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Technischer Bereich
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Die
vorliegende Erfindung betrifft 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol
und dessen Salze, welche Serotonin-5-HT3-Rezeptor-antagonistische
Aktivität
und partielle Serotonin-5-HT3-Rezeptor-aktivierende
Wirkung aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Arzneimittel,
welche die zuvor erwähnten
Benzoxazolderivate oder deren pharmazeutisch geeignete Salze enthalten
und zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung des gereizten
Darm-Syndroms, funktioneller Störungen
des Verdauungstrakts oder Diarrhöe
und als antiemetisches Mittel verwendbar sind.
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Stand der Technik
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Serotonin
[5-Hydroxytryptamin (im Folgenden gelegentlich mit "5-HT" abgekürzt)] ist
ein Neurotransmitter in lebenden Körpern, und es ist bekannt,
dass sieben Arten von Subtypen davon existieren (5-HT
1 bis 5-HT
7). Es stellte sich heraus, dass darunter
der 5-HT
3-Rezeptor bei Übelkeit und Erbrechen als Nebenwirkungen
von karzinostatischen Mitteln, wie Cisplatin, und Strahlentherapie
eine Rolle spielt, und 5-HT
3-Rezeptor-Antagonisten wurden
klinisch als anti-emetische Mittel verwendet. Zu Beispielen zählen insbesondere
Granisetron [Sange, G. J. et al., Eur. J. Pharmacol., 159, 113–124 (1989)],
Ondansetron (
GR38032F )
[Butler, A. et al., Br. J. Pharmacol., 94, 387–412 (1988)] und Tropisetron
[Richardson, B. P. et al., Nature, 316, 136–131 (1985)]. Kürzlich wurde
berichtet, dass Verbindungen mit 5-HT
3-Rezeptor-antagonistischer
Aktivität
wirksam bei der vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung
des gereizten Darm-Syndroms und ähnlichem wirksam
sind [Greenshaw, A. J. et al., Drugs, 53, 20–39 (1997), und Greenshaw,
A. J. et al., Trends Pharmacol. Sci., 14, 265–270 (1993)], und es wird derzeit
an der Entwicklung von Alosetron gearbeitet (Japanische Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 1-151578/1989).
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Außerdem wurden
eine Reihe von Benzoxazolen mit einem stickstoffhaltigen heterozyklischen
Substituenten an der 2-Position
hergestellt und ihre partielle 5-HT
3-agonistische
Aktivität
bei isoliertem Guineaschwein-Ileum untersucht [Soito, Y. et al.,
J. Med. Chem., 1998, 41, 3015].
EP 621271A1 beschreibt Benzoxazolderivate
und ihre Verwendung als Serotonin-5-HT
3-Rezeptor-Antagonisten.
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Wenn
jedoch eine Verbindung, welche lediglich 5-HT3-Rezeptor-antagonistische
Aktivität
aufweist, als vorbeugendes und/oder therapeutisches Arzneimittel
gegen das gereizte Darm-Syndrom
oder funktionelle Störungen
des Verdauungstrakts dem Verdauungstrakt verabreicht wird, kann
die Verabreichung leicht zu dem Problem der Verstopfung als Nebenwirkung
führen,
auch wenn die Diarrhöe
inhibiert wird. Als ein Mittel zur Lösung dieses Problems stellten
die Anmelder der vorliegenden Erfindung Benzoxazolderivate zur Verfügung, welche
5-HT3-Rezeptor-aktivierende
Wirkung zusätzlich
zu der 5-HT3-Rezeptor-antagonistischen Aktivität aufweisen
[Japanische Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998). Als Verbindungen, welche gleichermaßen sowohl
5-HT3-Rezeptor-antagonistische Aktivität als auch
5-HT3-Rezeptor-aktivierende Wirkung aufweisen,
sind MKC-733 (Japanische Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 5-310747/1993) und
RS-056812-198 [J. A. VanHooft et al., Eur. J. Pharmacol., 322, 229–233 (1997)]
ebenso offenbart.
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Es
ist keine Verbindung beschrieben, welche potente inhibitorische
Wirkung gegen Diarrhöe
aufweist, ohne die Nebenwirkung der Verstopfung zu verursachen,
und welche nicht leicht im lebenden Körper metabolisiert wird, wenn
sie als vorbeugendes und/oder therapeutisches Arzneimittel gegen
das gereizte Darms-Syndrom oder funktionelle Störungen des Verdauungstrakts
verwendet wird. Aus diesem Grund besteht Bedarf an der Ent wicklung
von Verbindungen, welche derartige charakteristische Merkmale aufweisen.
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Beschreibung der Erfindung
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Verbindung zur Verfügung zu
stellen, welche als Wirkstoff von Arzneimitteln zur vorbeugenden
und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die aus dem
gereizten Darm-Syndrom und funktionellen Störungen des Verdauungstrakts
herrühren
(insbesondere Stuhlgangabnormalitäten, Bauchschmerzen, Unbehagen
im Bauch, Darmkollern, Aufstoßen,
Sodbrennen usw.) und Diarrhöe-Erkrankungen sowie
als anti-emetische Mittel geeignet ist. Insbesondere ist Aufgabe
der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung zur Verfügung zu
stellen, welche als Wirkstoff von Arzneimitteln geeignet ist, welche
5-HT3-Rezeptor-aktivierende Wirkung zusätzlich zu
5-HT3-Rezeptor-antagonistischer Aktivität aufweist
und im lebenden Körper
kaum metabolisiert wird, um Verstopfung, die als Nebenwirkung bei
der Verabreichung einer Verbindung, welche lediglich 5-HT3-Rezeptor-antagonistische Aktivität aufweist,
auftritt, als Mittel zur Regulierung der Verdauungsorganfunktion
zu verhindern.
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Die
Anmelder der vorliegenden Erfindung beschrieben bereits Benzoxazolderivate,
welche 5-HT3-Rezeptor-aktivierende Wirkung
zusätzlich
zu der 5-HT3-Rezeptor-antagonistischen Aktivität aufweisen
(Japanische Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998).
Sie setzten die umfangreichen Studien fort, wobei sich herausstellte,
dass Verbindungen gemäß folgender
allgemeiner Formel (1) die zuvor erwähnten Eigenschaften aufweisen.
Somit wurde die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst.
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Die
Anmelder der vorliegenden Erfindung führten verschiedene Tests an
den Benzoxazolen gemäß folgender
allgemeiner Formel (1) durch, einschließlich eines metabolischen In-Vitro-Tests an humaner
Leber und einem Sicherheitstest (Reverse-Mutations-Test) sowie Experimente zur
Bewertung der zusammenziehenden Wirkung auf aus dem Guineaschwein
extrahiertes I leum, was als Index der 5-HT3-Rezeptor-aktivierenden Wirkung
dient, der inhibitorischen Wirkung auf durch Stressbelastung verursachte
Diarrhöe
in Ratten, was als Index für
die therapeutische Behandlung von Diarrhöe dient, und die Bestimmung
der Wirkung auf den normalen Mausstuhlgang (Dickdarmtransportfähigkeit),
was. als Index für
die Verhinderung von Verstopfung als Nebenwirkung dient. Im Ergebnis
stellte sich heraus, dass die Verbindung 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol
eine bemerkenswert höhere
5-HT3-Rezeptor-antagonistische Aktivität und 5-HT3-Rezeptor-aktivierende Wirkung im Vergleich
zu den bereits in der Japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 6-345744/1994
offenbarten Verbindungen aufweist, und bessere Ergebnisse in den
In-Vitro-Tests, das heißt, inhibitorische
Wirkung gegen Diarrhöe
und Wirkung auf den normalen Mausstuhlgang (Transportfähigkeit
des großen
Darms) im Vergleich zu den bereits in der Japanischen Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998 veröffentlichten
Verbindungen ergibt, sowie eine bessere Metabolismusstabilität aufweist.
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Somit
stellt die vorliegende Erfindung die Verbindung gemäß folgender
allgemeiner Formel (1) oder deren Salze zur Verfügung:
worin R
1 Chlor,
R
2 ein Wasserstoffatom und R
3 eine
Methylgruppe darstellen.
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Demnach
wird 5-Chlor-2-(1-homopirazinyl)-7-methylbenzoxazol oder ein Salz
davon durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt.
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Als
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Arzneimittel zur
Verfügung
gestellt, welche als Wirkstoff die Substanz gemäß der dargestellten allgemeinen
Formel (1), ihre pharmazeutisch geeigneten Salze, ihre Hydrate und/oder
ihre Solvate enthält.
Diese Arzneimittel sind geeignet zur präventiven und/oder therapeutischen
Behandlung von Erkrankungen, die von dem gereizten Darm-Syndrom
und funktionellen Störungen
des Verdauungstrakts herrühren
(insbesondere Stuhlgangabnormalitäten, Bauchschmerzen, Unbehaben im
Bauch, Darmkollern, Aufstoßen,
Sodbrennen usw.) und Diarrhöe-Erkrankungen
sowie als anti-emetische Mittel und ähnliches. Gemäß der bevorzugten
Ausführungsformen
dieser Arzneimittel werden die zuvor erwähnten Arzneimittel in Form
von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, welche die zuvor
erwähnte
Substanz als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen
Zusatzstoffen enthalten.
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Als
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer
Substanz gemäß der zuvor dargestellten
allgemeinen Formel (1), ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze, ihrer
Hydrate und/oder ihrer Solvate zur Herstellung der zuvor erwähnten Arzneimittel
zur Verfügung
gestellt. Erfindungsgemäß werden
zudem Verfahren zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung
von Erkrankungen, die aus dem gereizten Darm-Syndrom und funktionellen Störungen des
Verdauungstrakts oder Diarrhöe-Erkrankungen
herrühren,
zur Verfügung
gestellt, welche eine Stufe umfassen, in der eine präventiv und/oder
therapeutisch wirksame Menge einer Substanz gemäß der zuvor dargestellten allgemeinen
Formel (1), deren pharmazeutisch geeignete Salze, deren Hydrate
und/oder deren Solvate einem Säugetier,
bevorzugt einem Menschen, verabreicht werden.
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Als
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Serotonin-5-HT3-Rezeptor-antagonistische Mittel zur Verfügung gestellt,
welche eine Substanz gemäß der zuvor
dargestellten allgemeinen Formel (1), ihre pharmazeutisch geeigneten
Salze, ihre Hydrate und/oder ihre Solvate enthalten, und partielle
Serotonin-5-HT3-Rezeptor-Aktivatoren, welche
eine Substanz gemäß der zuvor
dargestellten allgemeinen Formel (1), ihre phar mazeutisch geeigneten
Salze, ihre Hydrate und/oder ihre Solvate umfassen.
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Beste Ausführungsform
der Erfindung
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Die Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (1) können in
Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen.
Zu Beispielen für
das Salz zählen
Salze mit einer Wasserstoffhalogensäure, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und
Iodwasserstoffsäure,
anorganische Säuren,
wie Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Phosphorsäure,
Wasserstoffperoxidsäure
und Kohlendioxidsäure,
organische Carbonsäuren,
wie Essigsäure,
Trichloressigsäure,
Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Tartarsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Propionsäure, Ameisensäure und
Apfelsäure,
acidische Aminosäuren,
wie Asparaginsäure
und Glutaminsäure,
Alkylsulfonsäuren
oder Arylsulfonsäuren,
wie Methansulfonsäure
und P-Toluolsulfonsäure,
und ähnliches.
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Optisch
aktive Substanzen und Diastereoisomere, die auf der Anwesenheit
eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffe beruhen, jegliche
Mischungen davon, Razemate davon und ähnliches fallen in den Bereich
der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
oder deren Salze können
ebenso als Hydrate oder Solvate vorliegen. Ebenso fallen jegliche
Substanzen in allen Kristallformen in den Bereich der vorliegenden
Erfindung.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene Verfahren
hergestellt werden. Beispielsweise werden sie durch die folgenden
zwei typischen Verfahren (Verfahren A und Verfahren B) hergestellt.
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In
dem Schema haben R1, R2 und
R3 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert,
Y repräsentiert
eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, eine Thiolgruppe, eine
p-Toluolsulfonylgruppe oder Trifluormethansulfonylgruppe, und R4 repräsentiert
eine Schutzgruppe für
eine Aminogruppe.
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Verfahren A:
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Eine
Verbindung gemäß Formel
(1) kann erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel (2) mit Homopiperazin
gemäß Formel
(3) in einem Lösungsmittel
umgesetzt wird. Bei dem Lösungsmittel
kann es sich um Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol,
Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder ähnliches
handeln. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von –50 bis
200 °C,
bevorzugt 0 bis 150 °C,
und die Reaktion wird für
5 bis 48 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 20 Stunden, durchgeführt. Um
die Reaktion zu beschleunigen oder die Reaktion unter milden Bedingungen
durchzuführen,
kann ein Zusatzstoff (z. B. Triethylamin) dem Reaktionssystem zugegeben
werden.
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Verfahren B:
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Eine
Verbindung gemäß Formel
(5) kann erhalten werden, indem eine Verbindung gemäß Formel
(2) in einem Lösungsmittel
mit Homopiperazin gemäß Formel
(4), worin eine der Aminogruppen geschützt ist, umgesetzt wird. Die
Schutzgruppe für
die Aminogruppe kann beispielsweise unter den in T. W. Green, "Protecting Group
in Organic Synthesis",
Jahn Wiley and Sons, 1991, beschriebenen ausgewählt werden. Das Lösungsmittel,
die Reaktionstemperatur, die Reaktionszeit und die Zusatzstoffe
entsprechen den für
das Verfahren A beschriebenen. Dann wird eine Verbindung gemäß Formel
(1) erhalten, indem R4 als Schutzgruppe
durch ein geeignetes Verfahren entfernt wird.
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Diese
Verbindungen der Formeln (1) oder (5), die durch das Verfahren A
oder Verfahren B hergestellt wurden, können einer Umwandlung einer
funktionellen Gruppe an den Substituenten R1,
R2 oder R3 unterzogen
werden, um verschiedene Verbindungen herzustellen, die alle in den
Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.
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Die
Verbindungen gemäß der zuvor
dargestellten allgemeinen Formel (1) sind vorteilhaft, da sie 5-HT3-Rezeptor-antagonistische Aktivität und 5-HT3-Rezeptor-aktivierende Wirkung zeigen und
in der humanen Leber kaum metabolisiert werden. Somit können die
Verbindungen gemäß Formel
(1) als Wirkstoffe von Arzneimitteln, als 5-HT3-Rezeptor-Anatgonist
und 5-HT3-Rezeptor-Aktivator zur vorbeugenden und/oder
therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, in denen 5-HT3 eine Rolle spielt, verwendet werden. Zu
den Erkrankungen, bei denen 5-HT3 eine Rolle
spielt, zählen
das gereizte Darm-Syndrom, funktionelle Störungen des Verdauungstrakts,
Bauchschmerzen, Neuralgie, Angstzustände, Depression, mentale Erkrankungen
oder Verstopfung, verursacht durch karzinostatische Mittel, wie
Cisplatin, oder Strahlentherapie. Da die Verbindungen gemäß Formel
(1) partielle aktivierende Wirkung auf den 5-HT3-Rezeptor
ausgedrückt
als 5-HT3-Rezeptor-aktivierende Wirkung
zusätzlich
zu der 5-HT3-Rezeptor-antagonistischen Aktivität aufweisen, sind
sie ebenso als präventives
Arzneimittel oder therapeutisches Arzneimittel geeignet, ohne dass
die Nebenwirkung der Verstopfung auftritt, zur Besserung von Erkrankungen
des gereizten Darm-Syndroms, funktionellen Störungen des Verdauungstraktes
oder Diarrhöe
oder als anti-emetisches Mittel.
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Als
Wirkstoff des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung können eine
Substanz der zuvor erwähnten Verbindungen
in freier Form, deren pharmazeutisch geeignete nicht-toxische Salze,
deren Hydrate und/oder deren Solvate verwendet werden. Die Arzneimittel
der vorliegenden Erfindung können
Menschen sowie anderen Säugetieren
verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung stellt ebenso pharmazeutische
Zusammensetzungen zur Verfügung,
welche ein oder mehrere Arten der Substanzen der zuvor erwähnten Verbindungen
in freier Form, deren pharmazeutisch geeignete Salze, deren Hydrate
und/oder deren Solvate zusammen mit einem oder mehreren Arten pharmazeutischer
Zusatzstoffe enthalten; sie sind sowohl für orale Verabreichung als auch
für parenterale
Verabreichung geeignet.
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Insbesondere
zählen
zu Beispielen für
die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für orale Verabreichung geeignet
sind, Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, verfeinerte
Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, wässrige Lösungen und ähnliches. Zu Beispielen für pharmazeutische
Zusammensetzungen, die für
parenterele Verabreichung geeignet sind, zählen Injektionen, wie intravenöse, intramuskuläre oder
subkutane Injektionen, Implantate, Zäpfchen für die rektale Verabreichung,
Salben, Pflaster, Klebestreifen für transdermale Absorption und ähnliches.
Den Injektionen können,
wenn erforderlich, Puffermittel (z. B. Acetat, Zitrat, Phosphat),
pH-Modifizierer
(z. B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Salzsäure), Stabilisatoren,
wie Antioxidationsmittel (z. B. Ascorbinsäure, Natriumsulfit, Natriumpyrosulfit),
Konservierungsmittel (z. B. Benzylalkohol, Chlorbutanol, p-Hydroxybenzolsäuremethylester,
Phenol) und ähnliches zugegeben werden.
Diese pharmazeutischen Präparationen
können
durch konventionelle Verfahren unter Verwendung gewöhnlicher
pharmazeutischer Zusatzstoffe, wie Arzneistoffträger, Trennmittel, Bindemittel, Schmiermittel,
Farbstoffe und ähnliches,
hergestellt werden.
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Zu
Beispielen für
verwendbare nicht-toxische Arzneistoffträger zählen Laktose, Glukose, Maisstärke, Sorbitol,
kristalline Zellulose und ähnliches.
Zu Beispielen für
Trennmittel zählen
Stärke,
Natriumalginat, Gelatine, Calciumcarbonat, Dextrin und ähnliches.
Zu Beispielen für
Bindemittel zählen
Dimethylzellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylzellulose,
Ethylzellulose, Gummiarabikum, Hydroxypropylzellulose, Polyvinylpyrrolidon
und ähnliches.
Zu Beispielen für
Schmiermittel zählen
Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, gehärtetes Öl und ähnliches. Zu Beispielen für Farbstoffe
zählen
Brilliant-Blau, Erythrosin, Tartrazin und ähnliches.
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Die
Verbindungen gemäß Formel
(1) der vorliegenden Erfindung können
ebenso in Kombination mit anderen therapeutischen Arzneimitteln
verabreicht werden. Beispielsweise können bei Verwendung zur Behandlung
des gereizten Darm-Syndroms die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
in Kombination mit Opioiden (Loperamid, Trimebutin und ähnliches),
Anti-Cholin-Mitteln (Prifinium-Bromid, Tiquizium-Bromid und ähnliches),
Dopamin-Antagonisten
(Domperidon, Sulpirid und ähnliches),
Mitteln gegen Blähungen,
Mitteln gegen Angstzustände
(Benzodiazepin-Medikamente
und ähnliches),
Mittel gegen Depressionen (Desipramin, Amitriptylin, Tripramin und ähnliches)
und ähnlichem
verwendet werden. Zur Regulierung der Verdauungsorganfunktionen
oder Behandlung von Störungen
der gastrointestinalen Motilität, Übelkeit
und Erbrechen, können
die Verbindungen gemäß Formel
(1) gemäß der vorliegenden
Erfindung gegebenenfalls in Kombination mit Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten
(Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Sufotidin, Nizatidin, Roxatidin
und ähn lichem),
Anti-Sekretionsmitteln (H+K+-ATPase-Inhibitoren,
wie Omeprazol) und ähnlichem
verwendet werden.
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Der
Anteil der erfindungsgemäßen Verbindungen
in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit
der Dosierungsform variieren und beträgt üblicherweise etwa 0,05 bis
50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, des Gewichts der Zusammensetzung.
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Die
Dosis wird jeweils durch individuelle Berücksichtigung des Alters, Körpergewichts
und Geschlechts des Patienten, der Natur der Krankheit, der Schwere
der Erkrankung usw. ausgewählt.
Wenn die Verbindungen als profilaktisches oder therapeutisches Mittel
zur Behandlung des gereizten Darm-Syndroms oder funktioneller Störungen des
Verdauungstrakts verwendet werden, werden sie jedoch gewöhnlich in
einer Menge von 0,001 bis 100 mg, bevorzugt 0,01 bis 50 mg/Einheitsdosis,
als Wirkstoff pro Tag für
Erwachsene einmalig am Tag oder zu verschiedenen Zeiten in geteilten
Portionen verabreicht.
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Beispiele
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Die
vorliegende Erfindung wird detailliert mit Bezug auf die folgenden
Beispiele beschrieben. Die Beschreibungen sind jedoch lediglich
beispielhaft.
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Die
in den Beispielen aufgeführten
NMR-Daten wurden anhand eines 400-MHz-Spektrometers erhalten und
sind als d-Werte unter Verwendung von TMS als Standard dargestellt.
Die Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen verwendeten
Ausgangsstoffe und Kontrollverbindungen zur Bewertung sind in den
Bezugsbeispielen dargestellt.
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Bezugsbeispiel 1
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5-Chlor-2-mercapto-7-methoxybenzoxazol
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(a) 4-Chlor-2-methoxyphenol
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2-Methoxyphenol
(5,0 g), 2-Aminopyridin (0,3 g) und Thionylchlorid (3,24 ml) wurden
bei 70 °C
in Toluol (100 ml) 19 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und dann das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als Öl (6,6
g) erhalten wurde:
1H-NMR (CDCl3) δ:
3,86 (3H, s), 5,20 (1H, br), 6,83 (3H, m)
MS (EI) : m/z 158
(M+)
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(b) 4-Chlor-2-nitro-6-methoxyphenol
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4-Chlor-2-methoxyphenol
(1,77 g) wurde in Essigsäure
(18 ml) gelöst.
Zu dieser Lösung
wurde eine separat hergestellte Salpetersäurelösung (Mischung aus 70 % Salpetersäure (1,88
ml) und Essigsäure
(5 ml)) unter Eiskühlung
und Rühren
zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, mit Ethylacetat
verdünnt
und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt
wurde durch Silikagel-Chromatographie (Ethylacetat:n-Hexan = 4:1
v/v) gereinigt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(1,8 g) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ:
3,95 (3H, s), 7,10 (1H, d, J=3,0Hz), 7,70 (1H, d, J=3,0Hz)
MS
(TPS) : m/z 203 (M+)
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(c) 5-Chlor-2-mercapto-7-methoxybenzoxazol
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In
einer Argon-Strömung
wurde Platin auf Sulfidkohlenstoff (0,18 g) in einer Lösung von
4-Chlor-2-nitro-6-methoxyphenol (1,77 g) in Ethylacetat (17 ml)
suspendiert. Das innere des Reaktionssystems wurde durch Wasserstoffgas
ersetzt und die Suspension kräftig
24 Stunden gerührt.
Das Platin auf Sulfidkohlenstoff wurde durch Filtration unter Verwendung
von Celit entfernt und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck
verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde in Ethanol (30 ml)
gelöst,
und zu der Mischung wurden Kohlenstoffdisulfid (15 ml) und Kaliumhydroxid
(0,58 g) gegeben; dann wurde die Mischung bei 60 °C 3 Stunden
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit
Wasser (30 ml) versetzt und mit konzentrierter Salzsäure auf
einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der abgesetzte Feststoff wurde
durch Filtration gesammelt und bei 40 °C unter reduziertem Druck 5
Stunden getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(1,87 g) erhalten wurde.
1H-NMR (CD3OD) δ:
3,88 (3H, s), 6,72 (1H, d, J=2,0Hz), 6,82 (1H, d, J=2,0Hz )
MS
(TPS) : m/z 216 (M++1)
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Bezugsbeispiel 2
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5-Chlor-7-hydroxymethyl-2-mercaptobenzoxazol
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(a) 5-Chlor-3-nitrosalicylsäureethylester
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Eine
Lösung
von 5-Chlorsalicylsäure
(5,0 g) in Ethanol (50 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (2,0
ml) versetzt und unter Rückfluss
24 Stunden erhitzt. Nach Verdampfen des Ethanols unter reduziertem Druck
wurde das resultierende Öl
in Ethylacetat gelöst
und die Lösung
mit gesättigter
wässriger
Natriumhydrogencarbonatllösung
gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser
und gesättigter Salzlauge
gewaschen und über
wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch grob gereinigter 5-Chlorsalicylsäureethylester
(5,3 g) erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit 70%iger Salpetersäure (7,2
ml, d=1,42) in Essigsäureanhydrid
(40 ml) unter Eiskühlung
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur
6 Stunden gerührt
und in Eiswasser gegossen; die sich abscheidenden Kristalle wurden
durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen
und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (1,48 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,39 (3H, t, J=7,1Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1Hz), 8,03 (1H, d, J=2,7Hz),
8,07 (1H, d, J=2,7Hz), 11,93 (1H, s)
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(b) 5-Chlor-7-ethoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazol
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5-Chlor-3-nitrosalicylsäureethylester
(1,0 g) wurde in einer Mischung aus Ethylacetat (10 ml) und Ethanol
(10 ml) ge löst
und die Mischung mit Platin auf Sulfidkohlenstoff (100 mg) versetzt.
Die Mischung wurde kräftig
in einer Wasserstoffatmosphäre
20 Stunden gerührt.
Das Platin auf Sulfidkohlenstoff wurde durch Filtration unter Verwendung
von Celit entfernt und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft. Eine Lösung des resultierenden Produkts
in Kohlstoffdisulfid (30 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (338 mg)
in Ethanol (30 ml) versetzt und die Mischung bei 70 °C 5 Stunden
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand
mit Diethylether versetzt, mit 0,5 N wässrigem Kaliumhydroxid auf
einen pH-Wert von 9,0 eingestellt und dann extrahiert. Die abgetrennte
wässrige
Schicht wurde wieder mit Diethylether gewaschen, mit 1,0 N Salzsäure auf
einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und dann dreimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (982 mg) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,41 (3H, t, J=7,0Hz), 3,40 (1H, br), 4,45 (2H, q, J=7,0Hz), 7,60
(1H, d, J=2,2Hz), 7,71 (1H, d, J=2,2Hz)
MS (EI) : m/z 257 (M+)
-
(c) 5-Chlor-7-hydroxymethyl-2-mercaptobenzoxazol
-
5-Chlor-7-ethoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazol
(280 mg) wurde in Diethylether (20 ml) gelöst und die Mischung mit Lithiumtetrahydridboran
(100 mg) versetzt. Die Mischung wurde bei 35 °C 2 Stunden gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit Methanol und 1 N Salzsäure versetzt
und die flüchtigen
Komponenten unter reduziertem Druck verdampft. Dieses Verfahren
wurde dreimal wiederholt. Das resultierende Produkt wurde durch
Silikagel-Chromatographie (Methanol:Methylenchlorid = 1:20) gereinigt,
wodurch die in der Überschrift genannte
Verbindung (163 mg) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 4, 64 (2H, s), 5,53 (1H, br),
7,18 (1H, s), 7,26 (1H, s), 14,0 (1H, br)
MS (EI) : m/z 215
(M+)
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Bezugsbeispiel 3
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7-Acetamino-5-chlor-2-mercaptobenzoxazol
-
(a) 2-Acetamino-4-chlorphenol
-
Unter
Eiskühlung
wurde eine Lösung
von 2-Acetamino-4-chlorphenol
(2,0 g, 14 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) mit Triethylamin (3,89
ml) und Essigsäureanhydrid
(1,5 ml) unter Rühren
versetzt. Nach 30-minütigem
Rühren
der Mischung wurden das Lösungsmittel
und Triethylamin unter reduziertem Druck verdampft. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde in Diethylether gelöst und die Mischung nacheinander
mit gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat und gesättigter
Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(2,6 g, 100 %) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
2,20 (3H, s), 6,81 (1H, d J=8,5Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,6, 2,6Hz),
7,72 (1H, d, J=2,6Hz)
-
(b) 2-Acetamino-4-chlor-6-nitrophenol
-
Unter
Eiskühlung
wurde eine Lösung
von 2-Acetamino-4-chlorphenol
(1,0 g, 5,4 mmol) in Essigsäureanhydid
(90 ml) mit 70%iger Salpetersäure
(0,38 ml, d=1,42) unter Rühren
versetzt. Nach 2-stündigem
Rühren wurde
die Mischung mit Wasser (100 ml) versetzt und die Mischung für eine weitere
Stunde gerührt.
