MXPA05001592A - Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico. - Google Patents

Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.

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Abstract

La presente invencion describe compuestos novedosos de formula (1), en donde P, Q, X1 X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4 ,R5, R6, R7, m, n, O, P, Y Q se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, un proceso de elaboracion y compuestos intermediarios obtenidos en el mismo, formulaciones farmaceuticas que tienen dichos compuestos y el uso de los mismos en terapia. Se ha determinado que los compuestos de conformidad con la presente invencion, o sales de los mismos, presentan un elevado nivel de afinidad y selectividad para los subtipos de receptor (mGluR) de glutamato metabotropico independientes. De manera particular, existen compuestos de conformidad con la presente invencion afines y selectivos para el receptor mGluR del grupo 1 y de manera particular para el mGluR5. De esta forma, se espera que los compuestos de la invencion sean adecuados para la prevencion y/o tratamiento de los desordenes de los receptores - mediadores mGluR5, por ejemplo para los desordenes neurologicos y psiquiatricos agudos y cronicos y para los desordenes cronicos y agudos de dolor.

Description

OXADIAZOLES COMO MODULADORES DE RECEPTOR-5 METABOTROPICO DE GLUTAMATO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen a dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención también se refiere al procedimiento para la preparación de dichos compuestos y a los intermediarios nuevos preparados en el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de mamífero (SNC) . El glutamato produce su efecto en las neuronas centrales uniéndose a, y por lo tanto activando, los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases · principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y los metabotrópicos , tomando como base las características estructurales de las proteínas del receptor, los medios mediante los cuales los receptores transducen las señales al interior de la célula, y los perfiles farmacológicos . Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a proteina G que activan una variedad de sistemas de segundos mensajeros intracelulares después de la unión del j glutamato. La activación de los mGluR en neuronas de mamífero intactas induce una o más de las siguientes respuestas: activación de fosfolipasa C; incremento en la hidrólisis de fosfoinositido (PI); liberación de calcio intracelular ; activación de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenil ciclasa; incremento o reducción en la formación de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) activación de guanilil ciclasa; incremento en la formación de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP); activación de fosfolipasa A2 ; incremento en la liberación de ácido araquidónico ; e incremento o reducción en la actividad de canales iónicos regulados por voltaje y por ligando. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuxopharmacology 34:1 (1995), Bordi y ügolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999). Mediante clonación molecular se han identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados mGluRl a mGluR8. Nakanishi, Neuron 23:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). La diversidad de receptor adicional se presenta a través de la expresión de formas empalmadas en forma alternada de algunos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 83:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 25:3970 (1995). Los subtipos de receptor de glutamato metabotrópicos se pueden subdividir en tres grupos, mGluR de grupo I, grupo II y grupo III, tomando como base la homología de secuencia de aminoácidos, los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores, y sus características farmacológicas. El mGluR del grupo I comprende mGluRl, mGluR5 y sus variantes empalmadas en forma alternada. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de fosfolipasa C y la movilización subsiguiente de calcio intracelular . Los intentos para esclarecer los papeles fisiológicos de los mGluR del grupo I sugieren que la activación de estos receptores induce la excitación neuronal . Varios estudios han demostrado que los agonistas de mGluR del grupo I pueden producir excitación post-sináptica después de aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo, y tálamo, asi como en otras regiones del sistema nervioso central. Las evidencias indican que esta excitación se debe a la activación directa de los mGluR post-sinápticos , pero también se ha sugerido que se presenta la activación de los mGluR pre-sinápticos, lo que da como resultado una liberación incrementada de neurotransmisor . Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), atkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994) . Los receptores de glutamato metabotrópicos han sido implicados en un número de procesos normales en el SNC de mamífero. Se ha demostrado que es necesaria la activación de los mGluR para la inducción de potenciación a largo plazo del hipocampo y para la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al., Nature 363:341 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:140 (1994), Aiba et al., Cell 75:365 81994), Aiba et al., Cell 79:311 (1994) . También se ha demostrado un papel para la activación de mGluR en la nocicepción y analgesia, Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993), Bordi y Ugolini, Braln Res. 571:223 (1999) . Además, se ha sugerido que la activación de mGluR desempeña un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo transmisión sináptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfatoria, control central de la actividad cardiaca, vigilia, control motor y control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 23:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, nopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995) . Asimismo, se ha sugerido que los receptores de glutamato metabotrópico del grupo I y en particular mGluR5, participan en una variedad de procesos y trastornos fisiopatológicos que afectan al SNC. Estos incluyen apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , epilepsia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, y dolor. Shoepp et al., Trends Phar acol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994 ), Hollman et al., Ann . Rev. Neurosci. 27:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2: 43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002) . Se piensa que mucha de la patología en estas condiciones es ocasionada por una excitación excesiva de las neuronas del SNC inducida por glutamato. Debido a que los mGluR del grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato a través de mecanismos post-sinápticos y de la liberación incrementada de glutamato pre-sináptica, su activación probablemente contribuya a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores de mGluR del grupo I podrían ser terapéuticamente benéficos, en específico como agentes neuroprotectores , analgésicos o anti-convulsivantes . Los avances recientes en el esclarecimiento de los papeles neurofisiológicos de los receptores de glutamato me abotrópicos en general, y en particular del grupo I, han establecido a estos receptores como blancos para fármaco promisorios en la terapia de trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y en trastornos de dolor crónico y agudo. Debido a su significación fisiológica y fisiopatológica, existe la necesidad respecto a nuevos agonistas y antagonistas potentes de mGluR que presenten una alta selectividad para los subtipos de mGluR, en particular el subtipo de receptor del grupo I, de manera más particular el subtipo mGluR5.
