DE60030574T2 - Fünfgliedrige derivate von heterozyklen und ihre verwendung als monoaminoxidase-inhibitoren - Google Patents

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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol für die Herstellung eines Medikaments, das dazu bestimmt ist, die Monoaminoxidasen (MAO) und/oder die Lipidperoxidation zu hemmen und/oder als Natriumkanalmodulatoren zu wirken. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verbindung 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol in Form von Medikamenten. Sie betrifft ferner 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol.
  • Angesichts der potentiellen Rolle der MAO und der ROS ("reactive oxygen species" oder reaktive Spezies des Sauerstoffs, Auslöser der Lipidperoxidation) in der Physiopathologie kann 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol günstige oder vorteilhafte Wirkungen bei der Behandlung von Krankheiten haben, bei denen diese Enzyme und/oder diese Radikalspezies beteiligt sind. Und zwar insbesondere:
    • • Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, wie z.B. neurologische Krankheiten, von denen insbesondere zu nennen sind Parkinson-Krankheit, Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorrhagie, Epilepsie, Altern, Altersdemenzen, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, periphere Neuropathien, Schmerz;
    • • Schizophrenie, Depressionen, Psychosen;
    • • Gedächtnis- und Gemütsstörungen;
    • • Krankheiten wie z.B. Migräne;
    • • Verhaltensstörungen, Bulimie und Anorexie;
    • • Autoimmun- und Viruserkrankungen, wie z.B. Lupus, Aids, parasitäre und virale Infekte, Diabetes und seine Komplikationen, Plaque-Sklerose.
    • • Abhängigkeit von toxischen Substanzen;
    • • entzündliche und proliferative Krankheiten;
    • • und allgemeiner alle Krankheiten, die durch eine Überproduktion der ROS und/oder eine Beteiligung der MAO gekennzeichnet sind.
  • Bei allen diesen Krankheiten gibt es experimentelle Feststellungen, die die Beteilung der ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675–705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1–52) sowie die Beteiligung der MAO belegen (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9. Ausgabe, 1995, 431–519).
  • Die Bedeutung einer Kombination der MAO hemmenden Wirkung und der die Lipidperoxidation hemmenden Wirkung wird beispielsweise durch die Parkinsonkrankheit veranschaulicht. Diese Krankheit ist durch einen Verlust an dopaminergen Neuronen der nigrostriatalen Bahn gekennzeichnet, dessen Ursache zum Teil mit einem durch die ROS erzeugten oxidativen Stress verbunden sein dürfte. Exogenes Dopamin aus L Dopa wird in der Therapie verwendet, um ausreichende Dopamingehalte aufrechtzuerhalten. Die MAO-Hemmer werden auch mit L Dopa verwendet, um seinen metabolischen Abbau zu vermeiden, wirken jedoch nicht auf die ROS. Verbindungen, die gleichzeitig auf die MAO und die ROS einwirken, werden also einen gewissen Vorteil besitzen.
  • Ferner ist der natriumkanalmodulierende Charakter sehr zweckmäßig bei therapeutischen Indikationen wie:
    • • Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz und insbesondere:
    • – postoperative Schmerzen,
    • – Migräne,
    • – neuropathische Schmerzen wie Trigeminusneuralgie, postherpetischer Schmerz, diabetische Neuropathien, glossopharyngiale Neuralgien, Radikulopathien und sekundäre Neuropathien bei metastatischen Infiltrationen, Adiposis Dolorosa und mit Verbrennungen verbundene Schmerzen,
    • – zentrale Schmerzen in der Folge von Hirngefäßstörungen, Thalamusverletzungen und multiple Sklerose und
    • – chronische entzündliche oder mit Krebs verbundene Schmerzen;
    • • Behandlung der Epilepsie;
    • • Behandlung von mit Neurodegeneration verbundenen Störungen, und zwar insbesondere:
    • – Hirngefäßstörungen,
    • – Hirnverletzung und
    • – neurodegenerative Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose;
    • • Behandlung von bipolaren Störungen und des Reizdarmsyndroms.
  • Die konkreten Vorteile des Vorliegens mindestens einer dieser Wirkungen in der erfindungsgemäßen Verbindung gehen also aus dem Vorstehenden klar hervor.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 432 740 beschreibt Hydroxyphenylthiazolderivate, die bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, insbesondere von rheumatischen Krankheiten, verwendet werden können. Diese Hydroxyphenylthiazolderivate zeigen freie Radikale einfangende und den Arachidonsäurestoffwechsel hemmende Eigenschaften (sie hemmen die Lipoxygenase und die Cyclooxygenase).
  • Andere Hydroxyphenylthiazol- oder Hydroxyphenyloxazolderivate werden in der Patentanmeldung PCT WO 99/09829 beschrieben. Diese besitzen analgetische Eigenschaften.
