15 CA CA002094073A patent/CA2094073A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 KR KR1019940703668A patent/KR100264114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 RO RO94-01658A patent/RO113242B1/ro unknown
- 1993-04-15 CH CH1133/93A patent/CH685630A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 CA CA002094076A patent/CA2094076A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 PL PL93305554A patent/PL176451B1/pl unknown
- 1993-04-15 US US08/047,430 patent/US5374649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 SK SK1241-94A patent/SK281941B6/sk unknown
- 1993-04-15 RU RU94045915A patent/RU2129544C1/ru active
- 1993-04-15 NZ NZ247413A patent/NZ247413A/en unknown
- 1993-04-16 GE GEAP19932602A patent/GEP19991704B/en unknown
- 1993-04-16 AP APAP/P/1993/000524A patent/AP480A/en active
- 1993-05-06 TW TW082103531A patent/TW224457B/zh active
-
1994
- 1994-10-10 OA OA60570A patent/OA10103A/en unknown
- 1994-10-12 FI FI944800A patent/FI106198B/fi active
- 1994-10-14 NO NO943913A patent/NO301879B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 BG BG99111A patent/BG62136B1/bg unknown
- 1994-12-08 US US08/351,762 patent/US5510367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00538P patent/HU211826A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100323-5A patent/BR1100323A/pt active IP Right Grant
- 1997-06-26 HK HK95797A patent/HK95797A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 CY CY9802038A patent/CY2038B1/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| EP0396124A2 (de) * | 1989-05-05 | 1990-11-07 | G.D. Searle & Co. | Indol-2-carboxylate enthaltende Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
| WO1992001670A1 (en) * | 1990-07-16 | 1992-02-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| WO1992016205A2 (en) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Warner-Lambert Company | Novel derivatives of 2-carboxyndoles having pharmaceutical activity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT403917B (de) | Indolderivate | |
| DE69927803T2 (de) | Imidazo-pyridin verbindungen, die die sekretion von magensäure hemmen. | |
| EP0567966B1 (de) | Cyclische Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP1202969A2 (de) | Biphenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mtp-inhibitor | |
| DE10042059A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE4341403A1 (de) | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE69722656T2 (de) | Bicyclische arylcarboxamide und ihre therapeutische verwendung | |
| DE69434888T2 (de) | 5-ht4-rezeptor-antagonisten | |
| DD227963A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone | |
| EP0031080A1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69816290T2 (de) | Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-2 und nk-3 rezeptor antagonisten | |
| DE3530046A1 (de) | Aethylendiaminmonoamid-derivate | |
| JPH0372467A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| EP0101574A1 (de) | 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| WO1992014465A1 (de) | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen | |
| DE69926632T2 (de) | Tetrahydrochinolinderivate als glycinantagonisten | |
| DE60026883T2 (de) | Methoden und zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen | |
| US4933354A (en) | 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds useful for the treatment of mental disorders | |
| DD299425A5 (de) | Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2852088A1 (de) | Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69919575T2 (de) | Benzoxazolderivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten | |
| DE60027461T2 (de) | Megluminsalz einer spezifischen Chinolinsäure-Verbindung mit NMDA Rezeptor-Aktivität | |
| EP0266308B1 (de) | Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate | |
| DE3634942A1 (de) | Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
| LU82692A1 (de) | Pyrrolidin-derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REN | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |