AT403917B - Indolderivate - Google Patents

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AT403917B AT0075293A AT75293A AT403917B AT 403917 B AT403917 B AT 403917B AT 0075293 A AT0075293 A AT 0075293A AT 75293 A AT75293 A AT 75293A AT 403917 B AT403917 B AT 403917B
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Description

AT 403 917 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Indolderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere bezieht sie sich auf Indolderivate, die starke und spezifische Antagonisten von erregenden Aminosäuren sind.
In der US-PS 4 960 786 ist geoffenbart, daß bestimmte bekannte 2-Carboxylindolderivate Antagonisten von erregenden Aminosäuren sind. EP-A-0 396 124 lehrt ebenfalls, daß bestimmte 2-Carboxylindolderivate bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems wirksam sind, die aus neurotoxischem Schaden oder Nervendegenerationskrankheiten resultieren.
Es wurde nun ein neues 2-Carboxylindolderivat gefunden, das eine starke und spezifische antagonistische Wirksamkeit an der am NMDA-Rezeptorkomplex befindlichen strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle aufweist.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel
CI
iCONHPh (I) worin A eine unsubstituierte Ethenylengruppe in der trans (E)-Konfiguration darstellt, oder ein Salz oder einen metabolisch labilen Ester hievon.
Zur Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindung der Formel (I) physiologisch annehmbar. Es können jedoch bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder von physiologisch annehmbaren Salzen hievon andere Salze verwendbar sein. Daher schließen, wenn nichts anderes angegeben, Hinweise auf Salze sowohl physiologisch annehmbare Basenadditionssalze als auch nichtphysiologisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindung der Formel (I) ein.
Geeignete physiologisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindung der Formel (I) sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, und mit Aminosäuren (z.B. Lysin und Arginin) und organischen Basen (z.B. Procain, Phenylbenzylamin, Ethanolamin, Diethanola-min und N-Methylglucosamin) gebildete Ammoniumsalze.
Es ist klar, daß die Verbindung der Formel (I) in vivo durch den Metabolismus eines geeigneten Arzneimittelvorläufers gebildet werden kann. Solche Arzneimittelvorläufer können beispielsweise physiologisch annehmbare metabolisch labile Ester der Verbindung der Formel (I) sein. Sie können durch Veresterung beispielsweise einer der Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) mit, wenn geeignet, vorherigem Schutz von anderen im Molekül vorhandenen reaktiven Gruppen, wenn erforderlich, gefolgt vom Entschützen, gebildet werden. Beispiele solcher metabolisch labiler Ester sind Ci-C*-Alkylester, z.B. Methyl- oder Ethylester, substituierte oder unsubstituierte Aminoalkylester [z.B. Aminoethyl-, 2-(N.N-Diethylamino)-ethyl- oder 2-(4-Morpholino)-ethylester] oder Acyloxyalkylester, wie Acyloxymethyl- oder 1-Acyloxyethyl-, z.B. Pivaloyloxymethyl-, 1-Pivaloyloxyethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Methoxy-1 -methylethyIcarbonyloxyethyl-, 1 -BenzoyloxyethyI-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1 -Isopropoxycarbony-loxyethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1 -Cyclohexylcarbonyloxyethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxyme-thyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, 1-(4-Tetrahydropyranyloxycarbonyloxy)-ethyl- oder 1-(Tetrahydro-pyranylcarbonyloxyj-ethylester.
Die Verbindung der Formel (I) und Salze und metabolisch labile Ester hievon können Solvate, z.B. Hydrate, bilden und die Erfindung schließt derartige Solvate ein.
Bevorzugte Salze der Verbindung der Formel (I) sind das Kaliumsalz und insbesondere das Natriumsalz hievon.
Bevorzugte metabolisch labile Ester der Verbindung der Formel (I) sind Ci-C*-Alkylester, insbesondere Methyl- oder Ethylester, Aminoalkylester, insbesondere 2-(4'-Morpholino)-ethylester, oder Acyloxyalkylester, z.B. Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl- oder 1-(4-Tetrahydropyranylox-ycarbonyloxyj-ethylester.