  • Eine gewisse Anzahl von Imidazolderivaten mit Strukturen, die denen der erfindungsgemäßen Verbindung ähnlich sind, wurden im Übrigen von der Anmelderin in der Patentanmeldung PCT WO 99/64401 als Somatostatinagonisten oder -antagonisten beschrieben. Diese Imidazolderivate besitzen jedoch therapeutische Eigenschaften in anderen Bereichen als den oben genannten (insbesondere die Unterdrückung des Wachstumshormons und die Behandlung der Akromegalie, die Behandlung der Restenose, die Hemmung der Magensäuresekretion und die Verhütung von Magendarmblutungen).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1)
    Figure 00040001
    in der
    R1 einen der Reste Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Cycloalkyl darstellt, die ggf. mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom, dem Rest CF3, CN, OH, Alkyl oder Alkoxy, SO2R9 ausgewählt sind, wobei R9 NH2 oder NHCH3 darstellt;
    X NR2 darstellt, wobei R2 H oder Alkyl darstellt;
    Y N oder CR3 darstellt;
    Z CR3 oder N darstellt;
    jedoch unter der Bedingung, dass Y und Z nicht beide gleichzeitig CR3 oder N sind;
    R3 H, Alkyl, Halogen, Hydroxyalkyl oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus H, CF3, CN, SO2NH2, OH, Alkyl oder Alkoxy ausgewählt sind;
    m 0, 1 oder 2 darstellt;
    R4 H oder Alkyl darstellt;
    wenn Z CR3 darstellt, dann R3 und R4 auch zusammen -(CH2)n1- darstellen können, wobei n1 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder R2 und R4 auch zusammen -(CH2)n2- darstellen können, wobei n2 eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
    R5 und R6 unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl darstellen;
    wobei NR5R6 (insbesondere) auch zusammen darstellen können:
    • – den gegebenenfalls substituierten Rest 2-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl),
    • – einen Rest
      Figure 00060001
      in dem R7 einen der Reste Phenyl, Benzyl oder Phenethyl darstellt, bei dem der Phenylring substituiert sein kann;
    • – einen Rest
      Figure 00060002
      bei dem p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

    W N ist und R8 H, CF3, einen der Reste Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl darstellt, die gegebenenfalls 1 bis 2 mal mit Resten substituiert sind, die aus Halogen, OH, Alkyl oder Alkoxy ausgewählt sind, oder
    W CH ist und R8 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls an der Arylgruppe substituiertes Aralkyl darstellt;
    wurden in der Patentanmeldung PCT WO 96/16040 als partielle Agonisten oder Antagonisten der Subrezeptoren des Dopamins des Gehirns oder als Prodrug-Formen solcher partiellen Agonisten oder Antagonisten beschrieben. Diese Verbindungen dürften deshalb Eigenschaften besitzen, die für die Diagnostik und die Behandlung von affektiven Störungen inte ressant sind, wie Schizophrenie und Depression sowie gewissen Störungen der Bewegung wie die Parkinsonkrankheit.
  • In der Patentanmeldung PCT WO 98/27108 wurde ferner beschrieben, dass manche Amide der allgemeinen Formel (A2),
    Figure 00070001
    in der:
    R1 insbesondere einen der Reste Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Aryl darstellt;
    R2 H oder Phenylalkyl darstellt;
    R4 H, Chinolyl, 3-4-Methylendioxyphenyl oder einen der Reste Phenyl oder Pyridyl darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substiuiert sind, die insbesondere aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino ausgewählt sind;
    R5 H oder einen der Reste Imidazolyl, Phenyl, Nitrophenyl, Phenylalkyl oder auch einen Rest -CO-N(R7)(R8) darstellt, in dem R7 und R8 unabhängig voneinander H, Phenyl, Phenylalkyl, Alkyl oder Alkoxy darstellen;
    oder R4 und R5 in Kombination eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden;
    Y ein Phenylenrest, der mit einem der Reste Phenyl, Phenoxy oder Phenylalkoxy substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -CH(R3)- ist, in der R3 H oder einen Rest der Formel -(CH2)n-R6 darstellt, in der R6 einen der Reste gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Acyl, Carboxy, Acylamino, Alkoxy, Phenylalkoxy, Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Imidazolyl, Naphtyl, N-Alkylindolyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl darstellt und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe bilden können;
    X S oder NR9 darstellt;
    R9 H, einen der Reste Alkyl oder Cycloalkyl oder einen Benzylrest darstellt, der gegebenenfalls an seinem Phenylteil einmal mit H, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist;
    Hemmer der NO-Synthasen sind und zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, die insbesondere kardiovaskuläre oder zerebrale Ischämie, zerebrale Hämorrhagie, Störungen des Zentralnervensystems, Alzheimerkrankheit, Plaque-Sklerose, Diabetes, Hepatitis, Migräne, rheumatoide Arthritis und Osteoporose umfassen.
  • In einem anderen Bereich hat die Anmelderin zuvor in der Patentanmeldung PCT WO 98/58934 Amidinderivate beschrieben, die die Fähigkeit haben, die NO-Synthasen und/oder die Lipidperoxidation zu hemmen.
  • Die Anmelderin hat jetzt überraschenderweise entdeckt, dass 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol mindestens eine der drei Eigenschaften besitzt, die aus den folgenden Eigenschaften ausgewählt sind (und häufig sogar zwei von diesen drei Eigenschaften oder manchmal alle drei gleichzeitig):
    • – Eigenschaften der Hemmung der MAO;
    • – Eigenschaften der Hemmung der Lipidperoxidation; und
    • – Eigenschaften der Natriumkanalmodulation.
  • Diese vorteilhaften Eigenschaften bieten den Vorteil, dass sie der erfindungsgemäßen Verbindung zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten eröffnen, und zwar insbesondere in der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, insbesondere derjenigen, die oben genannt wurden, von Schmerz und von Epilepsie.
  • Erfindungsgemäß ist die Verbindung 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt mindestens zwei der oben genannten Wirkungen. Insbesondere hat sie gleichzeitig eine antagonistische Wirkung gegenüber den Natriumkanälen und eine die ROS einfangende Wirkung.
  • Aufgrund dessen kann die erfindungsgemäße Verbindung für die Behandlung der Krankheiten nützlich sein, die oben als mit MAO, Lipidperoxidation und den Natriumkanälen in Verbindung stehend genannt wurden.
  • Unter Alkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter Cycloalkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, ein kohlenstoffhaltiges monocyclisches System mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Unter Alkenyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Unsättigung (Doppelbindung). Unter Alkinyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer doppelten Unsättigung (Dreifachbindung). Unter Allenyl versteht man den Rest -CH=C=CH2. Unter carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl versteht man ein carbocyclisches System (insbesondere den Phenylrest, der abgekürzt mit Ph bezeichnet werden kann) oder ein heterocyclisches System, das mindestens einen aromatischen Ring umfasst, wobei ein System heterocyclisch genannt wird, wenn mindestens einer der es bildenden Ringe ein Heteroatom (O, N oder S) umfasst. Unter Heterocyclus versteht man ein mono- oder polycyclisches System, wobei dieses System mindestens ein aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom umfasst und gesättigt, teilweise oder ganz ungesättigt oder aromatisch ist. Unter Heteroaryl versteht man einen Heterocyclus, wie er oben definiert wurde, in dem mindestens einer der ihn bildenden Ringe aromatisch ist. Unter Halogenalkyl versteht man einen Alkylrest, bei dem mindestens eines der Wasserstoffatome (oder gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt ist.
  • Ferner versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, unter einem gegebenenfalls substituierten Rest einen Rest, der einen oder mehrere Substituenten umfasst, die unabhän gig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom und den Resten Alkyl und Alkoxy besteht.
