KR20020060195A - 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도 - Google Patents

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제레미 하르넷뜨
데니스 빅
자끄 뽀미에르
자끄 라노이
안느-마리 리베라또르
크리스토프 티리오
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앙드레 부귄
소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스세.에르.아.에스.)
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Abstract

본 발명은 모노아민 옥시다제(MAO) 및(또는) 지질 과산화를 억제하고(하거나) 나트륨 채널의 조절제로서 작용하는 의약을 제조하는데 사용할 수 있는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 생성된 의약은 특히, 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증, 정신질환, 통증 및 간질의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물에 상응한다.
<화학식 I>
식 중,
Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 I이 하기 화학식 I1, I2, I3 및 I4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
<화학식 I1>
<화학식 I2>
<화학식 I3>
<화학식 I4>
여기서,
A는 특히 치환 페닐 또는 비페닐기를 나타내고,
B는 특히 H 또는 알킬기를 나타내고,
X는 특히 NH 또는 S를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
R1및 R2는 특히 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기로부터 선택된 기를 각각 독립적으로 나타내고,
Ω는 NR46R47또는 OR48기를 나타내고, R46및 R47은 특히 수소 원자 및 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 또는 (시클로알킬)옥시카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알키닐기를 나타낸다.

Description

5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도 {5-Membered Heterocycle Derivatives, Production Thereof and Use Thereof as Medicaments}
실제로, 병태생리학에서 MAO 및 ROS ("반응성 산소종", 지질 과산화의 근원에서)의 가능한 역할을 고려하면, 화학식 I에 상응하는 기재된 신규 유도체는 이들 효소 및(또는) 이들 특정 종이 관여하는 질병의 치료에 유용하거나 바람직한 효과를 줄 수 있다. 특히:
·신경계질환, 구체적으로는 파킨슨병, 대뇌 또는 척수 외상, 뇌경색, 거미막하출혈, 간질, 노화, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성측삭 경화증, 말초 신경병증, 통증과 같은 중추신경계 또는 말초신경계 장애;
·정신분열증, 우울증, 정신병;
·기억 및 유머 장애;
·편두통;
·행동 장애, 대식증 및 거식증;
·루프스, AIDS, 기생충 및 바이러스 감염, 당뇨병 및 그의 합병증, 다발성 경화증과 같은 자가면역 및 바이러스성 질환;
·독성물질 중독;
·증식성 및 염증성 질병; 및
·ROS의 과다 증식 및(또는) MAO 참여를 특징으로 하는 더욱 일반적인 모든 질병.
이러한 모든 질병에서, ROS가 관여하고[Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52] 또한 MAO가 관여하는[Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed., 1995, 431-519] 것을 설명하는 실험 증거가 존재한다.
MAO의 억제 활성 및 지질 과산화의 억제의 조합의 이점은 예를 들어, 파킨슨병에서 잘 설명된다. 이 병은 흑질선조체로의 도파민성 신경 손실을 특징으로 하며, 이의 원인은 ROS로 인한 산화 스트레스와 어느정도 관련이 있다. 도파민의 충분한 수준을 유지하기 위해서 L 도파로부터의 외인성 도파민이 치료에 사용된다.MAO 억제제가 또한 L 도파와 함께 사용되어 그의 대사분해를 막지만, ROS 상에서는 작용하지 않는다. 따라서, MAO와 ROS 모두에서 작용하는 화합물이 특정 이점을 가질 것이다.
또한, 나트륨 채널의 조절제의 성격은 다음과 같은 치료에 매우 유용하다:
·통증, 특히,
* 수술후 통증,
* 편두통,
* 삼차 신경통, 포진후 통증, 당뇨병성 신경병증, 설인 신경통, 이차 신경근병증, 및 전이성 침윤, 동통성 비만증 및 화상통과 관련된 신경병증과 같은 신경병증성 통증,
* 뇌혈관 침윤, 시상병변 및 다발성 경화증으로 인한 중추성 통증,
* 만성 염증성 통증 또는 암과 관련된 통증의 치료 또는 예방;
·간질의 치료;
·신경 변성, 특히
* 뇌혈관 사고,
* 대뇌 외상, 및
* 알츠하이머 질환, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경 변성 질환과 관련된 장애의 치료;
·양극성 장애 및 과민성 대장 증후군의 치료.
따라서, 이들 활성 중 적어도 하나를 갖는 화합물의 구체적인 이점은 상기로부터 명확해진다.
유럽 특허 출원 EP 432 740은 염증성 질환, 특히 류마티스성 질환의 치료에 사용할 수 있는 히드록시페닐티아졸 유도체를 기재하고 있다. 이들 히드록시페닐티아졸 유도체는 자유 라디칼을 트래핑(trapping)하고, 아라키돈산의 대사를 억제하는 (이들은 리폭시게나제 및 시클로옥시게나제를 억제함) 특성을 나타낸다.
히드록시페닐티아졸 또는 히드록시페닐옥사졸의 다른 유도체가 PCT 특허 출원 WO 99/09829에 기재되어 있다. 이들은 진통 특성을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 상응하는 화합물의 구조에 근접하거나 동일한 특정한 수의 이미다졸 유도체가 소마토스타틴의 아고니스트 또는 길항제로서 PCT 특허 출원 WO 99/64401에 기재되어 있다. 그러나, 상기 이미다졸 유도체는 상기한 분야와 상이한 분야에서 치료 특성을 나타낸다 (성장 호르몬의 억제 및 선단비대증의 치료, 협착증 재발의 치료, 위산 분비의 억제 및 특히, 소화관출혈의 예방).
또한, 하기 화학식 A1의 화합물이 뇌의 도파민 서브수용체의 부분 아고니스트 또는 길항제로서 또는 이러한 부분 아고니스트 또는 길항제의 프로드러그 형태로서 PCT 특허 출원 WO 96/16040에 기재되어 있다.
식 중,
R1은 할로겐 원자, CF3, CN, OH, 알킬 또는 알콕시기, SO2R9 (여기서, R9는 NH2또는 NHCH3를 나타냄)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기 중 하나를 나타내고;
X는 NR2 (여기서, R2는 H 또는 알킬을 나타냄)를 나타내고;
Y는 N 또는 CR3을 나타내고;
Z는 CR3 또는 N을 나타내나, Y와 Z는 모두 동시에 CR3 또는 N이 아니고;
R3은 H, CF3, CN, SO2NH2, OH, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 H, 알킬, 할로겐, 히드록시알킬 또는 페닐을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
Z가 CR3을 나타내는 경우, R3과 R4는 또한 함께 -(CH2)n1- (여기서, n1은 2 내지 4의 정수임)을 나타내거나, R2와 R4는 또한 함께 -(CH2)n2- (여기서, n2는 2 내지 4의 정수임)를 나타낼 수 있고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고;
NR5R6은 또한 함께 (특히):
- 임의 치환된 2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)기,
-기 (여기서, R7은 페닐, 벤질 또는 페네틸기 중 하나를 나타내고, 이때 페닐 고리는 치환될 수 있음),
-기 (여기서, p는 1 내지 3의 정수이고, W는 N이고, R8은 할로겐, OH, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기로 1 내지 2회 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기 중 하나, H, CF3를 나타내거나, W는 CH이고, R8은 임의 치환된 페닐 또는 아릴기 상에서 임의 치환된 아르알킬을 나타냄)를 나타낼 수 있다.
따라서, 이들 화합물은 정신분열증 및 우울증 뿐 아니라 파킨슨병과 같은 특정 운동 장애와 같은 정동성 장애의 진단 및 치료에 유용한 특성을 갖는다.
또한, 하기 화학식 A2의 특정 아민이 NO 합성효소의 억제제이고 특히, 심혈관 허혈 또는 뇌경색, 뇌출혈, 중추신경계 장애, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 당뇨병, 간염, 편두통, 류마티스성 관절염 및 골다공증을 비롯한 질환 치료에 사용될 수 있다는 것이 PCT 특허 출원 WO 98/27108에 기재되어 있다.
식 중,
R1은 특히 알킬, 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 아릴기를 나타내고;
R2는 H 또는 페닐알킬을 나타내고;
R4는 H, 퀴놀릴, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 또는 특히, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의 보호된 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로부터 선택된 기(들)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜기 중 하나를 나타내고;
R5는 H 또는 이미다졸릴, 페닐, 니트로페닐, 페닐알킬기 또는 -CO-N(R7)(R8)기 (여기서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 페닐, 페닐알킬, 알킬 또는 알콕시를 나타냄)를 나타내거나;
R4와 R5가 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 기를 형성하고;
Y는 페닐, 페녹시 또는 페닐알콕시기로 치환된 페닐렌기, 또는 화학식 -CH(R3)-의 기 (여기서, R3은 H 또는 화학식 -(CH2)n-R6의 기 (이때, R6은 임의 보호된 히드록시, 아실, 카르복시, 아실아미노, 알콕시, 페닐알콕시, 알킬티오, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 나프틸, N-알킬인돌릴 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수임)를 나타냄)를 나타내고;
R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성할 수 있고;
X는 S 또는 NR9를 나타내고;
R9는 H, 알킬 또는 시클로알킬기, 또는 페닐부분 상에서 H, 알킬 또는 알콕시로 한번 임의 치환된 벤질기를 나타낸다.
다른 분야에서, 본 출원인은 PCT 특허 출원 WO 98/58934 에서 NO 합성효소 및(또는) 지질 과산화를 억제하는 능력이 있는 아미딘 유도체에 대해 이미 기재하였다.
본 발명은 모노아민 옥시다제(MAO) 및(또는) 지질 과산화를 억제하고(하거나) 나트륨 채널의 조절제로 작용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이후에 정의되는 의약으로서의 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 신규 화합물에 관한 것이다.
상기 화합물들은 종종 상기 활성 중 2 또는 3가지의 활성을 나타내며, 이는 화합물에게 이로운 약리 특성을 제공한다.
본 출원인은 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 아미딘의 합성 첫단계의 특정 중간체, 더욱 일반적으로는 5원 헤테로사이클의 특정 유도체, 즉, 이후에 정의되는 화학식 I의 화합물이 예상외로 다음과 같은 3가지 특성으로부터 선택된 하나 이상의 특성 (종종 이들 3가지 특성 중 2가지 특성 및 때로는 동시에 3가지 특성 모두)을 갖는다는 것을 발견하였다.
- MAO 억제 특성;
- 지질 과산화 억제 특성; 및
- 나트륨 채널을 조절하는 특성.
이들 이로운 특성들은 이러한 화합물에 대한 각종 용도, 특히 신경 퇴행성 질환의 치료, 및 특히 상기한 통증 또는 간질의 치료를 개시하는 이점을 제공한다.
본 발명에 따라, 라세미, 에난티오머 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합인 하기 화학식 I에 상응하는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 다음과 같은 3가지 활성 중 적어도 하나를 갖는 의약을 제조하는데 사용할 수 있다:
- 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하고,
- 지질 과산화를 억제하며,
- 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는다.
식 중,
Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 I이 하기 화학식 I1, I2, I3 및 I4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
여기서,
A는기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는기;
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R9는 수소 원자, 알킬기 또는 -COR15기를 나타내고,
R15는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR16R17기를 나타내고,
R16및 R17은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R16및 R17은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는기,
{이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
R25는 알킬기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
또는기,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또는, 마지막으로기를 나타내거나,
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
X는 S 또는 NR38을 나타내고,
R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시,니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
{이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내거나;
{이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴,및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피페라진, 호모피페라진, 3,5-디옥소피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬,알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
Het가 화학식 I의 화합물이 화학식 I4에 상응하도록 하는 경우:
A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기를 나타내고;
B, R1및 R2는 모두 H를 나타내며;
Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 변형에 따라, 이들 화합물은 상기한 활성 중 적어도 2가지를 갖는다. 특히, 이들은 MAO를 억제하고 또한 ROS를 트래핑하거나, 나트륨 채널에서 길항제 활성 및 ROS에서의 트래핑 활성 모두를 가질 것이다. 특정 경우에서, 화학식 I의 화합물은 3가지 활성 모두를 갖기도 한다.
이는 화학식 I의 화합물을 MAO, 지질 과산화 및 나트륨 채널과 관련된 바와 같은 상기한 질환 치료에서 사용하게 한다.
다른 언급이 없는 한 알킬은 탄소 원자 1 내지 6개를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 시클로알킬은, 더 자세한 설명이 없는 경우, 탄소 원자 3 내지 7개를 포함하는 모노시클릭 탄소계를 의미한다. 알케닐은, 더 자세한 설명이 없는 경우, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상이 불포화된 (이중 결합) 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알키닐은, 더 자세한 설명이 없는 경우, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상의 이중 불포화된 (삼중 결합) 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알레닐은 -CH=C=CH2기를 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 카르보시클릭계 (특히, 약어로 Ph로 나타낼 수 있는 페닐기) 또는 헤테로시클릭계를 의미하며, 계는 고리 중 하나 이상이 헤테로원자 (O, N 또는 S)를 포함하는 경우 헤테로사이클로 불린다. 헤테로사이클은 모노- 또는 폴리시클릭계를 의미하며, 상기 계는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 포화되거나, 부분 또는 완전하게 불포화된 방향족이다. 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같이 고리 중 하나 이상이 방향족인 헤테로사이클을 의미한다. 할로알킬은 1개 이상의 수소 원자 (경우에 따라서는 모두)가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
또한, 임의 치환된 기는 다른 언급이 없는 한, 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 포함하는 기를 의미한다.
알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸알킬, 시클로알킬알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 및 아르알킬기는 각각 알킬기(들)이 상기한 바와 같은 의미를 갖는 알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸알킬, 시클로알킬알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 및 아르알킬기를 의미한다.
헤테로사이클은 특히 티오펜, 피페리딘, 피페라진, 퀴놀린, 인돌린 및 인돌기를 의미한다. 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 성형 또는 분지형 알킬은 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소펠실기를 의미한다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 라세미, 에난티오머 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합인 하기 화학식 I에 상응하는 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
<화학식 I>
식 중,
Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 I이 하기 화학식 I1, I2, I3 및 I4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
<화학식 I1>
<화학식 I2>
<화학식 I3>
<화학식 I4>
여기서,
A는기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는기;
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는기;
{이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
R25는 알킬기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있음}
또는기;
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또는, 마지막으로기를 나타내거나,
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
X는 S 또는 NR38을 나타내고,
R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
{이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내거나;
{이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피페라진, 호모피페라진, 3,5-디옥소피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로임의 치환되고,
R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고;
Het가 화학식 I의 화합물이 화학식 I4에 상응하도록 하는 경우:
A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기만을 나타내고;
B는 H를 나타내고;
R1및 R2는 모두 H를 나타내며;
Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명에 따라, 다음의 기들 중 하나 이상이 발견되는 화학식 I의 화합물이 일반적으로 바람직할 것이다:
·A는
-기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는기;
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
-또는기,
{이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22또는 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택된 치환기(들)로 임의로 치환되고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, 또한 R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
-또는기를 나타내고,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, T는 -(CH2)2-기를 나타냄}
-또는, 마지막으로기를 나타내고;
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
T는 -(CH2)m-기를 나타냄}
·Ω는
- NR46R47;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)k-COR51, -COOR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 치환기(들)로 임의치환되고,
R51은 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시알킬기를 나타냄}
- 또는 OH기를 나타낸다.
또한, A가기를 나타내는 경우, Q기는 헤테로사이클 Het에 대해 파라 위치에서 발견되는 것이 바람직하다.
일반적으로, 하기에 나타낸 화학식 I의 화합물의 바람직한 서브기는 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하거나, 지질 과산화를 억제하거나, 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖도록 하거나, 또는 상기한 3가지 활성 중 2가지 또는 3가지를 갖게하는 의약을 제조하기 위해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 대해서 적용가능하다.
본 발명의 구체적인 변형에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 더욱 특히 MAO 및(또는) ROS에서의 억제 활성을 갖게하고, 따라서 다음과 같은 정의를 갖는 화합물이 바람직할 것이다:
A는기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는기;
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시 또는 NR10R11기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는기,
{이때, Q는 할로겐 원자 및 OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있음}
또는기,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또는, 마지막으로기를 나타내거나,
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
X는 S 또는 NR38을 나타내고,
R38은 수소 원자 또는 알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 임의 치환되고,
Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
B는 수소 원자 또는 -(CH2)g-Z3R44기를 나타내고,
Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50또는 -(CH2)k-COR51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피페라진, 호모피페라진, 3,5-디옥소피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 또는 NR58R59기를 나타내고,
R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)은 MAO 및(또는) ROS에서의 억제 활성을 가지려 할 때 다음과 같은 정의를 갖는 화합물이 더욱 바람직할 것이다:
A는기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는기;
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R9는 수소 원자를 나타내고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는기,
{이때, Q는 OH기, 및 할로겐 원자, OH, 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 임의의 또다른 기로 치환된 -OR22, -SR22또는 페닐기를 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬기 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
또는기,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또는, 마지막으로기를 나타내고,
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 또는 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
X는 S 또는 NR38을 나타내고,
R38은 수소 원자 또는 알킬 또는 시아노알킬 기를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
B는 수소 원자 또는 -(CH2)g-Z3R44기를 나타내고,
Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50또는 -(CH2)k-COR51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피페라진, 호모피페라진, 3,5-디옥소피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 또는 NR58R59기를 나타내고,
R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐,피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
더욱 특히 MAO 및 ROS에서의 억제 활성을 갖게 하는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)에 대하여, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 상기 화합물이 일반적으로 바람직할 것이다:
·화학식 I1 또는 I2에 상응하는 화합물 (여기서, X는 S를 나타냄), 화학식 I3에 상응하는 화합물 (여기서, Y는 O를 나타냄) 또는 화학식 I4에 상응하는 화합물;
·A는
-기,
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R9는 수소 원자를 나타내고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O- 또는 -S-를 나타냄}
- 또는기,
{이때, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로부터 독립적으로 선택된 기를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자 및 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로부터 선택된 기를 나타내거나, Q는 OH기 및 할로겐 원자, OH, 알킬, 알콕시 또는 NR10R11기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 치환된 페닐기를 나타냄}
- 또는기,
- 또는기를 나타내고;
{이때, T는 -CH2-를 나타내고, R33은 수소 원자, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬기를 나타냄}
·B는 H를 나타내고;
·n은 0 또는 1을 나타내고;
·R1및 R2는 모두 수소를 나타내고;
·Ω는
- NR46R47이 N-피페라지닐 또는 알킬기로 임의 N-치환된 N-피페라지닐기를 나타내도록하는 NR46R47기 (여기서, R46및 R47중 하나는 H 또는 히드록시알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고 다른기는 H 또는 알킬기를 나타냄)를 나타내거나,
- OR48기 (여기서, R48이 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
더욱 특히 MAO 및 ROS에서 억제 활성을 갖게 하는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)에 대하여, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 상기 화합물이 특히 바람직할 것이다:
·화학식 I1 또는 I2에 상응하는 화합물 (여기서, X는 S를 나타냄) 또는 화학식 I3에 상응하는 화합물 (여기서, Y는 O를 나타냄);
·A는기를 나타내고;
{이때, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬기를 나타내고, 나머지는 H를 나타내거나, Q가 OH기, 및 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타냄}
·B는 H를 나타내고;
·n은 0 또는 1을 나타내고;
·R1및 R2모두는 H를 나타내고;
·Ω는
- NR46R47이 N-피페라지닐기를 나타내도록하는 NR46R47기 (여기서, R46및 R47중 하나가 H 또는 히드록시알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고 다른기는 H 또는 알킬기를 나타냄)를 나타내거나,
- OH기를 나타내는 것이 바람직하다.
특히, MAO 및(또는) ROS에서의 억제 활성이 주목적인 경우, 실시예 1 내지 30, 210, 291, 316, 319 내지 323, 329 내지 336 및 346 내지 349의 화합물 (때때로 염 형태로 기재됨) 또는 제약상 허용되는 이들의 염이 바람직하다. MAO 및(또는) ROS에서의 억제 활성이 주목적인 경우, 실시예 1, 3, 6, 22, 24, 26 내지 29, 323 및 332의 화합물 (때때로 염 형태로 기재됨) 또는 제약상 허용되는 이들의 염이 더욱 바람직하다.
본 발명의 다른 변형에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 더욱 특히 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는 경우, 화학식 I1 및 I2에 상응하며 다음과 같은 정의를 갖는 화합물이 바람직할 것이다:
A는기,
{이때, Q는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, SR22또는 페닐기를 나타내거나, Q는 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R22는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선태된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
또는기,
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시 또는 NR10R11기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는기,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
B는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 또는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 카르보시클릭 아릴기를 나타내고;
X는 NR58또는 S를 나타내고;
R38은 수소 원자 또는 알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, -(CH2)g-NH-CO-R70기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기 및 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고 (여기서, R70은 나타나는 매번 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄);
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 임의로 형성하고;
Ω는 OH 또는 NR46R47기를 나타내고;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, -CO-NH-R51, -CO-O-R51또는 -SO2R51기, 또는 헤테로아릴 또는 아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬 또는 아릴이미노기 중 하나를 나타내고,
R51은 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알콕시알킬기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R72는 알킬기 또는 방향족 고리 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 아르알킬기 중 하나를 나타냄}
g는 1 내지 6의 정수를 나타내고;
n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
나트륨 채널 조절 활성을 갖는 화학식 I1 및 I2에 상응하는 화학식 I의 화합물 (또는 제약상 허용되는 그의 염)은 다음과 같은 정의를 갖는 화합물이 더욱 바람직할 것이다:
A는기를 나타내거나,
{이때, Q는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22또는 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R22는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
또한 A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고,
B는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 카르보시클릭 아릴기를 나타내고;
X는 NR58또는 S를 나타내고;
R38은 수소 원자 또는 알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고;
R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, -(CH2)g-NH-CO-R70기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기 및 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기를 나타내고 (여기서, R70은 나타나는 매번 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄);
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 임의로 형성하고;
Ω는 NR46R47기를 나타내고;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, -CO-NH-R51, -CO-O-R51또는 -SO2R72또는 헤테로아릴 또는 아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬 또는 아릴이미노기 중 하나를 나타내고,
R51은 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알콕시알킬기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R72는 알킬기, 방향족 고리 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 아르알킬기 중 하나를 나타냄}
n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
더욱 특히 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖게 하는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)에 대하여, 화학식 I1 또는 I2의 상기 화합물은 일반적으로 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것이 바람직할 것이다:
·A는:
-기;
{이때, Q는 할로겐 원자 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 수소 원자, 할로겐 원자, OH기, 알콕시, 알킬티오 또는 페닐기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
- 또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
·B는 H, 알킬 또는 페닐을 나타내고;
·n은 0 또는 1을 나타내고;
·R1및 R2는:
-R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬기, 및 특히 시클로헥실, 시클로알킬알킬을 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 특히, R1은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 시클로헥실기 또는 임의 치환된 인돌릴메틸기를 나타내고, R2는 H를 나타내거나;
- 또는, R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
·Ω는 OH기 또는 바람직하게는 NR46R47기를 나타내고;
{이때, R46은 H, 알킬기 및 특히 이소프로필, n-펜틸 또는 n-헥실, 시클로알킬알킬기, 시클로알킬기 및 특히 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, (시클로알킬)옥시카르보닐기, 시클로알킬알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 또는 알콕시기로 임의 치환된 벤질기를 나타내고, R47은 H를 나타냄}
·X는 S 또는 바람직하게는 NR38기 (여기서, R38은 수소 원자 또는 알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타냄)를 나타낸다.
더욱 특히 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖게 하는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)에 대하여, 다음 특성 중 적어도 하나를 포함하는 화학식 I1 또는 I2의 상기 화합물이 바람직할 것이다:
·A는:
-기;
{이때, Q는 할로겐 원자 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시, 알킬티오 또는 페닐기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 시클로알킬, -CF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2- 및 -NH-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성함}
- 또는 시클로알킬기를 나타내고;
·B는 H를 나타내고;
·n은 0 또는 1을 나타내고;
·R1은 H, 알킬, 시클로알킬 및 특히 시클로헥실기를 나타내고, R2는 H를 나타내고;
·Ω는 NR46R47기를 나타내고;
{이때, R46은 시클로알킬알킬기, 시클로알킬기, 특히 시클로부틸 또는 시클로헥실, 알콕시카르보닐기, (시클로알킬)옥시카르보닐기, 시클로알킬알콕시카르보닐기 또는 알콕시기로 임의 치환된 벤질기를 나타내고, R47은 H를 나타냄}
·X는 NH기를 나타낸다.
또한, 더욱 특히 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖도록 하는 화합물에 대해서는 n이 1을 나타내는 경우, R1및 R2는 수소 원자를 나타내는 것이 바람직할 것이다.
특히, 실시예 1, 3, 6, 7, 9 내지 11, 13, 15 내지 17, 20, 24, 26, 28 내지 318, 321, 324 내지 330 및 337 내지 345의 화합물 (때로는 염 형태로 기재됨) 또는 제약상 허용되는 이들의 염은 나트륨 채널에서의 조절 활성이 주목적인 경우 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 실시예 1, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 24, 31 내지 38, 42, 43, 46 내지 48, 53, 56, 57, 59 내지 61, 64 내지 80, 82 내지 88, 92 내지 95, 97, 105, 106, 108, 110, 113, 117, 118, 121 내지 123, 125, 128, 130 내지 139, 142 내지 145, 149, 151, 152, 154, 162 내지 166, 168 내지 178, 181, 183 내지 186, 188, 190 내지 196, 198 내지 206, 208 내지 210, 212 내지 218, 220 내지 231, 233 내지 250, 252 내지 259, 261 내지 281, 283 내지 288, 293 내지 313, 324 및 338 내지 340의 화합물 (때로는 염 형태로 기재됨) 또는 제약상 허용되는 이들의 염은 나트륨 채널에서의 조절 활성이 주목적인 경우 바람직하다.