Die Verbindung der Formel (I) und/oder physiologisch annehmbare Salze hievon sind Antagonisten von erregenden Aminosäuren. Insbesondere sind sie starke Antagonisten an der mit dem NMDA-Rezeptorkom-plex assoziierten strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle. Als solche sind sie starke Antagonisten des NMDA-Rezeptorkomplexes. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein vorteilhaftes 2
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Aktivitätsprofil einschließlich guter Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer. Diese Verbindungen sind daher bei der Behandlung oder Verhütung von neurotoxischem Schaden oder Nervendegenerationskrankheiten verwendbar. Somit sind die Verbindungen für die Behandlung von neurotoxischem Schaden verwendbar, der auf Gehirnschlag, Thromboembolie, Hämorrhagie, Gehirnischämie, Gehirnvasospasmus, Hypoglykämie, 5 Amnesie, Hypoxie, Anoxie, Neugeborenenasphyxie oder Herzstillstand folgt. Die Verbindungen sind bei der Behandlung von chronischen Nervendegenerationskrankheiten, wie Huntington-Chorea, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, amyotrophischer Lateralsklerose, Azidämie vom Glutarsäuretyp, Multiinfarktdemenz, Status epilepticus, Kontusionsverletzungen (z.B. Rückenmarksverletzung), durch Virusinfektion induzierter Nervendegeneration (z.B. AIDS, Encephalopathien), Down-Syndrom, Epilepsie, Schizophrenie, Depression, Be-ro klemmung, Schmerz, neurogener Blase, Reizblasen, Drogenabhängigkeit einschließlich Entzugserscheinungen von Alkohol, Kokain, Opiaten, Nikotin und Benzodiazepin verwendbar.
Die starke und selektive Wirkung der Verbindungen der Erfindung an der am NMDA-Rezeptorkomplex vorhandenen strychninunempfindlichen Glycinbindungsstelle kann unter Anwendung herkömmlicher Testverfahren leicht bestimmt werden. So wurde die Fähigkeit zum Binden an die strychninunempfindliche 75 ' Glycinbindungsstelle unter Anwendung des Verfahrens von H. Kishimoto et al., J.Neurochem. 1981, 37, 1015-1024, bestimmt. Die Selektivität der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die strychninunempfindliche Glycinbindungsstelle wurde in Studien an anderen inotropen bekannten Rezeptoren von erregenden Aminosäuren bestätigt. So wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung geringe oder keine Affinität für den Kainsäure (Kainat)-Rezeptor, den a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure 20 (AMPA)-Rezeptor oder an der NMDA-Bindungsstelle aufweisen.
Unter Anwendung des Verfahrens von C. Chiamulera et al., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552, wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen NMDA-induzierte Konvulsionen in Mäusen inhibieren.
Die Nervenschutzwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch unter Anwendung des 25 von C. Chiamulera et al., European Journal of Pharmacology 216 (1992), 335-336, beschriebenen Verfahrens im Mittelhirnarterienokklusionspräparat von Mäusen demonstriert. Die Verbindung war aktiv, wenn sie entweder vor Ischämie oder nach Ischämie verabreicht wurde.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder metabolisch labilen Esters hievon in der Therapie und insbesonde-30 re auf die Verwendung derselben als Arzneimittel zum Antagonisieren der Wirkungen von erregenden Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder metabolisch labilen Esters hievon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Antagonisieren der Wirkungen erregender Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex. 35 Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind einsetzbar in einem Verfahren zum Antagonisieren der Wirkungen erregender Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex, das das Verabreichen einer antagonistisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder metabolisch labilen Esters hievon an einen Patienten, der dessen bedarf, umfaßt.
Fachleuten wird es klar sein, daß sich jeder Hinweis hier auf eine Behandlung auf die Prophylaxe sowie 40 die Behandlung etablierter Krankheiten oder Symptome erstreckt.