Die Mischung wurde durch Zugabe von Diethylether extrahiert und
zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft. Die resultierende Mischung wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie
(Ethylacetat:n-Hexan = 5:1 v/v) gereinigt, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (0,38, 31 %) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
2,28 (3H, s), 7,80 (1H, d, J=2,5Hz), 8,80 (1H, d, J=2,5Hz), 10,98
(1H, s)
MS (EI) m/z: 230 (M+)
-
(c) 7-Acetamino-5-chlor-2-mercaptobenzoxazol
-
In
einer Argonströmung
wurde Platin auf Sulfidkohlenstoff (0,1 g) in einer Lösung von
2-Acetamino-4-chlor-6-nitrophenol (100 mg, 0,43 mmol) in einer Mischung
aus Ethanol (5 ml) und Ethylacetat (5 ml) suspendiert. Das Innere
des Reaktionssystems wurde durch Wasserstoffgas ersetzt und die
Mischung kräftig
24 Stunden gerührt.
Nach Entfernen des Platins auf Sulfidkohlenstoff durch Filtration
unter Verwendung von Celit wurde das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde in Ethanol (5,4
ml) gelöst
und die Lösung
mit Kohlenstoffdisulfid (5,4 ml) und Kaliumhydroxid (0,29 g) versetzt;
dann wurde die Mischung bei 60 °C
2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
die flüchtigen
Komponenten unter reduziertem Druck verdampft. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und nacheinander
mit gesättigtem
wässrigem
Ammoniumchlorid (10 ml) und gesättigter
Salzlauge gewaschen. Die Reaktionsmischung wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(104 mg, 99 %) erhalten wurde.
1H-NMR
(CD3OD) δ:
2,11 (3H, s), 6,87 (1H, d, J=1,9Hz), 7,77 (1H, d, J=1,9Hz)
MS
(EI) m/z : 242 (M+)
-
Bezugsbeispiel 4
-
5-Chlor-7-methyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol
-
Piperazin
(4,3 g, 0,05 mol) wurde unter Rühren
zu einer Suspension von 5-Chlor-2-mercapto-7-methylbenzoxazol (5,0
g, 0,25 mol) in Toluol (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde
7 Stunden unter Rückfluss
gerührt,
dann gekühlt
und die Mischung zu einer Mischung aus Ethylacetat (45 ml) und Wasser
(80 ml) gegeben. Die Mischung wurde durch allmähliche Zugabe von 5 N Salzsäure auf
einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht
wurde mit Wasser (80 ml) gewa schen, wieder mit Wasser (80 ml) versetzt
und mit 5 N Salzsäure
auf einen pH-Wert von 1–1,5
eingestellt. Die organische Schicht wurde durch Phasentrennung entfernt.
Die verbleibende wässrige
Schicht wurde mit Ethylacetat versetzt, mit 5 N wässrigem
Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt und dann extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen
und über
Nacht über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift genannte
Verbindung (4,3 g) erhalten wurde. Diese Verbindung kann durch Behandlung
mit 4 N Salzsäure/Ethylacetat
in Ethylacetat in 5-Chlor-7-methyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol überführt werden.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,83 (1H,
br), 2,37 (3H, m), 2,99 (4H, m), 3,68 (4H, m), 3,00 (2H, m), 6,81
(1H, J=1,2Hz), 7,13 (1H, d, J=1,2Hz)
MS (EI) : m/z 252 (M++1)
-
Bezugsbeispiel 5
-
7-(tert-Butyloxycarbonylamino)-5-chlor-2-mercaptobenzoxazol
-
(a) 4-Chlor-2,6-dinitrophenol
-
Eine
Lösung
von 4-Chlor-2-nitrophenol (4 g, 23 mmol) in Acetonitril (100 ml)
wurde auf –25 °C abgekühlt und
allmählich
mit Nitroniumtetrafluorboratpulver (4,9 g) versetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 2 Stunden gerührt,
wobei die Temperatur auf –10 °C angehoben
wurde, und die Reaktion durch Zugabe von 10 ml Wasser gestoppt.
Das Acetonitril wurde unter reduziertem Druck verdampft und der
Rückstand
mit Diethylether verdünnt.
Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, dann zweimal mit gesättigter
Salzlauge gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumkonzentration verdampft,
wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als gelbe plattenförmige Kristalle (5,1 g) erhalten
wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8, 06 (2H,
brs)
MS (EI) m/z: 218 (M+)
-
(b) 2-Amino-4-chlor-6-nitrophenol
-
Die
Verbindung aus Bezugsbeispiel 5 (a) (4-Chlor-2,6-dinitrophenol, 5,1 g, 23,7 mmol) wurde
in wasserfreiem Ethanol (106 ml) gelöst und die Lösung mit
5 N Salzsäure
(28,4 ml) versetzt; dann wurde zu der Mischung allmählich Zinnchloridhydrat
(16 g) bei 25 °C
gegeben. Nach 15-minütigem
Rühren
wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mit n-Hexan verdünnt. Die
Lösung
wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als rot-braunes Pulver (2 g) erhalten wurde.
MS
(EI): m/z 188 (M+)
-
(c) 2-(tert-Butyloxycarbonylamino)-4-chlor-6-nitrophenol
-
Die
Verbindung aus Bezugsbeispiel 5 (b) (2-Amino-4-chlor-6-nitrophenol, 0,376
g) wurde in 1,2-Dichlorethan (12 ml) gelöst und die Lösung anschließend mit
Triethylamin (3 ml), Di-tertbutyldicarbonat (2 ml) und Hydroxylaminhydrochlorid
(0,07 g) versetzt. Nach 3-stündigem
Rühren
unter Rückfluss
wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser (10 ml) gestoppt. Die
Reaktionsmischung wurde mit n-Hexan (30 ml) verdünnt und die organische Schicht
mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch ein öliges Rohprodukt (1,2 g) erhalten
wurde. Das Produkt wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:n-Hexan
= 5:95) gereinigt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
als gelbe Kristalle (0,45 g) erhalten wurde.
1H-NMR
CD3OD) δ:
1,44 (9H, s), 7,63 (1H, m), 8,18 (1H, br)
MS (TSP) m/z: 287
(M+–1)
-
(d) 7-(tert-Butyloxycarbonylamino)-5-chlor-2-mercaptobenzoxazol
-
Die
Verbindung aus Bezugsbeispiel 5 (c) (2-(tert-Butyloxycarbonylamino)-4-chlor-6-nitrophenol,
1,0 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (20 ml) gelöst und Platin auf Sulfidkohlenstoff
(0,1 g) in der Lösung
unter Durchfluss eines inerten Gases suspendiert. Die Atmosphäre wurde
durch Wasserstoffgas bei 20 °C
versetzt und die Mischung für
etwa 2 Stunden gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator schnell durch Filtration
unter Verwendung von Celit entfernt. Das Filtrat wurde mit Kohlenstoffdisulfid
(10 ml) und Kaliumhydroxid (0,97 g) versetzt und bei 60 °C für etwa 2
Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20
ml) gelöst.
1 N Salzsäure
wurde portionsweise zu der wässrigen
Lösung
gegeben und die sich durch Einstellen des pH-Werts auf 7,0 abscheidenden
Feststoffe durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck
getrocknet, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (1,5 g) erhalten wurde.
1H-NMR
CD3OD) δ:
1,45 (9H, s), 6,78 (1H, d, J=1,9Hz), 7,03 (1H, d, J=1,9Hz)
-
Bezugsbeispiel 6
-
5,7-Dichlor-2-mercapto-6-methylbenzoxazol
-
(a) 2,4-Dichlor-3-methyl-6-nitrophenol
-
1,4-Dichlor-4-methylphenol
(5 g) wurde in Essigsäure
(12,5 ml) gelöst
und die Lösung
mit konzentrierter Schwefelsäure
(d=1,86, 50 ml) versetzt. Die Mischung wurde über 30 Minuten oder mehr unter
Eiskühlung allmählich mit
einer gemischten Säure
(2,5 ml 70%ige Salpetersäure
+ 10 ml konzentrierte Schwefelsäure)
versetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren für etwa 2
Stunden fortgeführt.
Diese Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen; die
sich abscheidenden Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt
und getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
als rot-gelber Feststoff (5,22 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
8,06 (2H, brs)
MS (EI) m/z: 218 (M+)
-
(b) 5,7-Dichlor-2-mercapto-6-methylbenzoxazol
-
Die
Verbindung aus Bezugsbeispiel 6 (a) (2,4-Dichlor-3-methyl-6-nitrophenol,
2,1 g) wurde in einer Mischung aus Ethanol (40 ml) und Ethylacetat
(40 ml) gelöst
und Platin auf Sulfidkohlenstoff (0,2 g) unter Durchfluss eines
inerten Gases in der Lösung
suspendiert. Die Atmosphäre
wurde durch Wasserstoffgas bei 25 °C ersetzt und das Reaktionssystem
für die
Reaktion etwa 20 Stunden aufrecht erhalten. Der Platinkatalysator wurde
aus der Reaktionsmischung durch Filtration entfernt und das Filtrat
mit wasserfreiem Ethanol (40 ml) und Kohlenstoffdisulfid (20 ml)
versetzt. Die Mischung wurde dann mit Kaliumhydroxid (0,6 g) versetzt
und bei 60 °C
8 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlen
der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser (20 ml) gelöst. Die
wässrige
Lösung wurde
durch Zugabe von Salzsäure
leicht sauer (pH=4) gemacht. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt
und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (0,73 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
2,50 (3H, s), 7,15 (1H, s)
MS (EI) m/z: 233 (M+–1)
-
Bezugsbeispiel 7
-
5-Chlor-2-mercapto-6,7-dimethylbenzoxazol
-
(a) 4-Chlor-2,3-dimehtyl-6-nitrophenol
-
2,3-Xylenol
(5 g, 40,9 mmol) wurde in Toluol (100 ml) gelöst und die Lösung mit
2-Aminopyridin (0,3 g, 3,2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde mit
Thionylchlorid (3,3 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt
und dann bei 70 °C
15 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
dann überschüssige Reagenzien
und Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch eine ölige Substanz erhalten wurde.