본 발명의 더욱 구체적인 변형에 따라, 다음과 같은 상기 정의한 화학식 I의 본 발명의 화합물은 MAO 및 지질 과산화를 억제하고 또한 나트륨 채널을 조절하도록 하는 의약 제조에 사용될 수 있다:
Het는 화학식 I의 화합물이 화학식 I1 및 I2 (여기서, X는 NH 또는 S를 나타냄) 중 하나 또는 화학식 I3 (여기서, Y는 O를 나타냄)에 상응하도록 하고;
A는기를 나타내고;
{여기서, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬기를 나타내며, 나머지는 수소 원자를 나타내거나, Q는 OH기 및 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타냄}
B는 수소 원자를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R1및 R2는 모두 수소 원자를 나타내고;
Ω는 NR46R47기를 나타낸다.
{여기서, R46은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐, 히드록시알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고, R47은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또한 R46및 R47은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 또다른 원소는 -CH2- 및 -NH-로부터 선택됨}
MAO 및 지질 과산화를 억제하고 또한 나트륨 채널을 조절하도록 하는 의약 제조에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 정의를 갖는 화합물이 갖는 화합물이 더욱 바람직하다:
Het는 화학식 I의 화합물이 화학식 I1 (여기서, X는 S를 나타냄) 또는 화학식 I3 (여기서, Y는 O를 나타냄)에 상응하도록 하고;
A는기를 나타내고;
{여기서, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21중 2개는 알킬기를 나타내며, 나머지는 수소 원자를 나타냄}
B는 수소 원자를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R1및 R2는 모두 수소 원자를 나타내고;
Ω는 NR46R47기를 나타낸다.
{여기서, R46은 수소 원자 또는 알킬, 히드록시알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고, R47은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또한 R46및 R47은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N-피페라지닐기를 나타냄}
또한, MAO 및 지질 과산화를 억제하고 또한 나트륨 채널을 조절하도록 하는 의약을 제조하는데 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물에 있어서, Het가 화학식 I의 화합물이 화학식 I1 (여기서, X는 S를 나타냄)에 상응하도록 하는 경우 n은 0을 나타내는 것이 바람직하고, Het가 화학식 I의 화합물이 화학식 I3 (여기서, Y는 O를 나타냄)에 상응하도록 하는 경우 n은 1을 나타내는 것이 바람직할 것이다.
특히, 실시예 1, 3, 6, 24, 26, 28 및 29의 화합물 (때로는 염 형태로 기재됨) 또는 제약상 허용되는 이들의 염은 MAO 및 지질 과산화를 억제하고 또한 나트륨 채널을 조절하도록 하는 의약을 제조하려는 경우 바람직할 것이다.
또한, 본 발명은 의약으로서의 라세미, 에난티오머 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합인 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
식 중,
Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 II가 하기 화학식 II1, II2, II3 및 II4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
여기서,
A는기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는기;
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R9는 수소 원자, 알킬기 또는 -COR15기를 나타내고,
R15는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR16R17기를 나타내고,
R16및 R17은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R16및 R17은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는기,
{이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R12는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
R25는 알킬기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함}
또는기,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또는, 마지막으로기를 나타내거나,
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
X는 S 또는 NR38을 나타내고,
R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
{이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내거나;
{이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
{이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
Het가 화학식 II의 화합물이 화학식 II4의 화합물에 상응하도록 하는 경우:
A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기를 나타내고;
B, R1및 R2는 모두 H를 나타내며;
Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해되고,
또한, 다음과 같은 특성 중 하나 이상이 존재해야 하는 것으로 이해된다:
-Het는 티아졸, 옥사졸 또는 이속사졸 고리이고,
A가기를 나타내거나,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는 A가기를 나타내거나,
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는 A가기를 나타내거나,
{이때, Q는 OH를 나타내거나, Q는 OH기, 및 할로겐 원자 및 OH, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타내고, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
또한 A가기를 나타내거나,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
마지막으로 A가기를 나타내고;
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고, Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이틀은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
- Het는 이미다졸 고리이고,
A는기 (이때, Q는 OH를 나타냄)를 나타내고,
Ω는 NR46R47을 나타내고, 여기서, R46또는 R47은 아미노페닐, 니트로페닐, 아미노페닐카르보닐, 니트로페닐카르보닐, 아미노페닐알킬 또는 니트로페닐알킬기를 나타내고;
-A는기를 나타내고, B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 카르보시클릭 아릴기를 나타내고, R1및 R2중 하나는 임의 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내고;
- A는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
- Ω는 NR46R47기를 나타내고 R46및 R47중 하나는 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고;
- R1및 R2중 하나는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
- R1및 R2중 어느 것도 H를 나타내지 않고;
- n은 1이고, A는 비페닐, 페녹시페닐, 페닐티오페닐, 페닐카르보닐페닐 또는 페닐술포닐페닐기를 나타내고;
- Het가 티아졸 고리이고, Ω가 OR48기 (여기서, R48은 시아노알킬기임)를 나타내는 경우 시아노기는 산소 원자 바로 옆의 탄소 원자에 결합하지 않는다.
일반적으로, 다음과 같은 추가의 특성 중 하나를 갖는 화학식 II의 화합물이 의약으로서 바람직하다:
i. n=0,
Het는 옥사졸, 티아졸 또는 이속사졸 고리이고,
A는기를 나타내거나,
{여기서, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는 A는기를 나타내거나,
{여기서, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 수소 원자를 나타내고, W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (이때, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는 A는기를 나타내거나,
{여기서, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬기를 나타내거나, Q는 OH기, 및 할로겐 원자 및 OH, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 치환된 페닐기를 나타내고, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
또한, A는기를 나타내거나,
{여기서, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고 T는 -(CH2)2-를 나타냄}
또는, 마지막으로 A는기를 나타내고,
{여기서, T는 -CH2-기를 나타내고, R33은 수소 원자 또는 -Σ-NR34R35기를 나타내고, Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
B는 H를 나타내고,
R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
Ω는 NR46R47기를 나타내거나;
{여기서, R46및 R47중 하나는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
ii. n=0,
A는기를 나타내고,
{여기서, Q는 수소 원자 또는 -OR22또는 -SR22기를 나타내고, R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
R1및 R2중 하나는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내거나, R1및 R2중 어느 것도 수소 원자를 나타내지 않거나;
iii. n=1,
A는 임의 치환된 비페닐기 또는 시클로헥실페닐기를 나타내고,
B는 수소 원자를 나타내고,
R1및 R2는 각각 수소 원자를 나타내고,
Ω는 NR46R47기를 나타낸다.
{여기서, R46은 -COOR51기를 나타내고, R51은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 알콕시기를 나타내고, R47은 수소 원자를 나타냄}
i의 경우에, A가기 (여기서, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21중 2개는 알킬기를 나타냄)를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
ii 및 iii의 경우에, Het가 이미다졸 고리를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 의약은 실시예 1 내지 35, 52, 57, 61, 80, 82, 83, 85 내지 87, 90, 94, 113, 115, 123, 127, 130, 132, 134, 138, 139, 147, 152, 154, 161, 164, 169, 171 내지 173, 176 내지 180, 203, 237 내지 239, 243 내지 247, 249, 251, 255, 258 내지 262, 264 내지 271, 273 내지 275 및 277 내지 349에 기재된 화합물 (때로는 염 형태) 또는 제약상 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 II의 의약은 실시예 1, 3, 6, 7, 11, 17, 24, 26 내지 35, 57, 61, 82, 83, 85 내지 87, 94, 113, 123, 130, 132, 134, 138, 139, 152, 154, 164, 169, 171 내지 173, 176 내지 178, 203, 237 내지 239, 243 내지 247, 249, 255, 258, 259, 261, 262, 264 내지 271, 273 내지 275, 277 내지 281, 283 내지 288, 293 내지 313, 321, 323, 324, 332 및 338 내지 340의 화합물 (때로는 염 형태) 또는 제약상 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물에 동일하게 적용할 수 있다.
또한, 본 발명은 신규 공업 생성물로서의 라세미체, 에난티오머 형태 또는 이들의 임의의 조합인 화학식 III의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
식 중, Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 III이 하기 화학식 III1, III2, III3 및 III4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
여기서,
A는기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는기;
{이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R9는 수소 원자, 알킬기 또는 -COR15기를 나타내고,
R15는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR16R17기를 나타내고,
R16및 R17은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R16및 R17은질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는,기,
{이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R12는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
R25는 알킬기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함}
또는기,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또는, 마지막으로기를 나타내거나,
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
X는 S 또는 NR38을 나타내고,
R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
{이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기 중 하나를 나타내거나;
{이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
{이 때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노,아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 그리고 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
Het가 화학식 III의 화합물이 화학식 III4에 상응하도록 하는 경우:
A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기를 나타내고;
B, R1및 R2는 모두 H를 나타내며;
Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해되고,
또한, 다음과 같은 특성 중 적어도 하나가 존재해야 하는 것으로 이해된다:
- A가기 (여기서, Q는 OH를 나타냄)를 나타내는 경우, Ω는 R46또는 R47이 수소 원자 및 알킬기로부터 선택된 NR46R47기 또는 R46또는 R47이 아미노페닐, 니트로페닐, 아미노페닐카르보닐, 니트로페닐카르보닐, 아미노페닐알킬 또는 니트로페닐알킬기를 나타내는 NR46R47기를 나타내지 않고;
- A는기를 나타내고, B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 카르보시클릭 아릴기를 나타내고, R1및 R2중 하나는 임의 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내고;
- A는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
- Ω는 NR46R47기를 나타내고, R46및 R47중 하나는 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고;
- R1및 R2중 하나는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
- R1및 R2중 어느 것도 H가 아니고;
- n은 1이고, A는 비페닐, 페녹시페닐, 페닐티오페닐, 페닐카르보닐페닐 또는 페닐술포닐페닐기를 나타내고;
- Het가 티아졸 고리이고 Ω가 OR48기 (여기서, R48은 시아노알킬기임)를 나타내는 경우, 시아노기는 산소 원자 바로 옆의 탄소 원자에 결합하지 않는다.
본 발명의 바람직한 변형 중 하나에 따라, 화학식 III의 화합물은 ROS와 MAO 억제제 모두일 것이고 다음과 같은 특성 중 적어도 하나를 가질 것이다:
·A는기를 나타내고;
{이때, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21중 2개는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로부터 독립적으로 선택된 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자 및 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로부터 선택된 기를 나타냄}
·n은 0 또는 1을 나타내고;
·R1및 R2는 모두 H를 나타내고;
·Ω는 OH 또는 NR46R47기 {이때, R46및 R47중 하나는 시아노알킬기를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 알킬기를 나타내거나, 또한 R46및 R47은 질소 원자와 함께4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S-, -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R53및 R54는 화학식 III에서 정의한 바와 같음}를 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 변형에 따라, 화학식 III의 화합물은 나트륨 채널의 조절제일 것이고, 바람직하게는 다음과 같은 2가지 특성 중 하나를 가질 것이다:
- n=0,
A는기를 나타내고;
{이때, Q는 할로겐 원자 또는 -OR22또는 -SR22기를 나타내고, R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 알킬기를 나타내고,
R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
R1및 R2중 하나는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내거나 R1및 R2중 어느 것도 수소 원자를 나타내지 않거나;
- n=1,
A는 비페닐 또는 시클로헥실페닐기를 나타내고,
B는 수소 원자를 나타내고,
R1및 R2는 각각 수소 원자를 나타내고,
Ω는 NR46R47기 (여기서, R46은 -COOR51기를 나타내고, R51은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 알콕시알킬기를 나타내고, R47은 수소 원자를 나타냄)를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 나트륨 채널의 조절제인 화학식 III의 화합물은 Het가 이미다졸 고리를 나타내는 화합물이다 (즉, X가 NR38(R38은 상기 정의한 바와 같음)을 나타내는 화학식 III1 또는 III2 중 하나에 상응함).
일반적으로, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 내지 7, 9, 10, 24, 26 내지 35, 52, 57, 61, 80, 82, 83, 85 내지 87, 90, 94, 113, 115, 123, 127, 130, 132, 134, 138, 139, 147, 152, 154, 161, 164, 169, 171 내지 173, 176 내지 180, 203, 237 내지 239, 243 내지 247, 249, 251, 255, 258 내지 262, 264 내지 271, 273 내지 275, 277 내지 333 및 335 내지 349의 화합물 (때로는 염 형태) 또는 이들의 염으로부터 선택되는 것이 바람직할 것이다.
화학식 III의 화합물은 실시예 1, 3, 6, 7, 24, 26 내지 35, 57, 61, 82, 83, 85 내지 87, 94, 113, 123, 130, 132, 134, 138, 139, 152, 154, 164, 169, 171 내지 173, 176 내지 178, 203, 237 내지 239, 243 내지 247, 249, 255, 258, 259, 261, 262, 264 내지 271, 273 내지 275, 277 내지 281, 283 내지 288, 293 내지 313, 321, 323, 324, 332 및 338 내지 340에 기재된 화합물 (때로는 염 형태) 또는 이들의 염으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직할 것이다.
바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은 또한 화학식 III의 화합물에 대해 동일하게 적용할 수 있다.
특정한 경우, 본 발명에 따른 화합물 (즉, 화학식 I, II 또는 III의 화합물)은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 2개의 가능한 에난티오머 형태, 즉, "R" 및 "S" 배위를 갖는다. 본 발명에는 라세미 "RS" 혼합물을 포함하는 2가지 에난티오머 형태 및 모든 이러한 형태의 조합이 포함된다. 단순화 시키기 위해서, 특별한 배위가 구조식에 나타나지 않는 경우, 2가지 에난티오머 형태 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 제약 조성물 뿐 아니라 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하거나, 지질 과산화를 억제하거나, 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖거나, 이러한 3가지 활성 중 2가지 또는 3가지 모든 활성을 갖도록 하는 의약을 제조하기 위한 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약으로서의 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다. 유사하게, 이는 활성 성분으로서 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 제약 조성물 뿐 아니라 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하거나, 지질 과산화를 억제하거나, 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖거나, 이러한 3가지 활성 중 2가지 또는 3가지 모든 활성을 갖도록 하는 의약을 제조하기 위한 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 다음과 같은 장애 또는 질환 중 하나를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용할 수 있다: 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증, 정신질환, 편두통 또는 통증, 특히 신경병증성 통증.
제약상 허용되는 염은 특히 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 니트레이트와 같은 무기산염, 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트와 같은 유기산염을 갖는 부가염을 의미한다. 또한 본 발명의 범위에는 사용될 수 있는 경우, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염이 포함된다. 제약상 허용되는 염의 다른 예로서는 문헌["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조할 수 있다.
제약 조성물은 고상형태, 예를 들면, 분말, 과립, 정제, 겔라틴 캡슐, 리포솜 또는 좌약일 수 있다. 적합한 고상 지지체로는 예를 들면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 겔라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 액상 형태, 예를 들면 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽 형태일 수도 있다. 적합한 액상 지지체로는 예를 들면, 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매, 물 중에서 비율을 변화시킨 유사한 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여 방법은 국소투여, 경구투여, 비경구 투여, 근육내 주사 등일 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 예상 투여량은 사용되는 활성 화합물의 종류에 따라서 0.1 ㎎ 내지 10 g이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물을 다음과 같은 과정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
개요
Ω가 OH인 화학식 I, II 또는 III에 상응하는 본 발명의 화합물의 제조는 PCT 특허 출원 WO 99/09829 및 유럽 특허 출원 EP 432 740에 기재된 방식과 유사한 방식으로 수행한다.
Het가 이미다졸 고리인 화학식 I, II 또는 III에 상응하는 본 발명의 화합물의 경우, 당업자는 PCT 특허 출원 WO 99/64401을 유용하게 참고할 수도 있다.
화학식 I, II 또는 III에 상응하는 본 발명의 다른 화합물의 제조는 PCT 특허 출원 WO 98/58934 (특히, 화학식 XXV 및 XXVIII의 중간체 합성의 경우 이 문헌의 39면 내지 45면을 참조함)에 기재된 방식과 유사한 방식 또는 이하에 기재된 방법에 따라 수행한다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 화학식 IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 Ia의 중간체로부터 출발하는 하기 8가지 합성 경로 (반응식 1)로 제조할 수 있는데, 여기서, A, B, Ω, R1, R2, Het 및 n이 상기 정의된 바와 같고, L이 예컨대, 할로겐과 같은 이탈기이고, Alk는 알킬기이고, Gp는 아민 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 기이고, Gp'는 알코올 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 벤질기, 아세테이트기 또는 tert-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 타입 기이고, 마지막으로 A는 하나의 결합이거나 -(CH2)X-, -CO-(CH2)X-, -(CH2)y-O- 또는 -C(=NH)- 기를 나타낸다. 물론, 당업자는 공지된 보호기 중 Gp 및 Gp' 이외의 보호기, 및 특히 문헌[Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons Inc., 1991]에 기재된 보호기를 선택하여 사용할 수 있다.
경로 1 : Het는 이미다졸이고, Ω는 NR46R47이지만 카르바메이트 타입의 기는 아님
예를 들어, Gp가 SEM을 나타내는 경우, A, B, R1, R2, R46, R47, Het 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 아민 및 카르복스아미드는 THF 중의 tert-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 화학식 IV의 아민을 탈보호하여 화학식 I 화합물의 헤테로사이클의 아민을 유리시켜 제조한다 (반응식 2). 화학식 IV의 보호 아민은 문헌[Biorg. and Med. Chem. Lett. 1993, 3, 915 및 Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901], 특히 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 일반 합성 경로에 의해 얻을 수 있다.
경로 2: Het는 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω는 NR46R47임
A, B, R1, R2, R46, Het, g, k 및 n이 상기 정의한 바와 같고, △이 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 아릴, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고, g 또는 k가 0을 나타내지 않을 경우 △'가 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 아릴기를 나타내거나, 또는 g 또는 k가 0을 나타내는 경우 △'가 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬기 또는 바람직하게는 활성이 저하된 아릴기 (즉, 예컨대, 니트로 또는 시아노 기와 같은 전자 유인 기로 치환된 아릴기)인 화학식 I의 아민 및 카르복스아미드는, 펩티드 합성의 표준 조건 하에 화학식 XIII의 카르복실산 (또는 상응하는 산 염화물); 임의로 분자체의 존재 하에 메탄올과 같은 저급 지방족 알코올 중에서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 화학식 XII의 알데히드; 또는 화학식 XI의 할로겐화 유도체 (Hal = 할로겐 원자)와 화학식 V의 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 3). 특히, △이 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내는 경우, 화학식 V의 화합물은 예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 화학식 XI의 할로겐화 유도체와 반응시켜 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환한다.
화학식 V의 유도체는 특히, 문헌[Biorg. and Med. Chem. Lett. 1993, 3, 915 and Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901], 및 특히 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 일반 합성 경로에 의해 얻을 수 있다. R46이 H인 경우, 화학식 V의 화합물은 예를 들어, 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 프로토콜 (N-Boc-사르코신아미드 대신에 적당한 아미노산을 사용함)에 따라 제조할 수 있다.
특히, R47이 시클로알킬기를 나타내는 경우, A, B, R1, R2, R46, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같고, i가 0 내지 4의 정수를 나타내는 화학식 I의 아민은 주위 온도에서 임의로 분자체의 존재 하에 메탄올과 같은 저급 지방족 알코올 중에서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 화학식 XIV의 시클로알킬케톤과 화학식 V의 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 3a).
A, B, R1, R2, R46, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R47이 -SO2-△기를 나타내고, △이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬기를 나타내는 화학식 I의 술폰아미드는 주위 온도에서 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 표준 조건 하에 화학식 XV의 술포클로라이드와 화학식 V의 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 3b).
A, B, R1, R2, R46, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R47이 -CO-NH-△기를 나타내고, △이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬기를 나타내는 화학식 I의 우레아는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 XVI의 이소시아네이트와 화학식 V의 아민을 반응시켜 제조한다 (반응식 3c).
경로 3: Het는 옥사졸 또는 티아졸이고, R1및 R2둘다 H이고, Ω는 OH임
A, B, Het 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R1및 R2가 수소 원자인 화학식 I의 알코올계 유도체는 화학식 VI의 산 또는 에스테르 (문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245] 및 PCT 특허 출원 WO 99/09829에 기재된 일반 합성 경로를 통해 얻을 수 있음)를 환원시켜 수득한다. 이 환원은 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 극성 용매 중의 수소화붕소, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄의 작용에 의해 수행될 수 있다.
경로 4: Het가 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω가 NR46R47임
A, B, R1, R2, R46, R47, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 아민은 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245] 및 PCT 특허 출원 WO 99/09829 또는 미국 특허 제4,123,529호에 기재된 일반 합성 경로에 따라 화학식 VII의 화합물 (여기서, L은 바람직하게는 할로겐 원자 Hal을 나타내지만, 메실레이트 또는 토실레이트기를 나타낼 수도 있음)과 화학식 R46-NHR47의 1차 또는 2차 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 5). 이 합성 경로는 특히, R46및 R47이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 내지 8원의 비방향족 헤테로사이클을 형성할 경우 이용할 수 있다. 이반응은 전형적으로 염기 (에를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에 Na2CO3또는 K2CO3)의 존재 하에 바람직하게는 가열하면서 무수의 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 아세톤) 중에서 일어난다.
경로 5: Het가 이미다졸이고, Ω가 카르바메이트 타입의 기임
Ω가 카르바메이트 타입의 기인 경우, 화학식 VIII의 산은 탄산세슘을 첨가한 후 화학식 A-CO-CH(B)-[Br, Cl]의 α-할로게노케톤과 축합시킨 다음 과량의 암모늄 아세테이트 (예를 들어, 화학식 VIII의 산 1 당량 당 15 내지 20 당량)를 첨가함으로써 화학식 I의 이미다졸 유도체의 형태로 고리화할 수 있다 (반응식 6). 이 반응은 바람직하게는 크실렌의 혼합물 중에서 가열하면서 수행한다 (경우에 따라 반응 동안 형성된 물을 동시에 제거할 수도 있음).
경로 6: Het가 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω가 NR46R47임
Ω가 NR46R47기 (여기서, R47은 아미노페닐렌, 알킬아미노페닐렌 또는 디알킬아미노페닐렌 타입의 말단기를 포함하는 기임)인 경우, A, B, Het, n, R1, R2및 R46이 상기 정의된 바와 같고, A가 하나의 결합이거나 -(CH2)X-, -CO-(CH2)X-, -(CH2)y-O- 또는 -C(=NH)-기를 나타내고, x 및 y가 0 내지 6의 정수인 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 탄소 상 팔라듐 타입의 촉매의 존재 하에 수소를 작용시켜 화학식 IX의 화합물을 환원시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 7). 니트로 관능기의 환원은 예를 들어, SnCl2[J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842] 또는 SnCl2/Zn[Synthesis. (1996), 9, 1076-1078]의 존재 하에 소량의 에탄올이 첨가된 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매 중에서 생성물을 가열시키거나, 에탄올과 같은 용매 중의 NaBH4-BiCl3[Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803]을 이용하거나, 히드라진 히드레이트가 첨가된 레이니 Ni을 사용하거나[Monatshefte fuer Chemie, (1995), 126, 725-732], 또는 환류하에 에탄올과 염화암모늄의 혼합물 중의 인듐[Synlett (1998) 9, 1028]을 사용함으로써 수행될 수도 있다.
R47이 아미노페닐렌, 알킬아미노페닐렌 또는 디알킬아미노페닐렌 타입의 기 (Alk 및 Alk'는 동일하거나 다른 알킬 기임)인 경우, 화학식 IX의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 반응에 따라 화학식 I의 아닐린 유도체 및 임의로 모노- 또는디-알킬화 유도체를 생성하도록 환원한다. 모노-알킬화는 알데히드로에 의한 아민의 환원, 또는 1 당량의 할로게노알킬 Alk-Hal과의 반응에 의한 친핵성 치환에 의해 수행한다. 그 다음으로, 제2 알킬화는 적당한 경우 할로게노알킬 Alk'-Hal을 사용하여 수행할 수 있다.
Alk = Alk' = -CH3이고 A가 -CH2-를 나타내지 않는 특별한 경우, 화학식 IX의 니트로 유도체는 수소의 흐름 및 탄소 상 팔라듐 타입의 촉매의 존재 하에 에탄올과 같은 용매 중의 적당한 양의 파라포름알데히드로 처리한다 (반응식 7a).
경로 7: Het는 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω는 OH임
이 경로는 Ω가 OH인 경우 이용할 수 있다. 경로 3과 반대로, R1및 R2는 수소 원자일 수 없다. 이 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 보호 알코올을 탈보호하여 수득할 수 있다 (반응식 8).
Gp'가 실릴 타입의 보호기인 경우, 탈보호는 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 테트라-tert-부틸암모늄 플루오라이드를 첨가함으로써 수행할 수 있다. Gp'가 벤질 타입의 보호기인 경우, 탈보호는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화함으로써 수행할 수 있다. Gp'가 아세테이트 타입의 보호기인 경우, 탈보호는 예를 들어, 메탄올과 같은 알코올계 용매 중의 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용함으로써 수행할 수 있다. 다른 경우, 당업자는 문헌[Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons Inc., 1991]을 유용하게 참조할 것이다.
경로 8: Het가 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω가 R48H를 갖는 OR48임
Ω가 R48H를 갖는 OR48기인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기, 수소화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄, 아세토니트릴, 무수의 테트라히드로푸란 또는 무수의 에테르와 같은 용매 중에서 화학식 Ia의 알코올 (Ω가 OH를 나타내는 앞서 정의된 화학식 I의 화합물임)과 화학식 R48-Hal (Hal = Br, Cl 또는 I)의 할로겐화물을 반응시킴으로써 화학식 Ia의 알코올로부터 수득할 수 있다 (반응식 9).
A, B, R1및 R2기가 알코올, 페놀, 아민 또는 아닐린 관능기를 함유하는 경우, 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 이들 관능기에 대한 보호/탈보호 단계를 추가하는 것이 필요할 수 있다 (반응식 9에는 나타내지 않은 단계).