Es wird weiter klar sein, daß die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des zu behandelnden Zustandes, dem Verabreichungsweg und dem Alter und Zustand des Patienten variieren und letztlich von der Entscheidung des zuständigen Arztes abhängig sein wird. Im allgemeinen liegen jedoch zur Behandlung von Erwachsenen verwendete 45 Dosen typischerweise im Bereich von 2 bis 800 mg pro Tag, je nach dem Verabreichungsweg.
So liegt für die parenterale Verabreichung eine tägliche Dosis typischerweise im Bereich von 20 bis 100 mg, vorzugsweise 60 bis 80 mg, pro Tag. Für die orale Verabreichung liegt eine tägliche Dosis typischerweise im Bereich von 200 bis 800 mg, z.B. 400 bis 600 mg, pro Tag.
Die gewünschte Dosis kann zweckmäßigerweise als Einzeldosis oder in unterteilten Dosen angeboten so werden, die in geeigneten Intervallen, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag verabreicht werden.
Obwohl es möglich ist, daß zur Verwendung in der Therapie eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, wird es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung zu verabreichen. 55 Die Erfindung bezieht sich somit weiter auf eine pharmazeutische Formulierung, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen metabolisch labilen Ester hievon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hiefür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt. Der oder die Träger müssen 3
AT 403 917 B "annehmbar" in dem Sinn sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen jene Formen ein, die insbesondere für orale, bukkale, parenterale, Inhalations-, Insufflations-, Implantations- und rektale Verabreichung formuliert sind. Die parenterale Verabreichung wird bevorzugt.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärke- oder Polyvinylpyrrolidonlösungen; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglykol oder Kieselerde; Desintegriermittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat; oder Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß wohlbekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparate können beispielsweise in Form von wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylzellulose, Gluko-se/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wässerige Träger (die eßbare Öle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Ascorbinsäure, enthalten. Die Zusammensetzungen können auch als Sup-positorien formuliert sein, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten. Für bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Lutschtabletten sein, die auf herkömmliche Weise formuliert sind.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für parenterale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert sein. Formulierungen für Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel angeboten werden. Die Zusammensetzungen können in solchen Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern sein und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung sein.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zweckmäßigerweise in Form eines Aerosolspraypräparats aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid, oder eines anderen geeigneten Gases oder von einem Zerstäuber abgegeben. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Vorsehen eines Ventils zum Abgeben einer bemessenen Menge bestimmt werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation in Form einer trockenen Puiverzusammensetzung sein, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung und eines geeigneten Trägers, wie Lactose oder Stärke. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform beispielsweise in Gelatinekapseln oder Patronen oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann, angeboten werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert sein. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (beispielsweise als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder lonenaustauscherharzen oder als gering lösliche Derivate, beispielsweise als gering lösliches Salz, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 0,1 bis 99 % Wirkstoff, zweckmäßigerweise 30 bis 95 % für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50 % für flüssige Präparate, enthalten.
Die Verbindung der Formel (I) und Salze oder metabolisch labile Ester hievon können durch Umsetzen des Indols der Formel 4
/ (II) AT 403 917 B
CI
H
CI worin Ri eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einem Phosphorylid, welches die Gruppe CHO in die Gruppe ACONHPh überführt, wenn notwendig oder gewünscht, gefolgt von einem oder mehreren der folgenden Schritte: (1) Entfernen der Carboxylschutzgruppe und (2) Überführen einer Verbindung, worin Ri Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe ist, in ein Salz oder einen metabolisch labilen Ester hievon hergestellt werden.
Geeignete Carboxylschutzgruppen R( sind Allyl-, Alkyl-, Trichloralkyl-, Trialkylsilylalkyl- oder Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Nitrobenzyl oder Trityl.
Gemäß einer Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Reaktion unter Verwendung eines Phospho-rylids der allgemeinen Formel (Rz )3 P = CHCONHPh, (III) worin R2 eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, wie 1,4-Dioxan, und vorzugsweise unter Erhitzen beispielsweise auf 40 bis 120* C durchgeführt.