Die Substanz wurde in Essigsäure
(12,5 ml) gelöst
und die Lösung
mit konzentrierter Schwefelsäure
(50 ml) versetzt; dann wurde bei Raumtemperatur über 30 Minuten oder mehr tropfenweise
eine gemischte Säure
(2,5 ml 70%ige Salpetersäure
+ 10 ml konzentrierte Schwefelsäure)
zugegeben. Die Mischung wurde für
weitere 2 Stunden gerührt
und in Eiswasser (500 ml) gegossen. Die Niederschläge wurden
durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch ein Rohprodukt
(3,8 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat
= 2:1 v/v) gereinigt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(1,5 g) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ:
2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 6,72 (1H, s) MS (EI) m/z: 201 (M+), 203 (M++2)
-
(b) 5-Chlor-2-mercapto-6,7-dimethylbenzoxazol
-
Die
Verbindung aus Bezugsbeispiel 7 (a) (4-Chlor-2,3-dimethyl-6-nitrophenol, 1,51 g, 7,51
mmol) wurde in einer Mischung aus Ethanol (15 ml) und Ethylacetat
(25 ml) gelöst
und dann Platin auf Sulfidkohlenstoff (0,15 g) in der Lösung unter
Durchfluss eines inerten Gases suspendiert. Anschließend wurde
die Atmosphäre durch
Wasserstoffgas ersetzt und die Reaktionsmischung für 3 Stunden
gerührt.
Der Platinkatalysator wurde durch Filtration entfernt und die entstehende
Lösung
mit wasserfreiem Ethanol (40 ml) und Kohlenstoffdisulfid (20 ml)
versetzt; dann wurde Kaliumhydroxid (1,24 g) zugegeben und die Mischung
bei 60 °C
4 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
dann das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit geeigneten
Mengen an Ethylacetat und 1 N wässrigem
Natriumhydroxid verdünnt.
Die wässrige
Schicht der Lösung
wurde abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure schwach sauer (pH=4) gemacht.
Die Niederschläge
wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet,
wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (1,01 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(CD3OD) δ:
2,39 (3H, s), 2,43 (3H, s), 7,09 (1H, s)
MS (EI) m/z: 213 (M+), 215 (M++2)
-
Bezugsbeispiel 8
-
5,7-Dichlor-2-mercaptobenzoxazol
-
4,6-Dichlor-2-nitrophenol
(5 g) wurde in einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und Ethylacetat
(100 ml) gelöst
und Platin auf Sulfidkohlenstoff (0,5 g) in der Lösung unter
inertem Gasfluss suspendiert. Die Atmosphäre wurde durch Wasserstoffgas
bei 20 °C
ersetzt und die Suspension für
etwa 4 Stunden gerührt.
Der Platinkatalysator wurde aus der Reaktionsmischung durch Filtration
entfernt und die entstehende Lösung
nacheinander mit wasserfreiem Ethanol (100 ml), Kohlenstoffdisulfid
(50 ml) und Kaliumhydroxid (1,6 g) versetzt; dann wurde die Mischung
bei 60 °C
etwa 1 Stunde gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
dann das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde
mit geeigneten Mengen an Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die
wässrige
Schicht der Lösung
wurde mit konzentrierter Salzsäure
auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die Niederschläge wurden
durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet,
wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als weißer
Feststoff (4,7 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
7,09 (1H, m), 7,26 (1H, m)
-
Beispiel 1
-
Herstellung von 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol,
dessen Hydrochlorid, Sulfat und Methansulfonat
-
(a) 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol
-
In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine Suspension von 5-Chlor-2-mercapto-7-methylbenzoxazol (70
g, 35 mol) in Toluol (1,4 l) unter Rühren mit Homopiperazin (70
g, 0,35 mol) versetzt und anschließend die Mischung unter Rückfluss
für 3 Stunden
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
in eine Mischung aus Ethylacetat (0,7 l) und Wasser (0,7 l) gegossen.
Die Mischung wurde unter Rühren tropfenweise
mit 6 N Salzsäure
(55 ml) versetzt, um den pH-Wert auf 7,5 einzustellen. Die abgetrennte
organische Schicht wurde mit Wasser (1,2 l) gewaschen. Die verbleibende
organische Schicht wurde mit Wasser (1,2 l) versetzt und dann unter
Rühren
tropfenweise mit 6 N Salzsäure
versetzt, um den pH-Wert auf 1 bis 1,5 einzustellen. Die abgetrennte
wässrige
Schicht wurde mit Ethylacetat (1,4 l) versetzt und dann unter Rühren mit
5 N wässrigem
Natriumhydroxid (180 ml) versetzt, um den pH-Wert auf 8,0 einzustellen.
Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser (1,4 l) gewaschen
und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das
Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als Rohprodukt (59 g) erhalten wurde. Eine Lösung des
Rohprodukts in Ethylacetat (1,2 l) wurde mit aktiviertem Kohlenstoff
(1,5 g) versetzt und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt.
Dann wurde der aktivierte Kohlenstoff durch Filtration entfernt
und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Feststoff wurde
mit Acetonitril (177 ml) versetzt und durch Erwärmen der Mischung auf 60 °C unter Rühren gelöst. Die
entstandene gleichmäßige Lösung wurde
zum Abkühlen
auf Raumtemperatur für über 1 Stunde
stehen gelassen und dann weiter auf 5 °C abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle
wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck bei
40 °C 4
Stunden getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(34 g) erhalten wurde.
mp: 93 – 94 °C
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,81 (1H, s), 1,90 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=5,6Hz),
3,00 (2H, m), 3,71 (4H, m), 6,70 (1H, d, J=1,2Hz), 7,00 (1H, d,
J=1,2Hz)
-
Elementaranalyse:
-
- Gefunden (%): C, 58,5; H, 6,1; N, 15,7
- Berechnet für
C13H16N3OCl
(%): C, 58,7; H, 6,1; N, 15,8
-
(b) 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazolhydrochlorid
-
5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol
(12 g) wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und die Lösung bei
Raum temperatur unter Rühren
tropfenweise mit 4 N Salzsäure/Ethylacetat
(16,9 ml, Kokusan Kagaku Co., Ltd.) versetzt. Nach der Zugabe wurde
die Mischung 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und die entstandenen farblosen
Niederschläge
durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden bei 35 °C unter reduziertem
Druck für
4 Stunden getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(14,5 g) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ:
2,11 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,68 (2H,
m), 3,88 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, s)
-
(c) 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazolsulfat
-
Eine
Lösung
von 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol (2,5 g) in Ethylacetat
(75 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren mit
einer separat hergestellten Schwefelsäure/Methanollösung [hergestellt
durch Zugabe von Methanol zu 95%iger Schwefelsäure (0,53 ml) zu einem Gesamtvolumen
von 12,5 ml] versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und
die entstandenen farblosen Niederschläge durch Filtration gesammelt.
Die Niederschläge
wurden bei 35 °C
unter reduziertem Druck 5 Stunden getrocknet, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (3,3 g) erhalten wurde.
-
[Beispiel 1 (c), alternatives
Verfahren 1]
-
Die
Verbindung aus Beispiel 1 (a) [5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol,
2900 g] wurde in 1 N Schwefelsäure
(5,8 l) gelöst
und die wässrige
Lösung
nacheinander mit Ethanol (145 l) und Ethylacetat (99 l) versetzt.
Die Mischung wurde bei 5 °C über Nacht
gerührt
und das ausgefällte
Produkt durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40 °C für etwa 6
Stunden getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
als weiße
Kristalle (3200 g) erhalten wurde.