  • Unter den Resten Alkylthio, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Trifluormethylalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkoxy, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenylalkyl, Cyanoalkyl und Aralkyl versteht man jeweils die Reste Alkylthio, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Trifluormethylalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkoxy, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenylalkyl, Cyanoalkyl und Aralkyl, deren Alkylrest bzw. Alkylreste die oben angegebene Bedeutung hat bzw. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Unter Heterocyclus versteht man insbesondere die Reste Thiophen, Piperidin, Piperazin, Chinolin, Indolin und Indol. Unter linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter Halogen versteht man schließlich die Atome Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Das 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol (oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz) ist bevorzugter dazu bestimmt, eine die Natriumkanäle modulierende Wirkung zu haben.
  • Insbesondere werden die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 (manchmal in Form von Salzen beschrieben) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze bevorzugt, wenn in erster Linie eine die Natriumkanäle modulierende Wirkung gesucht wird.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist bevorzugter für die Herstellung eines Medikaments verwendbar, das gleichzeitig zur Hemmung der MAO und der Lipidperoxidation und zur Modulierung der Natriumkanäle bestimmt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Medikamente werden vorzugsweise aus den in den Beispielen 1 bis 2 (manchmal in Form von Salzen) beschriebenen Verbindungen oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen ausgewählt.
  • In manchen Fällen können die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome umfassen. Infolgedessen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei mögliche Enantiomerformen, d.h. die Konfigurationen "R" und "S". Die vorliegende Erfindung schließt die beiden Enantiomerformen und alle Kombination dieser Formen, einschließlich der racemischen Mischungen "RS" ein. Aus Gründen der Einfachheit ist, wenn in den Strukturformeln keine spezifische Konfiguration angegeben ist, zu verstehen, dass die beiden Enantiomerformen und ihre Mischungen dargestellt sind.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die Verbindung 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung enthalten, sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments, das dazu bestimmt ist, die Monoaminoxidasen, insbesondere die Monoaminoxidase B zu hemmen, die Lipidperoxidation zu hemmen, eine modulierende Wirkung gegenüber den Natriumkanälen zu haben oder zwei der drei genannten Wirkungen oder alle drei zu besitzen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindung 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz in Form von Medikamenten. Ebenso betrifft sie pharmazeutische Zusammenset zungen, die als Wirkstoff die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung enthalten.
  • Insbesondere kann die Verbindung 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das für die Behandlung einer der folgenden Störungen oder Krankheiten bestimmt ist: Parkinsonkrankheit, Altersdemenzen, Alzheimerkrankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Schizophrenie, Depressionen, Psychosen, Migräne oder Schmerzen und insbesondere neuropathische Schmerzen.
  • Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von anorganischen Säuren, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Iodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat und Nitrat, oder von organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succhinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat und Stearat. In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch, wenn sie verwendbar sind, die aus Basen gebildeten Salze, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Für andere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird auf "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217, verwiesen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form eines Feststoffs vorliegen, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glykole, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem oder parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion vor sich gehen.
  • Die für ein erfindungsgemäßes Medikament in Betracht gezogene Verabreichungsdosis beträgt zwischen 0,1 mg und 10 g je nach dem Typ der verwendeten wirksamen Verbindung.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe der im Nachstehenden beschriebenen Verfahren herstellen.
  • HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN:
  • Allgemeines
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird analog zu denjenigen vorgenommen, die in der Patentanmeldung PCT WO 98/58934 beschrieben werden (vgl. insbesondere auf den Seiten 39 bis 45 dieser Schrift die Synthesen der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XXV) und (XXVIII)) oder gemäß den im Nachstehenden beschriebenen Verfahren.
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auf den drei unten dargestellten Synthesewegen (Schema 1) aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (V), (VII) und (IX) hergestellt werden, in denen A, B, R1, R2, Het und n der nachstehenden Definition entsprechen, L eine Abgangsgruppe wie z.B. ein Halogen ist, Alk ein Alkylrest ist und A schließlich eine Bindung oder einen Rest -(CH2)x-, -CO-(CH2)x-, -(CH2)y-O- oder -C(=NH)- darstellt.
  • Figure 00150001
    Schema 1
  • Weg 1: Het ist Thiazol und Ω ist NR46R47
  • Die Amine und die Carboxamide der allgemeinen Formel (I), Schema 3, in denen A, B, R1, R2, R46, Het, g, k und n der nachstehenden Definition entsprechen, Δ einen der Reste Alkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Aryl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Hydroxyalkyl darstellt und Δ' einen der Reste Alkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl alkyl oder Aryl darstellt, wenn g oder k nicht 0 darstellt, oder Δ' einen der Reste Alkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl oder einen vorzugsweise deaktivierten Arlyrest (d.h. einen Arylrest, der mit einer Elektronen anziehenden Gruppe, wie z.B. einer Nitro- oder Cyanogruppe, substituiert ist) darstellt, wenn g oder k 0 darstellt, werden durch Kondensation der Amine der allgemeinen Formel (V) mit den Carbonsäuren (oder den entsprechenden Säurechloriden) der allgemeinen Formel (XIII) unter den gebräuchlichen Bedingungen der Peptidsynthese mit den Aldehyden der allgemeinen Formel (XII) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid, in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, und gegebenenfalls in Gegenwart von Molekularsieben oder mit den halogenierten Derivaten (Hal = Halogenatom) der allgemeinen Formel (XI) hergestellt. Insbesondere wenn Δ einen der Reste Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Hydroxyalkyl darstellt, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durch Reaktion mit den halogenierten Derivaten der allgemeinen Formel (XI) in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt.
  • Die Derivate der allgemeinen Formel (V) sind insbesondere auf einem allgemeinen Syntheseweg zugänglich, der in Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915, und Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901, und insbesondere in der Patentanmeldung WO 98/58934 beschrieben wird. Wenn R46 = H, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) beispielsweise gemäß einem Protokoll hergestellt werden, das in der Patentanmel dung WO 98/58934 beschrieben wird (unter Verwendung der geeigneten Aminosäure anstelle von N-Boc-sarcosinamid).
  • Figure 00170001
    Schema 3
  • A, B, R1, R2, R46, Het, g, k und n sind so, wie nachstehend definiert:
    A stellt einen Rest
    Figure 00170002
    dar, in dem Q H, -OR22, -SR22, -NR23R24, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom, einem der Reste OH, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder -NR10R11 oder einer Gruppe von zwei Substituenten aus gewählt sind, die zusammen einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyrest darstellen, oder Q einen der Reste -COPh, -SO2Ph oder -CH2Ph darstellt, wobei dieser Rest -COPh, -SO2Ph oder -CH2Ph gegebenenfalls an seinem aromatischen Teil mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Alkyl- oder Alkoxyrest oder einem Halogenatom ausgewählt sind,
    wobei R10 und R11 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR12 darstellen oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit 4 bis 7 Gliedern und 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die das bereits vorhandene Stickstoffatom einschließen, wobei die zusätzlichen Heteroatome unabhängig voneinander aus der aus den Atomen O, N und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei dieser Heterocyclus beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholine sein kann,
    R12 ein Wasserstoffatom, einen der Reste Alkyl oder Alkoxy oder NR13R14 darstellt,
    R13 und R14 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit 4 bis 7 Gliedern und 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die das bereits vorhandene Stickstoffatom einschließen, wobei die zusätzlichen Heteroatome unabhängig voneinander aus der aus den Atomen O, N und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei dieser Heterocyclus beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin sein kann,
    R22 ein Wasserstoffatom einen Alkylrest oder einen Arylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus den Resten Alkyl, OH, Halogen, Nitro und Alkoxy ausgewählt sind,
    R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Rest -CO-R25 darstellen,
    R25 einen Alkylrest darstellt,
    und R19, R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die OH- oder SR26-Gruppe oder einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Alkinyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 oder NR27R28 darstellen,
    R26 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
    R27 und R28 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR29 darstellen oder R27 und R28 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit 4 bis 7 Gliedern und 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die das bereits vorhandene Stickstoffatom einschließen, wobei die zusätzlichen Heteroatome unabhängig voneinander aus der aus den Atomen O, N und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei dieser Heterocyclus beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin sein kann,
    R49 und R55 jedes Mal, wenn sie auftreten, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkylcarbonylrest darstellen,
    q eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt,
    R56 und R57 jedes Mal, wenn sie auftreten, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellen,
    R29 ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkoxy oder -NR30R31 darstellt,
    R30 und R31 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder R30 und R31 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit 4 bis 7 Gliedern und 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die das bereits vorhandene Stickstoffatom einschließen, wobei die zusätzlichen Heteroatome unabhängig vonein ander aus der aus den Atomen O, N und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei dieser Heterocyclus beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin sein kann.
  • R1 stellt ein Wasserstoffatom, einen der Reste Alkyl, Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Trifluormethylalkyl, Alkenyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkinyl, Cyanoalkyl, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, Aryl, Aralkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylalkyl oder Aralkylcarbonyl dar, wobei die Arylgruppe der Reste Aryl, Aralkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylalkyl oder Aralkylcarbonyl selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Alkyl, Halogen, Alkoxy, Nitro, Cyano, Cyanoalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -(CH2)k-Z2R39 oder -(CH2)k-COR40 besteht,
    wobei Z1 und Z2 eine Bindung, -O-, -NR41- oder -S- darstellen,
    R39 und R41 jedes Mal, wenn sie auftreten, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellen,
    R40 jedes Mal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl, Alkoxy oder NR42R43 darstellt,
    R42 und R43 jedes Mal, wenn sie auftreten, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Allenyl, Allenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyanoalkyl darstellen,
    und R2 ein Wasserstoffatom, einen der Reste Alkyl, Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Trifluormethylalkyl oder -(CH2)g-NHCOR71 darstellt oder auch einen der Reste Aralkyl oder Heteroarylalkyl, die gegebenenfalls an der Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom und einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino besteht,
    R70 und R71 unabhängig voneinander einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellen;
    B stellt ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Rest -(CH2)g-Z3R44 oder einen carbocyclischen Arylrest dar, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Resten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Hydroxy-, Cyano- oder Nitrorest, einem Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest und einem carbocyclischen Arylrest besteht,
    wobei Z3 eine Bindung, -O-, -NR45- oder -S- darstellt,
    R44 und R45 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl oder Cyanoalkyl darstellen;
    R46 stellt ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Allenylalkyl, Cyanoalkyl, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51 oder -SO2R51 oder einen Rest dar, der aus den Resten Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Arylcarbonyl, Arylimino, Aralkylcarbonyl, Heteroaryl und insbesondere Pyridinyl, Pyridinylalkyl oder Pyridinylcarbonyl ausgewählt ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe dieser Reste Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Arylcarbonyl, Arylimino, Aralkylcarbonyl, Heteroaryl, Pyridinylalkyl oder Pyridinylcarbonyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Cyanoal kyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51 und -(CH2)k-COOR51 ausgewählt sind,
    wobei Z4 und Z5 eine Bindung, -O-, -NR52- oder -S- darstellen,
    Het ist ein Heterocyclus mit 5 Gliedern mit zwei Heteroatomen,
    wobei g jedes Mal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und k und n jedes Mal, wenn sie auftreten, unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 6 sind.
  • In dem besonderen Fall, in dem R47 einen Cycloalkylrest darstellt, werden die Amine der allgemeinen Formel (I), Schema 3bis, in der A, B, R1, R2, R46, Het und n so sind, wie oben definiert wurde, und i eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, durch Kondensation der Amine der allgemeinen Formel (V) mit den Cycloalkylketonen der allgemeinen Formel (XIV) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid, in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, und gegebenenfalls in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur hergestellt.
  • Figure 00220001
    Schema 3bis
  • Die Sulfonamide der allgemeinen Formel (I), Schema 3ter, in der A, B, R1, R2, R46, Het und n so sind, wie oben definiert wurde, R47 einen Rest -SO2-Δ darstellt und Δ einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl darstellt, werden durch Kondensation der Amine der allgemeinen Formel (V) mit den Sulfochloriden der allgemeinen Formel (XV) unter herkömmlichen Bedingungen, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Raumtemperatur, hergestellt.