Die Carboxylschutzgruppe Ri kann durch zum Entfernen solcher Gruppen bekannte herkömmliche Verfahren entfernt werden. So kann die Gruppe Ri unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, durch Hydrolyse entfernt werden, worauf, wenn gewünscht oder notwendig, eine geeignete Säure, z.B. Salzsäure, zugesetzt wird, um die entsprechende freie Carbonsäure zu erhalten.
Physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln der Säure mit einer geeigneten Base, z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, hergestellt werden.
Metabolisch labile Ester der Verbindung der Formel (I) können durch Veresterung der Carbonsäuregruppe oder eines Salzes hievon oder durch Umesterung unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise Acyloxyalkylester durch Umsetzen der freien Carbonsäure oder eines Salzes hievon mit dem geeigneten Acyloxyalkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden. Für die Veresterung der freien Carboxylgruppe wird diese Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines quaternären Ammoniumhalogenids, wie Tetrabutylammonium-chlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, durchgeführt.
Aminoalkylester können durch Umestern eines entsprechenden Alkylesters, z.B. des Methyl- oder Ethylesters, durch Reaktion mit dem entsprechenden Aminoalkanol bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 bis 150'C, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können durch Behandlung des Indols der allgemeinen Formel
CI
(IV) worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit N-Methylformanilid und Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, hergestellt werden.
Die Indole der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Methoden, wie sie für die bekannten Verbindungen beschrieben sind, hergestellt werden. 5
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Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Für die Zwischenprodukte und Beispiele gilt, wenn nichts anderes angegeben ist:
Schmelzpunkte (Fp.) wurden auf einer Gallenkamp-Schmelzpunkt-Apparatur bestimmt und sind unkorri-giert. Infrarotspektren wurden auf einem FT-IR-Gerät gemessen. Protonenkernresonanz (1 H-NMR)-Spektren wurden bei 300 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen sind in ppm abwärts (d) von Me4Si, als interner Standard verwendet, angegeben und als Singuletts (s), Dupletts (d), Dupletts von Dupletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) zugeordnet. Säulenchromatographie wurde über Silikagel (Merck AG., Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: EA = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, DCM = Dichlormethan, DBU = 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, DMF = N, N-Dimethylformamid und MeOH = Methanol. TLC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie auf Kieselerdeplatten. Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Zwischenprodukt I: EthyM,6-dichlorindol-2-carboxylat
Einer Lösung von 2,05 ml Ethylpyruvat in 38 ml absolutem Ethanol wurden 0,5 ml konz.Schwefelsäure langsam unter heftigem Rühren zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 10 min bei 23 *C gerührt, worauf 4 g 3,5-Dichlorphenylhydrazinhydrochlorid portionsweise zugegeben wurden. Die Mischung wurde 4 h am Rückfluß erhitzt, auf 23 *C abgekühlt, in 500 ml kaltes Wasser gegossen und dreimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 5 g 2-(3,5-Dichlorphenylhydrazon)-propionsäureethyle-ster als gelber Feststoff als Mischung von E- und Z-Isomeren erhalten wurden (TLC DCM, Rf = 0,79, 0,47). Der Feststoff wurde unter Rühren zu 20 g Polyphosphorsäure zugesetzt und die Mischung 20 min auf 45 “C erhitzt, wobei ein braunes Produkt erhalten wurde, das mit 300 ml 95 %igem Ethanol kristallisiert wurde; dabei wurden 3,3 g der Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff erhalten, Fp. 180 *C (TLC DCM, Rf = O, 54). IR (CDCI3) 'tnax (cm-1) 3440 (NH), 1772-1709 (C = 0). 1H-NMR (CDCI3): 9,00 (s), 7,28 (d), 4,42 (q), 1,42 (t).
Zwischenprodukt II: Ethyl-3-formyl-4,6-dichlorindol-2-carboxylat
Eine Lösung von 5,19 g N-Methylformanilid und 5,53 g Phosphoroxychlorid wurde 15 min bei 23 *C gerührt. 60 ml 1,2-Dichlorethan und 6 g Zwischenprodukt I wurden zugesetzt und die erhaltene Suspension 6 h bei 80* C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml 50 %ige wässerige Natriumacetatlösung gegossen, wobei durch Filtration 4,1 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden (TLC EA/CH: 4/6, Rf = 0,4). IR (Nujol) >w (cm'1) 1726 (C = 0), 1663 (C = 0), 1556 (C = C), 2725-2669 (CH). 1H-NMR (DMSO): 13,15 (s), 10,60 (s), 7,54 (d), 7,40 (d), 4,43 (q), 1,36 (t).