합성 중간체의 제조
화학식 V의 이미다졸 및 티아졸의 제조
일반 개요
A 및 B가 화학식 I에 정의된 바와 같은 시판되지 않는 화학식 V.i 또는 V.i2의 케톤계 유도체는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 아세트산; 또는 에테르, 에탄올 또는 아세트산 중의 HBr 또는 Br2의 존재 하에 CuBr2[J. Org. Chem. (1964), 29, 3459], 브롬[J. Het. Chem. (1988), 25, 337], N-브로모숙신이미드[J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838]과 같은 브롬화제와 반응시키거나[Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24] 또는 브롬화 수지를 사용함으로써[J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514] 화학식 V.ii 또는 V.ii2의 상응하는 α-브로모-케톤으로 전환시킨다 (반응식 3.1). 특히, A가 p-디메틸아미노페닐기인 경우, 문헌[Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987]에 기재된 방법을 사용하는 것도 가능하다. 이어서, 화학식 V의 아민은 이하의 반응식 3.2 (이미다졸) 및 3.3 (티아졸)에 나타낸 공정에 따라 수득한다.
반응식 3.1에 나타낸 합성의 대안으로, 당업자는 적당한 경우 α-브로모-케톤 대신에 α-클로로-케톤을 사용할 수 있다.
화학식 V의 이미다졸의 수득
Gp가 아민 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 카르바메이트 타입의 보호기를 나타내는 화학식 V.iii의 산을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중의 Cs2CO3로 처리한다 (반응식 3.2). 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중의 화학식 V.ii의 α-할로게노-케톤을 회수된 세슘 염에 첨가한다. 중간체 케토에스테르를 과량의 암모늄 아세테이트 (예를 들어, 15 또는 20 당량)의 존재 하에 크실렌 (이성질체의 혼합물)에서 가열 환류시켜 고리화함으로써 화학식 V.iv의 이미다졸 유도체를 제조한다 (형성된 물은 임의로 반응 동안 제거됨).
R38이 H가 아닌 경우, 화학식 V.iv의 화합물의 이미다졸 고리의 아민 관능기를 할로겐화 유도체 R38-Hal (Hal = 할로겐 원자)과 반응시켜 치환하고; 그 다음, 보호된 아민 관능기를 표준 조건 하에 (예를 들어, 보호기가 카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl에 의해, 또는 보호기가 벤질 카르바메이트인 경우 탄소 상 팔라듐 존재 하의 수소화에 의해) 탈보호한다.
화학식 I1 또는 I2의 화합물의 제조를 위한 화학식 V의 티아졸의 수득
Gp가 아민 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 카르바메이트 타입의 보호기를 나타내며, 예컨대, 상응하는 카르복스아미드와 로슨 시약 또는 (P2S5)2를 반응시켜 수득한 화학식 V.v의 티오카르복스아미드를 문헌[J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642]에 기재된 실험 프로토콜에 따라 화학식 V.ii 또는 V.ii2의 α-브로모-케톤과 반응시킨다 (반응식 3.3). 이어서, 보호된 아민 관능기를 표준 조건 하에 강산 매질 (예를 들어, 보호기가 카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl)에서 탈보호하여 화학식 V의 아민을 유리시킨다.
화학식 I3의 화합물의 제조를 위한 화학식 V의 티아졸의 수득
이들 화합물은 하기 반응식 3.4에 요약되어 있는 방법에 따라 수득한다. 우선 화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 예컨대, 로슨 시약 또는 (P2S5)2로 처리한 후, 수득된 화학식 VII.iii의 티오카르복스아미드를 화학식 V.vii의 할로겐화 유도체와 반응시킨다 (문헌[Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; Tetrahedron Lett., (1993), 34(28), 4481-4484; 또는 J. Med. Chem. (1974), 17, 369-371; 또는 Bull. Acd. Sci. USSR 디v. Chem. Sci. (영역문) (1980) 29, 1830-1833] 참조). 그 다음으로, 이렇게 얻은 화학식 V.viii의 보호 아민을 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 (예를 들어, Gp가카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl) 탈보호한다.
화학식 I3의 화합물의 제조를 위한 화학식 V의 옥사졸의 수득
이들 화합물은 하기 반응식 3.5에 요약되어 있는 방법에 따라 수득한다. 화학식 VII.ii의 카르복스아미드는 화학식 V.vii의 할로겐화 유도체와 반응시킨다. 이어서, 이렇게 얻은 화학식 V.ix의 보호 아민을 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 (예를 들어, Gp가 카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl) 탈보호하여 화학식 V의 화합물을 얻는다.
화학식 V.i의 케톤계 유도체 및 화학식 V.ii, V.ii2 또는 V.vii의 특정 α-브로모케톤계 유도체의 제조
시판되지 않는 화학식 V.i의 케톤계 유도체 또는 이들의 α-브로모케톤계 상동체는 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 수득한다. 특히,
◆ A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예컨대 문헌[J. Med. Chem. (1986), 29 (6), 1009-1015 또는 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1992), 24, 3401-3406]과 같은 문헌에 기재된 방법으로 수득한다.
별법으로, A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴기 (여기서, R33은 H임)를 나타내는 화학식 V.ii의 화합물은 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1992),24, 3401-3406]에 기재된 방법과 비교할 때 다소 변형된 프로토콜에 따라 합성할 수 있다. 이 프로토콜은 하기 반응식 3.6에 요약되어 있다.
클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 인돌린 또는 테트라히드로퀴놀린 (T는 -CH2- 또는 -(CH2)2-를 나타냄)을 보호함으로써 화학식 XVII의 화합물을 생성시키고, 이 화합물을 프리에델-크래프츠 반응시켜 (염화알루미늄의 존재 하에 탄소 디술피드와 같은 용매 중의 화학식 XVIII의 치환 클로로아세틸 클로라이드 (B는 상기한 의미를 갖고 있음)), 화학식 XIX의 화합물을 생성시킨다. 그 다음으로, 화학식 XIX의 화합물을 산, 예컨대, 아세트산/HCl 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 메타 이성질체와 파라 이성질체의 혼합물 형태로 화학식 V.ii의 화합물을 수득한다. 이들 이성질체는 빙초산과 같은 용매로부터의 분별 결정에 의해 분리할 수 있다.
당업자는 A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴기 (R33은 H를 나타내지 않음)를 나타내는 경우 상술한 합성법을 적용시키는 방법을 알 것이다. 예를 들어,R33이 알킬 또는 아르알킬기를 나타내는 경우, 보호 및 탈보호 단계는 불필요할 것이다.
◆ A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem., (1994), 59(16), 4482-4489]과 같은 문헌에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
별법으로, A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 화학식 V.i 및 V.ii의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 3.7에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 I에 정의된 바와 같이 S1, S2, S3및 S4가 수소 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 V.i 또는 V.ii의 화합물은 화학식 XX의 에스테르로부터 제조한다 (반응식 3.7; 특히, 문헌 [Chem. Lett. (1998), 9, 931-932 및 Synthesis (1993), 8, 788-790] 참조). 물론, 당업자는 R19, R20, R21, S1, S2, S3및 S4치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 화학 합성의 나머지 과정을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.7에 나타낸 단계에 추가할 수 있다. 화학식 XX의 에스테르를 가수분해하여 화학식 XXI의 산을 생성한다. 이어서, 상기 화학식 XXI의 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸와 함께 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun., 1995, 25(8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 411-414]과 커플링시켜 화학식 XXII의 중간체를 생성시킨다. 화학식 V.i의 화합물은 MeLi와의 치환 반응에 의해 화학식 XXII의 화합물로부터 제조한다[J. Med. Chem. (1992), 35(13), 2392]. 현재, 화학식 V.ii의 브로모아세토페논은 상술한 조건 하에 화학식 V.i의 아세토페논으로부터 얻을 수 있다.
◆ A가 카르바졸릴기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem., (1951), 16, 1198 또는 Tetrahedron (1980), 36, 3017]과 같은 문헌에 기재된 방법으로부터 얻을 수 있다.
별법으로, A가 카르바졸릴기 (여기서, R9는 H를 나타냄)를 나타내는 화학식 V.ii의 화합물은 문헌[Tetrahedron (1980), 36, 3017]에 A가 카르바졸릴인 경우에 대해 기재된 방법을 약간 변형시킨 프로토콜에 따라 합성할 수 있다. 이 방법은 하기 반응식 3.8에 요약되어 있다.
아세트산 무수물을 사용하여 화학식 XXIII의 카르바졸을 보호하여 화학식 XXIV의 화합물을 생성시키고, 이 화합물을 프리에델 크래프츠 반응시켜 (염화알루미늄의 존재 하에 탄소 디술피드와 같은 용매 중에서 상기 화학식 XVIII의 치환 클로로아세틸 클로라이드) 화학식 XXV의 화합물을 생성시킨다. 그 다음으로, 아민 관능기를 보호하는 아실기는 산, 예컨대, AcOH/HCl 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 V.ii의 화합물을 얻는다. A가 카르바졸릴기 (여기서, R9는 알킬 또는 -COR15기를 나타냄)를 나타내는 경우 (반응식 3.8에 기재되지 않은 경우), 초기 아실화 단계는 불필요하고, 반응식 3.8의 마지막 두 단계는 화학식 V.ii의 화합물이 수득되도록 한다. 물론, 당업자는 R4, R5, R6, R7및 R8치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 나머지 화학 합성을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.8에 기재된 단계에 추가할 수 있다.
◆ A가 페노티아지닐기를 나타내는 경우, 화학식 V.i 및 V.ii의 중간체는 문헌[J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175-176 및 Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48]에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다.
별법으로, A가 페노티아지닐기를 나타내는 화학식 V.ii의 중간체는 문헌 [Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48]에 페노티아지닐기인 경우에 대해 기재된 방법을 약간 변형시킨 프로토콜에 따라 제조할 수 있는데, 이 방법은 하기 반응식 3.9에 요약되어 있다 (실시예도 참조함). 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 화학식 XXVI의 페노티아진을 보호함으로써 화학식 XXVII의 화합물을 생성시키고, 이어서, 이 화합물을 프리에델 크래프츠 반응시켜 (염화알루미늄의 존재 하에 탄소 디술피드와 같은 용매 중의 상기 화학식 XXVIII의 화합물) 화학식 XXVIII의 화합물을 생성시킨다. 합성 과정의 마지막 단계 동안, HCl/아세트산을 사용한 가수분해는 할로겐 교환과 함께 일어나고 화학식 V.ii의 클로로케톤이 수득되게 한다. 물론, 당업자는 R4, R5, R6, R7및 R8치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 화학 합성의 나머지 과정을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.9에 기재된 단계에 추가할 수 있다.
◆ A가 페닐아미노페닐기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예컨대, 문헌[Chem. Commun., (1998), 15(6), 1509-1510 또는 Chem. Ber., (1986), 119, 3165-3197]과 같은 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
예를 들어, A가 페닐아미노페닐기를 나타내는 화학식 V.ia, V.iia의 중간체 (그의 아닐린 관능기가 아세틸화된 화학식 V.i 및 V.ii의 상응하는 화합물에 상응함)는 페닐아미노페닐기인 경우에 대해 문헌[Chem. Ber., (1986), 119, 3165-3197]에 기재된 방법을 약간 변형시킨 프로토콜에 따라 제조할 수 있다. 이 프로토콜은 하기 반응식 3.10에 요약되어 있다.
합성할 화학식 I의 화합물의 R9기가 수소 원자 또는 아세틸기인 경우 (반응식 3.10에 기재된 경우), CuI의 존재하의 커플링 반응 후에 형성된 화학식 XXIX의 디페닐아민은 예를 들어, 아세트산 무수물을 사용한 아세틸화에 의해 보호하여 화학식 V.ia의 화합물을 생성시킨다. 합성될 화학식 I의 화합물의 R9기가 수소 원자 또는 아세틸기가 아닌 경우 (반응식 3.10에 기재되지 않은 경우), 아세틸화 단계는 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 아닐린의 치환 단계로 대체하여 화학식 V.i의 상응하는 화합물을 생성시킨다. 그 다음으로, 화학식 V.ia의 화합물 (또는 반응식 3.10에 기재되지 않은 경우 V.i의 화합물)은 브롬화 수지인 PVPHP 수지 [문헌 (J. Macromol. Sci. Chem., (1997), A11, (3), 507-514)에 기재된 폴리(비닐피리디늄 히드로브로마이드 퍼브로마이드)]를 사용하여 브롬화 반응시켜 화학식 V.iia 화합물 (또는 반응식 3.10에 기재되어 있지 않은 경우 화학식 V.ii의 화합물)을 생성시킨다. 물론, 당업자는 R4, R5, R6, R7및 R8치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 나머지 화학 합성을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.10에 기재된 단계에 추가할 수 있다. 아세틸화 아닐린 관능기의 탈보호는 주로 화학식 I의 화합물의 합성 마지막 단계 동안 수행할 것이다.
◆ A가 화학식 I에 정의된 벤조피란 또는 벤조푸란기 (R32는 수소 원자를 나타냄)를 나타내는 경우, 화학식 V.i 및 V.ii의 중간체는 하기 반응식 3.11에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.
반응식 3.11에 따라, T가 상기 정의된 바와 같고 Gp가 보호기인 화학식 V.i 및 V.ii의 화합물은 화학식 XXX의 산으로부터 제조한다. 화학식 XXX의 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸과 함께 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414]와 커플링시켜 화학식 XXXI의 중간체를 제조한다. 그 다음, 벤질화 또는 tert-부틸디메틸실릴화 유도체의 형태로 페놀 관능기를 보호하거나 당업자에게 공지된 다른 보호기로 페놀 관능기를 보호하여 화학식 XXXII의 화합물을 제조한다. 화학식 V.i의 화합물은 그리냐아르 시약, MeMgCl[J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712] 또는 MeLi[J. Med. Chem. (1992), 35, 13]과 치환 반응시켜 화학식 XXXII의 화합물로부터 제조한다. 현재, 화학식 V.ii의 브로모아세토페논은 상술한 조건 하에 화학식 V.i의 아세토페논으로부터 제조할 수 있다.
별법으로, R32가 수소 원자 또는 알킬기를 나타내는 화학식 V.ii의 화합물은 3 단계 공정 만으로 제조할 수 있다 (반응식 3.12 및 실시예 참조). 이 공정에서, 화학식 V.ii의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 V.i의 화합물의 마지막 단계에서의 브롬화는 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24]에 따라 수행하는 것이 바람직하다.
A가 치환 페놀기를 나타내는 경우, 페놀 관능기가 아세틸화되어 있는 상기 정의된 화학식 V.ii의 중간체 (이하, 화학식 V.iib의 화합물로 지칭됨)를 사용하는 것이 필요할 수 있다. 특히,
◆ A가 4-히드록시-3,5-디이소프로필페닐기를 나타내는 경우, 페놀 관능기가 아세틸기에 의해 보호되어 있는 화학식 V.ii 화합물의 상동 α-브로모케톤계 유도체는 다음 반응식 3.13에 요약되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
당업자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 2,6-디이소프로필페놀을 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에 아세트산과 반응시키거나, 예컨대, K2CO3과 같은 염기의 존재 하에 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 2,6-디이소프로필페놀을 아세틸화한다. 이어서, 2,6-디이소프로필페놀의 아세틸화 상동체를 니트로벤젠과 같은 용매에서 염화알루미늄의 존재 하에 프라이스(Fries) 재배열시켜 화학식 V.i의 화합물을 제조한다. 그 다음, 화학식 V.i의 화합물을 아세틸화하여 화학식 V.ib의 화합물을 제조한다. 이어서, 상술한 바와 같이 CuBr2로 브롬화하여 화학식 V.iib의 화합물을 제조한다. 페놀 관능기를 유리시키기 위한 탈보호 단계는 화학식 I의 화합물의 합성에서 나중에 (당업자가 가장 적절한 것으로 생각하는 시기에) 일어날 것이다.
◆ A가 디메톡시페놀 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 V.iib의 화합물은 2,6-디이소프로필페놀로부터 유도된 화학식 V.iib의 화합물에 대해 기재된 합성법과 유사하지만, 임의로 당업자의 범위내에서 약간 변형시킨 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, A가 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐기를 나타내는 경우, 화학식 V.iib의 상응하는 α-브로모케톤계 유도체는 반응식 3.13에 기재된 바와 같이 예컨대, 시판되는 화학식 XXXV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
A 및 B가 상기 정의된 바와 같은 화학식 V.ii2의 화합물은 하기 반응식 3.15에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸과 함게 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun. (1995), 25(8), 1255; Tetrahedron Lett, 1999, 40(3), 411-414]과 화학식 XXXVI의 산을 커플링시켜 화학식 XXXVII의 중간체를 제조한다. 화학식 V.i2의 화합물은 에테르 또는 무수의 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서화학식 B-M (여기서, M은 Li 또는 MgHal (Hal = I, Br 또는 Cl)을 나타냄)의 리튬 화합물 또는 마그네슘 화합물 유도체와 치환 반응시켜 화학식 XXXVII의 화합물로부터 제조한다. 화학식 V.ii2의 α-브로모- 또는 α-클로로케톤은 상술한 조건 하에 화학식 V.i2의 케톤으로부터 제조할 수 있다.
더욱이, 시판되지 않는 화학식 V.vii의 α-할로게노케톤계 유도체는 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 화학식 V.vii의 α-할로게노케톤계 유도체는 반응식 3.16에 요약되어 있는 공정에 따라 수득할 수 있다.
당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 상응하는 아미노산을 카르바메이트 타입의 기로 보호함으로써 화학식 XXXVIII의 보호 아미노산을 수득한다. 이어서, 화학식 XXXVIII의 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸과 함게 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett, 1999, 40, (3), 411-414]과 커플링시켜 화학식 XXXIX의 중간체를 제조한다. 화학식 XLI의 화합물은 에테르 또는 무수의 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 XL (여기서, Hal은 I, Br 또는 Cl을 나타냄)의 리튬 화합물 또는 마그네슘 화합물 유도체와 치환 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물로부터 제조한다. 현재, 화학식 V.vii의 브로모아세토페논 또는 클로로아세토페논은 상술한 바와 같은 조건 하에 화학식 XLI의 아세토페논으로부터 제조할 수 있다.
별법으로, 당업자는 문헌[Angew. Chem. Int. (1998), 37(10), 411-414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 217 또는 Chem. Pharm. Bull. (1981), 29(11), 3249-3255]에 기재된 합성법을 사용하거나 채택할 수도 있다.
화학식 V.iii의 산 유도체의 제조
화학식 V.iii의 산 유도체는 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 시판되는 화학식 V.vi의 아미노산을 (아르)알킬클로로포르메이트 또는 디(아르)알킬카보네이트 타입 (하기 반응식에서, Δ는 알킬 또는 벤질기를 나타냄)의 화합물과 반응시켜 직접 수득할 수 있다 (반응식 3.17).
화학식 V.v의 화합물의 제조
화학식 V.v의 티오카르복스아미드는 하기 반응식 3.18에 기재된 바와 같이 화학식 V.vi의 화합물로부터 시작하는 3 단계로 수득할 수 있다. 먼저, 화학식 V.vi의 아미노산의 아민 관능기를 표준 조건 하에 tBu-O-CO-Cl 또는 (tBu-O-CO)2O (또는 당업자에게 공지된 다른 보호기)로 보호한 후, 수득된 중간체를 문헌 (예를 들어, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479-3484] 또는 PCT 특허 출원 WO 99/09829)에 기재된 방법으로 그의 상응하는 아미드로 전환한다. 마지막으로, 카르복스아미드는 예컨대, 바람직하게는 주위 온도 내지 혼합물의 환류 온도에서 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 로슨 시약과 반응시키거나, 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 (P2S5)2를 사용하여 화학식 V.v의 티오카르복스아미드로 전환시킨다.
별법으로, 화학식 V.v의 티오카르복스아미드는 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 화학식 V.x의 상응하는 시아노 유도체 상에 H2S를 가하여 수득할 수도 있다 (반응식 3.19).
화학식 VI의 산의 제조
화학식 VI의 티아졸의 산 유도체의 제조
티아졸로부터 유도된 화학식 VI의 산은 하기 반응식 4.1에 기재된 공정에 다라 제조할 수 있다.
화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 예를 들어, 로슨 시약 또는 (P2S5)2로 처리하여 화학식 VII.iii의 티오카르복스아미드를 제조한다. 별법으로, 화학식 VII.i의 산을 1,1'-카르보닐디이미다졸의 작용에 의해 활성화시킨 후, 예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 극성 용매 중의 메틸아민으로 처리한다. 수득된 카르복스아미드 중간체는 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 예를 들어, 로슨 시약 또는 (P2S5)2를 사용하여 화학식 VI.i의 티오카르복스아미드로 전환시킨다. 이어서, 화학식 VII.iii 또는 VI.i의 티오카르복스아미드를 벤젠, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 가열 환류하면서 화학식 VI.ii의 화합물과 반응시킨다. 그 다음으로, 수득된 화학식 VI.iii의 에스테르를 알코올계 매질 중의 가성 칼륨 또는 테트라히드로푸란 중의 LiOH와 같은 염기의 작용에 의해 사포닌화하여 화학식 VI의 산을 제조할 수 있다.
화학식 VI의 옥사졸의 산 유도체의 제조
옥사졸로부터 유도된 화학식 VI의 산은 하기 반응식 4.2에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 또는 부재 하에 예를 들어, 환류 온도에서 가열하면서 화학식 VI.ii의 화합물과 반응시킨다. 이어서, 수득된 화학식 VI.iv의 에스테르를 알코올계 매질 중의 가성 칼륨 또는 테트라히드로푸란 중의 LiOH와 같은 염기의 작용에 의해 사포닌화하여 화학식 VI의 산을 제조할 수 있다.
화학식 VI의 이속사졸린의 산 유도체의 제조
화학식 I4의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 VI의 이속사졸린의 산 유도체는 하기 반응식 4.3에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
이속사졸린으로부터 유도된 화학식 VI의 산은 다음과 같이 제조할 수 있다: 시판되는 화학식 VI.v의 알데히드를 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킨다. 이렇게 얻은 화학식 VI.vi의 옥심을 화학식 VI.viii (여기서, Alk는 알킬기를 나타냄)의 에스테르와 반응시키기 전에 DMF 중의 N-클로로숙신이미드와 반응시키켜 화학식 VI.vi의 옥심 클로라이드 형태로 활성함으로써 문헌[Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 및 2064-2084]에 기재된 실험 프로토콜에 따라 이속사졸린 유도체를 제조한다. 이어서, 화학식 VI.ix의 이속사졸린의 사포닌화를 표준 방식으로 (예를 들어, 알코올계 용매 중의 KOH 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 LiOH의 작용에 의해) 수행하여 화학식 VI의 산 유도체를 제조한다.
시판되지 않는 화학식 VI.x의 불포화 에스테르는 문헌[J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VII의 티아졸 및 옥사졸의 제조
일반 개요
화학식 VII.i의 산을 문헌 (예를 들어, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479-3484] 또는 PCT 특허 출원 WO 99/09829 참조)에 기재된 방법에 의해 화학식 VII.ii의 상응하는 카르복스아미드로 전환시킨다 (반응식 5.1). 이어서, 다음 반응식 5.2와 5.3 (티아졸) 및 반응식 5.4 (옥사졸)에 기재된 방법에 따라 표준 방식으로 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.
이 합성 경로는 화학식 I1 또는 I3에 상응하는 화합물을 제조하는 데 유용하다.
화학식 VII의 티아졸의 수득
R1및 R2둘다가 H를 나타내는 경우, 화학식 I3의 화합물의 제조를 위한 화학식 VII의 티아졸은 반응식 5.2에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 바람직하게는 주위 온도 내지 혼합물의 환류 온도에서 디옥산 또는 벤젠과 같은 용매 중의 로슨 시약의 존재 하에 화학식 VII.iii의 상응하는 티오카르복스아미드로 전환시킨다. 이어서, 화학식 VII.iii의 티오카르복스아미드를 Alk가 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)인 화학식 VII.iv의 α-할로게노케토에스테르로 처리하여 화학식 VII.v의 에스테를 얻고, 이를 예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄으로 처리하여 화학식 VII.vi의 상응하는 알코올로 환원시킨다. 그 다음으로, 화학식 VII.vi의 알코올을 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 브롬화 유도체의 경우 (L = Br) 주위 온도에서 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀의 존재 하에 CBr4와 반응시켜 화학식 VII의 할로겐화 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 I1의 화합물의 제조를 위한 화학식 VII의 티아졸은 반응식 5.3에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. Gp'가 알코올 관능기에 대한 보호기 (예를 들어, 벤질, 또는 ρ가 알킬, 예컨대, 메틸 또는 tert-부틸을 나타내는 -CO-ρ 기)인 화학식 VII.vii의 시아노 유도체를 바람직하게는 주위 온도 내지 혼합물의 환류 온도에서 트리에탄올아민의 존재 하에 에탄올과 같은 용매 중의 H2S로 처리하여 화학식 VII.viii의 상응하는 티오카르복스아미드로 전환시킨다. 이어서, 화학식 VII.viii의 티오카르복스아미드를 화학식 VII.ix의 α-할로게노케톤으로 처리하여 화학식 VII.x의 화합물을 제조하고, 이를 당업자에게 공지되어 있는 방법 (예를 들어, Gp'가 아세테이트 타입의 보호기인 경우, 이 보호기는 탄산나트륨 수용액의 작용에 의해 적소에서 제거됨)에 따라 탈보호하여 화학식 VII.xi의 상응하는 알코올을 제조한다. 그 다음으로, 화학식 VII.xi의 알코올은 당업자에게 공지되어있는 방법에 따라, 예를 들어, 브롬화 유도체 (L=Br)의 경우 주위 온도에서 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀의 존재 하에 CBr4와 반응시켜 화학식 VII의 할로겐화 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 VII의 옥사졸의 수득
R1및 R2둘다가 H를 나타내는 경우, 화학식 I3의 화합물의 제조를 위한 화학식 VII의 옥사졸은 반응식 5.4에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 Alk가 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)인 화학식 VII.iv의 α-할로게노케토에스테르로 처리하여 화학식 VII.xii의 에스테르/산을 제조한다. 예를 들어, 에스테르로부터 출발하는 경우, 화학식 VII.xii의 에스테르/산을 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄으로 처리하거나, 또는 산으로부터 출발하는 경우,화학식 VII.xii의 에스테르/산을 테트라히드로푸란 중의 디보란으로 처리하여 화학식 VII.xiii의 상응하는 알코올로 환원시킨다. 이어서, 화학식 VII.xiii의 알코올을 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라, 예를 들어, 브롬화 유도체 (L=Br)의 경우 주위 온도에서 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀의 존재 하에 CBr4와 반응시켜 화학식 VII의 할로겐화 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 VII.i의 산의 제조
시판되지 않는 화학식 VII.i의 산은 문헌에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있다. 특히:
- A가 페노티아지닐기를 나타내는 경우, 화학식 VII.i의 산은 예를 들어, 문헌[J. Med. Chem. (1992), 35, 716-724, J. Med. Chem. (1998), 41, 148-156; Synthesis (1988) 215-217; 또는 J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1 (1997), 351-354]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 인돌리닐기를 나타내는 경우, 화학식 VII.i의 산은 예를 들어, 문헌[J. Het. Chem. (1993), 30, 1133-1136 또는 Tetrahedron (1967), 23, 3823]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 페닐아미노페닐기를 나타내는 경우, 화학식 VII.i의 산은 예를 들어, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. (1940), 62, 3208; Zh. Obshch. Khim. (1953), 23, 121-122 또는 J. Org. Chem. (1974), 1239-1243]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 카르바졸릴기를 나타내는 경우, 예를 들어, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. (1941), 63, 1553-1555; J. Chem. Soc. (1934), 1142-1144; J. Chem. Soc. (1945), 945-956; 또는 Can. J. Chem. Soc. (1982), 945-956]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 경우, 예를 들어, 문헌[Synthesis (1993) 788-790]을 참조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 제조
R1및 R2둘다가 H를 나타내는 경우, 화학식 VIII의 보호 아미노산은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 시판되는 아미노산을 카르바메이트 타입의 기로 보호함으로써 수득한다.