-
[Beispiel 1 (c), alternatives
Verfahren 2]
-
Eine
Lösung
des aus dem Verfahren von Beispiel 1 (a) erhaltenen Rohprodukts
in Ethylacetat (13,4 l), enthaltend 5-Chlor- 2-(1-homopiperzinyl)-7-methylbenzoxazol
(824 g), wurde mit Ethanol (20 l) und anschließend mit 2 N wässriger
Schwefelsäure
(2,98 l) versetzt. Die Lösung
wurde mit Ethylacetat (6,6 l) versetzt und über Nacht bei 5 °C gerührt. Der
ausgefällte
Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei
40 °C getrocknet,
wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als weißes
Pulver (1010 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(D2O) δ:
2,19 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,76 (2H,
m), 3,98 (2H, m), 6,89 (1H, s), 6,99 (1H, s)
-
Elementaranalyse:
-
- Gefunden (%): C, 40,5; H, 5,5; N, 10,5
- Berechnet für
C13H18N3O5S1Cl1 (%):
C, 42,92; H, 4,99; N, 11,55
-
(d) 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazolmethansulfonat
-
Eine
Lösung
von 5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methylbenzoxazol (2,5 g) in
Ethylacetat (75 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter
Rühren
mit einer separat hergestellten Methansulfonsäure/Methanol-Lösung [hergestellt
durch Zugabe von Methanol zu Methansulfonsäure (0,61 ml) zu einem Gesamtvolumen
von 12,5 ml] versetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde
bei Raumtemperatur und 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und die entstandenen farblosen
Niederschläge
durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden unter reduziertem
Druck bei 40 °C
5 Stunden getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(3,0 g) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ:
2,09 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,66 (3H, m) 3,26 (2H, m), 3,33 (2H,
m), 3,64 (2H, m), 3,82 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,82 (1H, s)
-
Vergleichsbeispiel 2
-
5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-methoxybenzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (127 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in
Beispiel 1 (a) aus 5-Chlor-2- mercapto-7-methoxybenzoxazol
(250 mg, 1,16 mmol) und Homopiperazin (232 mg) erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (2H,
m), 2,10 (1H, br), 2,92 (2H, t, J=5,8Hz), 3,07 (2H, m), 3,0 (2H,
m), 3,79 (4H, m), 3,94 (3H, s), 6,58 (1H, d, J=2,0Hz), 6,96 (1H,
d, J=2,0Hz)
MS (TSP): m/z 282 (M++1)
-
Vergleichsbeispiel 3
-
5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-6-methylbenzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (115 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in
Beispiel 1 (a) aus 5-Chlor-2-mercapto-6-methylbenzoxazol
(200 mg, 1,16 mmol) und Homopipirazin (200 mg) erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (4H,
m), 2,39 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=5,6Hz), 3,07 (2H, m), 3,0 (2H,
m), 3,78 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,30 (1H, s)
MS (TSP): m/z
266 (M++1)
-
Vergleichsbeispiel 4
-
5-Chlor-7-ethyl-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (177 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in
Beispiel 1 (a) aus 5-Chlor-7-ethyl-2-mercaptobenzoxazol
(200 mg, 1,16 mmol) und Homopiperazin (188 mg) erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H,
t, J=7,6Hz), 1,97 (2H, m), 2,10 (1H, br), 2,75 (2H, q, J=8,4Hz),
2,93 (2H, d, J=5,8Hz), 3,08 (2H, m), 3,80 (4H, m), 6,81 (1H, d,
J=2,0Hz), 7,14 (1H, d, J=1,9Hz)
-
Vergleichsbeispiel 5
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5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-7-hydroxymethylbenzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (177 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in
Beispiel 1 (a) aus 5-Chlor-7-hydroxymethyl-6-methylbenzoxazol
(20 mg, 0,23 mmol) und Homopiperazin (46 mg) erhalten.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,11 (2H,
br), 3,22 (2H, br), 3,33 (1H, br), 3,44 (2H, br), 3,77 (2H, m),
3,94 (2H, m), 4,65 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,23 (1H, s), 9,18 (br)
-
Vergleichsbeispiel 6
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7-Acetamino-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (173 mg, 46 %) wurde auf die gleiche Weise wie
in Beispiel 1 (a) aus der Verbindung von Bezugsbeispiel 3 (7-Acetamino-5-chlor-2-mercaptobenzoxazol,
292 mg, 1,20 mmol) und Homopiperazin (482 mg) erhalten.
1H-NMR CDCl3) δ: 1,95 (2H,
m), 2,25 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=5, 6Hz), 3,07 (2H, m), 3,78 (4H,
m), 7,08 (1H, br), 7,71 (1H, br)
MS (EI) m/z: 308 (M+)
-
Vergleichsbeispiel 7
-
7-(tert-Butyloxycarbonylamino)-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (1,34 g) wurde auf die gleiche Weise wie in
Beispiel 1 (a) aus der Verbindung von Bezugsbeispiel 5 (7-(tert-Butyloxycarbonylamino)-5-chlor-2-mercaptobenzoxazol, 1,15
g, 3,82 mmol) und Homopiperazin (1,91 mg) erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56 (9H,
s), 1,96 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,81
(2H, m), 6,58 (1H, br), 7,01 (1H, d, J=2Hz), 7,65 (0,8H, br)
MS
(TSP) m/z: 367 (M++1)
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Vergleichsbeispiel 8
-
7-Amino-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazolhydrochlorid
-
Die
Verbindung von Beispiel 7 (7-(tert-Butyloxycarbonylamino)-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol,
0,68 g, 1,87 mmol) wurde mit 10 ml 5 N Salzsäure versetzt und die Mischung
bei 5 °C
1 Stunde umgesetzt. Nach Verdampfen von überschüssiger Salzsäure und
Wasser durch Vakuumkonzentration wurde der Rückstand in Ethanol suspendiert
und das ausge fällte
Produkt durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch die in
der Überschrift
genannte Verbindung als Hydrochlorid (0,45 g) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 2,14 (2H,
m), 3,29 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,94 (2H, m), 6,67
(1H, d, 2Hz), 6,81 (1H, d, J=1,9Hz)
MS (EI) m(z: 266 (M+)
-
Vergleichsbeispiel 9
-
5,7-Dichlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel
1 (a) aus der Verbindung von Bezugsbeispiel 8 (5,7-Dichlor-2-mercaptobenzoxazol,
0,17 g, 0,59 mmol) und Homopiperazin (0,89 g) erhalten.
1H-NMR CDCl3) δ: 1,98 (2H,
m), 2,95 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,83 (2H, m), 6,98
(1H, d, J=1,7Hz), 7,18 (1H, d, J=1,7Hz)
-
Vergleichsbeispiel 10
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5,7-Dichlor-2-(1-homopiperazinyl)-6-methylbenzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (77 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel
1 (a) aus der Verbindung von Bezugsbeispiel 6 (5,7-Dichlor-2-mercapto-6-methylbenzoxazol,
90 mg, 0,384 mmol) und Homopiperazin (115 mg) erhalten.
1H-NMR CDCl3) δ: 1,97 (2H,
m), 2,46 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,79 (2H, m), 3,82
(2H, m), 7,24 (1H, s)
-
Vergleichsbeispiel 11
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5-Chlor-2-(1-homopiperazinyl)-6,7-dimethylbenzoxazol
-
Die
in der Überschrift
genannte Verbindung (103 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in
Beispiel 1 (a) aus der Verbindung von Bezugsbeispiel 7 (5-Chlor-2-mercapto-6,7-dimethylbenzoxazol,
100 mg, 0,468 mmol) und Homopiperazin (141 mg) erhalten.
CDCl3) δ:
1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,08 (2H,
m), 3,77 (2H, m), 3,80 (2H, m), 7,19 (1H, s)
-
Vergleichsbeispiel 12
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7-(Benzylamino)-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
-
(a) [7-Amino-5-chlor-2-[1-(4-benzyloxycarbonyl)homopiperazinyl]benzoxazol
-
Die
Verbindung aus Beispiel 7 [7-(tert-Butyloxycarbonylamino)-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol,
0,2 g, 0,545 mmol] wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst und die
Mischung mit Triethylamin (0,153 ml) und anschließend mit
Benzylchlorformat (0,094 ml) bei 5 °C versetzt. Nach etwa 3-stündigem Rühren wurde die
Reaktionsmischung mit gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat (3 ml) versetzt, um die Reaktion zu beenden.
Die Lösung
wurde mit Diethylether (10 ml) verdünnt, um die Phasen zu trennen.
Die wässrige Schicht
wurde mit Diethylether (10 ml) extrahiert. Eine vereinigte Lösung aus
dem Extrakt und der obigen organischen Schicht wurde mit Wasser
(10 ml) versetzt und durch Zugabe von 5 N Salzsäure stark angesäuert. Die
wässrige
Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (10 ml) versetzt und
dann mit 5 N wässrigem
Natriumhydroxid basisch gemacht. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter
Salzlauge (20 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck
konzertriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(282 mg) erhalten wurde.
-
(b) 7-(Benzylamino)-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
-
Eine
Lösung
aus der Verbindung von Beispiel 12 (a) [7-Amino-5-chlor-2-[1-(4-benzyloxylcarbonyl)homopiperazinyl]benzoxazol,
47 mg, 0,117 mmol] in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde mit Essigsäure (0,067
ml) versetzt und die Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (50
mg) unter Eiskühlung
versetzt. Nach etwa 3-stündigem
Rühren
wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat
versetzt, um die Re aktion zu beenden, und mit Ethylacetat verdünnt. Die
organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck
verdampft, wodurch ein Rohprodukt als Öl (55 mg) erhalten wurde. Das Öl wurde
in Methylenchlorid (2 ml) gelöst
und die Lösung
mit kommerziell erhältlicher
1 M Lösung
von Borontrichlorid in Methylenchlorid (0,26 ml) bei 0 °C versetzt;
dann wurde die Mischung 3 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktion
unter Verwendung von gesättigtem
wässrigem
Natriumhydrogencarbonat gestoppt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und
die organische Schicht mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde
durch Silikagel-Säulenchromatographie
(Methylenchlorid:Mehtanol = 5:1 v/v) gereinigt, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (7 mg) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,87 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,70 (2H,
m), 4,36 (2H, s), 6,30 (1H, d, J=1,9Hz), 6,69 (1H, d, J=1,7 Hz),
7,22–7,34
(5H, m)
MS (TSP) m/z: 357 (M++1)
-
Vergleichsbeispiel 13
-
5-Chlor-7-ethylamino-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol
-
Die
Verbindung von Beispiel 8 (7-Acetamino-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol,
23 mg) wurde in THF (2 ml) gelöst
und die Lösung
mit Aluminiumlithiumhydrid (13 mg) bei 0 °C versetzt und für etwa 3
Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde mit Wasser (1 ml) gestoppt und die Lösung mit
Ethylacetat verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(4 mg) erhalten wurde.