Beispiel 1: (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)*ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat 319 mg DBU wurden einer gerührten Suspension von 1 g Phenylcarbamoylmethyltriphenylphosphonium-bromid in 10 ml Acetonitril unter Stickstoff zugesetzt. Das Rühren wurde 15 min bei 0*C fortgesetzt, worauf 680 mg des Zwischenproduktes II zugesetzt wurden und die Mischung 6 h am Rückfluß gehalten wurde. Nach Verdünnen mit 15 ml Dichlormethan wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei 380 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden (TLC EA/CH: 3/7, Rf = 0,5). IR (Nujol) «w (cm'1) 3305-3288 (NH), 1678-1662 (C = 0), 1627-1601 (C = C). 1H-NMR (DMSO): 12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36-7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q), 1,36 (t).
Beispiel 2: (E)-3-[2-(Phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbonsäure
Einer Lösung von 250 mg der Verbindung von Beispiel 1 in 2,5 ml Ethanol wurden 104 mg Lithiumhydroxid bei 23 *C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei 50 *C gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst wurde. Die wässerige Schicht wurde mit 1n Salzsäure angesäuert, bis ein weißer Feststoff ausfiel. Letzterer wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 230 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. IR (Nujol) Vmax (cm'1) 3402-3281-3192 (OH, NH), 1661 <C = 0), 1607-1579 (C = C). 6 ΑΤ 403 917 Β ’H-NMR (DMS0): 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).
Beispiel 3: (E)-3-[2-(Phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbonsäure-natriumsalz
Methanol wurde tropfenweise einer Suspension von 200 mg (E)-3-[2-(Phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbonsäure in 1,01 ml 0,5 M Natriumhydroxid zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach 15 min Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand 12 h bei 50 ’C getrocknet, wobei 150 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. IR (Nujol) ymax (cm'1) 3404-3126 (NH), 1624 (C = 0), 1600 (C = C). 1H-NMR (DMSO): 11,9 (s), 10,06 (s), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).
Beispiel 4: (E)-2-[2-(N,N-Diethylamino)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbox-ylat 0,3 g (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat und 1,3 g N,N-Diethyleth-anolamin wurden 20 min gerührt, bevor 0,078 g Natriumcarbonat zugesetzt wurden und die Mischung 24 h auf 70 *C erhitzt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Nacht stehen gelassen, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Filtration und Kristallisation aus Ethylacetat ergaben 0,13 g der Titelverbindung (Rf = 0,65, DCM/MeOH: 8/2) als weißen Feststoff. IR (Nujol) »max (cm'1) 3300 (NH), 1676 (C = 0), 1624 (C = C). ^-NMR (DMSO): 12,52 (s), 10,18 (s), 8,22 (d), 7,70 (d), 7,50 (d), 7,32 (d), 7,31 (t), 7,04 (t), 6,73 (d), 4,36 (t), 2,75 (t), 2,49 (q), 0,90 (t).
Beispiel 5: (E)-2-[4-(2'-N-Morpholino)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carbox-ylat
Eine Mischung von 400 mg (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat, 7 ml 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin und 15 g p-Toluolsulfonsäure wurde 120 h bei 130* C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und der Niederschlag gesammelt, wobei 110 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden (Rf = 0,51, DCM/MeOH: 9/1, Fp. 266-267'C). ’H-NMR (DMSO): 10,21 (s), 8,28 (d), 7,75 (d), 7,56-7,35 (d. d), 7,35 (t), 7,08 (t), 6,74 (d), 4,46 (t), 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).