R1및 R2중 적어도 하나가 H가 아니고, n이 0인 경우, 화학식 VIII의 보호 아미노산은 저온에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 3 당량의 부틸리튬 및 대략 1 당량의 화학식 VIII.ii의 할로겐화 유도체 (R1은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬 타입의 기이고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)를 사용하여 시판되는 화학식 VIII.i의 화합물을 알킬화함으로써 1 단계로 수득한다 (반응식 6.1). 경우에 따라, 제2 알킬화 (반응식 6.1에 기재되어 있지 않음)를 유사한 방식으로 수행하여 R1및 R2중 어느 하나도 H가 아닌 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IX의 이미다졸, 티아졸 및 옥사졸의 제조
화학식 IX의 중간체는 특허 출원 WO 98/58934 (특히, 10 내지 15면 및 실시예를 참조)에 기재되어 있는 방법으로 제조하거나 시판되는 출발 물질로부터 유사하게 제조한다.
화학식 X의 보호 알코올의 제조
이미다졸로부터 유도된 화학식 X의 화합물의 제조
화학식 X.i의 산을 Cs2CO3, 화학식 V.ii의 화합물 및 NH4OAc로 연속 처리하여 화학식 X의 화합물을 얻는다 (반응식 8.1). 반응 조건은 이러한 타입의 합성에 대해 상술한 방법과 유사하다.
티아졸로부터 유도된 화학식 X의 화합물의 제조
화학식 X.ii의 시아노 유도체를 H2S로 처리하여 화학식 X.iii의 티오카르복스아미드를 얻고, 이를 화학식 V.ii의 화합물과 축합하여 화학식 X의 화합물을 얻는다 (반응식 8.2). 반응 조건은 이러한 타입의 합성 (반응식 5.3)에 대해 상술한 방법과 유사하다.
화학식 XXXVI의 산의 제조
시판되지 않는 화학식 XXXVI의 산은 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 제조한다. 특히,
◆ A가 페노티아지닐기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 문헌[J. Org.Chem., (1956), 21, 1006; Chem. Abstr., 89, 180029 및 Arzneimittel Forschung (1969), 19, 1193]에 기재된 방법으로 제조하고;
◆ A가 디페닐아민기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 문헌[Chem Ber., (1986), 119, 3165-3197; J. Heterocyclic Chem. (1982), 15, 1557-1559; Chem. Abstr., 1968, 68, 68730x]에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌[Tetrahedron Lett. (1968), 4739 또는 J. Chem. Soc. (1961), 2898]에 기재된 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 카르바졸릴기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌 [J. Amer. Chem., (1946), 68, 2104 또는 J. Het. Chem. (1975), 12, 547-549]에 기재된 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 벤조피란 또는 벤조푸란 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌[Syn. Commun. (1982), 12(8), 57-66; J. Med. Chem. (1995), 38 (15), 2880-2886; 또는 Helv. Chim. Acta. (1978), 61, 837-843]에 기재된 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴 기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌[J. Med. Chem. (1997), 40 (7), 1049-1062; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 1519-1524; Chem. Abstr. (1968), 69, 43814k; 또는 Chem. Abstr. (1966), 66, 17538c)]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
물론, 당업자는 화학식 XXXVI의 화합물의 A기 상에 있는 치환기의 성질로부터 생긴 페놀, 아민 또는 아닐린 관능기가 나머지 화학 합성을 방해하지 않도록 기재된 단계에 이들 관능기의 보호/탈보호 단계를 추가할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 쉽게 이해하는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 다른 참조문헌의 내용은 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
상기 과정을 설명하기 위해 하기 실시예를 제공하고, 이 실시예는 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1: 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
이 생성물은 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 방법에 따라 수득한다. 별법으로, 상기 생성물은 하기 방법에 따라 제조할 수도 있다.
1.1) N-Boc-사르코신아미드:
사르코신아미드 히드로클로라이드 (N-Me-Gly-NH2HCl) 15.0 g (0.120 mol)을 46.2 ㎖ (0.265 mol)의 디이소프로필에틸아민이 함유된 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, Boc-O-Boc (28.8 g; 0.132 mol)를 분획에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 빙냉수에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 10 % 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속 세척한 후, 마지막으로 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 다음으로, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 수득된 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 정제함으로써 72 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: 103 ℃.
1.2) 2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸}아미노-에탄티오아미드:
16.0 g (0.085 mol)의 중간체 1.1을 디메톡시에탄 (500 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 5 ℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (28.5 g; 0.34 mol)에 이어 (P2S5)2(38.76 g; 0.17 mol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 24 시간에 걸쳐 교반하면서 반응 매질을 주위 온도로 가온시켰다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 10 % 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10 % 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속 세척하고, 마지막으로 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 다음으로, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 수득된 생성물을 에테르로부터 결정화하여 정제함으로써 65 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: 150-151 ℃.
1.3) 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
중간체 1.2 (4.3 g; 2.11 mmol) 및 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에타논 (6.9 g; 2.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 벤젠 (75 ㎖)에 용해시킨 후,이 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후 예측된 생성물을 오일 형태로 수득하였고, 이 생성물을 28 %의 수율로 냉장고에서 매우 서서히 결정화하였다. 융점: 126.5-127.3 ℃.
1.4) 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
2.3 ㎖ (29 mmol)의 트리플루오로아세트산을 0 ℃에서 50 ㎖의 디클로로메탄 중의 중간체 1.3 2.5 g (5.8 mmol)과 트리에틸실란 2 ㎖ (1.6 mmol) 용액에 적가하였다. 한 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 10 ㎖의 에틸 아세테이트 및 50 ㎖의 NaHCO3포화 용액으로 희석하였다. 교반 및 경사분리 후, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄에 용해시키고 건조 후 73 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: 136 ℃.
1.5) 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-N-메틸-티아졸메탄아민 히드로클로라이드:
2.0 g (0.602 mmol)의 중간체 1.4를 무수의 에테르에 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 에테르 중의 1N HCl 용액 18 ㎖ (1.81 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 여과 및 진공 하의 건조후, 백색 고상물을 92 %의 수율로 수득하였다. 융점: 185.3-186.0 ℃.
실시예 2: 2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[메틸(2-프로피닐)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀:
0.52 ㎖ (3.7 mmol)의 트리에틸아민 및 0.56 g (7.5 mmol)의 클로로프로파길을 0 ℃에서 아세토니트릴 15 ㎖ 중의 실시예 1 화합물 0.5 g (1.5 mmol) 용액에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 50 ㎖의 염화나트륨 포화 용액으로 희석하였다. 교반 및 경사분리 후, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후 예측된 생성물을 수득하였다 (용출제: 헵탄 중의 20 % 에틸 아세테이트). 증발 후, 순수한 분획으로부터 20 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: 210-215 ℃. MH+ = 371.20.
실시예 3: 2-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세토니트릴:
사용된 실험 프로토콜은 클로로프로파길 대신에 출발 물질로서 클로로아세토니트릴을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 것과 동일하였다. 54 %의 수율로 베이지색 고상물을 수득하였다. 융점: 150-156 ℃ MH+ = 372.30
실시예 4: 5-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]펜탄니트릴:
사용된 실험 프로토콜은 클로로프로파길 대신에 출발 물질로서 브로모발레로니트릴을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 것과 동일하였다. 24 %의수율로 황색 오일을 수득하였다. MH+ = 414.30
실시예 5: 6-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]헥산니트릴:
사용된 실험 프로토콜은 클로로프로파길 대신에 출발 물질로서 브로모헥산니트릴을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 것과 동일하였다. 35 %의 수율로 적색 오일을 수득하였다. MH+ = 428.40
실시예 6: 2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀:
사용된 실험 프로토콜은 클로로프로파길 대신에 출발 물질로서 2-브로모에탄올을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 것과 동일하였다. 57 %의 수율로 황색 오일을 수득하였다. MH+ = 377.30
실시예 7: 4-(2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,3-타아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀:
사용된 실험 프로토콜은 클로로프로파길 대신에 출발 물질로서 벤질 클로라이드를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 것과 동일하였다. 52 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: 165-170 ℃. MH+ = 423.30
실시예 8: 2,6-디(tert-부틸)-4-{2-[(메틸-4-니트로아닐리노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀:
이 생성물은 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 9: 2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[4-(디메틸아미노)(메틸)아닐리노]메틸}-1,3-티아졸-4-일}페놀:
0.8 ㎖의 파라포름알데히드 및 0.10 g의 10 % 탄소 상 팔라듐을 에탄올 20 ㎖ 중의 실시예 8 화합물 0.5 g (1.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 매질을 수소 하에 4 시간 동안 두었다. 촉매를 여과하여 걸러내고, 용매를 증발시켜 건조하였다. 예측된 생성물은 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후 수득하였다 (용출제: 디클로로메탄 중의 3 % 에탄올). 예측된 화합물은 54 %의 수율로 갈색 오일의 형태로 수득하였다. MH+ = 452.30
실시예 10: 벤질 {4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸카르바메이트:
N-Boc 사르코신아미드 대신에 Z-Gly-NH2를 사용한다는 점을 제외하고 특허 출원 WO 98/58934 (중간체 26.1 및 26.2의 제조를 참조)에 기재된 실험 프로토콜에 따라 화합물을 제조하였다. 예측된 화합물은 99 %의 수율로 엷은 황색 오일 형태로 수득하였다. MH+ = 453.20
실시예 11: 4-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)페놀:
0.1 ㎖의 40 % 수산화칼륨 용액을 메탄올 10 ㎖ 중의 실시예 10 화합물 0.106 g (1.1 mmol) 용액에 적가하였다. 환류 하에 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N HCl 용액에 이어 NaCl 포화 용액 50 ㎖로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 건조하였다. 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피한후 (용출제: 디클로로메탄 중의 5 % 에탄올), 예측된 생성물을 76 %의 수율로 갈색 포말 형태로 수득하였다.
실시예 12: 2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[메틸(4-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀:
사용된 실험 프로토콜은 클로로프로파길 대신에 출발 물질로서 4-니트로-벤질 브로마이드를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 것과 동일하였다. 63 %의 수율로 황색 고상물을 수득하였다. 융점: 114.4-111.7 ℃. MH+ = 468.3
실시예 13: 4-(2-{[(4-아미노벤질)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀:
0.059 g (0.26 mmol)의 SnCl2, 2H2O 및 0.017 g (0.26 mmol)의 Zn을 0.55 ㎖의 빙초산과 0.07 ㎖의 12 N HCl 용액의 혼합물 중의 실시예 12 화합물 0.05 g (0.107 mmol) 용액에 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 30 % NaOH 수용액을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 염기성으로 만들었다. 이어서, 50 ㎖의 CH2Cl2를 사용하여 생성물을 2회 추출하였다. 유기 용액을 50 ㎖의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제하였다 (용출제: 디클로로메탄 중의 5 % 에탄올). 52 %의 수율로 황색 검을 수득하였다. MH+ = 438.29.
실시예 14: 2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(4-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀:
0.5 g (1.57 mmol)의 실시예 9 화합물, 0.237 g (1.57 mmol)의 4-니트로벤즈알데히드 및 1 g의 미리 활성화된 분말상 4 Å 분자체를 불활성 분위기 하에 30 ㎖의 무수의 MeOH가 함유된 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 격렬히 교반한 후, 0.06 g (1.57 mmol)의 NaBH4를 나누어 첨가하였다. 추가로 4 시간 동안 교반을 계속한 후, 5 ㎖의 물을 첨가하였다. 25분 후, 상기 분자체를 여과하여 걸러내고, 반응 혼합물을 100 ㎖의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 50 ㎖의 물에 이어 50 ㎖의 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제하였다 (용출제: 헵탄 중의 50 % 에틸 아세테이트). 55 %의 수율로 황색 오일을 수득하였다. MH+ = 454.20
실시예 15: 4-(2-{[(4-아미노벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀:
출발 물질로서 실시예 12 화합물 대신에 실시예 14의 화합물을 사용한다는 점을 제외하고, 사용된 실험 프로토콜은 실시예 13에 기재된 것과 동일하였다. 83 %의 수율로 황색 검을 수득하였다. MH+ = 424.20.
실시예 16 내지 22의 화합물은 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
실시예 16: 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-2-티아졸메탄아민:
[PCT 특허 출원 WO 98/58934의 중간체 26.5임]
실시예 17: 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-1H-이미다졸-2-메탄아민:
반응 용매로서 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여, PCT 특허 출원 WO 98/58934의 중간체 26.2를 상기 출원의 단계 1.2에 기재된 바와 같이 수소화하였다. 예측된 생성물은 적색 포말의 형태로 단리하였다. MH+ = 316.33.
실시예 18: 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
[PCT 특허 출원 WO 98/58934의 중간체 27.2임]
실시예 19: 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
[PCT 특허 출원 WO 98/58934의 중간체 27.3임]
실시예 20: 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로벤조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
[PCT 특허 출원 WO 98/58934의 중간체 22.6임]
실시예 21: 4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노벤조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민:
[PCT 특허 출원 WO 98/58934의 중간체 22.7임]
실시예 22: 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-이속사졸에탄올:
[PCT 특허 출원 WO 98/58934의 중간체 28.1임]
실시예 23의 화합물은 PCT 특허 출원 WO 99/09829에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
실시예 23: 2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4-옥사졸에탄올:
[PCT 특허 출원 WO 99/09829의 중간체 1.C; 또는, 이 화합물은 문헌 (J. Med. Chem. (1996), 39, 237-245)에 기재된 방법에 따라 수득할 수도 있다.]
실시예 24: 4-[{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}(메틸)아미노]부탄니트릴:
사용된 실험 프로토콜은 출발 물질로서 클로로프로파길 대신에 브로모부티로니트릴을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 2에 기재된 방법과 동일하다. 18 %의 수율로 황색 오일을 수득하였다. MH+ = 400.30.
실시예 25: 2,6-디tert-부틸-4-(2-{[(3-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-타아졸-4-일)페놀:
사용된 실험 프로토콜은 출발 물질로서 4-니트로벤즈알데히드 대신에 3-니트로벤즈알데히드를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 14에 기재된 방법과 동일하다. 28 %의 수율로 황색 오일을 수득하였다. MH+ = 454.20.
실시예 26: 2,6-디tert-부틸-4-(4-{2-[메틸(2-프로피닐)아미노]에틸}-1,3-옥사졸-2-일)페놀:
PCT 특허 출원 WO 99/09829의 반응식 1(c)에 기재된 방법에 따라 실시예 23의 화합물을 브롬화 유도체 (중간체 3)로 전환시켰다. 그 다음, 이 브롬화 유도체(0.5 g; 1.31 mmol)를 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 N-메틸프로파르길아민 0.34 ㎖ (3.94 mmol)와 탄산칼륨 (1.11 g)의 용액에 첨가하였다. 80 ℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 50 ㎖의 NaCl 포화 용액으로 희석하였다. 교반 및 경사분리 후, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후 예측된 생성물을 수득하였다 (용출제: 헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트). 증발 후, 순수한 분획으로부터 24 %의 수율로 황색 오일을 수득하였다. MH+ = 369.30.
실시예 27: [{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]아세토니트릴:
사용된 실험 프로토콜은 출발 물질로서 N-메틸프로파르길아민 대신에 메틸아미노아세토니트릴을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 26에 기재된 방법과 동일하다. 36 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: 165-167.8 ℃.
실시예 28: 3-[{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴:
사용된 실험 프로토콜은 출발 물질로서 N-메틸프로파르길아민 대신에 N-메틸-β-알라닌니트릴을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 26에 기재된 방법과 동일하다. 56 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: 104-104.8 ℃.
실시예 29: 2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀 히드로클로라이드:
29.1) tert-부틸 4-{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}-1-피페라진카르복실레이트
사용된 실험 프로토콜은 출발 물질로서 N-메틸프로파르길아민 대신에 tert-부틸피페라진카르복실레이트를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 26에 기재된 방법과 동일하다. 72 %의 수율로 갈색 오일을 수득하였다. MH+ = 486.20
29.2) 2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀 히드로클로라이드
HCl 기체 흐름을 0℃에서 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 중의 중간체 29.1 (0.450 g; 9.27 mmol) 용액에 버블링하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시켰다. 아르곤 흐름을 반응 혼합물에 통과시킨 후, 생성된 분말을 여과하고 에틸 아세테이트에 이어 에테르로 세척하여 70 %의 수율로 백색 고상물을 수득하였다. 융점: >200 ℃.
실시예 30: N-메틸[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 출발 물질로서 2-브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(10H-페노티아진-2-일)에탄온 [J. Heterocyclic. Chem., 1978, 15, 175-176 및 Arzneimittel Forshung, 1962, 12, 48]을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법과 동일하다. 수득된 생성물을 빙초산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 녹색을 띤 고상물을 수득하였다. 융점: > 275 ℃.
별법으로, 이 화합물은 2-브로모-1-(10H-페노티아진-2-일)에탄온 대신에 1-클로로-1-(10H-페노티아진-2-일)에탄온을 사용하는 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다.
30.1) 2-클로로-1-(10H-페노티아진-2-일)에탄온
2-브로모-1-[10-(클로로아세틸)-10H-페노티아진-2-일)에탄온 (2.2 g; 5.55 mmol; 문헌[J. Heterocyclic. Chem., 1978, 15, 175]에 기재된 프로토콜에 따라 제조한 후 이어 프리에델-크래프츠 반응시킨 것)을 아세트산 (20 ㎖)과 20 % HCl (5.5 ㎖)의 뜨거운 혼합물에 용해시키고, 생성된 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 혼합물을 아세트산 (5 ㎖)으로 린스하고 진공 하에 건조하고, 생성된 고상물을 톨루엔으로부터의 결정화에 의해 정제하여 82 %의 수율로 갈색 생성물을 수득하였다. 융점: 190-191 ℃ (상기 문헌에서의 값: 197-198 ℃).
30.2) N-메틸[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
중간체 30.1 (0.280 g; 1.0 mmol) 및 tert-부틸 2-아미노-2-티옥소에틸(메틸)카르바메이트 (0.204 g; 1.0 mmol; 예컨대, PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재되어 있음)를 톨루엔에 용해시키고, 이 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 증발시켜 제거한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물을 디옥산 (10 ㎖) 중의 4 N HCl 용액에 가하고, 0℃에서 한 시간 동안 혼합물을 교반한 다음, 온도를 주위 온도로 가온하였다. 형성된 고상물을 여과하고 에테르로 린스하였다. 예측된 생성물을 뜨거운 아세트산으로부터의 결정화에 의한 정제 후 얻음으로써 녹색을 띤 고상물을 수득하였다. 융점: > 275 ℃.
실시예 31: 부틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
31.1) N-(부톡시카르보닐)-β-알라닌
β-알라닌 (8.9 g; 0.1 mol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 100 ㎖을 함유하는 용액을 10 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 클로로포르메이트 (13.66 g; 0.1 mol) 및 2 N 수산화나트륨 용액 50 ㎖을 동시에 첨가하였다. 23 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축 염산 (약 11 N) 용액 약 10 ㎖을 가하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 x 50 ㎖), 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 생성물이 이소펜탄으로부터 백색 분말 형태로 결정화되었다 (수율: 68 %). 융점: 50.5 ℃.
31.2) 부틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
에탄올 1OO ㎖ 중 N-(부톡시카르보닐)-β-알라닌 (단계 31.1에서 제조됨; 5.67 g; 0.03 mol) 및 탄산세슘 (4.89 g; 0.015 mol)의 혼합물을 23 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 회전 증발기로 증발시켜 제거하였다. 얻어진 혼합물을 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중에 용해시킨 다음, 4-페닐-브로모아세토페논 (8.26 g; 0.03 mol)을 가하였다. 16 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 브롬화세슘을 여과하였다. 여과물 중의 에틸 아세테이트를 증발시키고 반응물 오일을 크실렌 (1OO ㎖) 및 암모늄 아세테이트 (46.2 g; 0.6 mol)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 매질을 약 1시간 30분 동안 가열 환류한 다음, 냉각시킨 후, 빙냉수 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 반응 매질에 부었다. 상층을 가만히 따라낸 다음, 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 진공 증발시켰다. 얻어진 고체를 여과한 다음, 에테트로 세척하여 밝은 베이지색 분말 (수율: 50 %)을 얻었다. 융점: 136.7 ℃.
MH+ = 364.3.
실시예 32: N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]펜탄아미드
32.1) tert-부틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 31의 단계 31.2의 방법과 유사한 수행 방법에 따라 β-알라닌을 N-(tert-부톡시카르보닐)-β-알라닌산으로 대체하여 얻었다. 황색 분말이 37 %의 수율로 얻어졌다.
MH+ = 364.2.
32.2) 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸아민
t-부틸 2-(4-[1,1'-피베닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트 (4.8 g; 0.013 mol)를 55 ℃의 온도에서 2시간 30분 동안 염산 중에 포화된 에틸 아세테이트 용액 120 ㎖ 중에 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 에테르로 세척하였다. 밝은 베이지색 분말을 89 %의 수율로 얻었다.
MH+ = 264.2.
32.3) N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]펜탄아미드
디메틸포름아미드 (DMF) 15 ㎖ 중 발레르산 (0.24 ㎖; 0.002 mol), 디시클로헥실카르보디이미드 (2.2 ㎖; 염화메틸렌 중 1M 용액) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (336 mg; 0.0022 mol)을 함유하는 혼합물을 23 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 앞서 제조된 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸아민을 가한 다음, 혼합물을 23 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과한 다음, DMF를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 잔류 디시클로헥실우레아를 다시 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 용매를 증발시킨 다음, 실리카 칼럼 상에서 정제를 수행하였다 (용출제: CH2Cl2-MeOH/95-05). 백색 분말을 13 %의 수율로 얻었다. 융점: 166-167 ℃.
MH+ = 348.2.
실시예 33: N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-부탄술폰아미드
DMF 20 ㎖ 중 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸아민 (실시예 32의 단계 32.2에서 얻어짐; 660 mg; 0.0025 mol) 및 n-부탄 술포클로라이드 (390 mg; 0.0025 mol)를 함유하는 혼합물을 23 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (345 mg; 0.0025 mol)을 첨가한 다음, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 칼럼에서 정제하였다 (용출제: CH2Cl2-MeOH/93-07). 밝은 베이지색 분말을 19 %의 수율로 얻었다. 융점: 168.5 ℃.
MH+ = 384.2.
실시예 34: 4-[2-(2-{[부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
1,2-디클로로에탄 20 ㎖ 중 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸아민 (실시예 32의 단계 32.2에서 얻음; 660 mg; 0.0025 mol) 및 n-부틸 이소시아네이트 (341 mg; 0.0025 mol)를 함유하는 혼합물을 60 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 고체를 1,2-디클로로에탄 및 에테르로 세척하였다. 백색 분말을 66 %의 수율로 얻었다. 융점: 178 ℃.
MH+ = 363.3.
실시예 35: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민
35.1) tert-부틸 (S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 31의 단계 31.2의 화합물의 제법과 유사한 수행 방법에 따라 N-(부톡시카르보닐)-β-알라닌 대신 Boc-아미노시클로헥실글리신 (9.4 g; 0.036 mol)을, 4-페닐브로모아세토페논 대신 파라플루오로브로모아세토페논 (7.9 g; 0.036 mol)을 사용하여 제조하였다. 백색 분말을 53 %의 수율로 얻었다.
MH+ = 374.2.
35.2) (S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
이 화합물은 실시예 32의 단계 32.2와 유사한 수행 방법에 따라 출발 화합물로 tert-부틸 (S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸카르바메이트 (7.5 g; 0.02 mol)를 사용하여 제조하였다. 백색 분말을 92 %의 수율로 얻었다.
MH+ = 274.2.