El objetivo de la presente invención es proveer compuestos que presenten una actividad en los receptores de glutamato metabot rópicos (mGluRs), en especial en el receptor mGluR5.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención provee un compuesto de la fórmula I : en la cual: P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S , en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de C1-6, O-halogenoalquilo de Ci-6, alquilo de Ci-ß, O-alquilo de Ci-s, alquenilo de 2-5, O-alquenilo de Cz-6r alquinilo de C2-6, O-alquinilo de C2-6f alquil (Co_s) cicloalquilo de C3_6, O-alquil (Co-e) ~ cicloalquilo de C3_6, alquil (C0-6) arilo, O-alquil (C0-6) - arilo, (CO)R6, 0(CO)Rs, 0(CO)OR5, alqui1 ( Ci_6 ) ORs , 0-alquil (C2-S) 0RS, alquil (Ci-S) (CO) R6, O-alquil (Ci_6) (CO) R6, alquil (C0-6) -C02R6, O-alquil (Ci-6) C02R6, alquil ( C0-6 ) ~ ciano, O-alquil (C2-6) ciano, alquil (C0_6) NR6R7, 0-alquil (C2-e) NR5R7, alquil ( Ci_6 ) ( CO ) NR6R7 , O-alquil (d-e) -(CO)NR6R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) R7, O-alquil (C2-5) NR6 (CO) R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) NR6R7, alquil (C0-6) SR6, O-alquil (C2-6) SR5, alquil (Co-e) (SO) R6f O-alquil (C2-6) ( SO) R6 r alquil (C0-e) S02Rs, O-alquil (C2-6) S02RS, alquil (C0-6) (S02) NR6R7, O-alquil (C2-5) -(S02)NR6R7, alquil (C0-6) NR6 (S02) R7, O-alquil (C2_s) NRS-(S02)R7, alquil (C0-6) NR6 (S02) NR6R7, O-alquil (C2-6) NR6-(S02)NR6R7, (CO)NR6R7, 0(CO)NReR7, NRsOR7 , alquil ( C0-6) -NR6(CO)OR7, O-alquil (C2-6) NR6 (CO) OR7, SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más ?; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (CO)NR7Rs, alquil ( C 0-3) (CO) NR7R6-alquilo de C1-3, alquil ( C0_4 ) NR7R6, alquil ( C0-3) -S-alquilo de C0_3, alquil ( C0-3) (SO) -alquilo de C 0-3 y alquil ( C 0-3) (S02) alquilo de C0-3; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de CR, CO, , NR, 0 y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Q-3, halógeno, alquil (C0_3) OR5, alquil ( C 0-3) NR5R6, alqui 1 ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil ( C 0-3) NR5R6 y alquil ( C0-3 ) arilo ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR6, =N0R6, halogenoalquilo de C1-.4, halógeno, alquilo de C1-4, 0-alquilo de Ci_4, 0(C0)alquilo de Ci_4, alquil ( C 1-4 ) - (SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) (S02)alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, 0-alquilo de Cx-4, alquil ( C0-4) ciano, alquil ( C 1-4) OR6 y alquil ( C0-4) - NR6R7; 2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3 alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0_4) (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C0-3) O-alquilo de C0_3, alquil ( C0_3 ) NR6-alquilo de Cx_3, alquil ( C 0-3) (CO)NR6, alquil ( C0-4) NR6R7; alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3<- alquil ( C0-3) ( SO ) alquilo de C0-3 y alquil ( C 0-3) (S02) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR6, =N0R6, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de C1-4, 0-alquilo de C1-4, 0(C0) alquilo de Ci_4, alquil (C1-4 ) -(SO)alquilo de C0-4, alquil ( Ci_4 ) ( S02 ) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-ir alquil (C0-4 ) -ciano, alquil (Ci_4) OR6 y alquil ( C0-4 ) NR5R7 ; X4 se selecciona a partir de C, CR o N; X5 se selecciona a partir de C, CR o N; Q es un anillo o biciclo de 4 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo o biciclo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, 0-alquilo de C1-6, alquil ( Co-ß) cicloalquilo de C3-6, alquil (C0_6) -arilo, O-alquil (Co-6) arilo, (C0)R6, 0(C0)Rs, alquil (¾_6) -OR6, O-alquil (C2_6)OR6, alquil (Ci_6) (CO) R6, O-alquil (Ci_6) - (C0)R6, alquil (C0-6) C02R6, O-alquil (Ci-6) C02R6, alquil (Co-e) -ciano, O-alquil (Ci_6) ciano, alquil (C0_6) NR6R7, 0-alquil (C2-6) NR6R7, alquil ( C0~e ) ( CO ) NR6R7 , O-alquil (C0_6) -(CO)NR6R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) R7, O-alquil (C2_6) NR6-(CO)R7, alquil (Co-e) NR5 (CO) NRSR7, alquil ( C0-5) SR6, 0-alquil (C2-6) SR6, alquil ( C0_6 ) ( SO ) R6 , O-alquil (C2-e) -(SO)R6, alquil (Co-e) S02R6, O-alquil (C0-6) S02R6, alquil (C0-6) -(S02)NR6R7, O-alquil (C0-e) (S02) NR6R7, alquil (Co-e) NR6-(S02)R7, O-alquil (C2-6) NR6 (S02) R7, NR6OR7, NR6(CO)OR7, SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci-5, 0-alquilo de Ci_6, alquil ( C0-6 ) -cicloalquilo de C3-6, alquil (Co-ß) arilo, O-alquil (Co-ß) - arilo, (C0)R6, 0(CO)R6, 0(CO)OR6, (CO)OR6, alquil (Ci_6) -OR6, O-alquil (C2_6) OR6, alquil (Cx-e) (CO) R6, O-alquil (Ci_6) - (C0)R6, alquil (C0-5) C02R6, O-alquil (Ci_6) C02R6, alquil (Co-e) -ciano, O-alquil ( C0-6 ) ciano , alquil ( C0-6 ) NR6R7 , 0-alquil (C2-6) NR6R7, alquil ( Ci-6 ) ( CO ) NR6R7 , alquil (C0-5) ~ (CO) heteroarilo, alquil (C0-6) (CO) arilo, O-alquil (Ci_6) - (CO)NR6R7, alquil (Ci_e) (CO)NR6R7, alquil ( C0-e ) NR6 ( CO ) R7 , O-alquil (C2-6) NR6 (CO) R7, alquil (C0-s) NR6 (CO) NR6R7, alquil- (Ci-6) NR6 (CO) OR7 alquil (C0-e) SR6, O-alquil (C2-5) SR6, alquil (Co-e) (SO)R6, O-alquil ( d- 6 ) ( SO ) R6 , alquil (C0-6) -S02R6, O-alquil (C0-6) S02R6, alquil ( C0-6 ) C S02 ) NR6R7 , 0-alquil (C0-6) (S02) NR6R7, alquil (C0-6) NR6 (S02) R7, O-alquil (C2_6) -NR6(S02)R7, alquil (C0-6) NR6 (S02) NR6R7, O-alquil (C2-6) NR6-(S02)NR6R7, (C0)NR6R7r 0(CO)NR6R7, NR60R7, NR6(C0)0R7, SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquil (Co-d) -cicloalquilo de C3-6, alquil (Co-e) arilo, alquil ( Ci_6) -heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C , , O ó S , y en el cual R6 y R7 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S; en el cual cualesquiera de alquilo de Ci_s, alquenilo de Q-z- r alquinilo de Cz- 6 r alquil (Co-e) -cicloalquilo de C3_6, alquil (Co-d) arilo y alquil (Co-ß) -heteroarilo definido bajo R1, R2, R3, R4, R5 , R5 y R7 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_s, O-halogenoalquilo de Ci_6/ alquilo de Ci_6/ alquil ( C0-4 ) ci cloalquilo de C3_6, alquenilo de C2_6, O-alquilo de Ci_6, alquil (C0-3 ) -arilo, alquil (Ca_6) OR5, O-alquil (C2_s) OR6, alquil ( Ci_6 ) -SR6, O-alquil (C2-6) SR6, (CO)R6, 0(CO)R6, 0- alquil( C2-e ) -ciano, alquil (C0_6) ciano, alquil (C0-6) C02R6, O-alquil (Ci_6) -C02R6, 0(C0)0R6, O-alquil (Ci_6) (C0)R6, alquil (Ci_6) (CO) Rs, NR6OR7, alquil (C0-s)NR6R7, O-alquil (C2-6) -NR6R7 , alquil (C0_ 6) (CO)NR6R7, O-alquil (Ci_6) (CO)NR6R7, O-alquil (C2-5) -NR6(CO)R7, alquil (C0-S)NR6(CO)R7, alquil (C0-6) -NR6 ( CO) NR6R7 , 0(C0)NR5R7, NR6(C0)0R7, alquil ( C0-6) "( S02 ) NR6R7 , 0-alquil (C2_6) (S02) NR6R7, alquil (C0-6) ~NR6 (S02) R7, 0-alquil (C2_6) NR6 (S02) R7, S03R6, alquil (Ca-6) -NR6 (S02) NR6R7, O-alquil (C2-5) (S02) R6, alquil (C0-6) - (S02) R5, alquil (C0-s) - (S0)R6 y O-alquil (C2_6) (SO) R6; m y p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3 y 4 ; n, o y q se seleccionan de manera independiente a partir de 0, 1, 2 ó 3 ; o sal del mismo. En otro aspecto de la invención se proveen compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en la cual: P se selecciona a partir del grupo que consiste de un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C , , 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S; M1 es un enlace; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci, CO, X4 es N; X5 es N; Q es un anillo o biciclo de 6 miembros que contiene dos átomos de N, en el cual dicho anillo o biciclo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de (CO)OR6 y (CS)ORs, (CO)SR5, CONR6R7 en los cuales, R6 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de metilo y etilo, propilo, i-propilo, n-butilo e i-butilo; m se selecciona a partir de 1 y 2; n es O ; o se selecciona a partir de 0, y 1 ; p se selecciona a partir de 0, 1 y 2; y q se selecciona a partir de 0 y 1; o sal de los mismos con la condición que el compuesto no sea: Ester 4- [5- ( -clorofenil ) -4- ( 4 -piridinil ) -1H-pirazol-3-il] -metílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4- [5-fenil-4- ( -piridinil) -lH-pirazol-3-il] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4 - [ [4- ( lOHfenotiazin-2-il ) -2-tiazolil] -metil] -metílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Monoclorhidrato del éster 4- [ [4- [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil] -2-tizolil] metil] -metílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4-[[4-[3,5-bis(l, 1-dimet iletil ) -4-hidroxifenil] -2-tizolil] metil ] -metí lico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4- [ [5- [4- (trifluorometil) -3-piridinil ] -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3-il ] carbonil ] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4- [1- (acetilamino) -4- ( 4 -bromofenil ) -1H-imidazol-2-il] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4 - [ [2- (3-piridinil) -4-tiazolidinil]-carbonil] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Diclorhidrato del éster 4- [ [2- (3-piridinil) -4-tiazolidinil] carbonil] -etílico del ácido 1-piperazin-carboxílico , Ester 4- [5- ( l-metil-5-nitro-lH-imidazol-2-il ) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il] -etílico del ácido 1-piperazincarboxilico, y Ester 4 ( 4 , 5-difenil-2-oxazolil ) -etílico del ácido 1-pipera zincarboxílico . En un aspecto adicional de la invención se proveen compuestos de la fórmula I en la cual: P es fenilo; M1 es un enlace; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci, q es 1, m es 1, n es 0, o es ; X1 se selecciona a partir de N y C, X2 es O y X3 es N; X4 es N; X5 es N; Q es un anillo de 6 miembros; y R5 es (CO)OR8 en el cual R8 se selecciona a partir de metilo y etilo. Las modalidades específicas de la invención incluyen : Clorhidrato del éster etílico del ácido 4- ( 5-m-tol il- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-1-carboxilico , Clorhidrato del éster etílico del ácido 4- [5 (3-metoxifenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-1-carboxilico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-trifluoro metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-1 carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [5- ( 3-ciano-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico) Ester etílico del ácido 4- [5- (3-fluoro-fenil) [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido - [ 5- ( 3 -yodo-fenil ) [1,2,4] oxadia zol-3-ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 3-clorofenil ) [1,2, 4 ] oxadiazol-3-ilmet il ] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 -[ 5- ( 3-trifluoro metoxi -fenil ) - [ 1 , 2 , ] oxadia zol- 3 -ilmet il ] - iperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-bromo-fenil ) [1,2,4] oxadi zol -3- ilmetil ] -pipera zin-1 -carboxílico, Ester metílico del ácido 4-(5-m-tolil [1,2,4] oxadia zo 1-3-ilmetil ) -pipera zin- 1 -carboxílico , Ester propílico del ácido 4- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico, Ester butílico del ácido 4 - ( 5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] ¦ oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxilico, Ester etílico del ácido 4- [5- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil ] -2 -meti1-piperazirr 1-carboxílico, Ester isopropílico del ácido 4- ( 5-m-tolil' [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -pipera zin- 1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [1- (5- ( 3-metil-fenil ) [ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-carboxílico o Ester etílico del ácido 4- [5- ( 3-furan-3-il fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { ciano- [5- (2-fluoro 5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -metil) -piperazin-1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 3 -clorofenil ) [1,2,4] oxadiazol- 3-ilmetil] -2-oxo-piperazin-l-carboxílico , Et il-metil-amida del ácido 4 -[ 1- ( 5-m-tolil [l,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-piperazin-l-carboxílico Ester etílico del ácido (R)- y (S) -4- [1- (5- (3 metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ) -etil] -piperazin-carboxílico, Ester etílico del ácido (R)- y ( S ) -4- [ 1- ( 5- ( 3 metil-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- ( 3-cloro fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -propil}-piperazin~l-carboxílico , Ester etílico del ácido ( S ) -4- { 1- [5- ( 5-cloro 2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etil } -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido ( S ) - { 1- [ 5- ( 2-fluoro 5-me il-fenil ) -[1,2,4] oxadia zol-3-il] -etil } -pipera zin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido ( S ) -4 - { 1- [ 5- ( 3 clorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-etil}-piperazin-l carboxílico , Ester etílico del ácido (R) -4- [ 5- ( 2-f luoro 5-metil-fenil ) -[1,2,4] o adiazol-3-ilmetil ] -2-metil-pipera zin- 1-carboxí1 ico , Ester etílico del ácido ( S ) -4 - [ 5- ( 2-fluoro 5-metil-fenil ) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil] -2-metil-pipera zin- 1-carboxílico , Ester etílico del ácido (R) -3-metil-4- ( 5-m tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico Ester etílico del ácido ( S ) -3-metil-4- ( 5-m tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico Ester etílico del ácido 4- [5- ( 3-metilsulfanil fenil ) -[1,2,4] oxadia zol- 3 -ilmet il ] -piperazin-1-carboxilico , Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fluoro-5 metil-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxilico , Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 3-clorofenil ) isoxazol-3-ilmetil ] -pipera zin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 2-fluoro-5 metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il- (R) -metil] -3-metil-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 2-fluoro-5 metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il- (S) -metil] -3-metil-pipera z i - 1-carboxí li co , Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 5-bromo-2 fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilme il] -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido - [ 5 - ( 2 , 5-dicloro fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-ilmet il ] -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- ( 5-tiofen-3-il isoxazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido - [ 5- ( 2-fluoro-5-metil fenil) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- ( 3-clorofenil ) isoxazol-3-il]-etil} -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 2-fluoro-5 metil-fenil) -isoxazol-3-il] -etil } -piperazin-1-carboxílico, Enantiómeros del éster etílico del ácido (R)- y (S) -4- { 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il]-etil}-piperazin-l-carboxilico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) ~isoxazol-3-il]-propil}-piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { ciclopropil- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il ] -metil } -pipera zin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5 - ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etil } -3- (R) -metil-piperazin-1-carboxílico , (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 2 -fluoro-5 -metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etil}-3- (S) -metil-piperazin-1-carboxílico , (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-3- (R) -met i 1 -pipera zin-1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil) -3- (S) -metil-piperazin-1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil) -2- (R) -met i1-pipera zin-1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 3-cloro fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-2- (S) -metil-piperazin-1-carboxílico, (2 diastereómeros ) Ester etílico del ácido (R) -4- [5- ( 3-clorofenil ) isoxazol-3-ilmetil] -3-me i 1 -piper zin-l-carboxí lico, Ester etílico del ácido (R) -4- [5- (2-fluoro 