  • Figure 00230001
    Schema 3ter
  • Die Harnstoffe der allgemeinen Formel (I), Schema 3quater, in der A, B, R1, R2, R46, Het und n so sind, wie oben definiert wurde, R47 einen Rest -CO-NH-Δ darstellt und Δ einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl darstellt, werden durch Reaktion der Amine der allgemeinen Formel (V) mit den Isocyanaten der allgemeinen Formel (XVI) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan hergestellt.
  • Figure 00230002
    Schema 3quater
  • Weg 2: Het ist Thiazol und Ω ist NR46R47
  • Die Amine der allgemeinen Formel (I), Schema 5, in der A, B, R1, R2, R46, Het und n so sind, wie oben definiert wurde, werden durch Kondensation der primären oder sekundären Amine der allgemeinen Formel R46-NHR47 mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) (in denen L vorzugsweise ein Halogenatom Hal darstellt, aber auch eine Mesylat- oder Tosylatgruppe darstellen kann) gemäß einem allgemeinen Syntheseweg hergestellt, der in J. Med. Chem., 1996, 39, 237–245, und der Patentanmeldung PCT WO 99/09829 oder in dem Patent US 4,123,529 beschrieben wird. Dieser Syntheseweg kann insbesondere verwendet werden, wenn R46 und R47 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus von 4 bis 8 Gliedern bilden. Die Reaktion findet typischerweise in einem wasserfreien Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Aceton) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Na2CO3 oder K2CO3 in Gegenwart von Triethylamin) und vorzugsweise unter Erhitzung statt.
  • Figure 00240001
    Schema 5
  • Weg 3: Het ist Thiazol und Ω ist NR46R47
  • Wenn Ω ein Rest NR46R47 ist, in dem R47 ein Rest ist, der ein Ende vom Typ Aminophenylen, Alkylaminophenylen oder Di alkylaminophenylen aufweist, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A, B, Het, n, R1, R2 und R46 so sind, wie oben definiert wurde, und A eine Bindung oder einen der Reste -(CH2)x-, -CO-(CH2)x-, -(CH2)y-O- oder -C(=NH)- darstellt, x und y ganze Zahlen von 0 bis 6 sind, gemäß Schema 7 durch Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IX), beispielsweise durch die Wirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators vom Typ Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, erhalten werden. Die Reduktion der Nitrofunktion kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat mit etwas Ethanol in Gegenwart von SnCl2 erhitzt wird (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927–930; Tetrahedron Leiters (1984), 25 (8), 839–842) oder in Gegenwart von SnCl2/Zn (Synthesis (1996), 9, 1076–1078), mit Hilfe von NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799–3803) in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder unter Verwendung von mit Hydrazinhydrat versetztem Raneynickel (Monatshefte für Chemie, (1995), 126, 725–732), oder auch mit Hilfe von Indium in einer Mischung aus Ethanol und Ammoniumchlorid unter Rückfluss (Synlett (1998) 9, 1028).
  • Wenn R47 ein Rest vom Typ Aminophenylen, Alkylaminophenylen oder Dialkylaminophenylen ist (Alk und Alk' sind gleiche oder verschiedene Alkylreste), wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) reduziert, um zu dem Anilinderivat der allgemeinen Formel (I) zu führen, und gegebenenfalls gemäß dem Fachmann bekannten herkömmlichen Reaktionen mono- oder dialkyliert. Die Monoalkylierung wird durch reduzierende Aminierung mit einem Aldehyd oder durch eine nukleophile Substitution durch Reaktion mit einem Halogenalkyläquivalent Alk-Hal durchgeführt. Eine zweite Alkylierung kann dann gegebenenfalls mit Hilfe eines Halogenalkyls Alk'-Hal durchgeführt werden.
  • Figure 00260001
    Schema 7
  • In dem besonderen Fall, in dem Alk = Alk' = -CH3 und in dem Λ nicht -CH2- darstellt, wird das Nitroderivat der allgemeinen Formel (IX) durch geeignete Mengen von Paraformaldehyd unter einem Wasserstoffstrom in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, und in Gegenwart eines Katalysators vom Typ Palladium auf Kohle behandelt (Schema 7bis).
  • Figure 00270001
    Schema 7bis
  • Herstellung der Synthesezwischenprodukte
  • Herstellung der Thiazole der allgemeinen Formel (V)
  • Allgemeines Schema
  • Das nicht im Handel erhältliche Ketonderivat der allgemeinen Formel (V.i) oder (V.i)2, in der A und B so sind, wie in der allgemeinen Formel (I) definiert wurde, wird gemäß Schema 3.1 in das entsprechende α-Bromketon der allgemeinen Formel (V.ii) oder (V.ii)2 umgewandelt, und zwar durch Reaktion mit einem Bromierungsmittel, wie CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), Brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-Bromsuccinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838), in Gegenwart von Essigsäure in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, HBr oder BR2 in Ether, Ethanol, oder Essigsäure (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253–258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910–1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) oder mit Hilfe eines Bromierungsharzes (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507–514). In dem besonderen Fall, in dem A ein Rest p-Dimethylaminophenyl ist, ist es möglich, die Vorgehensweise zu verwenden, die in der Veröffentlichung Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987, angeführt ist. Das Amin der allgemeinen Formel (V) wird dann gemäß den Verfahren erhalten, die in dem nachstehenden Schema 3.3 (Thiazole) dargestellt sind.
  • Figure 00280001
    Schema 3.1
  • Alternativ zu der in dem Schema 3.1 dargestellten Synthese kann der Fachmann gegebenenfalls anstelle eines α-Bromketons ein α-Chlorketon verwenden.
  • Herstellung der Thiazole der allgemeinen Formel (V), die zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 oder (I2) bestimmt sind:
  • Das Thiocarboxamid der allgemeinen Formel (V.v), in der Gp eine Schutztruppe für eine Aminfunktion darstellt, beispielsweise eine Schutzgruppe vom Typ Carbamat, das beispielsweise durch Reaktion des entsprechenden Carboxamids mit dem Lawesson-Reagens oder mit (P2S5)2 erhalten wurde, wird gemäß Schema 3.3 mit α-Bromketon der allgemeinen Formel (V.ii) oder (V.ii)2 gemäß einem in der Literatur (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638–5642) beschriebenen Experimen talprotokoll zur Reaktion gebracht. Die geschützte Aminfunktion wird dann unter herkömmlichen Bedingungen in einem stark sauren Medium (beispielsweise Trifluoressigsäure oder HCl in einem organischen Lösungsmittel, wenn es sich um eine Schutzgruppe vom Typ Carbamat handelt) entschützt, was das Amin der allgemeinen Formel (V) freisetzt.