35.3) N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민
메탄올 10 ㎖ 중 (S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민 (단계 5.2에서 제조됨; 519 mg; 0.0015 mol), 트리에틸아민 (0.4 ㎖; 0.003 mol) 및 부탄온 (140 mg; 0.002 mol)을 함유하는 혼합물을 23 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (630 mg; 0.003 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 정제하였다 (용출제: CH2Cl2-MeOH 혼합물/95-05). 백색 분말을 12 %의 수율로 얻었다. 융점: 170-172 ℃.
MH+ = 328.2.
실시예 36: N-[1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민
36.1) 2-브로모-1-시클로헥실에탄온
시클로헥실아세톤 (5.4 ㎖, 0.039 mol) 및 브롬 (2 ㎖, 0.039 mol)을 23 ℃에서 메탄올 100 ㎖ 중에 교반하였다. 탈색 후에, 물 100 ㎖를 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 중탄산나트륨 5 g으로 중화시켰다. 에테르로 추출한 다음, 물 100 ㎖로 유기상을 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 회전 증발기로 혼합물을 농축하였다. 오일을 97 %의 수율로 얻었다.
NMR1H (δppm, DMSO): 1.21-1.27 (m,5H); 1.59 - 1.83 (m,5H); 2.59 - 2.64 (m,1H); 4.42 (s,2H).
36.2) 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]옥탄산
디옥산 425 ㎖ 중 2-아미노-옥탄산 (25.25 g; 0.156 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (37.8 g; 0.173 mol)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 교반하였다. 23 ℃로 전환시킨 후에, 혼합물을 다시 24 시간 동안 교반하고, 불용성 부분을 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 오일을 99 %의 수율로 얻었다.
NMR1H (δppm, DMSO): 0.85 (t,3H); 1.11-1.27 (m,8H); 1.37 (s,9H); 1.51-1.65 (m,2H); 3.81-3.87 (m,1H); 6.96-6.97 (m,1H); 12.3 (s,1H).
IR (cm-1); 3500; 2860; 1721 (vc=0(산)); 1680 (vc=0(카르바메이트)); 1513 (vC-NH(카르바메이트)).
36.3) tert-부틸 1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 31 단계 31.2와 유사한 수행 방법에 따라 N-(부톡시카르보닐)-β-알라닌 대신 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]옥탄산 (8.1 g; 0.0314 mol)을, 4-페닐-브로모아세토페논 대신 2-브로모-1-시클로헥실에탄온 (6.4 g; 0.0314 mol)을 사용하여 제조하였다. 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수한 오일을 얻었다 (수율: 88 %).
36.4) 1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
이 화합물은 실시예 32 단계 32.2와 유사한 수행 방법에 따라 출발 화합물로 1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트 (단계 6.3에서 제조됨; 10 g, 0.0275 mol)를 사용하여 제조하였다. 황색 고체를 페이스트 형태로 얻었다 (수율: 37 %).
MH+ = 264.2.
36.5) N-[1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민
이 화합물은 실시예 35의 단계 35.3과 유사한 수행 방법에 따라 출발 아민으로 1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민 (단계 6.4에서 얻음; 2.5 g; 0.074 mol)을, 케톤으로 시클로헥산온 (1 ㎖, 0.0097 mol)을 사용하여 형성하였다. 실리카 칼럼상에서 정제 (용출제: CH2Cl2-MeOH/95-05와 함께 에틸 아세테이트 - 헵탄/7-3)한 다음, 백색 분말을 12 %의 수율로 얻었다. 융점: 172 - 174 ℃.
MH+ = 346.3.
실시예 37: N-{1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실}-N-시클로헥실아민
37.1) 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸헵탄산
테트라히드로푸란 (THF) 130 ㎖ 중 디이소프로필아민 (13.2 ㎖; 0.094 mol)의 용액을 -40 ℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 37 ㎖; 0.094 mol)을 적가하였다. 온도를 0 ℃로 상승시켰다. 이 온도에서, THF 30 ㎖ 중 Boc-글리신 (5 g; 0.028 mol) 용액을 혼합물에 도입하였다. 반응 매질을 이 온도에서 10분 동안 정치한 다음, THF 20 ㎖ 중 1-브로모-4-메틸펜탄 (7.9 ㎖; 0.056 mol) 용액을 빠르게 가하였다. 온도를 23 ℃로 전환시키고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 100 ㎖로 가수분해한 다음, 황산수소칼륨 포화 용액 150 ㎖로 산성화하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 물 100 ㎖로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 용액 100 ㎖로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 칼럼상에서 정제하여 (용출제: 에틸 아세테이트 - 헵탄/6 - 4) 백색 분말을 50 %의 수율로 얻었다.
MH+ = 260.3.
37.2) tert-부틸 1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실카르바메이트
이 화합물은 실시예 31의 단계 31.2와 유사한 수행 방법에 따라 N-(부톡시카르보닐)-β-알라닌 대신 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸헵탄산 (3.5 g; 0.0135 mol)을, 4-페닐-브로모아세토페논 대신 3-브로모펜아실 브로마이드 (3.75 g; 0.0135 mol)를 사용하여 제조하였다. 백색 분말을 63 %의 수율로 얻었다. 융점: 134-136 ℃.
MH+ = 436.2.
37.3) 1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸-1-헥산아민
이 화합물은 실시예 32의 단계 32.2와 유사한 수행 방법에 따라 출발 화합물로 tert-부틸 1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실카르바메이트 (단계 37.2에서 얻음; 3.5 g; 0.008 mol)를 사용하여 제조하였다. 백색 분말을 97 %의 수율로 얻었다. 융점: 200-202 ℃.
MH+ = 336.2.
37.4) N-{1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실}-N-시클로헥실아민
이 화합물은 실시예 35의 단계 35.3과 유사한 수행 방법에 따라 출발 아민으로 1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸-1-헥산아민 (단계 7.3에서 얻음; 0.8 g; 0.0019 mol)을, 케톤으로 시클로헥산온 (0.32 ㎖; 0.0023 mol)을 사용하여 제조하였다. 백색 분말을 38 %의 수율로 얻었다. 융점: 236-238 ℃.
MH+ = 418.2.
실시예 38: N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}시클로헥산아민
38.1) tert-부틸 1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 31의 단계 31.2와 유사한 수행 방법에 따라 N-(부톡시카르보닐)-β-알라닌 대신 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]옥탄산 (6.2 g; 0.024 mol)을, 4-페닐-브로모아세토페논 대신 2-브로모-4-플루오로아세토페논 (5.2 g; 0.024 mol)을 사용하여 제조하였다. 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 백색 분말을 얻었다 (수율: 58 %).
38.2) 1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
이 화합물은 실시예 32의 단계 32.2와 유사한 수행 방법에 따라 출발 화합물로 tert-부틸 1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트 (5.2 g; 0.014 mol)를 사용하여 제조하였다. 실리카 칼럼상에서 정제 (용출제: CH2Cl2-MeOH-NH4OH/89-10-1)한 다음, 회색 분말을 얻었다 (수율: 72 %). 융점: 148-150 ℃.
MH+ = 276.2.
38.3) N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}시클로헥산아민
이 화합물은 실시예 35의 단계 35.3과 유사한 수행 방법에 따라 출발 아민으로 1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민 (0.5 g; 0.0014 mol)을, 케톤으로 시클로헥산온 (0.17 ㎖; 0.0014 mol)을 사용하여 제조하였다. 백색 분말을 15 %의 수율로 얻었다. 융점: 190-192 ℃.
MH+ = 358.2.
실시예 39: (1R)-N-벤질-1-(1-벤질-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민
트리에틸아민 (0.83 ㎖; 0.006 mol)을 23 ℃에서, 아세토니트릴 15 ㎖ 중 (1R)-1-(1-벤질-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민 (0.7 g; 0.002 mol; 앞서 언급한 것과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 함유하는 용액에 가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 1시간동안 교반한 다음, 염화벤질 (0.23 ㎖; 0.002 mol)을 가하였다. 교반을 16 시간 동안 계속하였다. 회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카 칼럼 상에서 정제 (용출제: AE-헵탄/7-3)한 다음, 진한 베이지색 고체를 페이스트 형태로 얻었다 (수율: 5 %). 유리 염기. 융점: 60-62 ℃.
MH+ = 463.3.
실시예 40: (R,S)-N-벤질-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민 (1 g; 0.003 mol; 앞서 언급한 것과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 디메틸포름아미드 20 ㎖ 중에 희석시켰다. 탄산칼륨 (2.2 g; 0.016 mol)을 23 ℃에서 가한 다음, 브롬화벤질 (1.2 ㎖; 0.010 mol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 72시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 농축시켰다. 실리카 칼럼상에서 정제 (용출제: 에틸 아세테이트-헵탄 / 10-90)한 다음, 백색 분말을 얻었다 (수율: 31 %). 유리 염기. 융점: 94-96 ℃.
MH+ = 438.3.
실시예 41: N-벤질-N-[(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸]-1-헥산아민
N-벤질(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (1 g; 0.0024 mol;앞서 언급한 것과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중에 희석시켰다. 탄산칼륨 (1 g; 0.0073 mol)을 23 ℃에서 가한 다음, 브롬화헥산 (0.34 ㎖; 0.0024 mol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 농축하였다. 실리카 칼럼 상에서 정제 (용출제: 에틸 아세테이트 - 헵탄 / 7-3)한 다음, 밝은 황색 고체를 페이스트 형태로 얻었다 (수율: 13 %). 유리 염기. 융점: 120-122 ℃.
MH+ = 424.3.
실시예 42: N-벤질(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민
(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민 (1 g; 0.003 mol; 앞서 언급한 것과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 디메틸포름아미드 20 ㎖ 중에 희석시켰다. 탄산칼륨 (1.23 g; 0.009 mol)을 23 ℃에서 가한 다음, 브롬화벤질 (0.34 ㎖; 0.003 mol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 48 시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 농축하였다. 실리카 칼럼 상에서 정제 (용출제: 에틸 아세테이트 - 헵탄 / 8-2)한 다음, 백색 고체를 페이스트 형태로 얻었다 (수율: 16 %). 유리 염기. 융점: 106-108 ℃.
MH+ = 354.2.
실시예 43: (R,S)-N,N-디헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민 (1 g; 0.003 mol; 앞서 언급한 것과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 메탄올 10 ㎖ 중에 희석시켰다. 트리에틸아민 (0.9 ㎖; 0.006 mol)을 적가한 다음, 혼합물을 23 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 헥사날 (0.45 ㎖; 0.0036 mol)을 가한 다음, 혼합물을 23 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.3 g; 0.006 mol)를 첨가하였다. 23 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후에, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 용매를 증발시켰다. 실리카 칼럼상에서 정제 (용출제: 에틸 아세테이트-헵탄 / 6-4)한 다음, 갈색 고체를 페이스트 형태로 얻었다 (수율: 3 %). 유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트). MH+ = 426.4.
실시예 44: N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-2-피리미딘아민
(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 (2 g; 0.0066 mol; 앞서 언급한 것과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 n-부탄올 10 ㎖ 중에 희석시켰다. 2-브로모피리미딘 (1 g; 0.0066 mol)에 이어서 디이소에틸아민 (1.15 ㎖, 0.0066 mol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 약 80 ℃로 16시간 동안 가열하였다. n-부탄올을 증발시킨 다음, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고 나서, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조한 후에, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 실리카 칼럼상에서 정제 (용출제: 에틸 아세테이트-헵탄 / 7-3, CH2Cl2-MeOH-NH4OH/95-4.5-0.5 이어서, 에틸 아세테이트)한 다음, 백색 고체를 얻었다 (수율: 20 %). 유리 염기. 융점: 138-140 ℃.
MH+ = 381.2.
실시예 45: (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (0.6 g; 0.0018 mol; 앞서 언급한 것과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중에 희석시켰다. 트리에틸아민 (1.12 ㎖, 0.008 mol)에 이어서 메틸 4-톨루엔술포네이트 (0.75 g; 0.004 mol)를 적가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 부었다. 에테트로 추출한 다음, 상층을 가만히 따라내고, 유기상을 물로 세척하고 나서, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 실리카 칼럼상에서 정제 (용출제: 에틸 아세테이트-헵탄 / 7-3, 이어서 CH2Cl2-MeOH / 95-5)한 다음, 백색 분말을 얻었다 (수율: 44 %). 유리 염기. 융점: 78-80 ℃.
MH+ = 292.2.
실시예 46: (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
(1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 (0.5 g; 0.00127 mol; 실시예 38과 유사한 실험 조건하에 적합한 출발 시약 및 반응 생성물을 사용하여 제조함)을 테트라히드로푸란 25 ㎖ 중에 희석시켰다. 23 ℃에서 이 용액에 메틸 토실레이트 (0.24 g; 0.00127 mol)를 첨가한 다음, 칼륨 tert-부틸레이트 (0.15 g; 0.00127 mol)를 서서히 첨가하였다. 23 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 약 60 ℃로 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10 % 중탄산나트륨 용액 중에 용해시켰다. 상층을 따라낸 다음, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 실리카 칼럼상에서 정제 (용출제: 에틸 아세테이트-헵탄 / 7-3)한 다음, 밝은 베이지색 고체를 페이스트 형태로 얻었다 (수율: 4 %). 유리 염기. 융점: 110-112 ℃.
MH+ = 407.3.
실시예 47 내지 318의 화합물들은 상기 실시예 31 내지 46, 또는 상기에서 "화학식 I 화합물의 제조"로 명명된 부분에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 47: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페닐에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 48: (1R)-N-벤질-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 228-230 ℃.
실시예 49: N-벤질(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 50: tert-부틸 (1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 104-106 ℃.
실시예 51: (4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 228-230 ℃.
실시예 52: 1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민
히드로클로라이드. 융점: 200-204 ℃.
실시예 53: N-[(1S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 132-134 ℃.
실시예 54: tert-부틸 (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 102-104 ℃.
실시예 55: (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 279-280 ℃.
실시예 56: (1S)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
히드로클로라이드. 융점: 150-152 ℃.
실시예 57: 부틸 2-[4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 58: (R,S)-N-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸] -1-부탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 59: (R,S)-4-(2-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 172-176 ℃.
실시예 60: (R,S)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민
유리 염기. 융점: 201-203 ℃.
실시예 61: N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-3,3-디메틸-부탄아미드
유리 염기. 융점: 186-188 ℃.
실시예 62: (1R)-N-벤질-1-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 63: tert-부틸 (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 64: (R,S)-N-헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 140-142 ℃.
실시예 65: (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실아민
히드로클로라이드. 융점: 146-148 ℃.
실시예 66: (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 115 ℃부터.
실시예 67: (R,S)-N-(2,6-디클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 68: (R,S)-N-(4-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 69: (R,S)-1-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸아민
히드로클로라이드. 융점: 110-112 ℃.
실시예 70: (R,S)-N-(2-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 71: (R,S)-N-(2-플루오로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 72: (R,S)-N-부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 73: (R,S)-N-이소펜틸-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 74: (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-N-헥실-1-헵탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 75: (R,S)-N-펜틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 118-120 ℃.
실시예 76: (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 68-70 ℃.
실시예 77: (R,S)-N-벤질-1-[4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 192-194 ℃.
실시예 78: 부틸 (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 130-132 ℃.
실시예 79: (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로펜탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 80: (S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸아민
히드로클로라이드. 융점: 208-210 ℃.
실시예 81: (R,S)-N-{1-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 155-157 ℃.
실시예 82: N-[(S)-시클로헥실(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)메틸]시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 180-182 ℃.
실시예 83: N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]시클로부탄아민
히드로클로라이드. 융점: 210-212 ℃.
실시예 84: (R,S)-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}시클로부탄아민
히드로클로라이드. 융점: 144-146 ℃.
실시예 85: N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민
유리 염기. 융점: 95 ℃부터.
실시예 86: N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민
유리 염기. 포말체.
실시예 87: N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민
유리 염기. 융점: 172-176 ℃.
실시예 88: (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 100-102 ℃.
실시예 89: (R,S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 208-210 ℃.
실시예 90: (1R)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점: > 260 ℃.
실시예 91: (R,S)-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 180-182 ℃.
실시예 92: (R,S)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민
히드로클로라이드. 융점: 110-114 ℃.
실시예 93: (1S)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 118-120 ℃.
실시예 94: (1R)-N-벤질-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 146-148 ℃.
실시예 95: (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 120-122 ℃.
실시예 96: tert-부틸 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 208-210 ℃.
실시예 97: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 98: N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]벤즈아미드
유리 염기. 융점: 218-220 ℃.
실시예 99: 벤질 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 105-108 ℃.
실시예 100: (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 134-136 ℃.
실시예 101: N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)에틸]벤즈아미드
유리 염기. 융점: 108-110 ℃.
실시예 102: tert-부틸 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 220-222 ℃.
실시예 103: tert-부틸 (4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 170-172 ℃.
실시예 104: tert-부틸 (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2일)메틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 140-142 ℃.
실시예 105: (R,S)-N-벤질-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 98-100 ℃.
실시예 106: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 약 220 ℃에서 페이스트가 됨.
실시예 107: (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 248-250 ℃.
실시예 108: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페녹시에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 94-96 ℃.
실시예 109: (1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸아민
히드로클로라이드. 융점: 230-232 ℃.
실시예 110: N-벤질(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
유리 염기. 융점: 60-62 ℃.
실시예 111: (1R)-2-(1-벤조티엔-3-일)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 152-154 ℃.
실시예 112: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페녹시에틸)-1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 124-126 ℃.
실시예 113: tert-부틸 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥실카르바메이트
유리 염기. 융점: 170-172 ℃.
실시예 114: tert-부틸 (R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 208-210 ℃.
실시예 115: 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 202-204 ℃.
실시예 116: N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-N'-페닐우레아
유리 염기. PCT 출원 WO 99/64401에 기재된 화합물.
실시예 117: N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]벤젠카르복시미드아미드
유리 염기. PCT 출원 WO 99/64401에 기재된 화합물.
실시예 118: (1R)-N-(시클로헥실메틸)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. PCT 출원 WO 99/64401에 기재된 화합물.
실시예 119: (R,S)-N 1 -벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,5-펜탄디아민
유리 염기. PCT 출원 WO 99/64401에 기재된 화합물.
실시예 120: tert-부틸 (R,S)-5-(벤질아미노)-5-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸카르바메이트
유리 염기. PCT 출원 WO 99/64401에 기재된 화합물.
실시예 121: N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-4-메톡시벤젠카르복시미드아미드
유리 염기. PCT 출원 WO 99/64401에 기재된 화합물.
실시예 122: (R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민
히드로클로라이드. 융점: 210-212 ℃.
실시예 123: N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 114-116 ℃.
실시예 124: tert-부틸 (1R)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 88-90 ℃.
실시예 125: (1R)-N-벤질-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
유리 염기. 융점: 134-135 ℃.
실시예 126: tert-부틸 (R,S)-페닐(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 134-136 ℃.
실시예 127: tert-부틸 1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 130-132 ℃.
실시예 128: (R,S)-페닐(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸아민
히드로클로라이드. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 129: tert-부틸 (1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로필카르바메이트
유리 염기. 융점: 72-74 ℃.
실시예 130: tert-부틸 (1R)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 184-185 ℃.
실시예 131: (1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
히드로클로라이드. 융점: 174-176 ℃.
실시예 132: (1R)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 196-198 ℃.
실시예 133: (R,S)-N-벤질(페닐)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
유리 염기. 융점: 144-146 ℃.
실시예 134: (1R)-N-벤질-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 52-54 ℃.
실시예 135: (1R)-N-벤질-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
유리 염기. 융점: 142-144 ℃.
실시예 136: (R,S)-N-{5,5,5-트리플루오로-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]펜틸}시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 220 ℃.
실시예 137: 4-(2-{[tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 100-102 ℃.
실시예 138: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-메틸술포닐페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 152-154 ℃.
실시예 139: N-벤질-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-프로판아민
유리 염기. 융점: 136-138 ℃.
실시예 140: 4-(1-벤질-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 167-169 ℃.
실시예 141: (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 240-242 ℃.
실시예 142: (R,S) 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민
히드로클로라이드. 융점: 131-134 ℃.
실시예 143: (1-벤질-4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 170-174 ℃.
실시예 144: N,N-디벤질(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
유리 염기. 융점: 70-74 ℃.
실시예 145: (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 160-162 ℃.
실시예 146: 4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 208-210 ℃.
실시예 147: tert-부틸 (1S)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 142-143 ℃.
실시예 148: tert-부틸 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 96-100 ℃.
실시예 149: 4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일) -1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 72-74 ℃.
실시예 150: 4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-시클로헥실에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 112-114 ℃.
실시예 151: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 206-210 ℃.
실시예 152: 4-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 140-142 ℃.
실시예 153: tert-부틸 메틸[(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]카르바메이트
유리 염기. 융점: 70-72 ℃.
실시예 154: (1R)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 178-180 ℃.
실시예 155: (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 218-220 ℃.
실시예 156: tert-부틸 (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸(메틸)카르바메이트
유리 염기. 융점: 170-172 ℃.
실시예 157: tert-부틸 (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 144-146 ℃.
실시예 158: N-메틸-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 218-220 ℃.
실시예 159: (R,S)-N,N-디벤질-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 130-132 ℃.
실시예 160: (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 210-212 ℃.
실시예 161: 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 228-230 ℃.
실시예 162: (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 198-200 ℃.
실시예 163: N-벤질(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
유리 염기. 융점: 160-162 ℃.
실시예 164: N-벤질-2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점: 174-176 ℃.
실시예 165: 4-(2-{[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 130-132 ℃.
실시예 166: (1R)-1-(4-[1,'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민
히드로클로라이드. 융점: 215-218 ℃.
실시예 167: 4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 154-156 ℃.
실시예 168: N-벤질(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: > 250 ℃.
실시예 169: (1R)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민
유리 염기. 융점: 233-238 ℃.
실시예 170: (1R)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민
유리 염기. 융점: 210-213 ℃.
실시예 171: 4-(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 145-146 ℃.
실시예 172: 4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보티오일]아미노}에틸)-1H-이미다졸 -4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 98-99 ℃.
실시예 173: tert-부틸 6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 174: tert-부틸 (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 126 ℃.
실시예 175: (R,S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민
히드로클로라이드. 융점: 197-200 ℃.
실시예 176: N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-헥산아민
유리 염기. 융점: 152-154 ℃.
실시예 177: 4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 195-196 ℃.
실시예 178: N-벤질-3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
유리 염기. 융점: 254-256 ℃.
실시예 179: 3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
히드로클로라이드. 융점: > 260 ℃.
실시예 180: 6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실아민
히드로클로라이드. 융점: 244-246 ℃.
실시예 181: (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸아민
히드로클로라이드. 융점: 178-180 ℃.
실시예 182: tert-부틸 (R,S)-1-[4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 77-80 ℃.
실시예 183: tert-부틸 (R,S)-1-[4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 64-65 ℃.
실시예 184: (R,S)-1-[4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 157-160 ℃.
실시예 185: (R,S)-1-[4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸아민
히드로클로라이드. 융점: 238-240 ℃.
실시예 186: (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민
유리 염기. 융점: 200-202 ℃.
실시예 187: tert-부틸 (R,S)-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 125-127 ℃.
실시예 188: (R,S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 182-184 ℃.
실시예 189: tert-부틸 (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 141-143 ℃.
실시예 190: (R,S)-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸아민
히드로클로라이드. 융점: 231-232 ℃.
실시예 191: (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 230-231 ℃.
실시예 192: (R,S)-4-(2-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헵틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 142-144 ℃.
실시예 193: (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
아세테이트. 융점: 115-116 ℃.
실시예 194: 4-(2-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 138-140 ℃.
실시예 195: (R,S)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 100-102 ℃.
실시예 196: (1S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
히드로클로라이드. 융점: > 250 ℃.
실시예 197: tert-부틸 (1S)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)프로필카르바메이트
유리 염기. 융점: 136-138 ℃.
실시예 198: (1S)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
유리 염기. 융점: 220-222 ℃.
실시예 199: (1S)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
히드로클로라이드. 융점: 224-226 ℃.
실시예 200: (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 185-188 ℃.
실시예 201: (R,S)-N-벤질-1-[4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 155-157 ℃.
실시예 202: (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-4-일)-1-헥산아민
유리 염기. 융점: 192-194 ℃.
실시예 203: 4-[2-(2-{[(네오펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 162-164 ℃.
실시예 204: (1S)-N-벤질-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
유리 염기. 융점: 182-184 ℃.
실시예 205: (R,S)-4-[2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조니트릴
히드로클로라이드. 융점: 218-220 ℃.
실시예 206: (R,S)-1-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 126 ℃부터.
실시예 207: tert-부틸 (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 156-158 ℃.
실시예 208: 4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 145.6 ℃.
실시예 209: (1R)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
히드로클로라이드. 융점: 155.4 ℃.
실시예 210: (R,S)-4-[2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)-페놀
히드로클로라이드. 융점: 204-206 ℃.
실시예 211: (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
히드로클로라이드. 융점: 182-184 ℃.
실시예 212: (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 130 ℃부터 페이스트가 됨.
실시예 213: (1R)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
유리 염기. 융점: 78.6 ℃.
실시예 214: (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
유리 염기. 융점: 218-220 ℃.
실시예 215: (R,S)-N-(3-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트)
실시예 216: (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 141-142 ℃.
실시예 217: (R,S)-4-{2-[1-(벤질아미노)헵틸]-1H-이미다졸-4-일}벤조니트릴
유리 염기. 융점: 188-189 ℃.
실시예 218: (R,S)-4-[2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸아닐린
히드로클로라이드. 융점: 192 ℃.
실시예 219: (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 178-181 ℃.
실시예 220: (R,S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 148-150 ℃.
실시예 221: (R,S)-1-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 138-140 ℃.
실시예 222: N-[(1S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)프로필]-1-부탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 223: (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
유리 염기. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 224: (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]-N-프로필아민
유리 염기. 융점: 94-98 ℃.
실시예 225: (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 120 ℃부터.
실시예 226: (R,S)-4-{2-[1-(벤질아미노)헵틸]-1H-이미다졸-4-일}벤조니트릴
히드로클로라이드. 융점: 185 ℃부터.