1H-NMR D2O) δ:
1,15 (3H, t, J=7,3Hz), 2,14 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,31 (2H, m),
3,40 (2H, m), 3,75 (2H, t, J=5,8Hz), 3,94 (2H, t, J=5, 1Hz), 6,85
(1H, d, J=1,7Hz), 7,02 (1H, d, J=1,4Hz)
MS (FAB) m/z: 295 (M++1)
-
Vergleichsbeispiel 14
-
5-Chlor-7-methansulfonylamino-2-(1-hompiperazinyl)benzoxazol
-
(a) 7-Amino-5-chlor-2-[1-(4-tert-butyloxycarbonyl)homopiperazinyl]
benzoxazol
-
Die
Verbindung von Beispiel 8 (7-Amino-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazol, 0,12 g)
wurde in Methylenchlorid (12 ml) gelöst und die Lösung mit
Triethylamin (0,25 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt, mit
Di-tertbutyldicarbonat (0,170 ml) versetzt und die Mischung anschließend 3 Stunden
gerührt.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat
(5 ml) gestoppt und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (20 ml)
verdünnt.
Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Salzlauge (20 ml) gewaschen
und die entstandene organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung als gräulich-schwarzes Öl (0,272
g) erhalten wurde.
-
(b) 5-Chlor-7-methansulfonylamino-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazolhydrochlorid
-
Die
Verbindung von Beispiel 14 (a) (7-Amino-5-chlor-2-[1-(4-tert-butyloxycarbonyl)homopiperazinyl]benzoxazol,
45 mg, 0,123 mmol) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und die
Lösung
nacheinander mit Triethylamin (0,052 ml) und Methansulfonylchlorid
(0,01 ml) bei 0 °C
versetzt. Nach 3-stündigem
Rühren
der Reaktionsmischung wurde die Reaktion unter Verwendung von gesättigter
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
gestoppt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und
die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Lösung
wurde mit 4 N Salzsäure in
Ethylacetat (1 ml) versetzt und die ausgefällten Feststoffe durch Filtration
gesammelt, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (20 mg) erhalten wurde.
1H-NMR
(CD3OD) δ:
2,22 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,86 (2H,
t, J=6,1Hz), 4,04 (2H, t, J=5,6Hz), 7,10 (2H, m)
MS (FAB) m/z:
345 (M++1)
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Vergleichsbeispiel 15
-
7-Benzoylamino-5-chlor-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazolhydrochlorid
-
Die
Verbindung von Beispiel 14 (a) (7-Amino-5-chlor-2-[1-(4-tert-butyloxycarbonyl)homopiperazinyl]benzoxazol,
48 mg, 0,130 mmol) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und die
Lösung
nacheinander mit Triethylamin (0,056 ml) und Benzoylchlorid (0,031
ml) bei 0 °C
versetzt. Nach 3-stündigem
Rühren
der Reaktionsmischung wurde die Reaktion unter Verwendung gesättigter
wässriger
Natriumhydrongencarbonatlösung gestoppt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht
mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit 4 N Salzsäure in Ethylacetat
(1 ml) versetzt und die ausgefällten
Feststoffe durch Filtration gesammelt, wodurch die in der Überschrift genannte
Verbindung (20 mg) erhalten wurde.
1H-NMR
CD3OD) δ:
2,28 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,92 (2H, t, J=6,1Hz),
4,09 (2H, m) 7,25 (1H, d, L=2,0Hz), 7,37 (1H, d, J=2,0Hz), 7,55
(2H, t, J=7,3Hz), 7,64 (1H, t, J=7, 5Hz), 7,98 (2H, m)
MS (FAB
m/z : 3 71 (M++1)
-
Vergleichsbeispiel 16
-
5-Chlor-7-isobutyrylamino-2-(1-homopiperazinyl)benzoxazolhydrochlorid
-
Die
Verbindung von Beispiel 14 (a) (7-Amino-5-chlor-2-[1-(4-tert-butyloxycarbonyl)homopiperazinyl]benzoxazol,
58 mg, 0,159 mmol) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und die Lösung nacheinander
mit Triethylamin (0,067 ml) und Isobutyroylchlorid (0,013 ml) bei
0 °C versetzt.
Nach 3-stündigem
Rühren
der Reaktionsmischung wurde die Reaktion unter Verwendung von gesättigter
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
gestoppt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und
die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Lösung
wurde mit 4 N Salzsäure
in Ethylacetat (1 ml) versetzt und die ausgefällten Feststoffe durch Filtration
gesammelt, wodurch die in der Überschrift
genannte Verbindung (45 mg) erhalten wurde.
1H-NMR
(CD3OD) δ:
1,24 (6H; d, J=7,1Hz), 2,32 (2H, m), 2,79 (1H, m), 3,44 (2H, m),
3,57 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,15 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=1,9Hz),
7,54 (1H, d, J=1,9Hz)
MS (FAB) m/z: 337 (M++1)
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Formulierungsbeispiel
1
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Herstellung von Tabletten
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Es
wurden das Hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 1 (3,0 g), Lactose
(83,0 g), Natriumcarboxymethylstärke
(10,0 g) und Hydroxypropylzellulose (3,0 g) gemischt und die Mischung
mit gereinigtem Wasser (6,0 g) versetzt und geknetet. Die Mischung
wurde granuliert, getrocknet und zur Größeneinstellung gesiebt. Die
entstandenen Körnchen
wurden mit Magnesiumstearat (1,0 g) gemischt und in 100-mg-Tabletten
komprimiert, wodurch Tabletten erhalten wurden, die jeweils 3,0
mg des Hydrochlorids der Verbindung von Beispiel 1 enthielten.
-
Formulierungsbeispiel
2
-
Herstellung von Granulat
-
Es
wurden das Sulfat der Verbindung von Beispiel 1 (5,0 g), Lactose
(759,5 g), Erytritol (200,0 g) und Hydroxypropylzellulose (30,0
g) gemischt und die Mischung mit gereinigtem Wasser (70,0 g) versetzt
und geknetet. Die Mischung wurde granuliert, getrocknet und zur
Größeneinstellung
gesiebt. Die entstandenen Körnchen
wurden mit Magnesiumstearat (5,0 g) und einem Aromastoff (0,5 g)
gemischt, wodurch ein Granulat, enthaltend 5,0 mg des Sulfats der
Verbindung von Beispiel 1 pro 1,0 g, erhalten wurde.
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Formulierungsbeispiel
3
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Herstellung einer Injektion
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Das
Hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 1 (60,0 mg) wurde in destilliertem
Wasser zu Injektionszwecken gemäß der Japanischen
Pharmakopöe
(90 ml) gelöst
und mit destilliertem Wasser für
Injektionszwecke gemäß der Japanischen
Pharmacopoeia auf 100,0 ml aufgefüllt. Die entstandene Lösung wurde
filtriert, in Röhrchen
(5,0 ml pro Röhrchen)
gefüllt
und auf konventionelle Weise lyophilisiert; die Röhrchen wurden
verschlossen, wodurch Präparationen
für Injektionszwecke,
enthaltend 3,0 mg des Hydrochlorids der Verbindung von Beispiel
1 pro Röhrchen,
erhalten wurden. Diese Präparation
kann in physiologischer Salzlösung
gemäß der Japanischen
Pharmakopöe
(5,0 ml), in einer Glukoseinjektion gemäß der Japanischen Pharmakopöe (5 %,
5,0 ml) oder ähnlichem
vor der Verwendung gelöst
werden, und die entstandene Lösung
kann direkt intravenös,
subkutan oder auf ähnliche
weise verabreicht werden. Alternativ kann die entstandene Lösung durch Zumischen
in eine injizierbare Lösung
für eine
Tropfeninfusion verabreicht werden.
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Formulierungsbeispiel
4
-
Herstellung von Zäpfchen
-
Das
Methansulfonat der Verbindung von Beispiel 1 (150,0 mg) wurde mit
einer geschmolzenen heißen,
fettigen Suppositoriumbasis (Witepsol H15, 499,85 g) gemischt und
die Mischung in eine Form (1,0 g pro Suppositorium) gefüllt und
abgekühlt,
wodurch Zäpfchen,
enthaltend 3,0 mg des Methansulfonats der Verbindung von Beispiel
1 pro Zäpfchen,
erhalten wurden.
-
Testbeispiel 1
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Test der 5-HT3-Rezeptor-aktivierenden
Wirkung
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Es
wurden die Serotonin-5-HT3-Rezeptor-antagonistische
Aktivität
und die Serotonin-5-HT3-Rezeptor-aktivierende
Wirkung der folgenden typischen Verbindungen, bei denen es sich
um Benzoxazolverbindungen der vorliegenden Erfindung handelt: 2-(1-Homopiperazinyl)benzoxazol
(A) (Verbindung offenbart in der Japanischen Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 6-345744/1994),
5,7-Dimethyl-2-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoxazol (B), 5,7-Dimethyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol
(C), 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoxazol
(D) und 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)benzoxazol
(E) (Verbindungen offenbart in der Japanischen Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998) und 5-Chlor-7-methyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol
(F) (Verbindung von Bezugsbeispiel 3 der vorliegenden Beschreibung)
folgendermaßen
bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
-
Aus
dem Ileum von männlichen
Hartley-Guinea-Schweinen (500 g bis 800 g) wurden Längsmuskelzellen
von etwa 20 mm präpariert.
Die Proben wurden bei einer Ruhespannung von etwa 0,5 g in Magnus-Röhrchen suspendiert
und die isometrische Kontraktionsreaktion gemessen. Die Proben wurden
zuvor zweimal mit 0,3 μM
5-HT für
1 Stunde behandelt, um die 5-HT
4-Rezeptoren
zu desensibilisieren, und dann mit 5-HT mit Konzentrationen von
0,1 bis 30 μM
versetzt, um die dosisabhängige
Kontraktionsreaktion über
die 5-HT
3-Rezeptoren zu untersuchen. Die
maximale Reaktion wurde bei einer Konzentration von 10 μM beobachtet.