  • Figure 00290001
    Schema 3.3
  • Wenn A einen substituierten Phenolrest darstellt, kann es erforderlich sein, Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V.ii) zu verwenden, wie sie oben definiert ist, deren Phenolfunktion acetyliert wurde (im Nachstehenden als Verbin dungen der allgemeinen Formel (V.ii)ter bezeichnet). Insbesondere:
    • – Wenn A einen Rest 4-Hydroxy-3,5-diisopropylphenyl darstellt, können die homologen α-Bromketonderivate der Verbindung der Formel (V.ii), deren Phenolfunktion durch einen Acetylrest geschützt ist, hergestellt werden, wie in dem nachstehenden Schema 3.13 zusammengefasst ist.
      Figure 00300001
      Schema 3.13 Das 2,6-Diisopropylphenol wird gemäß dem Fachmann bekannten Methoden acetyliert, indem man es beispielsweise mit Essigsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid oder mit Acetylchlorid in Gegenwart einer Base wie z.B. K2CO3 reagieren lässt. Das acetylierte Homolog von 2,6-Diisopropylphenol wird dann einer Fries-Umlagerung in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, unterzogen, um zu der Verbindung der Formel (V.i) zu führen. Dann wird die Verbindung der Formel (V.i) acetyliert, um zu der Verbindung der Formel (V.i)ter zu führen. Dann wird eine Bromierung mit CuBr2, wie oben beschrieben, durchgeführt, um zu der Verbindung der Formel (V.ii)ter zu führen. Der Schritt der Entschützung, um die Phenolfunktion freizusetzen, findet später in der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) statt (zu dem Zeitpunkt, den der Fachmann für den geeignetsten hält).
    • – Wenn A einen Rest vom Typ Dimethoxyphenol darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (V.ii)ter analog zu der Synthese hergestellt werden, die für die von 2,6-Diisopropylphenol abgeleiteten Verbindung der Formel (V.ii)ter beschrieben wurde, und zwar gegebenenfalls mit einigen geringfügigen Änderungen, die im Bereich des Fachmanns liegen. Wenn A beispielsweise den Rest 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl darstellt, kann das entsprechende α-Bromketonderivat der Formel (V.ii)ter beispielsweise auf die im Schema 3.13 dargestellte Weise aus der handelsüblichen Verbindung der Formel (XXXV) hergestellt werden:
      Figure 00310001
      Schema 3.14
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (V.ii)2, in der A und B so sind, wie oben definiert wurde, können gemäß der in dem nachstehenden Schema 3.15 zusammengefassten Methode hergestellt werden.
  • Figure 00320001
    Schema 3.15
  • Die Säuren der allgemeinen Formel (XXXVI) werden einer Kopplung mit N,O-Dimethylhydroxylamin (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411–414) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dichlormethan, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin mit Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat und Hydroxybenzotriazol unterzogen, um zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (XXXVII) zu führen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V.i)2 werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVII) durch eine Substituierungsreaktion mit Lithium- oder Magnesiumderivaten der allgemeinen Formel B-M, in der M Li oder MgHal darstellt (Hal = I, Br oder Cl), in Lösungsmitteln, wie Ether oder wasserfreiem Tetrahydrofuran, hergestellt.
  • Die α-Brom- oder α-Chlorketone der allgemeinen Formel (V.ii)2 sind nun ausgehend von den Ketonen der allgemeinen Formel (V.i)2 unter den oben beschriebenen Bedingungen zugänglich.
  • Die nicht im Handel erhältlichen α-Halogenketonderivate der allgemeinen Formel (V.vii) sind im Übrigen ausgehend von Methoden der Literatur zugänglich. Insbesondere können sie nach einem im Schema 3.16 zusammengefassten Verfahren erhalten werden.
  • Figure 00330001
    Schema 3.16
  • Die geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (XXXVIII) werden durch die Schützung der entsprechenden Aminosäuren durch eine Gruppe vom Typ Carbamat gemäß dem Fachmann bekannten Methoden erhalten. Die Säuren der allgemeinen Formel (XXXVIII) werden dann einer Kopplung mit N,O-Dimethylhydroxylamin (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411–414) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin mit Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat und Hydroxybenzotriazol unterzogen, um zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (XXXIX) zu führen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XLI) werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXIX) durch eine Substituierungsreaktion mit Lithium- oder Magnesiumderivaten der allgemeinen Formel (XL) (in der Hal = I, Br oder Cl) in Lösungsmitteln, wie Ether oder wasserfreiem Tetrahydrofuran, hergestellt. Die Brom- oder Chloracetophenone der allgemeinen Formel (V.vii) sind nun ausgehend von dem Acetophenon der allgemeinen Formel (XLI) unter den oben beschriebenen Bedingungen zugänglich.
  • Alternativ hierzu kann der Fachmann auch die Synthesen verwenden oder adaptieren, die in Angew. Chem. Int. (1998), 37 (10), 411–414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 1217, oder Chem. Pharm. Bull. (1981), 29(11), 3249–3255, beschrieben werden.
  • Herstellung der sauren Derivate der allgemeinen Formel (V.iii)
  • Die sauren Derivate der allgemeinen Formel (V.iii) können gemäß Schema 3.17 direkt durch Reaktion der handelsüblichen Aminosäure der allgemeinen Formel (V.vi) mit Verbindungen vom Typ (Ar)alkylchloroformate oder Di(ar)alkylcarbonate (Δ stellt einen Alkyl- oder Benzylrest dar) unter dem Fachmann bekannten herkömmlichen Bedingungen erhalten werden.