5-metil-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil ] -3-metil-piperazin 1-carboxí lico , Ester etílico del ácido (S)-4-[5-(3 clorofenil) -isoxazol-3-ilmet il] -3-metil-piperazin-l-carboxí lico , Ester etílico del ácido ( S ) -4 - [ 5- ( 2-fluoro 5-metil-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazin 1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 3 - el orofenil ) oxazol-2-ilmetil] -pipera zin-l-carboxálico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Ester etílico del ácido 4- [5- ( 2-cloro-5-metil fenil) [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílíco Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-clorofenil) [1,2, ]oxadi azol-3-il]-etil} -piperazin-l-carboxílico Ester etílico del ácido 4-{ 1- [5- ( 3-clorofenil ) [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etil}-3- (S) -metil-piperazin-1 carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil) -3- (R) -metil-piperazin-1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil}-3- (R) -metil-piperazin 1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil ) - [1, 3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 5-cloro-2 fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etilj-piperazin 1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 2 -fluoro-5 metil-fenil ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 -ilmetil ] -pi erazin-1 carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (2-fluoro-5 metil-fenil ) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etil) -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- (5-m-tolil-isoxazol 3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) isoxa zol- 3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- ( 3-ciano-fenil) isoxa zol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (3-formil-fenil) isoxazol-3-ilme il] -piperazin-l-carboxilico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 5-ciano-2-fluoro fenil ) -isoxazol-3-ilmetil ] -pipera zin-1- carboxilico , Ester etílico del ácido 4- [5- (5-cloro-2-fluoro fenil) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 5-cloro-2 fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [ 1- (5-m-tolil isoxazol-3-il) -etil] -pipera zin-1 -carboxilico, Ester etílico del ácido 4-{ 1- [5- (3-metoxi fenil) -isoxazol-3-il] -etil} -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- ( 3-ciano fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (5-ciano-2 fluo o-fenil) -isoxa zol-3-il ] -et il } -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (2-metil piridin-4-il) -isoxazol-3-il] -etil}-piperazin-l~ carboxilico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- (5-cloro-2 fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -2 , 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- { 2-fluoro-5 yodo-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [5- (2-hidroxi-5-metil-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-1-carboxilico , Ester etílico del ácido 4 - [ 5 - ( 5-cloro-2 - idroxi-fenil ) - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-1-carboxílico. En un aspecto adicional de la invención, se proveen formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y un diluyente, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptables. Incluso en un aspecto adicional de la invención se provee una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, y en particular trastornos neurológicos , trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico. Incluso en un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I para uso en terapia para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, y en particular trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico. En otro aspecto de la invención se provee un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, y los intermediarios provistos en el mismo. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen con mayor detalle en la misma a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A continuación se listan las definiciones de diversos términos utilizados en la descripción y reivindicaciones para describir la presente invención. Con el fin de evitar dudas, se debe entender que en casos en los que en esta descripción se califique a un grupo con "definido anteriormente en la presente invención", "antes definido en la presente invención" o "definido anteriormente" dicho grupo abarca la definición más amplia y que ocurra primero asi como todas y cada una de las otras definiciones para dicho grupo. Con el fin de evitar dudas, se debe entender que en esta descripción "Ci-s" significa un grupo de carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada y puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilor t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo, t-hexilo. El término "alquilo de Ci_3" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y puede ser metilo, etilo, n-propilo e i-propilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico, saturado, opcionalmente sustituido. El término "cicloalquilo de C3-.7" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto recta como ramificada. El término "alquenilo de C2- 6 " se refiere a un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, y puede ser, pero no se limita a vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo y hexenilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena tanto recta como ramificada. El término "alquinilo de C2-6" se refiere a un grupo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces, y puede ser, pero no se limita a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo y hexinilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido, que contiene por lo menos un anillo aromático insaturado. Los ejemplos y valores apropiados del término "arilo" son fenilo, naftilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidronaftilo , indilo e indenilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico o biciclico insaturado, opcionalmente sustituido que comprende por lo menos un heteroátomo e incluye, pero no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirida zinilo , piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolinilo , tetrahidropiranilo, indolinilo, indolilo, cromanilo, osicromanilo , quinolinilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo , azulenilo, indenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzofuranilo y dihidro-benzo-oxa zin-ona . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S" incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterocíclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a furilo, isoxazolilo, i s oti a zolilo , oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo , piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienílo, imidazolilo, imidazo-lidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo , pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciclohexilo, ciclo-pentilo y ciclohexenilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S", incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterocíclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, t etrahidropiranilo o tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo , piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, ciclopropilo , aziridinilo, ciclo-butilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclo exenilo, ciclo eptilo, ciclo eptenilo, ciclo-octilo y ciclo-octenilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, cuyo grupo puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S", incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterociclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a naftilo, norcarilo, cromilo, isocromilo, indanilo, benzoimidazol o tetralinilo, benzo-oxazolilo , benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo y benzotriazolilo.