Der Index der 5-HT
3-Rezeptor-aktivierenden
Wirkung, i.a., ist als Verhältnis
der maximalen Reaktion, die von jeder Verbindung erhalten wurde,
zu der maximalen Kontraktionsreaktion, die mit 10 μM 5-HT erhalten wurde,
welche mit 1 definiert wurde, angegeben. Der Index der Bindungsfestigkeit
mit dem 5-HT
3-Rezeptor, pD
2,
ist mit einem negativen logarithmischen Wert einer Konzentration
(molare Konzentration), welche 50 % der maximalen Kontraktionsreaktion
für jede
Verbindung ergab, angegeben. Neben der antagonistischen Aktivität jeder
Verbindung auf den 5-HT
3-Rezeptor wird das inhibitorische Verhältnis berechnet,
welches ein Verhältnis
der Kontraktion, die durch Zugabe von 10 μM 5-HT
3 zu
einer Probe erhalten wurde, die zuvor mit 10 μM jeder Verbindung behandelt
wurde, zu der Kontraktion, die durch Zugabe von 10 μM 5-HT
3 zu einer unbehandelten Probe erhalten wurde,
darstellt. 5-HT
3-Rezeptor-Aktivierungstest
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Testbeispiel 2
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Test der inhibierenden
Wirkung von Rattendiarrhöe
unter Restriktionsstress
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Es
wurde die inhibierende Wirkung auf Rattendiarrhöe unter Restriktionsstress
der Verbindung von Beispiel 1 (b) der vorliegenden Beschreibung,
des Hydrochlorids von 5,7-Dimethyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol (C) und des
Hydrochlorids von 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)benzoxazol
(E) (Verbindungen offenbart in der Japanischen Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998) und Granisetron (G) gemäß dem Verfahren
von C. L. Williams et al. [GASTROENTEROLOGY, 94, 611–621 (1988)]
folgendermaßen
bestimmt und die Ergebnisse durch die nichtlineare Methode der kleinsten
Quadrate analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
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8
Wochen alte weibliche Wistar-Ratten wurden vom Abend des Tages vor
dem Test an hungern gelassen. Jede Testverbindung wurde den Ratten
oral verabreicht. Nach 30 Minuten wurden die Ratten durch Zusammenbinden
ihrer Vorder- und Hinterbeine unter Zwang gesetzt. Die Ratten wurden
in Einzelkäfigen
auf weißen
Unterlagen unter lumineszierenden Lampen 3 Stunden belassen. Wenn
das Fell nahe dem Anus mit Kot verschmutzt war oder der Kot keine
feste Form aufwies, wurde festgelegt, dass die Ratten an Diarrhöe litten.
Der Test wurde mit Gruppen durchgeführt, die jeweils aus 8 Ratten
bestanden. Inbibierende
Wirkung auf Rattendiarrhöe
unter Restriktionsstress
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Testbeispiel 3
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Wirkung auf die Transportfähigkeit
des Dickdarms normaler Mäuse
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Es
wurde die Wirkung auf die Transportfähigkeit des Dickdarms normaler
Mäuse der
Verbindung von Beispiel 1 (b) der vorliegenden Beschreibung, des
Hydrochlorids von 5,7-Dimethyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol
(C) und des Hydrochlorids von 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-hompiperazinyl)benzoxazol
(E) (Verbindungen offenbart in der Japanischen Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998) und Granisetron (G) gemäß des Verfahrens
von Pendleton R. G. et al. [Drug Dev. Res., 9, 241–247, (1986)]
folgendermaßen
bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
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Jede
Testverbindung wurde 5 bis 7 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen, die
etwa 4 Stunden gehungert hatten, oral verabreicht. Nach 30 Minuten
wurde eine Glaskugel mit einem Durchmesser von etwa 3 mm vom Anus
in den Darm jeder Maus eingebracht und in einer Position mit 3 cm
Abstand vom Anus platziert. Nach Einsetzen der Glaskugel wurde die
Zeit (Sekunden) vom Einsetzen bis zum Ausscheiden der Glaskugel aus
dem Anus gemessen und die Zeit als Index der Transportfähigkeit
des Dickdarms verwendet. Der Test wurde unter Verwendung von Gruppen,
die jeweils aus 9 bis 11 Mäusen
bestanden, durchgeführt
und alle Verfahren ohne Anästhesie
durchgeführt. Wirkung
auf die Transportfähigkeit
des Dickdarms normaler Mäuse
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Testbeispiel 4
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Test der metabolischen
Aktivität
in humaner Leber in einem In-Vitro-System
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Es
wurde die metabolische Aktivität
in humaner Leber der Verbindung von Beispiel 1 (b) der vorliegenden
Beschreibung, des Hydrochlorids von 5,7-Dimethyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol
(C), des Hydrochlorids von 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoxazol
(D) und des Hydrochlorids von 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)benzoxazol
(E) (Verbindungen offenbart in der Japanischen Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998) unter Verwendung eines In-Vitro-Testsystems, welches
eine humane S9-Fraktion verwendet, folgendermaßen bestimmt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
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Der
Test wurde in einem In-Vitro-System unter Verwendung einer humanen
Leber-S9-Fraktion in Anwesenheit eines unten beschriebenen NADPH-Produktionssystems
durchgeführt.
Es wurde eine Reaktionsmischung mit einem Gesamtvolumen von 125 μl, enthaltend
die Komponenten mit gegebenen Endkonzentrationen, hergestellt (50 μmol/l der
Testverbindung, 6 mmol/l MgCl
2∃6H
2O, 1 mmol/l β-NADP
+,
10 mmol/l Glukose-6-phosphat (G-6-P), 0,7 U/ml G-6-P-Dehydrogenase,
100 mmol/l Kaliumphosphat (pH 7,4), 0,1 mmol/l EDTANa
2 und
1 mg/l humane Leber S9) und bei 37 °C 15 Minuten inkubiert. Die
Reaktion wurde durch Zugabe von 125 μl N,N-Dimethylformamid, enthaltend
eine Substanz für
einen internen Standard, gestoppt. Die Reaktionsmischung wurde zentrifugiert
(2.000 % g, 10 Minuten) und der Überstand
HPLC-Analyse unterworfen, um die Konzentration an nicht umgesetzter
Substanz zu bestimmen. Die verbrauchte Menge wurde aus der Konzentration
an nicht umgesetzter Substanz berechnet und die Stoffwechselrate
als Aktivität
pro Einheitsmenge Protein dargestellt. Für die Messung der Verbindung
von Beispiel 1, der Verbindungen C und E, wurde die Verbindung D
als interne Standardsubstanz verwendet. Für die Messung von Verbindung
D wurde eine in der Japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 10-29987/1998 offenbarte
Verbindung, 5,7-Dichlor-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoxazol, als interne
Standardsubstanz verwendet. Test
der metabolischen Aktivität
in humaner Leber unter Verwendung eines In-Vitro-Systems
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Testbeispiel 5
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Reverse-Mutations-Test
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Es
wurde ein reverser Mutagenizitätstest
unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 (b) der vorliegenden
Beschreibung, des Hydrochlorids von 5,7-Dimethyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol
(C), des Hydrochlorids von 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoxazol
(D) und des Hydrochlorids von 5-Chlor-7-methyl-2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)benzoxazol
(E) (Verbindungen offenbart in der Japanischen Patentveröffentlichung
(KOKAI) Nr. 10-29987/1998) und der in Bezugsbeispiel 4 der vorliegenden
Beschreibung beschriebenen Verbindung, also des Hydrochlorids von
5-Chlor-7-methyl-2-(1-piperazinyl)benzoxazol
(F), gemäß des Verfahrens
von T. Matsushima et al. (Noropoth K. H., Springer, Berlin-Heidelberg-New-York, "Short-Term Test Systems
For Detecting Carcinogens",
pp. 273–285,
1980), aufgeführt
in der Richtlinie 471 der ORGANIZATION FOR ECONOMIC CO-OPERATION
AND DEVELOPMENT, durchgeführt.
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Im
Ergebnis stellte sich heraus, dass die Verbindung von Beispiel 1
(b) der vorliegenden Beschreibung, das Hydrochlorid der Verbindung
C, das Hydrochlorid der Verbindung D und das Hydrochlorid der Verbindung
E eine negative reverse Mutagenizität und das Hydrochlorid der
Verbindung F eine positive reverse Mutagenizität aufweisen.
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Beispiel 6
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Toxizitätstest
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Die
Verbindung von Beispiel 1 (b) der vorliegenden Beschreibung wurde
suspendiert in destilliertem Wasser oral 7 Wochen alten männlichen
Mäusen
(5 Mäuse)
verabreicht. Die Verbindung von Beispiel 1 (b) führte bei einer Dosis von 300
mg/kg bei keinem der Tiere zum Tod.
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Die
Benzoxazolderivate der vorliegenden Erfindung sind partielle 5-HT3-Rezeptor-Aktivatoren, welche sowohl starke
5-HT3-Rezeptor-antagonistische
Aktivität
als auch 5-HT3-Rezeptor-aktivierende Wirkung aufweisen (siehe
Testbeispiel 1); sie zeigen starke inhibitorische Wirkung auf durch
Restriktionsstress induzierte Diarrhöe (siehe Testbeispiel 2). Außerdem beeinflussen
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht die Transportfähigkeit
des Dickdarms normaler Mäuse
(siehe Testbeispiel 3). Zudem werden die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung in humaner Leber kaum metabolisiert (siehe Testbeispiel
4) und zeigen geringe reverse Mutagenizität (siehe Testbeispiel 5).
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Aus
den oben erwähnten
Fakten kann geschlossen werden, dass partielle 5-HT3-Rezeptor-Aktivatoren,
welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff
enthalten, als Mittel zur vorbeugenden oder therapeutischen Behandlung
des gereizten Darm-Syndroms, funktioneller Störungen des Verdauungstrakts
oder Diarrhöe
geeignet sind.