실시예 227: (R,S)-N-(4-메톡시벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
유리 염기. 융점: 126-128 ℃.
실시예 228: (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 110 ℃부터.
실시예 229: (R,S)-N-벤질-1-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 90 ℃부터.
실시예 230: (R,S)-N-벤질-N-(1-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-이미다졸-2-일}헵틸)아민
히드로클로라이드. 융점: 170 ℃.
실시예 231: (R,S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 148-150 ℃.
실시예 232: tert-부틸 (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실카르바메이트
유리 염기. 융점: 134-136 ℃.
실시예 233: (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸-1-헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 200-202 ℃.
실시예 234: (R,S)-N-이소부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
아세테이트. 융점: 70-72 ℃.
실시예 235: (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸-1-헥산아민
유리 염기. 융점: 92-94 ℃.
실시예 236: (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민
유리 염기. 오일.
실시예 237: 4-[2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 134-136 ℃.
실시예 238: 4-(2-{1-[(부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 170-172 ℃.
실시예 239: 4-(2-{2-[(이소부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 134-135 ℃.
실시예 240: (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로부탄아민
유리 염기. 융점: 148-150 ℃.
실시예 241: 4-(2-{(1S)-1-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 118-122 ℃.
실시예 242: 4-(2-{(1R)-1-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 114-116 ℃.
실시예 243: N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 240-242 ℃.
실시예 244: 4-(2-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 177.2 ℃.
실시예 245: 4-(2-{2-[(프로폭시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 141.2 ℃.
실시예 246: 4-(2-{2-[(에톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 132.5 ℃.
실시예 247: 4-[2-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 148-152 ℃.
실시예 248: (R,S)-N-이소프로필-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]아민
유리 염기. 융점: 114-116 ℃부터.
실시예 249: N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 207-210 ℃.
실시예 250: (R,S)-N-{1-[4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 194 ℃.
실시예 251: 부틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 87 ℃.
실시예 252: (R,S)-N-[1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 168-170 ℃.
실시예 253: (R,S)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸아민
히드로클로라이드. 융점: 220-222 ℃.
실시예 254: N-{[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 202-204 ℃.
실시예 255: 헥실 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 116.5-116.8 ℃.
실시예 256: (R,S)-N-{2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로부탄아민
히드로클로라이드. 융점: 180-190 ℃.
실시예 257: (R,S)-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸펜틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 230-232 ℃.
실시예 258: (S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 222-223 ℃.
실시예 259: (S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 225-227 ℃.
실시예 260: (R,S)-시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 230-232 ℃.
실시예 261: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-2-프로판아민
유리 염기. 융점: 210-212 ℃.
실시예 262: N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민
유리 염기. 융점: 200-202 ℃.
실시예 263: (R,S)-N-(시클로헥실메틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
히드로클로라이드. 융점: 142-144 ℃.
실시예 264: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: > 250 ℃.
실시예 265: (S)-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 180-182 ℃.
실시예 266: (R,S)-N-{시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점은 측정할 수 없었다 (페이스트).
실시예 267: (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 151-152 ℃.
실시예 268: 부틸 2-[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 138.4 ℃.
실시예 269: 4-[2-(2-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 150 ℃.
실시예 270: N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-시클로부탄아민
유리 염기. 융점: 136-140 ℃.
실시예 271: 4-[2-(2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 140.5 ℃.
실시예 272: (R,S)-N-{1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 216.7 ℃.
실시예 273: (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 221.4 ℃.
실시예 274: (R,S)-N-{시클로펜틸[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민
유리 염기. 융점: 146-148 ℃.
실시예 275: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민
히드로클로라이드. 융점: 190-192 ℃.
실시예 276: N-{(1R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 224-226 ℃.
실시예 277: N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민
아세테이트. 융점: 130 ℃부터.
실시예 278: 부틸 2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 검.
실시예 279: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 190-194 ℃.
실시예 280: 시클로헥실메틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 132-134 ℃.
실시예 281: 4-브로모-4'-(2-{2-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 166 ℃.
실시예 282: N-((S)-시클로헥실{4-메틸티오페닐-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 96-98 ℃.
실시예 283: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 260-262 ℃.
실시예 284: N-[(S)-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}(시클로헥실)메틸]시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 180-182 ℃.
실시예 285: 시클로부틸메틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 144-145 ℃.
실시예 286: 시클로부틸메틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 149-150 ℃.
실시예 287: N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 182.3 ℃.
실시예 288: 4-[2-(2-{[(2-메톡시에톡시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐
유리 염기. 융점: 123.3 ℃.
실시예 289: (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민
유리 염기. 융점: 134.3 ℃.
실시예 290: 4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸아닐린
히드로클로라이드. 융점: 204-206 ℃.
실시예 291: 2,6-디tert-부틸-4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]-메틸}-1H-이미다졸-4-일)페놀
히드로클로라이드. 융점: 254.6 ℃.
실시예 292: 4-{2-[(S)-시클로헥실(시클로헥실아미노)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린
히드로클로라이드. 융점: 204-210 ℃.
실시예 293: (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
유리 염기. 융점: 184.8 ℃.
실시예 294: 부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 106-108 ℃.
실시예 295: (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 190-192 ℃.
실시예 296: N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 214.1 ℃.
실시예 297: N-[(S)-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일](시클로헥실)메틸]시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 230.4 ℃.
실시예 298: N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민
유리 염기.
실시예 299: 부틸 2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 99-100 ℃.
실시예 300: 부틸 2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 104-105 ℃.
실시예 301: N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헵탄아민
유리 염기. 융점: 140-142 ℃.
실시예 302: 시클로헥실메틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 104-106 ℃.
실시예 303: 시클로헥실메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 130-132 ℃.
실시예 304: N-((S)-시클로헥실{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 186-188 ℃.
실시예 305: (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}메탄아민
유리 염기. 융점: 143.9 ℃.
실시예 306: (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 206.3 ℃.
실시예 307: (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 198-200 ℃.
실시예 308: (1R)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 148-149 ℃.
실시예 309: N-{(1R)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민
유리 염기. 융점: 217-218 ℃.
실시예 310: 4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린
히드로클로라이드. 융점: 216-217 ℃.
실시예 311: (S)-1-시클로헥실-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 238-241 ℃.
실시예 312: (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 180-186 ℃.
실시예 313: 부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 125 ℃.
실시예 314: N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 213.9 ℃.
실시예 315: N-{(1R)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 250 ℃부터 분해.
실시예 316: 4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-2,6-디tert-부틸페놀
히드로클로라이드. 융점: 222-228 ℃.
실시예 317: 부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
히드로클로라이드. 융점: 165-166 ℃.
실시예 318: (R)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민
히드로클로라이드. 융점: 188.2 ℃.
실시예 319: 2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]페놀
단계 38.C에서 3-클로로아세토아세테이트를 에틸 브로모피루베이트로, 단계 38.E에서 수소화알루미늄리튬을 수소화디이소부틸알루미늄으로 치환한 것을 제외하고는 PCT 특허 출원 WO 99/09829의 실시예 38, 단계 E의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 실시예 319의 화합물을 얻었다.
또는, 이 화합물은 문헌[J. Med. Chem. (1996), 39, 237-245]에 기재된 방법에 따라 얻을 수도 있다. 백색 고체. 융점: 123-124 ℃.
실시예 320: 메타-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
320.1) 메타-2-클로로-1-[1-(클로로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]에탄온 및파라-2-클로로-1-[1-(클로로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]에탄온의 혼합물.
1-(클로로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌 (3.9 g; 20 mmol)을 탄소 디술피드 (40 ㎖) 중에 용해시켰다. AlCl3(6.15 g; 46 mmol)를 서서히 가하고 나서, 이 혼합물에 염화클로로아세틸 (1.835 ㎖; 22 mmol)을 적가한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각시킨 다음, CS2를 따라내고, 농축 HCl을 함유하는 빙냉수를 가하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후에, 유기상이 분리되고 나서, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 결정질 아세트산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 예상 생성물 (메타 및 파라 이성질체의 50/50 혼합물)을 얻었다. 백색 고체 (1.6 g; 수율: 30 %).
MH+ = 271.
320.2) 메타-2-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)에탄온 히드로클로라이드
중간체 320.1 (이성질체 혼합물; 1.6 g; 6.0 mmol)을 아세트산 (10 ㎖) 및 20 % HCl (2 ㎖)의 혼합물 중에 가열 용해시켰다. 반응 매질을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 이성질체 혼합물을 분리하기 위해, 증발시키고 나서 결정질 아세트산으로부터 히드로클로라이드를 결정화하여 정제한 다음, 메타 이성질체가 갈색 고체 (수율: 47 %) 형태로 결정화되었다 (파라 이성질체는 모 액체 중에 잔류함). 융점: 158 ℃부터 분해.
MH+ = 196.
화합물의 메타 구조는 NMR/NOESY에 의해 확인하였다.
320.3) 메타-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 실시예 30의 화합물 30.2에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 출발 물질로 중간체 30.1 대신 중간체 320.2를 사용하고, 1 당량의 트리에틸아민의 존재하에 톨루엔을 테트라히드로푸란으로 대체하여 염의 염기를 방출시켰다. 갈색 고체를 9 %의 수율로 얻었다. 융점: 235 ℃부터 분해.
MH+ = 246.
실시예 321: 2,5,7,8-테트라메틸-2-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-6-크로마놀 히드로클로라이드
321.1) 6-히드록시-N-메톡시-N,2,5,7,8-펜타메틸-2-크로만카르복스아미드
O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 2.2 g (22.0 mmol), 트리에틸아민 (6.2 ㎖), 히드록시벤조트리아졸 3.0 g (22.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 4.2 g (22.0 mmol)을 DMF 175 ㎖ 중 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-크로만카르복실산 (Trolox (등록상표)) 5.0 g (20.0 mmol)의 용액에 연속하여 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 교반을 30분 더 계속하였다. 에틸 아세테이트 100 ㎖를 사용하여 생성물을 3회 추출하였다. 유기 용액을 10 % 중탄산나트륨 수용액, 물, 10 % 시트르산 수용액 및 마지막으로 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 얻어진 생성물을 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 63 %의 수율로 백색 고체를 얻었다. 융점: 139-140 ℃.
MH+ = 294.
321.2) 1-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일)에탄온
메틸리튬 용액 (1.6 M; 31.25 ㎖; 50.0 mmol)을 -30 ℃의 온도에서 THF 100 ㎖ 중 중간체 321.1 2.93 g (10.0 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 NH4Cl 포화 용액으로 가수분해하였다. 에틸 아세테이트 150 ㎖를 사용하여 생성물을 3회 추출하였다. 마지막으로, 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 80.7 %의 수율로 백색 고체를 얻었다. 융점: 97-98 ℃.
MH+ = 248.
321.3) 2-브로모-1-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일)에탄온
중간체 321.2 (0.777 g; 3.13 mmol)를 아르곤 스트림하에 에탄올 (25 ㎖) 중 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 브롬 (0.18 ㎖; 4.20 mmol)을 한번에 가하고 (문헌[J. Am. Chem. Soc. (1999), 121 24] 참조), 혼합물을 주변 온도로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 아르곤을 통해 버블링하여 과량의 브롬을 제거한 다음, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 얻어진 생성물을 톨루엔으로부터의 결정화에 의해 정제하였다. 여과하고 이소펜탄으로 세척한 다음, 갈색 고체를 36 %의 수율로 얻었다. 융점: 125 ℃부터 분해.
MH+ = 326.
321.4) 2,5,7,8-테트라메틸-2-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-6-크로마놀 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 실시예 30의 화합물 30.2에 대해 기재된 것과 유사하였으며, 출발 물질로 중간체 30.1 대신 중간체 321.3을 사용하고, 용매로는 톨루엔 대신 벤젠을 사용하였다. 얻어진 생성물을 최소량의 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의해 정제하여 백색 고체를 48 %의 수율로 얻었다. 융점: 153-155 ℃.
실시예 322: N-{[4-(9H-카르바졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민 히드로클로라이드
322.1) 9-아세틸-9H-카르바졸
이 화합물은 문헌[Tetrahedron (1980), 36, 3017-3019]의 방법에 따라 제조하였다. 카르바졸 (10 g; 60 mmol)을 무수 아세트산 150 ㎖ 중에 현탁시켰다. 70 % 과염소산 (0.5 ㎖)을 가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 얼음에 붓고 형성된 침전물을 여과하였다. 진공 건조하고 디클로로메탄 중에 재용해시켜 골탄(bone charcoal)으로 처리한 다음, 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시키고, 생성물을 헵탄으로부터 재결정화하였다. 갈색 결정 12 g (수율: 90 %)을 이러한 식으로 얻었다. 융점: 70-71 ℃ (문헌: 72-74 ℃).
322.2) 1-(9-아세틸-9H-카르바졸-2-일)-2-클로로에탄온
이 화합물은 실시예 320의 단계 320.1과 유사한 프로토콜에 따라 중간체322.1 5 g (24 mmol)을 사용하여 제조하였다. 예상 화합물 5.4 g을 얻었다 (수율: 79 %). 백색 고체. 융점: 175-176 ℃.
322.3) 1-(9H-카르바졸-2-일)-2-클로로에탄온
중간체 322.2 (2.85 g; 1 mmol)를 아세트산 (50 ㎖) 및 농축 HCl (5 ㎖)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 반응 매질을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 주변 온도로 전환시켰다. 형성된 새 침전물을 여과하였다. 진공하에 건조한 다음, 초록색 고체 1.9 g (수율: 78 %)을 얻었다. 융점: 203-204 ℃.
322.4) N-{[4-(9H-카르바졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민 히드로클로라이드
이 화합물은 단계 30.2와 유사한 프로토콜에 따라 중간체 322.3 487 mg (2 mmol) 및 tert-부틸 2-아미노-2-티옥소에틸(메틸)카르바메이트 408 mg (2 mmol)으로부터 제조하였다. 예상 생성물 300 mg을 얻었다 (수율: 43 %). 백색 고체. 융점: > 250 ℃.
실시예 323: 3,5-디tert-부틸-4'-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1,1'-비페닐-4-올 히드로클로라이드
323.1) 3',5'-디tert-부틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르복실산
에틸 3',5'-디tert-부틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 [Chem.Lett. (1998),9,931-932] 5.0 g (1.41 mmol)을 에탄올 (25 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 1N 소다 용액을 적가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 반응 매질을 환류하에 가열하여 반응을 종결시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 희석한 다음, 얻어진 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화에 의해 정제하여 47 %의 수율로 황색 빛이 도는 백색 고체를 얻었다. 융점: > 240 ℃.
323.2) 3',5'-디tert-부틸-4'-히드록시-N-메톡시-N-메틸-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 321.1에 대해 기재된 것과 동일하였고, 출발 물질로 트롤록스 (Trolox; 등록상표)를 산 323.1로 치환하였다. 황색 고체를 93 %의 수율로 얻었다. 융점: 175.6-177 ℃.
323.3) 1-(3',5'-디tert-부틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)에탄온
사용된 실험 프로토콜은 중간체 321.2에 대해 기재된 것과 동일하였고, 중간체 321.1을 중간체 323.2로 치환하였다. 백색 고체를 74 %의 수율로 얻었다. 융점: 144-144.7 ℃.
323.4) 2-브로모-1-(3',5'-디tert-부틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)에탄온
사용된 실험 프로토콜은 중간체 321.3에 대해 기재된 것과 동일하였고, 중간체 321.2를 중간체 323.3으로 치환하였다. 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한, 황색 빛이 도는 오렌지색 오일을 얻었다 (수율: 100 %).
323.5) tert-부틸 [4-(3',5'-디tert-부틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸(메틸)카르바메이트
이 화합물은 실시예 1, 단계 1.3에 기재된 실험 프로토콜에 따라 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에탄온 대신 중간체 323.4를 사용하여 제조하였다. 예상 화합물은 무색 오일 형태로 46 %의 수율로 얻었다.
MH+ = 509.43.
323.6) 3,5-디tert-부틸-4'-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1,1'-비페닐-4-올 히드로클로라이드
중간체 323.5 0.230 g (0.452 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 앞서 얻어진, 0 ℃로 냉각된 용액에 HCl 가스를 버블링하였다. 이어서, 교반 혼합물을 주변 온도로 전환시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트에 이어서 에테르로 세척한 다음, 진공 건조시켰다. 백색 고체를 85 %의 수율로 얻었다. 융점: 220-221 ℃.
실시예 324 내지 330의 화합물들은 실시예 31 내지 46, 또는 상기 "화학식 I 화합물의 제조" 부분에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 324: (1R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 173-180 ℃.
실시예 325: 시클로헥실메틸 2-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트
히드로클로라이드. 융점: 168 ℃부터 분해.
실시예 326: 시클로헥실메틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 128.5 ℃.
실시예 327: N-{(1R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸}시클로헥산아민
히드로클로라이드. 융점: 210-213 ℃.
실시예 328: (1R)-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민
히드로클로라이드. 융점: 140 ℃부터.
실시예 329: 시클로헥실메틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸 -2-일]에틸카르바메이트
히드로클로라이드. 융점: 111.5 ℃.
실시예 330: 부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 180.9 ℃.
실시예 331: 2,6-디메톡시-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
331.1) 4-아세틸-2,6-디메톡시페닐 아세테이트
3,5-디메톡시-4-히드록시아세토페논 3.0 g (15.3 mmol)을 디클로로메탄 (30 ㎖) 중에 용해시키고, K2CO32.53 g (18.3 mmol)을 가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (2.6 ㎖)을 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃로 냉각시키고, 염화아세틸 (1.31㎖; 18.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고 나서, 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 얻어진 생성물을 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 99 %의 수율로 백색 고체를 얻었다. 융점: 145 ℃.
331.2) 4-(브로모아세틸)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트
중간체 331.1 (0.850 g; 3.57 mmol)을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 미리 건조한 CuBr21.35 g (6.07 mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열한 다음, 주변 온도로 전환시켰다. 분말탄을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여과 및 증발 건조시킨 다음, 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르 중에 용해시켰다. 여과 후에, 회색 고체를 75 %의 수율로 얻었다. 융점: 124.2-126.3 ℃.
331.3) 4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트
실시예 1, 단계 1.3에 기재된 실험 프로토콜에 따라 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에탄온 대신 중간체 331.2를 사용하여 중간체 331.3을 제조하였다. 예상 화합물을 백색 고체 형태로 55 %의 수율로 얻었다. 융점: 135.2-137.4 ℃.
331.4) tert-부틸 [4-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸(메틸)카르바메이트
중간체 331.3 0.530 g (1.25 mmol)을 메탄올 (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 얼음 조를 사용하여 용액을 냉각시킨 다음, 1N NaOH 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 주변 온도로 전환시켰다. 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 희석한 다음, 시트르산을 사용하여 용액을 중화시킨 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후에, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 생성물을 황색 오일 형태로 96 %의 수율로 얻었다.
MH+ = 381.20.
331.5) 2,6-디메톡시-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 323.6에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 323.5를 중간체 331.4로 치환하였다. 밝은 베이지색 고체를 97 %의 수율로 얻었다. 융점: 229.8-232.0 ℃.
실시예 332: 2,6-디이소프로필-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
332.1) 2,6-디이소프로필페닐 아세테이트
트리플루오로아세트산 무수물 3.45 g (16.4 mmol)을 0 ℃에서 아세트산 0.83 ㎖ (14.6 mmol)에 가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 주변 온도로 전환시켰다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2,6-디이소프로필페놀 1.95 g (11.0 mmol)을 적가하였다. 반응 매질을 12시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고 나서, 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 무색 오일을 86 %의 수율로 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수한 것이었다.
332.2) 1-(4-히드록시-3,5-디이소프로필페닐)에탄온 아세테이트
AlCl31.94 g (14.53 mmol)을 니트로벤젠 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 동시에, 중간체 332.1 2.0 g (9.08 mmol)을 니트로벤젠 (1 ㎖) 중에 용해시켰다. 중간체 332.1의 용액을 주변 온도에서 AlCl3의 용액에 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 50 ℃로 전환시킨 다음, 주변 온도로 전환시켰다. 이어서, 반응 매질을 빙냉수에 부었다. 1N HCl 용액 (5 ㎖)에 이어서 농축 HCl 용액 (2 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 실리카 칼럼상 크로마토그래피 (용출제: 헵탄 중 13 % 에틸 아세테이트)한 후에 예상 생성물을 얻었다. 증발 후에, 순수한 분획으로 회백색 고체를 25 %의 수율로 얻었다. 융점: 88-93 ℃.
332.3) 4-아세틸-2,6-디이소프로필페닐 아세테이트
사용된 실험 프로토콜은 중간체 331.1에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 3,5-디메톡시-4-히드록시아세토페논을 중간체 332.2로 치환하였다. 모래 빛깔 고체를 95 %의 수율로 얻었다. 융점: 102-103 ℃.
332.4) 4-(브로모아세틸)-2,6-디이소프로필페닐 아세테이트
사용된 실험 프로토콜은 중간체 331.2에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 331.1을 중간체 332.3으로 치환하였다. 서서히 결정화하는 황색 오일을 88 %의 수율로 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수한 것이었다.
332.5) 4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디이소프로필페닐 아세테이트
실시예 1, 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에탄온 대신 중간체 332.4를 사용하여 중간체 332.5를 제조하였다. 연황색 고체 형태의 예상 화합물을 76 %의 수율로 얻었다.
MH+ = 447.20.
332.6) tert-부틸 [4-(4-히드록시-3,5-디이소프로필페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸(메틸)카르바메이트 아세테이트
사용된 실험 프로토콜은 중간체 331.4에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 331.3을 중간체 332.5로 치환하였다. 황토색 오일을 91 %의 수율로 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수한 것이었다.
MH+ = 405.20.
332.7) 2,6-디이소프로필-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 323.6에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 323.5를 중간체 332.6으로 치환하였다. 베이지색 빛이 도는 핑크색 고체를69 %의 수율로 얻었다. 융점: 162 ℃에서 색깔이 사라지고, 173-177 ℃에서 용융됨.
실시예 333: 4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
333.1) 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에탄온
사용된 실험 프로토콜은 중간체 331.2에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 331.1을 4-히드록시-아세토페논으로 치환하였다. 갈색 빛이 도는 핑크색 고체를 60 %의 수율로 얻었다. 융점: 118 ℃.
333.2) tert-부틸 [4-(4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸(메틸)카르바메이트
실시예 1, 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에탄온 대신 중간체 333.1을 사용하고, 벤젠을 톨루엔으로 치환하여 중간체 333.2를 제조하였다. 냉각시키자 맑은 황색 오일 형태의 예상 화합물이 서서히 결정화되어 35 %의 수율로 얻어졌다.
MH+ = 321.30.
333.3) 4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 323.6에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 323.5를 중간체 333.2로 치환하였다. 연황색 고체를 100 %의 수율로 얻었다. 융점: 258-260 ℃.
실시예 334: 2,6-디tert-부틸-4-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀
[이 물질은 유럽 특허 출원 제432 740호의 중간체 6.d1)이다]
334.1) [4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 피발레이트
실시예 1, 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸}아미노-에탄티오아미드 대신 2-(tert-부틸카르보닐옥시)티오아세트아미드를 사용하고, 벤젠을 톨루엔으로 치환하여 중간체 334.1을 제조하였다. 백색 고체 형태의 예상 화합물은 100 %의 수율로 얻어졌다. 융점: 114.6-116.0 ℃.
334.2) 2,6-디tert-부틸-4-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀
사용된 실험 프로토콜은 중간체 331.4에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 331.3을 중간체 334.1로 치환하였다. 백색 고체를 88 %의 수율로 얻었다. 융점: 126.4-127.4 ℃.
실시예 335: N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민 히드로클로라이드
335.1) 1-(4-아닐리노페닐)에탄온
4-아미노-아세토페논 (4.87 g; 36 mmol)을 디메틸포름아미드 (75 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (아르곤 분위기하에 170 ℃에서 미리 건조시킴) 15 g (0.108 mol), 요오도벤젠 7.236 g (36.0 mmol), 구리 분말 0.4 g 및 촉매량의 요오드화구리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다. 반응 매질을 주변 온도로 전환시킨 다음, 셀라이트상에서 여과하고 빙냉수에 부었다. 에텔 아세테이트로 추출하고 나서, 유기상을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 얻어진 생성물을 헵탄으로부터의 결정화에 의해 정제하여황색 고체를 53.4 %의 수율로 얻었다. 융점: 105 ℃.
335.2) N-(4-아세틸페닐)-N-페닐아세트아미드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 322.1에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 9-아세틸-9H-카르바졸을 중간체 335.1로 치환하고, 반응 매질을 70 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 헵탄으로부터의 결정화 후에, 황색 고체를 54.2 %의 수율로 얻었다. 융점: 118-120 ℃ (문헌의 수치: 122-123 ℃).
335.3) N-[4-(브로모아세틸)페닐]-N-페닐아세트아미드
중간체 335.2 (0.633 g; 2.5 mmol)를 메탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 브롬화 수지 PVPHP[J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3), 507-514] 1 g (2.0 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 분위기하에 4시간 동안 교반한 다음, 여과를 수행하고, 수지를 메탄올로 씻었다. 여과물 용매의 증발 및 메탄올로부터의 결정화 후에, 백색 고체를 59 %의 수율로 얻었다. 융점: 152-153 ℃.
335.4) tert-부틸 (4-{4-[아세틸(페닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)메틸(메틸)카르바메이트
실시예 1, 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에탄온 대신 중간체 335.3을 사용하고, 벤젠을 톨루엔으로 치환하여 중간체 335.4를 제조하였다. 오일 형태의 예상 화합물은 73 %의 수율로 얻어졌다.
MH+ = 438.30.
335.5) N-(4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페닐)-N-페닐아세트아미드 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 322.3에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 322.2를 중간체 335.4로 치환하였다. 백색 크림 고체를 53 %의 수율로 얻었다. 융점: > 250 ℃.