  • Figure 00350001
    Schema 3.17
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V.v)
  • Die Thiocarboxamide der allgemeinen Formel (V.v) können in drei Schritten ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel (V.vi) erhalten werden, wie in dem nachstehenden Schema 3.18 angegeben wird. Die Aminfunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (V.vi) wird zunächst unter herkömmlichen Bedingungen mit tBu-O-CO-Cl oder (tBu-O-CO)2O (oder anderen dem Fachmann bekannten Schutzgruppen) geschützt und dann wird das erhaltene Zwischenprodukt durch Methoden, die in der Literatur beschrieben werden (vgl. beispielsweise J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479–3484 oder die Patentanmeldung PCT WO 99/09829), in sein entsprechendes Amid überführt. Schließlich wird das Carboxamid in Thiocarboxamid der allgemeinen Formel (V.v) überführt, und zwar beispielsweise durch Reaktion mit dem Lawesson-Reagens in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise der Raumtemperatur und der des Rückflusses der Mischung oder mit Hilfe von (P2S5)2 unter für den Fachmann gebräuchlichen Bedingungen.
  • Figure 00360001
    Schema 3.18
  • Alternativ hierzu können die Thiocarboxamide der allgemeinen Formel (V.v) auch gemäß Schema 3.19 durch Zusatz von H2S zu den entsprechenden Cyanderivaten der allgemeinen Formel (V.x) unter dem Fachmann bekannten gebräuchlichen Bedingungen erhalten werden.
  • Figure 00360002
  • Schema 3.19
  • Sofern sie nicht anders definiert sind, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem normalen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: {4-[3,5-di(tert-Butyl)-4-hydroxyphenyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzylmethylcarbamat:
  • Die Verbindung wird gemäß einem Experimentalprotokoll hergestellt, das in der Patentanmeldung WO 98/58934 beschrieben wird (vgl. Herstellung der Zwischenprodukte 26.1 und 26.2), indem Z-Gly-NH2 anstelle von N-Boc-Sarcosinamid verwendet wird. Die erwartete Verbindung wird in Form eines blassgelben Öls mit einer Ausbeute von 99% erhalten.
    MH+ = 453,20
  • Beispiel 2: 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol:
  • Einer Lösung von 0,106 g (1,1 mmol) der Verbindung von Beispiel 1 in 10 ml Methanol werden tropfenweise 0,1 ml einer 40%-igen Kaliumhydroxidlösung zugesetzt. Nach einer Nacht Rühren unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Dichlormethan verdünnt und mit einer 1 N HCl-Lösung und dann 50 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das erwartete Produkt wird nach Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: 5% Ethanol in Dichlormethan) in Form eines braunen Schaums mit einer Ausbeute von 76% erhalten.
    MH+ = 319,29.
  • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
  • Untersuchung der Wirkungen auf die Bindung eines spezifischen Liganden der MAO-B, des [3H]Ro 19-6327
  • Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf die Bindung eines spezifischen Liganden der MAO-B, des [3H]Ro 19-6327, bestimmt.
  • a) Mitochondriale Herstellung von Rattenhirnrinde
  • Die mitochondriale Herstellung von Rattenhirn wird nach der Methode vorgenommen, die in Cesura A M, Galva M D, Imhof R und Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170–176, beschrieben wird. Die Ratten werden geköpft und ihre Hirnrinden werden entnommen, in 9 Volumen eines Saccharosepuffers von 0,32 M, der mit 5 mM HEPES auf pH 7,4 gepuffert ist, homogenisiert und dann während 20 Minuten mit 800 g zentrifugiert. Die Überstände werden gewonnen und die Rückstände werden 2 mal mit Saccharosepuffer 0,32 M wie oben gewaschen. Die gesammelten Überstände werden während 20 Minuten mit 10000 g zentrifugiert. Die erhaltenen Rückstände werden in einem Trispuffer (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) in Suspension gebracht und während 20 Minuten mit 10000 g zentrifugiert. Dieser Schritt wird 2 mal wiederholt und der endgültige Rückstand, der der mitochondrialen Fraktion entspricht, wird im Trispuffer bei –80°C gelagert. Der Proteingehalt des Präparats wird durch die Methode von Lowry bestimmt.
  • b) Bindung des [3H]Ro 19-6327
  • In einem Eppendorfgefäß werden 100 μl des mitochondrialen Präparats (2 mg Protein/ml) während 1 Stunde bei 37°C in Gegenwart von 100 μl [3H]Ro 19-6327 (33 nM, endgültige Konzentration) und 100 μl Trispuffer, der die Inhibitoren enthält oder nicht, inkubiert. Die Reaktion wird durch Zu satz von 1 ml kaltem Trispuffer in jedem Rohr gestoppt und dann werden die Proben 2 Minuten mit 12000 g zentrifugiert.
  • Die Überstände werden abgesaugt und die Rückstände werden mit 1 ml Trispuffer gewaschen. Die Rückstände werden dann in 200 μl Natriumdodecylsulfat (20% Gewicht/Volumen) während 2 Stunden bei 70°C solubilisiert. Die Radioaktivität wird durch Zählen der Proben in Flüssigszintillation bestimmt.
  • Untersuchung der Wirkungen auf die Lipidperoxidation der Rattenhirnrinde
  • Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf den Grad der Lipidperoxidation bestimmt, die durch die Konzentration an Malondialdehyd (MDA) bestimmt wird. Das durch die Peroxidation der ungesättigten Fettsäuren erzeugte MDA ist ein guter Indikator für die Lipidperoxidation (H. Esterbauer und K. H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407–421). Männliche Sprague-Dawley-Ratten von 200 bis 250 g (Charles River) wurden durch Enthauptung getötet. Die Hirnrinde wird entnommen und im Thomas-Potter in Puffer Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4, homogenisiert. Das Homogenat wird zweimal mit 50 000 g während 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Rückstand wird bei –80°C gelagert. Am Tag des Tests wird der Rückstand wieder mit einer Konzentration von 1 g/15 ml in Suspension gebracht und während 10 min bei 4°C mit 515 g zentrifugiert. Der Überstand wird unmittelbar für die Bestimmung der Lipidperoxidation verwendet. Das Rattenhirnrinde-Homogenat (500 μl) wird während 15 Minuten bei 37°C in Gegenwart der zu testenden Verbindungen oder des Lösungsmittels (10 μl) inkubiert. Die Lipidperoxidationsreaktion wird durch Zusetzen von 50 μl FeCl2 zu 1 mM EDTA zu 1 mM und Ascorbinsäure zu 4 mM initiiert. Nach 30 Minuten Inkubation bei 37°C wird die Reaktion durch Zusetzen von 50 μl einer Lösung von hydroxyliertem Ditertiobutyltoluol (BHT, 0,2%) gestoppt. Das MDA wird mit Hilfe eines kolori metrischen Tests quantifiziert, indem man ein chromogenes Reagens (R), N-Methyl-2-phenylindol (650 μl), während einer Stunde bei 45°C mit 200 μl des Homogenats reagieren läßt. Die Kondensation eines MDA-Moleküls mit zwei Molekülen des Reagens R erzeugt ein stabiles Chromophor, dessen Wellenlänge der maximalen Absorbanz gleich 586 nm ist (Caldwell et coll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203–206). Die Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 1 bis 2 weisen ein IC50 leiner als 10 μM auf.