En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "=NR6" y "=NOR6" incluyen grupos imino y oximo que portan un sustituyente R6 y pueden ser, o ser parte de, grupos que incluyen, pero no se limitan a, iminoalquilo, iminohidroxi , iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina, alcoxiamidin . En el caso en el cual un subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice, indica que el grupo está ausente, es decir existe un enlace directo entre los grupos. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "enlace" puede ser un enlace saturado o insaturado. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "halógeno" puede ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "halogenoalquilo" significa un grupo alquilo como el definido anteriormente, el cual está sustituido con uno o más halógenos. El término "halogenoalquilo de x-ß" puede incluir, pero no se limita a fluorometilo, difluorometilo, trifluoro-metilo, fluoroetilo, difluoroet ilo , bromopropilo . El término "O-halogenoalquilo de Ci_6" puede incluir, pero no se limita a fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , fluoroetoxi y difluoroetoxi . En una modalidad de la invención se proveen compuestos de la fórmula I en los cuales P es alquilo de C3_7. En otra modalidad P es un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en la cual dicho anillo puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O, o S. En una modalidad adicional P es un anillo de 5 o 6 miembros. En una modalidad incluso adicional P se selecciona a partir de anillos aromáticos y heteroaromáticos . En una modalidad incluso adicional, P es fenilo, piridinilo o tiofenilo. P está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1, en el cual el número de sus t ituyentes R1 en el anillo P se designa con el término m. En modalidades apropiadas de la invención m es 1 ó 2, en modalidades adicionales de la invención, m es 1. En una modalidad apropiada de la invención R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, 0-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci-6, alquenilo de Cz-ß? O-alquenilo de C2-6r alquinilo de C2_6, O-alquinilo de C2-6J alquil (Co-6) cicloalquilo de C3-6, O-alquil (Co-6) cicloalquilo de C3_6, alquil (Co-6) ~ arilo, O-alquil (C0-6) arilo, CO, (CO)R6, 0(CO)R6, 0(CO)OR5, alquil (C^e) OR6, O-alquil ( C2-6 ) OR6, alquil (Ci-6) -(CO)R6, O-alquil (Ci_6) (CO) R6, alquil (C0-6) C02R6, 0-alquil (Ci_6) CO2R6, alquil (C0-6) ciano, O-alquil (C2_5) ciano, alquil (C0-6)NR6R7, O-alquil (C2_6) NR6R7 , alquil (Ci_6) (CO) -NR6R7 , O-alquil (Ci_6) (CO) NR6R7, alquil (C0_6) NR6 (CO) R7, O-alquil(C2_6)NR6(CO)R7, alquil (C0-6) NRS (CO) NR5R7, alquil (C0-S) -SR6, O-alquil (C2-e) SR6, alquil (C0-6) ( SO ) Rs, O-alquil (C2_5) -(S0)R6, alquil (C0-6) S02R6, O-alquil (C2-6) S02R6, alquil ( C0-S) -(S02)NR6R7, O-alquil (C2_6) (S02)NR6R7, alquil (C0-6) NR6 ( S02) R7 , O-alquil (C2_6)NR6 (S02) R7, alquil ( C0-6 ) NR6 ( S02 ) NR6R , 0-alquil (C2_6) NR6 (S02) NR6R7f (C0)NR6R7f 0(CO)NR6R7, NR6OR7, alquil (C0-6) NR6 (CO) OR7, O-alqui 1 ( C2_6 ) NR6 ( CO ) OR7 , SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A. De manera más apropiada R1 se selecciona a partir de MeO, OH, CN, furilo, 0CF3, CHO, SMe, y CF3. En otra modalidad apropiada, P es un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros, y R1 se selecciona a partir de hidroxi, halógeno, ciano, S-Me, halógeno-alquilo de Ci_s, O-halogenoalquilo de Ci_s, alquilo de Ci-6, O-alquilo de Ci-?, CO, alquil (Co-d) cíano, alquil ( Co-6 ) SR6 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C u 0. Incluso en otra modalidad P es fenilo o piridinilo y R1 se selecciona a partir de Cl, F, Me, MeO, OH, CN, furilo, OCF3, CHO, SMe, y CF3. Incluso en una modalidad apropiada adicional P es tiofenilo y R1 es hidrógeno. Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en la cual M1 es un enlace directamente entre P y el anillo de 5 miembros que contiene X1, X2 y X3. Modalidades de la invención incluyen compuestos de la fórmula 1 en los cuales X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir de CR, CO, N, NR, O y S. En otra modalidad X1 y X2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de CR, N y O y X3 es N. En una modalidad adicional X3 es N, X2 es O y X1 se selecciona a partir de N y C. Incluso en otra modalidad X1 es N, X2 es O y X3 es N. El anillo que contiene a X1, X2 y X3 puede formar un oxadiazol, isoxazol, o un oxazol. Modalidades de la invención incluyen aquellas en las cuales M2 es un enlace directo desde el anillo de 5 miembros hacia la variable X4 y aquellas en las cuales M2 es un grupo enlazador que se selecciona a partir de alquilo de Ci-3, alquenilo de C2_3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4/ alquil ( C0-3 ) O-alquilo de C0-3, alqui 1 ( C0-3 ) NR6-alqui lo de C1-3, alquil (C0-3) (CO)NR6, alquil ( C0-4 ) NR6R7 , alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) -alquilo de C0-3. En modalidades preferidas de la invención M2 se selecciona a partir de un enlace y alquilo de Ca_3 y CO . En otra modalidad preferida M2 es un enlace o un grupo enlazador metileno. Cuando M2 no sea un enlace directo, M2 puede estar también sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos R3, en el cual el número de sustituyentes R3 se designa con el término "o". En una modalidad preferida "o" es 0, 1 ó 2. El sustituyente R3 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de hidróqeno, hidroxi, oxo, =NR6, =NOR5, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de C1-4, alquil ( C0-3 ) cicloalqui lo , O-alquilo de d-4, 0(CO)alquilo de C1- , alquil (C1-4 ) ( SO) alquilo de C0-4, alquil (C1-4) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0^4, (S02) alquilo de C0_4, alquilo ( C0-4 ) ciano , alquil (C!-4) OR6 y alquil ( C0-4 ) NR6R7. En una modalidad preferida R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halogenoalquilo de Ci_4f alquilo de Ci_4, alquil ( C0-3 ) _ cicloalquilo y alquil (C0-4) ciano . Las modalidades preferidas adicionales incluyen R3 es metilo, etilo, cicl opropil o , trifluorome ilo o ciano. En modalidades apropiadas de la invención se proveen compuestos de la fórmula I en la cual Q es un anillo o biciclo de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo o biciclo puede estar fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A. En modalidades apropiadas de la invención Q es un anillo de 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C y N . En otra modalidad apropiada Q se selecciona a partir de anillos cicloalquilo , hetero-cicloalquilo , aromáticos y heteroaromát icos de 6 miembros. Q puede ser un anillo heterociclico de 6 miembros, particularmente un anillo piperazinilo o piperidinilo.