335.6) N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 322.3에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 322.2를 중간체 335.5로 치환하고, 반응 매질을 환류하에 2시간 대신 12시간 동안 가열하였다. 회색 고체를 68 %의 수율로 얻었다. 융점: > 250 ℃.
실시예 336: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
336.1) 4-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디tert-부틸페놀
중간체 334.2 (2,6-디tert-부틸-4-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀) 1.5 g (4.70 mmol)을 디클로로메탄 (30 ㎖) 중에 용해시켰다. CBr4(2.02 g; 6.10 mmol)를 첨가한 다음, 반응 매질을 0 ℃로 냉각시켰다. PPh3(1.48 g; 5.63 mmol)를 분획으로 가한 다음, 혼합물을 주변 온도로 전환시켰다. 이어서, 반응 매질을 빙냉수에 부은 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피 (용출제: 헵탄 중 30 % 에틸 아세테이트)에 의해 예상 생성물을 정제하여 갈색 오일을 92 %의 수율로 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수한 것이었다.
MH+ = 382.20.
336.2) 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
디메틸아민 0.8 ㎖ (1.57 mmol) 및 트리에틸아민 0.4 ㎖ (2.62 mmol)를 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중에 용해시켰다. 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중에 용해시킨 중간체 336.1 0.400 g (1.05 mmol)을 가한 다음, 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 빙냉수에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 예상 생성물은 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피 (용출제: 헵탄 중 50 % 에틸 아세테이트) 후에 92 %의 수율의 오렌지색 오일로 얻어졌다. 이어서, 염기를 에테르 중에 용해시키고 에테르 중 1N HCl 용액 1.2 ㎖를 가하여 히드로클로라이드를 얻었다. 형성된 고체를 여과하고 에테르에 이어서 이소펜탄으로 세척한 다음, 베이지색이 도는 핑크색 고체를 15.2 %의 수율로 얻었다. 융점: 166.8-169.0 ℃.
실시예 337 내지 345의 화합물은 실시예 31 내지 46, 또는 상기 "화학식 I 화합물의 제조" 부분에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 337: 시클로부틸메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
히드로클로라이드. 융점: 214-215 ℃.
실시예 338: 이소부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 158.7 ℃.
실시예 339: 이소부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 110.6 ℃.
실시예 340: 시클로부틸메틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 103 ℃.
실시예 341: 시클로헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 180 ℃.
실시예 342: 시클로헥실 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 127-130 ℃.
실시예 343: 3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판-1-아민
히드로클로라이드. 융점: 245-246 ℃.
실시예 344: 4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 176.5 ℃.
실시예 345: 4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트
유리 염기. 융점: 157.3 ℃.
실시예 346: 2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}페놀 히드로클로라이드
346.1) 4-[4-(브로모메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2,6-디tert-부틸페놀
사용된 실험 프로토콜은 중간체 336.1에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 334.2를 실시예 319의 화합물로, 디메틸포름아미드를 1,2-디클로로에탄으로 치환하고, 반응 매질을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 붉은색 오일을 77 %의 수율로 얻었다. 이 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
346.2) 2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}페놀
사용된 실험 프로토콜은 중간체 336.2에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 336.1을 중간체 346.1로, 디메틸아민을 테트라히드로푸란 중 2N 메틸아민 용액으로, 디메틸포름아미드를 아세토니트릴로 치환하였다. 염기를 에테르 중에 용해시키고 에테르 중 1N HCl 용액을 가하여 히드로클로라이드를 얻었다. 형성된 고체를 여과하고, 아세톤으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체를 18 %의 수율로 얻었다. 융점: 184.0-185.0 ℃.
실시예 347: 2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 336.2에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 디메틸아민을 피페리딘으로 치환하였다. 백색 고체를 56 %의 수율로 얻었다. 융점: > 195 ℃.
실시예 348: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 336.2에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 디메틸아민을 N-메틸피페라진으로 치환하였다. 밝은 갈색 고체를 62 %의 수율로 얻었다. 융점: 234.6-235.2 ℃.
실시예 349: 2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 히드로클로라이드
349.1) tert-부틸 4-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
사용된 실험 프로토콜은 중간체 336.2에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 디메틸아민을 N-Boc-피페라진으로 치환하였다. 연한 오렌지색 고체를 64 %의 수율로 얻었다. 융점: 108-109 ℃.
349.2) 2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 히드로클로라이드
사용된 실험 프로토콜은 중간체 323.6에 대해 기재된 것과 동일하였으며, 중간체 323.5를 중간체 349.1로 치환하였다. 백색 고체를 86 %의 수율로 얻었다. 융점: 255.4-257.7 ℃.
본 발명의 생성물에 대한 약리학적 연구
MAO-B 특이적 리간드인 [ 3 H]Ro 19-6327의 결합에 대한 효과의 연구
본 발명의 생성물의 억제 활성은 MAO-B 특이적 리간드인 [3H]Ro 19-6327의 결합에 대한 이들 생성물의 효과를 측정하여 결정하였다.
a) 래트 피질의 미토콘드리아 시료
래트 피질의 미토콘드리아 시료를 문헌[Cesura A M, Galva M D, Imhof R and Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170-176]에 기재된 방법에 따라 준비하였다. 래트를 참수하여 이들의 피질을 제거하고, 5 mM HEPES (pH 7.4)로 완충시킨 9배 부피의 0.32 M 수크로스 완충액 중에 균질화하고, 800 g에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수획하고 상기와 같이 0.32 M 수크로스 완충액으로 2회 세척하였다. 수획한 상청액을 10,000 g에서 20분 동안 원심분리하였다. 얻어진 펠릿을 트리s 완충액 (50 mM 트리s, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 중에 현탁시키고, 10,000 g에서 20분 동안 원심분리하였다. 이 단계를 2회 반복하고, 미토콘드리아 분획에 해당하는 최종 펠릿을 -80 ℃에서 트리s 완충액 중에 보관하였다. 시료의 단백질 함량을 로우리 (Lowry) 방법에 의해 결정하였다.
b) [3H]Ro 19-6327의 결합
미토콘드리아 시료 (단백질 2 mg / ㎖) 100 ㎕를 37 ℃에서 1시간 동안 에펜도르프 (Eppendorf) 튜브내에서 [3H]Ro 19-6327 (33 nM, 최종 농도) 100 ㎕ 및 저해제 함유 또는 무함유 트리s 완충액 100 ㎕의 존재하에 인큐베이션하였다. 비표지된 트리s 완충액 1 ㎖를 각 튜브에 가하여 반응을 중단시킨 다음, 샘플을 12,000 g에서 2분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡입 제거하고, 펠릿을 트리s 완충액 1 ㎖로 세척하였다. 이어서, 펠릿을 70 ℃에서 2시간 동안 나트륨 도데실 술페이트 (20 % 중량/부피) 200 ㎕ 중에 용해시켰다. 액체 섬광계수법에 의해 샘플을 계수하여 방사활성을 결정하였다.
c) 결과
상기 기재된 실시예 1, 3, 6, 22, 24, 26 내지 29, 323 및 332의 화합물은 10 μM보다 낮은 IC50를 나타내었다.
래트 대뇌 피질의 지질 과산화에 대한 효과의 연구
본 발명의 생성물의 억제 활성은 말론디알데히드 (MDA)의 농도에 의해 결정된 지질 과산화 정도에 대한 이들 생성물의 효과를 측정하여 결정하였다.
불포화 지방산의 과산화에 의해 생성된 MDA는 지질 과산화에 대한 좋은 지표가 된다 [H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421]. 체중이 200 내지 250 g인 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 (Charles River)를 참수하여 희생시켰다. 뇌의 피질을 제거한 다음, 토마스 포터 (Thomas potter)를 사용하여 20 mM 트리s-HCl 완충액 (pH = 7.4) 중에서 균질화하였다. 균질물을 4 ℃에서 10분 동안 50,000 g로 2회 원심분리하였다. 펠릿을 -80 ℃에서 보관하였다. 실험 당일에, 펠릿을 1 g/15 ㎖의 농도로 재현탁시키고, 4 ℃에서 10분 동안 515 g로 원심분리하였다. 원심분리 직후에 상청액을 사용하여 지질 과산화를 결정하였다. 래트 뇌 피질의 균질물 (500 ㎕)을 37 ℃에서 15분 동안 시험될 화합물 또는 용매 (10 ㎕)의 존재하에 인큐베이션하였다. 1 mM FeCl250 ㎕, 1 mM EDTA 및 4 mM 아스코르브산을 가하여 지질 과산화 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 히드록실화 디-tert-부틸 톨루엔 (BHT, 0.2 %) 용액 50 ㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 비색 (colorme트리c) 시험을 이용하여 발색 시약 (R), N-메틸-2-페닐인돌 (650 ㎕)을 균질물 200 ㎕와 45 ℃에서 1시간 동안 반응시켜 MDA를 정량하였다. MDA 분자와 두 분자의 시약 R과의 축합반응에 의해 최대 흡광도 파장이 586 nm인 안정한 크로모포어 (chromophore)가 생성되었다 [Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206]. 상기 기재된 실시예 1 내지 3, 6 내지 17, 20 내지 30, 320, 321, 323, 331 및 332의 화합물들은 10 μM보다 낮은 IC50를 나타냈다.
래트 대뇌 피질의 나트륨 채널에 대한 결합 시험
이 시험은 브라운 (Brown)의 문헌 [J.Neurosci. (1986), 6, 2064-2070]에 기재된 프로토콜에 따라 전압-의존성 나트륨 채널상에서의 삼중수소화 바트라코톡신의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 상호작용을 측정하는 것으로 구성된다.
래트의 대뇌 피질 균질물의 제조
체중이 230 - 250 g인 스프라그-돌리 래트 (Charles River)의 뇌 피질을 적출하여 무게를 재고, 테플론 (teflon) 피스톤 (10 스트로크)을 구비한 포터 균질화기를 사용하여 10배 부피의 분리 완충액 (조성: 수크로스 0.32 M; K2HPO45 mM; pH7.4) 중에서 균질화하였다. 균질물을 1,000 g로 10분 동안 제1 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 20,000 g로 15분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 분리 완충액 중에 용해시키고, 20,000 g로 15분 동안 원심분리하였다. 얻어진 펠릿을 배양 완충액 (HEPES 50 mM; KCl 5.4 mM; MgSO40.8 mM; 글루코스 5.5 mM; 염화콜린 130 mM, pH 7.4) 중에 재현탁시킨 다음, 나누어서 분석일까지 -80 ℃에서 보관하였다. 최종 단백질 농도는 4 내지 8 mg/㎖이었다. 바이오라드 (비oRad; France)사에서 시판하는 킷트를 사용하여 단백질 분석을 수행하였다.
삼중수소화 바트라코톡신의 결합 측정
단백질 75 ㎍을 함유하는 래트 피질의 균질물 100 ㎕를 5 nM (최종 농도)의 [3H]바트라코톡신-A 20-알파 벤조에이트 (37.5 Ci/mmol, NEN) 100 ㎕, 1 μM (최종 농도)의 테트로도톡신 200 ㎕, 40 ㎍/㎖ (최종 농도)의 전갈 독 및 배양 완충액 단독 100 ㎕와 또는 다른 농도로 시험될 생성물과 함께 25 ℃에서 1시간 30분 동안 인큐베이션하여 결합 반응을 수행하였다. 비-특이적 결합은 300 μM의 베라트리딘의 존재하에 결정하고, 이러한 비-특이적 결합의 수치를 다른 모든 수치들로부터 감산하였다. 이어서, 0.1 % 폴리에틸렌 이민 (20 ㎕/웰)과 함께 예비 인큐베이션한 Unifilter GF/C 플레이트를 사용하는 브란델 (Brandel; Gaithersburg, Mar일and, USA)을 사용하여 샘플을 여과하고, 여과 완충액 (HEPES 5 mM; CaCl21.8 mM; MgSO40.8 mM; 염화콜린 130 mM; BSA 0.01 %; pH 7.4) 2 ㎖로 2회 세척하였다. 마이크로쉰트 (Microscint) 0 (등록상표) 20 ㎕를 가한 다음, 액체 섬광계수기(Topcount, Packard)를 사용하여 방사활성을 계수하였다. 측정을 2회 수행하였다. 결과는 대조군에 상대적인 삼중수소화 바트라코톡신의 특이적 결합율 (%)로 나타내었다.
결과
상기 기재된 실시예 1, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 24, 31 내지 38, 42, 43, 46 내지 48, 53, 56, 57, 59 내지 61, 64 내지 80, 82 내지 88, 92 내지 95, 97, 105, 106, 108, 110, 113, 117, 118, 121 내지 123, 125, 128, 130 내지 139, 142 내지 145, 149, 151, 152, 154, 162 내지 166, 168 내지 178, 181, 183 내지 186, 188, 190 내지 196, 198 내지 206, 208 내지 210, 212 내지 218, 220 내지 231, 233 내지 250, 252 내지 259, 261 내지 281, 283 내지 288, 293 내지 313, 324 및 338 내지 340의 화합물은 모두 1 μM 이하의 IC50를 나타내었다. 또한, 상기 기재된 실시예 3, 9, 10, 26, 28 내지 30 및 321의 화합물들은 3.5 μM 이하의 IC50를 나타내었다.

Claims (21)

  1. - 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하고,
    - 지질 과산화를 억제하며,
    - 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는 3가지 활성 중 하나 이상을 갖는 의약의 제조에 있어서, 라세미, 에난티오머 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도.
    <화학식 I>
    식 중,
    Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 I이 하기 화학식 I1, I2, I3 및 I4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
    <화학식 I1>
    <화학식 I2>
    <화학식 I3>
    <화학식 I4>
    여기서,
    A는기,
    {이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는기;
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R9는 수소 원자, 알킬기 또는 -COR15기를 나타내고,
    R15는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR16R17기를 나타내고,
    R16및 R17은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R16및 R17은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는기,
    {이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
    R25는 알킬기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
    R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
    R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
    R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함}
    또는기,
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또는, 마지막으로기를 나타내거나,
    {이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
    Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
    R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    X는 S 또는 NR38을 나타내고,
    R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
    Y는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    {이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
    R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
    R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내거나;
    {이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
    R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
    B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
    Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
    R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
    Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
    {이 때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
    R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
    Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
    R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
    R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
    R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
    R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
    Het가 화학식 I의 화합물이 화학식 I4에 상응하도록 하는 경우:
    A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기를 나타내고;
    B, R1및 R2는 모두 H를 나타내며;
    Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음과 같은 정의를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
    A는기,
    {이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는기;
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는기,
    {이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
    R25는 알킬기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
    R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
    R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
    R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함}
    또는기,
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또는, 마지막으로기를 나타내거나,
    {이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
    Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
    R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    X는 S 또는 NR38을 나타내고,
    R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
    Y는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    {이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
    R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
    R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내거나;
    {이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
    R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
    B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
    Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
    R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
    Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
    {이때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k, Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
    R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
    Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
    R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬,알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
    R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
    R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
    R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
    R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 제조된 의약이 더욱 특히 모노아민 옥시다제를 억제하고 지질 과산화를 억제하며, 다음과 같은 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 특징으로 하는 용도.
    A는기,
    {이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는기,
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시 또는 NR10R11기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는기,
    {이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 NR27R28기를 나타내고,
    R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함}
    또는기,
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또는, 마지막으로기를 나타내고,
    {이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
    Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
    R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    X는 S 또는 NR38을 나타내고,
    R38은 수소 원자 또는 알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
    Y는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 임의 치환되고,
    Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
    R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
    R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
    B는 수소 원자 또는 -(CH2)g-Z3R44기를 나타내고,
    Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
    R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
    Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
    {이 때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50또는 -(CH2)k-COR51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
    R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 또는 NR58R59기를 나타내고,
    R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를나타내고,
    Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
    R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
    R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
    R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
    R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 다음과 같은 정의를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
    A는기,
    {이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는기,
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
    R9는 수소 원자를 나타내고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는기,
    {이때, Q는 OH기, 및 할로겐 원자, OH, 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 임의의 또다른 기로 치환된 -OR22, -SR22또는 페닐기를 나타내고,
    R22는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
    R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
    또는기,
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또는 마지막으로기를 나타내고;
    {이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
    Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
    R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 또는 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    X는 S 또는 NR38을 나타내고,
    R38은 수소 원자 또는 알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    Y는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐,시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
    R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
    R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    B는 수소 원자 또는 -(CH2)g-Z3R44기를 나타내고,
    Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
    R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
    Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
    {이 때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50또는 -(CH2)k-COR51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
    R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 또는 NR58R59기를 나타내고,
    R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
    Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
    R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로임의 치환되고,
    R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
    R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
    R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
    R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기와 같은 정의를 갖는 화합물을 특징으로 하는 용도.
    ·화학식 I1 또는 I2에 상응하는 화합물 (여기서, X는 S를 나타냄), 화학식 I3에 상응하는 화합물 (여기서, Y는 O를 나타냄) 또는 화학식 I4에 상응하는 화합물;
    ·A는기,
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
    R9는 수소 원자를 나타내고,
    W는 존재하지 않거나, 결합, -O- 또는 -S-를 나타냄}
    또는기,
    {이때, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로부터 독립적으로 선택된 기를 나타내고, 나머지는 수소 원자 및 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로부터 선택된 기를 나타내거나, Q는 OH기, 및 할로겐 원자 및 OH, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타냄}
    또는기,
    또는, 마지막으로기를 나타내고;
    {이때, T는 -CH2-를 나타내고, R33은 수소 원자, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬기를 나타냄}
    ·B는 H를 나타내고;
    ·n은 0 또는 1을 나타내고;
    ·R1및 R2는 모두 H를 나타내고;
    ·Ω는
    NR46R47이 알킬기로 임의 N-치환된 피페리디닐 또는 N-페피라지닐기를 나타내도록하는 NR46R47기 (여기서, R46및 R47중 하나는 H 또는 히드록시알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고 다른기는 H 또는 알킬기를 나타냄)를 나타내거나,
    OR48기 (여기서, R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
  6. 제5항에 있어서, A가{이때, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬기를 나타내고, 나머지는 H를 나타내거나, Q는 OH기, 및 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타냄} 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염 중 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[메틸(2-프로피닐)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    2-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세토니트릴;
    5-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]펜탄니트릴;
    6-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]헥산니트릴;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-{2-[(메틸-4-니트로아닐리노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[4-(디메틸아미노)(메틸)아닐리노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    벤질 {4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸카르바메이트;
    4-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[메틸(4-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[(4-아미노벤질)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(4-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[(4-아미노벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-2-티아졸메탄아민;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로벤조일)-lH-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노벤조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-이속사졸에탄올;
    2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4-옥사졸에탄올;
    4-[{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}(메틸)아미노]부탄니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-(2-{[(3-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-(4-{2-[메틸(2-프로피닐)아미노]에틸}-1,3-옥사졸-2-일)페놀;
    [{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]아세토니트릴;
    3-[{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;
    N-메틸[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민;
    (R,S)-4-[2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)-페놀;
    4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-2,6-디tert-부틸페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]페놀;
    메타-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;
    2,5,7,8-테트라메틸-2-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-6-크로마놀;
    N-{[4-(9H-카르바졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민;
    3,5-디tert-부틸-4'-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1,1'-비페닐-4-올;
    시클로헥실메틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2,6-디메톡시-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디이소프로필-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;
    N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민;
    2,6-디tert-부틸-4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일} 페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염 중 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민;
    2-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세토니트릴;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-이속사졸에탄올;
    4-[{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}(메틸)아미노]부탄니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-(4-{2-[메틸(2-프로피닐)아미노]에틸}-1,3-옥사졸-2-일)페놀;
    [{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]아세토니트릴;
    3-[{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;
    3,5-디tert-부틸-4'-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1,1'-비페닐-4-올;
    2,6-디이소프로필-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀.
  9. 제1항에 있어서, 제조된 의약이 더욱 특히 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖고, 다음과 같은 정의를 갖는 화학식 I1 및 I2에 상응하는 화학식 I의 화합물을 특징으로 하는 용도.
    A는기,
    {이때, Q는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22또는 페닐기를 나타내거나, Q는 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -OPh, -SPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R22는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
    R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
    또는기,
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시 또는 NR10R11기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
    R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는기를 나타내거나;
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또한 A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    B는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 카르보시클릭 아릴기를 나타내고;
    X는 NR58또는 S를 나타내고;
    R38은 수소 원자 또는 알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, -(CH2)g-NH-CO-R70기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기 및 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고 (여기서, R70은 나타나는 매번 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄);
    R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 임의로 형성할 수 있고;
    Ω는 OH 또는 NR46R47기를 나타내고;
    {이 때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, -CO-NH-R51, -CO-O-R51또는 -SO2-R72기, 또는 헤테로아릴 또는 아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬 또는 아릴이미노기 중 하나를 나타내고,
    R51은 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알콕시알킬기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R72는 알킬기 또는 방향족 고리 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 아르알킬기 중 하나를 나타냄}
    g는 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 다음과 같은 정의를 갖는 화합물을 특징으로 하는 용도.
    A는기;
    {이때, Q는 할로겐 원자 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 수소 원자, 할로겐 원자, OH기, 알콕시, 알킬티오 또는 페닐기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
    R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
    또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    B는 H, 알킬 또는 페닐을 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타내고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기를 나타내거나, R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
    Ω는 OH기 또는 NR46R47기를 나타낸다.
    {이때, R46은 H, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, (시클로알킬)옥시카르보닐기, 시클로알킬알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 또는 알콕시기로 임의 치환된 벤질기를 나타내고, R47은 H를 나타냄}
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, Ω가 NR46R47기를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH기를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기의 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염 중 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민;
    2-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세토니트릴;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[4-(디메틸아미노)(메틸)아닐리노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    벤질 {4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸카르바메이트;
    4-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    4-(2-{[(4-아미노벤질)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    4-(2-{[(4-아미노벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-2-티아졸메탄아민;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로벤조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}(메틸)아미노]부탄니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-(4-{2-[메틸(2-프로피닐)아미노]에틸}-1,3-옥사졸-2-일)페놀;
    3-[{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;
    N-메틸[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민;
    부틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]펜탄아미드;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-부탄술폰아미드;
    4-[2-(2-{[부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-[1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민;
    N-{1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실}-N-시클로헥실아민;
    N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}시클로헥산아민;
    (4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1S)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    부틸 2-[4-(4-페녹시페닐)-lH-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    (R,S)-N-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-부탄아민;
    (lR)-N-벤질-1-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    (R,S)-N-벤질-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-메틸술포닐페닐)-lH-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    (lR)-N-벤질-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (lR)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페닐에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-벤질(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    tert-부틸 (1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸카르바메이트;
    (1R)-N-벤질-1-(1-벤질-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민;
    N-[(1S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-헥산아민;
    tert-부틸 (R,S)-1-(4-페닐-lH-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트;
    (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    N-벤질-N-[(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸]-1-헥산아민;
    N-벤질(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민;
    (R,S)-4-(2-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-3,3-디메틸-부탄아미드;
    (R,S)-N,N-디헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    tert-부틸 (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트;
    (R,S)-N-헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(2,6-디클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(4-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-[4-(3-메톡시페닐)-lH-이미다졸-2-일]헵틸아민;
    (R,S)-N-(2-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(2-플루오로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-이소펜틸-N-[1-(4-페닐-lH-이미다졸-2-일)헵틸]아민;
    (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-N-헥실-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-펜틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    부틸 (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로펜탄아민;
    (S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸아민;
    (R,S)-N-{1-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}-시클로헥산아민;
    N-[(S)-시클로헥실(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로헥산아민;
    N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로부탄아민;
    (R,S)-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}-시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-시클로부탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-시클로부탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (lR)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    (R,S)-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민;
    (1S)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4,5-디페닐-lH-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    tert-부틸 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]벤즈아미드;
    벤질 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)에탄아민;
    N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)에틸]벤즈아미드;
    tert-부틸 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    tert-부틸 (4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    tert-부틸 (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-2-피리미딘아민;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민;
    (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페녹시에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸아민;
    N-벤질(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (lR)-2-(1-벤조티엔-3-일)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페녹시에틸)-1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)에탄아민;
    tert-부틸 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥실카르바메이트;
    tert-부틸 (R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥산아민;
    N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-N'-페닐우레아;
    N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]벤젠카르복시미드아미드;
    (1R)-N-(시클로헥실메틸)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-N'-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,5-펜탄디아민;
    tert-부틸 (R,S)-5-(벤질아미노)-5-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸카르바메이트;
    N-[(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-4-메톡시벤젠카르복시미드아미드;
    (R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민;
    N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥산아민;
    tert-부틸 (1R)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트;
    (1R)-N-벤질-3-메틸-1-(4-페닐-lH-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    tert-부틸 (R,S)-페닐(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    tert-부틸 1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (R,S)-페닐(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸아민;
    tert-부틸 (1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로필카르바메이트;
    tert-부틸 (1R)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-lH-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (1R)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-N-벤질(페닐)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (R,S)-N-{5,5,5-트리플루오로-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]펜틸}-시클로헥산아민;
    4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민;
    N-벤질-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-프로판아민;
    4-(1-벤질-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S) 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민;
    (1-벤질-4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    N,N-디벤질(4-[1,1'-비페닐]-4-일-lH-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    tert-부틸 (1S)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸카르바메이트;
    tert-부틸 (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-시클로헥실에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (lR)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-lH-이미다졸-2-일)에탄아민;
    4-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    tert-부틸 메틸[(5-메틸-4-페닐-lH-이미다졸-2-일)메틸]카르바메이트;
    (lR)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민;
    (4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민;
    tert-부틸 (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸(메틸)카르바메이트;
    tert-부틸 (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    N-메틸-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N,N-디벤질-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민;
    N-벤질(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄메탄아민;
    N-벤질-2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-lH-이미다졸-2-일)에탄아민;
    4-(2-{[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (1R)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민;
    4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    N-벤질(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민;
    4-(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보티오일]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    tert-부틸 6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트;
    tert-부틸 (R,S)-1-(4-페닐-lH-이미다졸-2-일)펜틸카르바메이트;
    (R,S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-헥산아민;
    4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-벤질-3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실아민;
    (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸아민;
    tert-부틸 (R,S)-1-[4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트;
    tert-부틸 (R,S)-1-[4-(2-메톡시페닐)-lH-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트;
    (R,S)-1-[4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-[4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민;
    tert-부틸 (R,S)-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트;
    (R,S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-lH-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    tert-부틸 (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸카르바메이트;
    (R,S)-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸아민;
    (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-4-(2-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헵틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    4-(2-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (1S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    tert-부틸 (1S)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)프로필카르바메이트;
    (1S)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (1S)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헥산아민;
    4-[2-(2-{[(네오펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (1S)-N-벤질-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (R,S)-4-[2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조니트릴;
    (R,S)-1-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    tert-부틸 (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트;
    4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (lR)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (R,S)-4-[2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)-페놀;
    (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (R,S)-N-(3-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-4-{2-[1-(벤질아미노)헵틸]-1H-이미다졸-4-일}벤조니트릴;
    (R,S)-4-[2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일]-N,N-디에틸아닐린;
    (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    N-[(1S)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)프로필]-1-부탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]-N-프로필아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-4-{2-[1-(벤질아미노)헵틸]-1H-이미다졸-4-일} 벤조니트릴;
    (R,S)-N-(4-메톡시벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-N-(1-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-이미다졸-2-일}헵틸)아민;
    (R,S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    tert-부틸 (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실카르바메이트;
    (R,S)-1-[4-(3-브로모페닐)-lH-이미다졸-2-일]-5-메틸-1-헥산아민;
    (R,S)-N-이소부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸-1-헥산아민;
    (R,S)-N-벤질-1-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-헵탄아민;
    4-[2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    4-(2-{1-[(부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(이소부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (R,S)-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로부탄아민;
    4-(2-{(1S)-1-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{(1R)-1-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로헥산아민;
    4-(2-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(프로폭시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(에톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-[2-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (R,S)-N-이소프로필-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸]아민;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-시클로헥산아민;
    (R,S)-N-{1-[4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]헵틸}-시클로헥산아민;
    부틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    (R,S)-N-[1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)헵틸]-시클로헥산아민;
    (R,S)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸아민;
    N-{[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    헥실 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (R,S)-N-{2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로부탄아민;
    (R,S)-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸펜틸}-시클로헥산아민;
    (S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    (S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    (R,S)-시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-2-프로판아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    (R,S) N-(시클로헥실메틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N-{시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    4-[2-(2-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    4-[2-(2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (R,S)-N-{1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-5-메틸헥실}-시클로헥실아민;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    (R,S)-N-{시클로펜틸[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-{(1R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}-시크로헥산아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    부틸 2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    시클로헥실메틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    4-브로모-4'-(2-{2-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(메틸술파닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-lH-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-[(S)-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}(시클로헥실)메틸]시클로헥산아민;
    시클로부틸메틸 2-(4-[1,1-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    시클로부틸메틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    4-[2-(2-{[(2-메톡시에톡시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민;
    4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-N-디에틸아닐린;
    2,6-디tert-부틸-4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-lH-이미다졸-4-일)페놀;
    4-{2-[(S)-시클로헥실(시클로헥실아미노)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    N-[(S)-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일](시클로헥실)메틸]시클로헥산아민;
    부틸 2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    부틸 2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헵탄아민;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-((S)-시클로헥실{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메탄아민;
    (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-lH-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메탄아민;
    (lR)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민;
    N-{(lR)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민;
    4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린;
    (S)-1-시클로헥실-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-{(lR)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-lH-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민;
    4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-2,6-디tert-부틸페놀;
    (R)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    (1R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민;
    시클로헥실메틸 2-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(lR)-1-[4-(4-플루오로페닐)-lH-이미다졸-2-일]-2-페닐에틸}시클로헥산아민;
    (lR)-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민;
    시클로헥실메틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    시클로부틸메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    이소부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    이소부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 시클로부틸메틸;
    시클로헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    시클로헥실 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판-1-아민;
    4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트.