  • Test der Bindung an die Natriumkanäle der Rattenhirnrinde
  • Der Test besteht darin, dass die Interaktion der Verbindungen gegenüber der Bindung von tritiiertem Batrachotoxin an die von der Spannung abhängenden Natriumkanäle gemäß dem von Brown beschriebenen Protokoll gemessen wird (J. Neurosci. (1986), 6, 2064–2070).
  • Herstellung der Rattenhirnrinde-Homogenate
  • Die Hirnrinden von Sprague-Dawley-Ratten von 230–250 g (Charles River, Frankreich) werden entnommen, gewogen und mit Hilfe einer Potter-Mühle, die mit einem Teflonkolben ausgerüstet ist (10 Hin- und Rückbewegungen), in 10 Volumen Isolationspuffer homogenisiert, der die folgende Zusammensetzung hat (Saccharose 0,32 M, K2HPO4 5 mM, pH 7,4). Das Homogenat wird während 10 Minuten einer ersten Zentrifugation mit 1000 g unterzogen. Der Überstand wird entnommen und mit 20000 g während 15 Minuten zentrifugiert. Der Rückstand wird in dem Isolationspuffer aufgenommen und mit 20000 g während 15 Minuten zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wird in Inkubationspuffer (HEPES 50 mM, KCl 5,4 mM, MgSO4 0,8 mM, Glucose 5,5 mM, Cholinchlorid 130 mH pH 7,4) wieder in Suspension gebracht und dann aliquotiert und bei –80°C bis zum Tag der Dosierung gelagert. Die Endkonzentration an Proteinen beträgt 4 bis 8 mg/ml. Die Proteindosierung findet mit Hilfe eines von BioRad (Frankreich) vertriebenen Kits statt.
  • Messung der Bindung des tritiierten Batrachotoxins
  • Die Bindungsreaktion findet statt, indem während 1 h 30 min bei 25°C 100 μl Rattenhirnrinde-Homogenat inkubiert wird, das 75 μg Proteine mit 100 μl [3H]-Batrachotoxin-A 20-alpha-Benzoat (37,5 Ci/mmol, NEN) zu 5 nM (Endkonzentration), 200 μl Tetrodotoxin zu 1 μM (Endkonzentration) und Skorpiongift zu 40 μg/ml (Endkonzentration) und 100 μl Inicubationspuffer allein oder in Gegenwart der Testprodukte in den verschiedenen Konzentrationen enthält. Die nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von 300 μM Veratridin bestimmt und der Wert dieser nicht spezifischen Bindung wird von allen anderen Werten abgezogen. Die Proben werden dann mit Hilfe einer Brandel-Einrichtung (Gaithersburg, Maryland, USA) filtriert, wobei Platten Unifilter GF/C verwendet werden, die mit 0,1% Polyethylenimin (20 μl/pro Vertiefung) vorinkubiert und 2 mal mit 2 ml Filtrationspuffer (HEPES 5 mM, CaCl2 1,8 mM, MgSO4 0,8 mM, Cholinchlorid 130 mM, pH 7,4) gespült werden. Nach Zusetzen von 20 μl Microscint 0® wird die Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Topcount, Packard) gezählt. Die Messung wird im Duplikat ausgeführt. Die Ergebnisse werden in % der spezifischen Bindung des tritiierten Batrachotoxins bezüglich des Vergleichs ausgedrückt.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindung des oben beschriebenen Beispiels 2 besitzt ein CI50 von weniger oder gleich 1 μM. Außerdem besitzt die Verbindung des oben beschriebenen Beispiels 1 ein CI50 von weniger oder gleich 3,5 μM.

Claims (23)

  1. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol oder ein Salz einer solchen Verbindung handelt.
  2. Medikament, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol oder um eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze handelt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze umfasst.
  4. Verwendung von 4-[2-(Aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phenol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung einer aus den folgenden Krankheiten ausgewählten Krankheit bestimmt ist: Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, Schizophrenie, Depressionen, Psychosen, Gedächtnis- und Gemütsstörungen, Migräne, Verhaltensstörungen, Bulimie und Anorexie, Autoimmun- und Viruserkrankungen, Abhängigkeit von toxischen Substanzen und entzündliche oder proliferative Krankheiten.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems ausgewählt sind aus Parkinson-Krankheit, Altersdemenzen, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Schizophrenie, Depressionen, Psychosen, Migräne oder Schmerzen.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament zur Behandlung von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems bestimmt ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems aus Parkinson-Krankheit, Hirn- oder Rückenmarkverletzungen, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorragie, Epilepsie, Altern, Altersdemenzen, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, periphere Neuropathien und Schmerzen ausgewählt sind.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellt Medikament für die Behandlung der Parkinson-Krankheit bestimmt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung der Epilepsie bestimmt ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit bestimmt ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellt Medikament für die Behandlung der Chorea Huntington bestimmt ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose bestimmt ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung von Schmerzen bestimmt ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellt Medikament für die Behandlung der Schizophrenie bestimmt ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellt Medikament für die Behandlung von Depressionen bestimmt ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung von Psychosen bestimmt ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellt Medikament für die Behandlung der Migräne bestimmt ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung von Verhaltensstörungen bestimmt ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung der Bulimie bestimmt ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung der Anorexie bestimmt ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellt Medikament für die Behandlung von entzündlichen und proliferativen Krankheiten bestimmt ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament für die Behandlung von Autoimmun- und Viruserkrankungen bestimmt ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellt Medikament für die Behandlung der Multiple Sklerose bestimmt ist.
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