En modalidades apropiadas de la invención el anillo Q contiene a las variables X4 y X5, en las cuales X4 y X5 se seleccionan de manera independiente a partir de C, CR y N, en el cual R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de Co_3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil (C0_3 ) NR5R6 , al qui 1 ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil (CD_3) NR5R6 y alquil ( C0_3 ) arilo . En una modalidad preferida de la invención X4 es N. En otra modalidad preferida X5 es C o N. La variable X5 también puede estar sustituida con 0, 1 ó 2 sus t ituyent es R5, en el cual el número de sustituyentes R5 se designa mediante la variable q. Los sustituyentes R5 se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, halogenoalquilo de Ci_5, O-halogenoalquilo de Ci_s, alquilo de Ci_6, O-alquilo de C1-6, alquil ( C0-6 ) -cicloalquilo de C3-6, alquil (Co-6) arilo, O-alquil (Co-e) ~ arilo, (CO)R6, 0(CO)R6, 0(CO)OR6, (CO)ORs, alquil (Ci_6) -OR5, O-alquil (C2-6) OR6, alquil (Ci_6) (CO) R6, O-alquil (Ci_6) - (CO)R6, alquil (C0_6) C02R6, O-alquil [Ci-6) C02R6, alquil (Co-e) -ciano, O-alquil ( C0-6 ) ciano , alqui 1 ( C0-6 ) NR6R7 , 0-alqui 1 ( C2-6 ) NR6R7, alquil ( ^6 ) ( CO ) NR6R7 , alquil (C0-S) ~ (CO) heteroarilo, alquil (C0-6) (CO) arilo, O-alquil ( Ci_6) - (CO)NR6R7, alquil (Ca-6) (CO) NR6R7, al quil ( C0-6 ) NR6 ( CO ) R7 , O-alquil (C2-s) NR6 ( CO ) R7 , alquil (C0-S) NR6 ( CO ) NR6R7, alquil (Ci-6) NR6 (CO) OR7 alquil ( C0-s) SR6, O-alquil ( C2_6 ) -SR6, alquil (C0-6) (CO) SR6, alquil (C0-6) (CS) OR6 alquil (C0-e) -(SO)R6, O-alquil ( Ci_6 ) (SO)R6, alquil ( C0_6 ) S02R6 , 0-alquil (C0-5) S02R6, alquil (C0-6) (S02) NR6R7, O-alquil (C0-e) ~ (S02)NR6R7, alquil (C0-6) NR6 (S02) R7, O-alquil ( C2_6 ) - NR6(S02)R7, alquil (C0-s) NR6 (S02) NRSR7, O-alquil ( C2_6 ) -NR5 (S02) NR6R7, (CO)NR6R7, 0(CO)NR6R7, NR6OR7, NR6(CO)-OR7, SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A. En una modalidad preferida los sustituyentes R5 se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquil (C0-S) C02R6, alquil (C0_s) (CO)SR6, alquil (C0_6) (CS ) OR6 y (CO)NR6R7. En otra modalidad apropiada R5 es (CO)OR6, en el cual R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, y n-butilo o R5 es (CO)SEt, o (C0)NMe2, o (CO)NEt2. En una modalidad preferida los sustituyentes R5 se selecciona a partir de (CO)OMe y (CO)OEt. En modalidades apropiadas de la invención el anillo Q puede estar sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes R4 en el cual el número de sustituyentes R4 se designa con el término p. En modalidades preferidas está presente un sustituyente R . Los sustituyentes R4 se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, halogenoalquilo de Ci~6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci_g, alquil (C0_6) cicloalquilo de C3_6, alquil (C0-6) arilo, O-alquil ( C0-5 ) ari lo , (CO)R6, 0(CO)R6, alquil (Ci-6) OR6, O-alquil (C2-6) OR6, alquil (Ci_s) -(CO)R6, O-alquil (d-e) (CO) R6, alquil ( C0-6) C02R6 , 0-alquil (Ci-6) C02Rs, alquil (C0-s) ciano, O-alquil (Ci_6) -ciano, alquil (C0-6) NR6R7, O-alquil (C2-6) NR6R7, alquil (C0-6) - (C0)NR6R7, O-alquil (C0-6) (CO) NR6R7, alquil ( C0-6 ) NR6- (C0)R7, O-alquil (C2_6) NR6 (CO) R7, alquil ( C0-6 ) NR6 ( CO ) -NRSR7, alquil (C0-S) SR6, O-alquil (C2-e) SR6, alquil ( C0-6) - (S0)R6, O-alquil ( C2-6 ) (S0)R6, alquil (C0-6) S02R6, 0-alquil (Co-e) S02R6, alquil (C0-e) ( S02 ) NR6R7 , O-alquil (C0-6) - (S02)NR6R7, alquil (C0_6) NR6 (S02) R7 , O-alquil ( C2-6 ) NR6- (S02)R7 NR6OR7, NR6(C0)0R7, SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A. En modalidades preferidas R4 se selecciona a partir de hidrógeno, oxo, alquilo de Ci-6, alquil (C0-6) ~ CO2R6 y un anillo de 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N ó O, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con fenilo y en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A y R6 es alquilo de Ci_6. En una modalidad apropiada R4 se selecciona a partir de hidrógeno, oxo, metilo, etilcarboxi y dihidro-benzo-oxazin-ona . En modalidades más preferidas R4 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo. Asimismo, cualquier alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alquil ( C0-6) ~ cicloalquilo de C3-6, alquil ( Co-e ) arilo y alquil (C0-e) ~ heteroarilo definido bajo R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 puede estar sustituido con uno o más A y A se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, halógeno-alquilo de Ci-6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de C1-6, alquil (C0-4) cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-6, 0-alquilo de Ca-e, alquil (C0_3) arilo, alquil (Ci-6) OR6, O-alquil (C2_6) OR6, alquil ( Ci_6 ) SR6 , O-al quil ( C2-S ) SR6 , (CO)Rs, 0(CO)R6, O-alquil (C2-6) ciano, alquil ( C0-e) -ciano, alquil (C0-6) C02R6, 0-alquil (Ci_6) C02R6, 0(CO)OR6, 0-alquil (Ci_5) (CO) R6, alquil ( Ci_6 ) ( CO ) R6 , NR6OR7 , alquil (Co-s) NR6R7, 0-alquil ( C2-6) NR6R7 , alquil (C0-6) (CO) -NR6R7, 0-alquil ( Ci_6 ) (CO)NR6R7, 0-alquil ( C2-6 ) NR6 ( CO ) R7 , alquil (C0-6) NR6 (CO) R7, alquil (Co-ß) NR6 (CO) NR6R7, 0(C0)-NR6R7 , NR6(CO)OR7, alquil ( C0-S) ( S02 ) NR6R7 , O-alquil (C2-6) -(S02)NR6R7, alquil (C0-S) NR6 (S02) R7, 0-alquil ( C2-6 ) NR6- (S02)R7, S03R6, alquil (Ci-S)NR6(S02)NR6R7, 0-alquil (C2_6) - (S02)R6, alquil (Co-6) (S02) R6, alquil ( C0-6 ) ( SO ) R6 y 0-alquil (C2-e) (SO) R5. En una modalidad preferida A se selecciona a partir de hidrógeno, oxo y NR6(CO)OR7. En una modalidad apropiada de la invención R4 está sustituido con A, en el cual A es oxo o NR6(CO)OR7, y en el cual R6 y R7 son alquilo de Ci_2. En una modalidad más apropiada de la invención el anillo Q puede estar sustituido con etoxiamidometilo o dihidro-benzo-oxazin-ona . Los ejemplos adicionales de compuestos de la fórmula I son compuestos en los cuales: P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3_7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci-6, alquilo de Ci_g, O-alquilo de X-5; alquenilo de C2-6 O-alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6r O-alquinilo de C2_6, alquil (Co-6) cicloalquilo de C3-6, O-alquil (Co-6) _ cicloalquilo de C3_6, alquil (C0-s) arilo, O-alquil ( C0-6) -arilo, (C0)R6, 0(C0)R6, 0(CO)OR6, alquil (Ca_6) OR6, 0-alquil (C2_6) OR6, alquil ( Ci_6 ) ( CO ) R6 , O-alquil (Ci_6) - (C0)R6, alquil (C0-6) C02R5, O-alquil ( 1.6) C02R5, alquil (Co-6) ciano, O-alquil (C2-6) ciano, alquil (Co-e) -NR6R7 , O-alquil (C2-6) NR5R7, a lqui 1 ( Ci-S ) ( CO ) NR6R7 , 0-alquil (Cx-6) (CO) NR6R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) R7, O-alquil (C2-6) -NR5(CO)R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) NR6R7, alquil (C0-6) SRS, 0-alquil (C2_6) SR6, alquil (C0-6) ( SO) R6, O-alquil (C2-6) (SO) R5, alquil (Co-e) S02R6, O-alquil (C2_5) S02R6, alquil (C0-6) (S02) -NR6R7, O-alquil (C2-6) (S02) NR6R7, alquil ( C0_6 ) NR6 ( S02 ) R7 , O-alquil (C2-6) NR6 (S02) R7, alquil ( C0_6 ) MR6 ( S02 ) NR6R7 , 0-a lqui 1 ( C2-6 ) NR6 (S02) NR6R7, (CO)NR5R7, 0(C0)NRsR7, NR60R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) OR7, O-alquil (C2-6) NR6 (CO) OR , SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C 1-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil ( C0-4) (CO) alquilo de Co-«, alquil ( C 0-3) O-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3 ) ( CO) NR7R6, alquil ( C 0-3) (CO) NR7R6-alquilo de Ci_3, alquil ( C0-4 ) NR7R6 , alquil ( C0-3 ) S-alquilo de C 0-3, alquil ( C 0-3) (SO) alquilo de C 0-3 y alquil ( C 0-3) (SO2) alquilo de C0-3; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de CR, CO, N, NR, O y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C 0-3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil ( C0-3 ) NR5R6 , alquil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil ( C 0-3) NR5R6 y alquil (C0_3) arilo ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR6, =N0R6, halogenoalquilo de C 1-4, halógeno, alquilo de Ci_4, 0-alquilo de C 1-4, O (CO) alquilo de C1-4, alquil ( C 1- ) - (SO)alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) (S02)alquilo de C 0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( C1-.4 ) ciano , alquil ( Ci_ ) OR6 y alquil ( C0_4 ) -NR6R7; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil ( C 0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C 0-3) O-alquilo de C 0-3, alquil ( C 0-3 ) NR6-alquilo de C1-3, alquil ( C0-3) (CO)NRs, alquil ( C0-4 ) NRSR , alquil ( C0-3) -S-alquilo de C0_3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil ( C 0-3) (S02) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR6, =NOR6, halogenoalquilo de i-ir halógeno, alquilo de C1-i, 0-alquilo de Ci~4, 0(C0) alquilo de C 1-4, alquil ( C1-4 ) -(SO) alquilo de Co-4, alquil ( Ci_4 ) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0- , alquil ( C1-4 ) -ciano, alquil (Ci_4) OR6 y alquil (C0-4) NR6R7; X4 se selecciona a partir de C, CR o N; X5 se selecciona a partir de C, CR o N; Q es un anillo o biciclo de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo o biciclo puede estar fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, halogenoalquilo de Ci_4, alquilo de C-i-s, O-alquilo de Ci_6, alquil (C0-6) cicloalquilo de C3-6, alquil (C0-6) _ arilo, O-alquil (C0-6) arilo, (CO)R6, 0(CO)R6, alquil (Ci_6) -OR6, O-alquil (C2_6) OR6, alquil (Ci_6) (CO) R6, O-alquil (Ci_6) -(CO)R6, alquil (C0_6) C02R6, O-alquil (Cx-5) C02R6, alquil (C0_5) -ciano, O-alquil (0?-6) ciano, alquil ( Co-ß) NR6R7 , 0-alquil ( C2-6 ) NRSR7 , alquil ( C0-6 ) ( CO ) NR6R7 , O-alquil (C0_6) -(CO)NR6R7, alquil (C0-s) NR6 (CO) R7, O-alquil ( C2-6 ) - NR5(CO)R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) NR6R7, alquil ( C0-6) SR6, 0-alquil (C2-6) SR6, alquil ( C0-6 ) ( SO ) R6 , O-alquil (C2-6) -(S0)R6, alquil (C0-6) S02R6, O-alquil (C0-6) S02R6, alquil ( C0-s) -(S02)NR6R7, O-alquil (C0-6) (S02) NR6R7, alquil ( C0_6) NR6-(S02)R7, O-alquil (C2_6) NR6 (S02) R7, NR60R7 , NR6(C0)0R7, SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, halogenoalquilo de C1-6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ca_6, alquil (Co-s) -cicloalquilo de C3-6, alquil ( C0-6 ) arilo , O-alquil (Co-d) ~ arilo, (C0)R6, 0(CO)Rs, 0(CO)OR6, (CO)OR6, alquil (Ci-6) -0R6, O-alquil (C2_6) OR6, alquil (Ci_6) (CO) R6, O-alquil (Ci_6) - (C0)R6, alquil (C0-6) C02R6, O-alquil (Ci_6) C02Rs, alquil (C0-6) -ciano, O-alquil (Co-d) ciano, alquil (Co-ß) NR6R7, 0-alquil (C2-6) NR6R?, alquil ( Ci_6 ) ( CO ) NRSR7 , alquil ( C0-6 ) -(CO) heteroarilo, alquil (C0-e) (CO) arilo , O-alquil (Ci_6) -(CO)NR6R7, alquil (Ci-s) (CO) NR6R7f alquil (C0-6) NRS (CO) R7, O-alquil (C2-6) NR6 (CO) R7, a 1 qui 1 ( C0_6 ) NR6 ( CO ) NR6R7 , alquil (d-e) NR5 (CO) OR7 alquil (C0-6) SR6, O- alquil ( C2-6 ) -SR6, alquil (C0-6) (SO) R6, O-alquil (Ci_6) (SO) Rs, alquil (C0-s) -S02R6, O-alquil (C0-6) S02R6, alquil ( C0-6 ) ( S02 ) NR6R7 , 0-alquil (Co-6) (S02) NR6R7, alquil ( C0-6 ) NR6 ( S02 ) R7 , 0-alquil (C2-6) NR6 (S02) R7, alquil ( C0_6 ) NR5 ( S02 ) NR6R7 , 0-alquil ( C2_e ) R6 ( S02 ) RSR7 , (CO)NR6R7, 0(CO)NR6R7, NRS0R7, NR6(CO)OR7, S03R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a part ir de Cr f O o S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A ; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquil (Co-6) -cicloalquilo de C3_6, alquil ( Co-ß) arilo ; alquil (Ci_5) -heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, y en el cual R6 y R7 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S; en el cual cualquier alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6, alquil (C0_6) -cicloalquilo de C3-.6, alquil ( C0-6 ) arilo y alquil (Co-e) ~ heteroarilo definido bajo R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 puede estar sustituido con uno o más A A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de x-e, alquilo de Ci-er alquil (CO- ) cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-6, O-alquilo de Ci_6, alquil (€0-3) arilo, alquil (Ci-5) OR6, O- alquil ( C2_6 ) ORs , alquil (Ci_6) -SR6, O-alquil (C2-s) SR6, (CO)R6, 0(CO)R6, O-alquil (C2-6) -ciano, alquil (Co-e) ciano, alquil ( C0_6 ) CO2R5 , O-alquil (Ci_6) C02R6, 0(CO)OR6, O-alquil (Ci-6) (CO) R5, alquil (Ci_6) (CO)R6, NR6OR7, alquil (C0_6) NR5R7 , 0-alquil (C2-6) NR6R7, alquil ( C0-6 ) ( CO ) NR6R7 , O-alquil ( Ci-s) -(C0)NRsR7, O-alquil (C2_s) NR6 (CO) R7, alquil ( C0-6) NRS-(C0)R7, alquil (C0-S) NR6 (CO) NR6R7, 0(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, alquil (C0-6) (S02)NR6R7, O-alquil (C2-6) (S02) NR6R7, alquil (C0-6) -NR6(S02)R7, O-alquil (C2_6) NR6 (S02) R7, SO3R6, alquil (0?