  14. 제1항에 있어서, MAO 및 지질 과산화를 억제하고 또한 나트륨 채널을 조절하는 의약을 제조하기 위한 다음과 같은 정의를 갖는 화학식 I의 화합물의 용도.
    Het는 화학식 I의 화합물이 화학식 I1 및 I2 (여기서, X는 NH 또는 S를 나타냄) 중 하나 또는 화학식 I3 (여기서, Y는 O를 나타냄)에 상응하도록 하고;
    A는기를 나타내고;
    {이때, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬기를 나타내고, 나머지는 수소 원자를 나타내거나, Q는 OH기, 및 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타냄}
    B는 수소 원자를 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타내고;
    R1및 R2는 모두 수소 원자를 나타내고;
    Ω는 NR46R47기를 나타낸다.
    {이때, R46은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐, 히드록시알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고, R47은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또한 R46및 R47은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 추가의 원소는 -CH2- 및 -NH-로부터 선택됨}
  15. 제14항에 있어서, 사용되는 화합물이 하기의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민;
    2-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세토니트릴;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-[{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}(메틸)아미노]-부탄니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-(4-{2-[메틸(2-프로피닐)아미노]에틸}-1,3-옥사졸-2-일)페놀;
    3-[{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀.
  16. 의약으로서의 라세미, 에난티오머 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합인 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 II>
    식 중,
    Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 II가 하기 화학식 II1, II2, II3 및 II4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
    <화학식 II1>
    <화학식 II2>
    <화학식 II3>
    <화학식 II4>
    여기서,
    A는기,
    {이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는기;
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R9는 수소 원자, 알킬기 또는 -COR15기를 나타내고,
    R15는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR16R17기를 나타내고,
    R16및 R17은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R16및 R17은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는기,
    {이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
    R25는 알킬기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
    R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
    R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
    R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함}
    또는기,
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또는, 마지막으로기를 나타내거나,
    {이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
    Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
    R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    X는 S 또는 NR38을 나타내고,
    R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
    Y는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    {이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
    R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
    R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내거나;
    {이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
    R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
    B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
    Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
    R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
    Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
    {이 때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
    R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
    Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
    R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
    R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
    R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
    R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
    Het가 화학식 II의 화합물이 화학식 II4의 화합물에 상응하도록 하는 경우:
    A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기를 나타내고;
    B, R1및 R2는 모두 H를 나타내며;
    Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해되고,
    또한, 다음과 같은 특성 중 하나 이상이 존재해야 하는 것으로 이해된다:
    -Het는 티아졸, 옥사졸 또는 이속사졸 고리이고,
    A가기를 나타내거나,
    {이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는 A가기를 나타내거나,
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R9는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는 A가기를 나타내거나,
    {이때, Q는 OH를 나타내거나, Q는 OH기, 및 할로겐 원자 및 OH기, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타내고, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
    또한 A가기를 나타내거나,
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    마지막으로 A가기를 나타내고;
    {이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고, Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이틀은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    - Het는 이미다졸 고리이고,
    A는기 (이때, Q는 OH를 나타냄)를 나타내고,
    Ω는 NR46R47을 나타내고, 여기서, R46또는 R47은 아미노페닐, 니트로페닐, 아미노페닐카르보닐, 니트로페닐카르보닐, 아미노페닐알킬 또는 니트로페닐알킬기를 나타내고;
    -A는기를 나타내고, B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
    R1및 R2중 하나는 임의 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내고;
    - A는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    - Ω는 NR46R47기를 나타내고, R46및 R47중 하나는 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고;
    - R1및 R2중 하나는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    - R1및 R2중 어느 것도 H를 나타내지 않고;
    - n은 1이고, A는 비페닐, 페녹시페닐, 페닐티오페닐, 페닐카르보닐페닐 또는 페닐술포닐페닐기를 나타내고;
    - Het가 티아졸 고리이고, Ω가 OR48기 (여기서, R48은 시아노알킬기임)를 나타내는 경우 시아노기는 산소 원자 바로 옆의 탄소 원자에 결합하지 않는다.
  17. 제16항에 있어서, 다음과 같은 조건의 화합물이 바람직한 것을 특징으로 하는 의약.
    i. n=0,
    Het는 옥사졸, 티아졸 또는 이속사졸 고리이고,
    A는기를 나타내거나,
    {여기서, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는 A는기를 나타내거나,
    {여기서, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 수소 원자를 나타내고, W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (이때, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는 A는기를 나타내거나,
    {여기서, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개는 알킬기를 나타냄}
    또한, A는기를 나타내거나,
    {여기서, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, T는 -(CH2)2-를 나타냄}
    또는, 마지막으로 A는기를 나타내고,
    {여기서, R33은 수소 원자 또는 -Σ-NR34R35기를 나타내고, Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
    B는 H를 나타내고,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    Ω는 NR46R47기를 나타내거나;
    {여기서, R46및 R47중 하나는 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄}
    ii. n=0,
    A는기를 나타내고,
    {여기서, Q는 수소 원자 또는 -OR22또는 -SR22기를 나타내고, R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
    R26은 알킬기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R27및 R28은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 -CH2-, -NH- 및 -O-로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
    R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
    R1및 R2중 하나는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내거나, R1및 R2중 어느 것도 수소 원자를 나타내지 않거나;
    iii. n=1,
    A는 임의 치환된 비페닐기 또는 시클로헥실페닐기를 나타내고,
    B는 수소 원자를 나타내고,
    R1및 R2는 각각 수소 원자를 나타내고,
    Ω는 NR46R47기를 나타낸다.
    {여기서, R46은 -COOR51기를 나타내고, R51은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 알콕시기를 나타내고, R47은 수소 원자를 나타냄}
  18. 제16항에 있어서, 하기의 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염 중 하나인 것을 특징으로 하는 의약.
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[메틸(2-프로피닐)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    2-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세토니트릴;
    5-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]펜탄니트릴;
    6-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]헥산니트릴;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-{2-[(메틸-4-니트로아닐리노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[4-(디메틸아미노)(메틸)아닐리노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    벤질 {4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸카르바메이트;
    4-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[메틸(4-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[(4-아미노벤질)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(4-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[(4-아미노벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-2-티아졸메탄아민;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-니트로벤조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-N-(4-아미노벤조일)-1H-이미다졸-2-메탄아민;
    3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4,5-디히드로-5-이속사졸에탄올;
    2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-4-옥사졸에탄올;
    4-[{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}(메틸)아미노]부탄니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-(2-{[(3-니트로벤질)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-(4-{2-[메틸(2-프로피닐)아미노]에틸}-1,3-옥사졸-2-일)페놀;
    [{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]아세토니트릴;
    3-[{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;
    N-메틸[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민;
    1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-3,3-디메틸부탄아미드;
    (S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸아민;
    N-[1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민;
    N-[(S)-시클로헥실(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로헥산아민;
    N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-lH-이미다졸-2-일]메틸}-시클로부탄아민;
    부틸 2-[4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(메틸술파닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    (lR)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    (lR)-N-벤질-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    tert-부틸 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥실카르바메이트;
    1-(4-페닐-lH-이미다졸-2-일)시클로헥산아민;
    N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥산아민;
    tert-부틸 1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    tert-부틸 (1R)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (1R)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-벤질-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-프로판아민;
    tert-부틸 (1S)-1-(4,5-디페닐-lH-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸카르바메이트;
    4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-시클로헥실에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (lR)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민;
    2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-벤질-2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민;
    4-(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보티오일]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    tert-부틸 6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-헥산아민;
    4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-lH-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-벤질-3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    6-(4-페닐-lH-이미다졸-2-일)헥실아민;
    4-[2-(2-{[(네오펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]펜탄아미드;
    부틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    4-[2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-부탄술폰아미드;
    4-[2-(2-{[부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    4-(2-{1-[(부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(이소부톡시카르보닐)아미노]에틸}-lH-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로헥산아민;
    4-(2-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(프로폭시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(에톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-[2-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-시클로헥산아민;
    부틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    헥실 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    (S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    (R,S)-시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-2-프로판아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N-{시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    4-[2-(2-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    4-[2-(2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    (R,S)-N-{시클로펜틸[4-(4-플루오로페닐)-lH-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    부틸 2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    시클로헥실메틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    4-브로모-4'-(2-{2-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-메틸술포닐페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-[(S)-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}(시클로헥실)메틸]시클로헥산아민;
    시클로부틸메틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    시클로부틸메틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    4-[2-(2-{[(2-메톡시에톡시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-lH-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민;
    4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸아닐린;
    2,6-디tert-부틸-4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)페놀;
    4-{2-[(S)-시클로헥실(시클로헥실아미노)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    N-[(S)-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일](시클로헥실)메틸]시클로헥산아민;
    부틸 2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    부틸 2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헵탄아민;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-((S)-시클로헥실{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메탄아민;
    (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메탄아민;
    (1R)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민;
    N-{(lR)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민;
    4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린;
    (S)-1-시클로헥실-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-{(lR)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민;
    4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-2,6-디tert-부틸페놀;
    (R)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]페놀;
    메타-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;
    2,5,7,8-테트라메틸-2-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-6-크로마놀;
    N-{[4-(9H-카르바졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민;
    3,5-디tert-부틸-4'-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1,1'-비페닐-4-올;
    (1R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민;
    시클로헥실메틸 2-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-lH-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    (1R)-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민;
    시클로헥실메틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2,6-디메톡시-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디이소프로필-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;
    N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민;
    2,6-디tert-부틸-4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    시클로부틸메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    이소부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    이소부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 시클로부틸메틸;
    시클로헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    시클로헥실 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판-1-아민;
    4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-lH-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀.
  19. 신규 공업 생성물로서의 라세미체, 에난티오머 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합인 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    식 중, Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 III이 하기 화학식 III1, III2,III3 및 III4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
    <화학식 III1>
    <화학식 III2>
    <화학식 III3>
    <화학식 III4>
    여기서,
    A는기,
    {이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
    또는기;
    {이때, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R9는 수소 원자, 알킬기 또는 -COR15기를 나타내고,
    R15는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR16R17기를 나타내고,
    R16및 R17은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R16및 R17은질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
    또는기,
    {이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 H, -OR22, -SR22, -NR23R24, 페닐기를 나타내거나, 또한 Q는 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    R23및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
    R25는 알킬기를 나타내고,
    R19, R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3또는 NR27R28기를 나타내고,
    R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R27및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R49및 R55는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R56및 R57은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
    R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
    R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함}
    또는기;
    {이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또는, 마지막으로기를 나타내거나,
    {이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35또는 -Σ-CHR36R37기를 나타내고,
    Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
    R34및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R36및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
    R13및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13및 R14는질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하여 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
    또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    X는 S 또는 NR38을 나타내고,
    R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
    Y는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴 부분 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R39또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    {이때, Z1및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
    R39및 R41은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R40은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
    R42및 R43은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기 중 하나를 나타내거나;
    {이때, R70및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
    R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
    B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
    Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
    R44및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고;
    Ω는 NR46R47또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
    {이 때, R46및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노,아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
    R46및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R50및 R52는 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R51은 나타나는 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R58및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R53및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R60또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
    Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
    R60및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐 부분은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
    R65및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
    R63및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
    R68및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
    R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
    g 및 p는 나타나는 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 나타나는 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
    Het가 화학식 III의 화합물이 화학식 III4에 상응하도록 하는 경우:
    A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기를 나타내고;
    B, R1및 R2는 모두 H를 나타내며;
    Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해되고,
    또한, 다음과 같은 특성 중 적어도 하나가 존재해야 하는 것으로 이해되고:
    - A가기 (여기서, Q는 OH를 나타냄)를 나타내는 경우, Ω는 R46또는 R47이 수소 원자 및 알킬기로부터 선택된 NR46R47기 또는 R46또는 R47이 아미노페닐, 니트로페닐, 아미노페닐카르보닐, 니트로페닐카르보닐, 아미노페닐알킬 또는 니트로페닐알킬기를 나타내는 NR46R47기를 나타내지 않고;
    - Het가 옥사졸 또는 티아졸이고 Ω가 R46및 R47이 함께 피페라진 고리를 형성하고, 두번째 질소 원자가 임의 치환된 페닐기로 치환된 NR46R47기인 경우, A는기 (여기서, Q는 OH를 나타내고, R19, R20및 R21기 중 2개 이상은 수소 원자가 아님)를 나타내고;
    - A는기를 나타내고, B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환된 카르보시클릭 아릴기를 나타내고, R1및 R2중 하나는 임의 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내고;
    - A는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    - Ω는 NR46R47기를 나타내고, R46및 R47중 하나는 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고;
    - R1및 R2중 하나는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
    - R1및 R2중 어느 것도 H가 아니고;
    - n은 1이고, A는 비페닐, 페녹시페닐, 페닐티오페닐, 페닐카르보닐페닐 또는 페닐술포닐페닐기를 나타내고;
    - Het가 티아졸 고리이고 Ω가 OR48기 (여기서, R48은 시아노알킬기임)를 나타내는 경우, 시아노기는 산소 원자 바로 옆의 탄소 원자에 결합하지 않는다.
  20. 제19항에 있어서, 하기의 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염 중 하나인 것을 특징으로 하는 의약.
    4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[메틸(2-프로피닐)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    2-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]아세토니트릴;
    5-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]펜탄니트릴;
    6-[({4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)(메틸)아미노]헥산니트릴;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    4-(2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)페놀;
    2,6-디(tert-부틸)-4-(2-{[4-(디메틸아미노)(메틸)아닐리노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;
    벤질 {4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸카르바메이트;
    4-[{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}(메틸)아미노]부탄니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-(4-{2-[메틸(2-프로피닐)아미노]에틸}-1,3-옥사졸-2-일)페놀;
    [{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]아세토니트릴;
    3-[{2-[2-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;
    N-메틸[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민;
    1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-3,3-디메틸부탄아미드;
    (S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸아민;
    N-[1-(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)헵틸]시클로헥산아민;
    N-[(S)-시클로헥실(4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로헥산아민;
    N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    부틸 2-[4-(4-페녹시페닐)-lH-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(메틸술파닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)-시클로헥산아민;
    (1R)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민;
    tert-부틸 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥실카르바메이트;
    1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥산아민;
    N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)시클로헥산아민;
    tert-부틸 1-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    tert-부틸 (1R)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (lR)-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (lR)-N-벤질-2-시클로헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-벤질-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-프로판아민;
    tert-부틸 (1S)-1-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-(lH-인돌-3-일)에틸카르바메이트;
    4-(2-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-시클로헥실에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    (1R)-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민;
    2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-벤질-2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (lR)-N-벤질-1-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2-시클로헥실에탄아민;
    4-(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보티오일]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    tert-부틸 6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-헥산아민;
    4-[2-(2-{[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-벤질-3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    3-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실아민;
    4-[2-(2-{[(네오펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]펜탄아미드;
    부틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    4-[2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1-부탄술폰아미드;
    4-[2-(2-{[부틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    4-(2-{1-[(부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(이소부틸카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    N-[(S)-시클로헥실(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸]-시클로헥산아민;
    4-(2-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(프로폭시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-(2-{2-[(에톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    4-[2-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-[2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸]-시클로헥산아민;
    부틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    헥실 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    (S)-시클로헥실[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    (R,S)-시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-2-프로판아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N-{시클로프로필[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    4-[2-(2-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-lH-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    4-[2-(2-{[(시클로펜틸옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (S)-시클로헥실-N-(시클로프로필메틸)[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸아민;
    (R,S)-N-{시클로펜틸[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로부탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로부탄아민;
    부틸 2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    시클로헥실메틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    4-브로모-4'-(2-{2-[(부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-비페닐;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-메틸술포닐페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-[(R)-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}(시클로헥실)메틸]시클로헥산아민;
    시클로부틸메틸 2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    시클로부틸메틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    4-[2-(2-{[(2-메톡시에톡시)카르보닐]아미노}에틸)-1H-이미다졸-4-일]-1,1'-비페닐;
    (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민;
    4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸아닐린;
    2,6-디tert-부틸-4-(2-{(S)-시클로헥실[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-4-일)페놀;
    4-{2-[(S)-시클로헥실(시클로헥실아미노)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    N-((S)-시클로헥실{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    N-[(S)-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일](시클로헥실)메틸]시클로헥산아민;
    부틸 2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    부틸 2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헵탄아민;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-((S)-시클로헥실{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)시클로헥산아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메탄아민;
    (S)-1-[4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)메탄아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일} 메탄아민;
    (lR)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에탄아민;
    N-{(1R)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민;
    4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디에틸아닐린;
    (S)-1-시클로헥실-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    (S)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    N-{(S)-시클로헥실[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}시클로헥산아민;
    N-{(1R)-2-시클로헥실-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸}시클로헥산아민;
    4-{2-[(S)-아미노(시클로헥실)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-2,6-디tert-부틸페놀;
    (R)-1-시클로헥실-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메탄아민;
    2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]페놀;
    메타-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;
    2,5,7,8-테트라메틸-2-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-6-크로마놀;
    N-{[4-(9H-카르바졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민;
    3,5-디tert-부틸-4'-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1,1'-비페닐-4-올;
    (1R)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민;
    시클로헥실메틸 2-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
    시클로헥실메틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    (1R)-N-(시클로헥실메틸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐에탄아민;
    시클로헥실메틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2,6-디메톡시-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디이소프로필-4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    4-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아민;
    2,6-디tert-부틸-4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    시클로부틸메틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    이소부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    이소부틸 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 시클로부틸메틸;
    시클로헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    시클로헥실 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판-1-아민;
    4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
    2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;
    2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀.
  21. 1종 이상의 제16항에 정의된 화학식 II의 화합물 또는 제19항에 정의된 화학식 III의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
FR2823208B1 (fr) * 2001-04-10 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
EP1430017A2 (en) * 2001-09-26 2004-06-23 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
WO2003048140A1 (fr) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
FR2835254B1 (fr) * 2002-01-25 2006-04-07 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
FR2842808B1 (fr) 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
MXPA05001592A (es) * 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
IL166510A0 (en) 2002-08-09 2006-01-15 Nps Pharma Inc 1,2,4"oxadiazole as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2006502134A (ja) * 2002-08-09 2006-01-19 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
JP3819415B2 (ja) * 2003-04-09 2006-09-06 日本たばこ産業株式会社 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US7446127B2 (en) 2003-08-27 2008-11-04 Sk Holdings Co, Ltd. Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
ES2530579T3 (es) 2003-12-23 2015-03-03 Abraxis Bioscience Llc Análogos de propofol, procedimiento para su preparación, y procedimientos de uso
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
MXPA06014909A (es) * 2004-06-18 2007-02-28 Chiron Corp Derivados de n-(1-(1-bencil -4-fenil-1h -imidazol -2-il)-2, 2-dimetilpropil) benzamida y compuestos relacionados como inhibidores de proteina de huso de cinesina (ksp) para el tratamiento del cancer.
JP5197014B2 (ja) * 2004-12-10 2013-05-15 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
JP2008526999A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病治療用ベータ−セクレターゼインヒビターとして活性な置換へテロ環含有三級カルビナミン
FR2888116A1 (fr) 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP2106399A2 (en) 2007-01-05 2009-10-07 Novartis AG Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5)
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5138708B2 (ja) * 2007-03-05 2013-02-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのアミノアミド
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ATE511883T1 (de) * 2008-03-28 2011-06-15 Magforce Nanotechnologies Ag Magnetwechselfeld-applikationsvorrichtung zur aufheizung von magnetischen oder magnetisierbaren substanzen in biologischem gewebe
JP2012500283A (ja) * 2008-08-19 2012-01-05 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． （ｒ）−プラミペキソールを使用した組成物並びにその方法
GB0822486D0 (en) * 2008-12-10 2009-01-14 Univ Liverpool Compounds for use in the treatment of pain
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
EP2475428B1 (en) 2009-09-11 2015-07-01 Probiodrug AG Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
RU2506082C2 (ru) * 2011-05-24 2014-02-10 Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Антигипотоническое средство
UA109220C2 (uk) * 2011-10-26 2015-07-27 Пфайзер Лімітед Похідні (4-фенілімідазол-2-іл)етиламіну як модулятори натрієвих каналів
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
WO2013131018A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
US9763918B2 (en) 2013-08-13 2017-09-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US20230265242A1 (en) * 2020-07-15 2023-08-24 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and related methods for closed-loop recycling of polyesters

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4231E (fr) 1905-08-25 Francisque Voland Disposition nouvelle de métier à tisser, en vue de l'obtention d'un tissu biaisé
US1743083A (en) * 1928-02-03 1930-01-07 Winthrop Chem Co Catechol thiazoles and process of making the same
FR2132632A1 (en) * 1971-04-07 1972-11-24 Berlin Chemie Veb Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant
US4123529A (en) 1976-04-23 1978-10-31 Lilly Industries Limited Phenylpiperazine derivatives
DE2702714A1 (de) 1977-01-24 1978-07-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von phenothiazin-derivaten
US4348404A (en) * 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
US4372964A (en) * 1980-10-30 1983-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
JPS62132871A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾ−ル誘導体
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
PL318199A1 (en) * 1994-06-29 1997-05-26 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
AU4368996A (en) * 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0971709B1 (en) * 1996-10-07 2003-05-21 Eli Lilly And Company Novel compounds useful as neuro-protective agents
JP2001505585A (ja) * 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
CA2302294A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 Harlan Edgar Shannon Method for treating pain
HUP0004862A3 (en) * 1997-10-06 2001-12-28 Lilly Co Eli Novel compounds useful as neuro-protective agents
RU2263111C2 (ru) 1998-06-12 2005-10-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас Имидазольные производные
DE69904595T2 (de) * 1998-06-12 2003-11-27 Sod Conseils Rech Applic Betacarbolinverbindungen
ES2328564T3 (es) * 1998-12-31 2009-11-16 Ipsen Pharma Inhibidores de la prenil transferasa.
KR20020015308A (ko) * 1999-03-26 2002-02-27 추후보정 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤,및 이의 용도
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
EP1345610B1 (en) * 2000-12-20 2006-12-06 AstraZeneca AB Quetiapine for treating of dyskinesia in non-psychotic patients
TWI248438B (en) 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments

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