Beispiel 6: (a) (E)-2-(tert.Butylcarbonyloxymethyl)-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat 200 mg der Verbindung von Beispiel 2 wurden in 4 ml DMF gelöst und 168 mg Tetrabutylammonium-chlorid wurden zugesetzt. Nach Rühren während £ h wurden 118 mg Chlormethylpivalat tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie gereinigt wurde; dabei wurden 190 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten, Fp. 205 * C. IR (Nujol) t'max (cm'1) 3383-3308 (NH), 1747 (C = 0), 1688 (0 = 0, 1634-1603 (C = C). 1H-NMR (DMSO): 12,75 (s), 10,22 (s), 8,22 (d), 7,73 (d). 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d), 6,02 (s), 1,15 (s).
Unter Anwendung des gleichen allgemeinen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (b) (E)-2-[1-(Tetrahydro-4-pyran-4-yloxycarbonyloxy)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlor-indol-2-carboxylat
Aus 200 mg der Verbindung von Beispiel 2 in 11 ml trockenem DMF, 178 mg Benzyltriethylammonium-chlorid und 244 mg 1-(Tetrahydro-4H-pyran-4-yloxycarbonyloxy)-ethylchlorid wurden nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur 209 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten, Fp. 209 * C. IR (Nujol) ymax (cm'1) 3300 (NH), 1749 (C = 0), 1730 (C = 0). 1H-NMR (DMSO): 12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d), 7,32 (t), 7,05 (t), 6,90 (q), 6,76 7
AT 403 917 B (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87-1,53 (m), 1,61 (d). (c) (E)-2-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-car-boxylat
Aus 300 mg der Verbindung von Beispiel 2 in 8 ml trockenem DMF, 178 mg Benzyltriethylammonium-chlorid und 242 mg 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethylchlorid wurden nach i h Rühren bei Raumtemperatur 170 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten, Fp. 125 * C. IR (Nujol) >w (cm*1) 3300 (NH), 1730 (C = 0). 1H-NMR (DMSO): 12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d), 7,71 (d), 7,51 (d), 7,36-7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d), 4,54 (m), 1,79 (m), 1,51-1,1 (m), 1,6 (d). (d) (E)-2-(Methoxycarbonylmethyl)-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyi]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat
Aus 200 mg der Verbindung von Beispiel 2 in 4 ml trockenem DMF, 168 mg Tetrabutylammoniumchlo-rid und 85 mg Methylchloracetat wurden nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur 210 mg der Titelverbindung als fast weiBer Feststoff erhalten, Fp. 241-242' C. IR (Nujol) Pmax (cm*1) 3348 (NH), 1749 (C = 0), 1672 (C = 0), 1634-1610 (C = C). Ή-NMR (DMSO): 12,8 (s), 10,21 (s), 8,28 (d), 7,72 (d), 7,54 (d), 7,38-7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d), 5,02 (s), 3,73 (s).
Pharmazeutische Beispiele A. Kapseln/Tabletten
Wirkstoff 200,0 mg Stärke 1500 32,5 mg mikrokristalline Zellulose 60,0 mg Natriumcroscarmellose 6,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit den anderen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann zum Füllen von Gelatinekapseln oder unter Verwendung geeigneter Stempel zum Bilden von Tabletten komprimiert werden. Die Tabletten können unter Anwendung herkömmlicher Techniken und Beschichtungen überzogen werden. B. Tablette
Wirkstoff 200,0 mg Lactose 100,0 mg mikrokristalline Zellulose 28,5 mg Povidone 25,0 mg Natriumcroscarmellose 6,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Zellulose und einem Teil der Natriumcroscarmellose gemischt. Die Mischung wird nach Dispergieren in einem geeigneten Lösungsmittel (d.h. Wasser) mit Povidone grar.liert. Das Granulat wird nach Trocknen und Zerkleinern mit den übrigen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann unter Verwendung geeigneter Stempel komprimiert werden und die Tabletten können unter Anwendung herkömmlicher Techniken und Beschichtungen überzogen werden. 8
AT 403 917 B C. Injektionsformulierung
Wirkstoff Natriumphosphat 0,1 - 7,0 mg/ml 1,0 - 50,0 mg/ml NaOH q.s. gewünschter pH (Bereich 3 bis 10) Wasser für Injektion q.s. auf 1 ml
Die Formulierung kann in Glasampullen mit einem Gummistöpsel (Phiolen, Spritzen) und einer Kunst-stoff/Metall-Plombe (nur bei Phiolen) verpackt werden. D. Trockenes Pulver für Konstitution mit einem geeigneten Träger
Wirkstoff 0,1 -100,0 mg Mannit q.s. auf 0,02 - 5,0 mg
Die Formulierung wird in Glasphiolen oder Spritzen mit einem Gummistöpsel und (nur bei Phiolen) einer Kunststoff/Metall-Plombe verpackt. E. Inhalationspatronen mg/Patrone Wirkstoff (mikronisiert) Lactose auf 5,00 25,00
Der aktive Bestandteil wird in einer Flüssigkeitsenergiemühle vor dem Mischen mit Lactose von üblicher Tablettierqualität in einem Hochenergiemischer auf eine feine Teilchengröße mikronisiert. Die Pulvermischung wird in einen geeigneten Einheitsdosisbehälter als Blister oder Kapsel zur Verwendung in einem geigneten Inhalations· oder Insufflationsgerät gefüllt.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindung für die strychninunempfindliche Glycinbindungsstelle wurde unter Anwendung des Verfahrens von H. Kishimoto et al., J.Neurochem. 1981, 37, 1015-1024, bestimmt. In diesem Versuch zeigte sich, daß die Verbindung von Beispiel 2 einen pKi-Wert von 8,5 hatte.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Inhibieren von NMDA-induzierten Konvulsionen in der Maus wurde unter Anwendung des Verfahrens von C. Chiamulera et al., Psychopharmacology 1990, 102, 551-552, bestimmt. In diesem Test wurde die Fähigkeit der Verbindung, die durch eine intracerebroventrikuläre Injektion von NMDA in Mäusen induzierten generalisierten Anfälle zu inhibieren, bei einer Reihe von Dosishöhen geprüft. Aus diesen Ergebnissen wurde die Dosis berechnet, die zum Schützen von 50 % der Tiere vor der konvulsiven Wirkung der NMDA erforderlich ist. Diese, ausgedrückt in mg/kg, wird als der EDso-Wert bezeichnet.
In der folgenden Tabelle sind repräsentative Ergebnisse angegeben, die für erfindungsgemäße Verbindungen bei intravenöser und oraler Verabreichung erhalten wurden.
Beispiel Nr. EDso mg/kg iv p.o 1 0,7 0,3-1 3 0,06 5,98 5 0,3 3,2 6 0,3 10 9

Claims (8)

  1. AT 403 917 B Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei therapeutisch anwendbaren Dosen praktisch nicht toxisch. So bewirkte beispielsweise die Verbindung von Beispiel 3 keine unerwünschten Nebenwirkungen, als sie Ratten und Mäusen in Dosen von 3 bis 30 mg/kg iv oder 30 bis 300 mg/kg oral verabreicht wurde. Patentansprü che 1. Verbindung der Formel CI
    worin A eine unsubstituierte Ethenylengruppe in der trans (E)-Konfiguration darstellt, oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein metabolisch labiler Ester hievon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das physiologisch annehmbare Salz hievon das Natriumsalz ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der metabolisch labile Ester der Ethylester ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der metabolisch labile Ester der 2-(4-Morpholino)-ethylester ist.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Therapie.
  6. 6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Antagonisieren der Wirkungen von erregenden Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten aufweist.
  8. 8. Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Indol der Formel CI (II) α "N CCuR. H ‘ 1 worin Ri eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einem Phosphorylid, welches die Gruppe CHO in die Gruppe ACONHPh überführt, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls einer oder mehrere der folgenden Schritte durchgeführt werden: (1) Entfernen der Carboxylschutzgruppe, (2) Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) oder des carboxylgeschützten Derivates hievon in ein Salz oder einen metabolisch labilen Ester. 10
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