-6) -NRS (S02) NR6R7, O-alquil (C2-6) (S02) R5, alquil (C0-6) (S02) R6, alquil (C0-6) (S0)R6 y O-alquil ( C2-6) (S0)Rs; m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 ó 4; y n se selecciona a partir de 0, 1, 2 ó 3; o sal del mismo. La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente asi como a las sales de los mismos. Las sales para uso en formulaciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales podrían ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I . Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser, pero no se limitan a clorhidrato, 4-aminobenzoato, antranilato, 4-amino-salicilato, 4 -hidroxiben z oat o , 3 , 4-dihidroxibenzoato, 3-hidroxi-2-naftoato, nitrato y trifluoroacetato . Otras sales farmacéuticamente aceptables y métodos para preparar estas sales se pueden encontrar en, por ejemplo, emington' s Pharmaceutical Sciences (18a Edition, Mack Publishing Co. ) . Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-), y se debe entender que la invención abarca a todos de dichos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos. La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. La invención también se refiere a las formas solvato o hidrato de los compuestos de la fórmula 1. El término solvato tal como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto de la fórmula 1 en el cual las moléculas de un solvente apropiado están incorporados en la red cristalina. Un ejemplo de un solvente apropiado es etanol. El término hidrato tal como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto de la fórmula 1 en el cual están incorporadas moléculas de agua en la red cristalina. La invención se refiere a los siguientes compuestos, los cuales se pueden utilizar como intermediarios en la preparación de un compuesto de la fórmula I : N , N-bi s- ( 2 -trifluorometansulfonil-etil ) -2-nitrobencensulfonamida , Ester t-butilico del ácido ( ciano-met il-metil) -carbámico, 2 - cloro-N-hidroxi-acetamidina , Ester t-butilico del ácido [ 1- ( N-hidroxi-carbamimidoil ) -etil] -1-carbámico , 3- clorometil-5~m-tolil- [1,2,4] oxadiazol , 3- ( 3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -benzo-nitrilo, 3-clorometil -5- (3-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol , 3-clorometil-5- (3-yodo-fenil) - [1, 2 , 4 ] o a-dia zol , 3-cloromet il-5- (3-clorofenil) - [ 1 , 2, ] oxa-dia zol , 3-clorometil-5- ( 3-trifluorometoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- ( 3-bromo-fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , ] oxadiazol , 1- (5- (3-metilfenil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -etilamina, 1- [1- (5- (3-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazina, 1- ( 5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazina o 1- [ 5- ( 3-meto i-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazina.
Formulaciones farmacéuticas De conformidad con un aspecto de la presente invención se provee una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o sal del mismo, para ser utilizado en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el subtipo 5 del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5) y cualesquiera trastornos listados más adelante.
La composición puede estar en una forma apropiada para administración por vía oral, por ejemplo como una tableta, pildora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular, o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración por vía tópica como un ungüento, parche o crema o para administración por vía rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar en una manera convencional utilizando uno o más excipientes, diluyentes farmacéuticos y/o vehículos inertes convencionales. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias apropiadas de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo humanos, son de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal para administración por vía oral y de aproximadamente 0.001 hasta 250 mg/kg de peso corporal en la administración por vía parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un intervalo amplio y depende de diversos factores tales como la indicación relevante, la vía de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico.
Uso médico Se ha descubierto que los compuestos de conformidad con la presente invención, o sales de los mismos, presentan un alto grado de potencia y selectividad para subtipos individuales del receptor de glutamato metabotropico (mGluR) . En particular existen compuestos de conformidad con la presente invención que son potentes y selectivos para el receptor del Grupo I de mGluR y de manera más particular para mGluR5. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la activación excitadora de un receptor del Grupo I de mGluR y para inhibir el daño a las neuronas ocasionado por la activación excitadora de un receptor del Grupo I de mGluR, específicamente cuando el receptor del Grupo I de mGluR es mGluR5. Los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor del Grupo I de mGluR, en especial mGluR5, en mamíferos, incluyendo humanos . mGluR5 está altamente expresado en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean bastante adecuados para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos y trastornos del dolor agudos y crónicos. Trastornos adicionales son la demencia senil de la enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esqui of enia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos tales como retinopatias , retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos tales como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética, y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, adicción y trastornos del ansia (craving), trastornos del desarrollo neuronal incluyendo X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Do n .
Los compuestos también son bastante adecuados para la prevención y/o tratamiento de dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides , dolor de la zona baja de la espalda, dolor post-operativo y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo angina de pecho, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota. Otros trastornos son apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular necesariamente variará dependiendo del hospedero tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para ser utilizados en terapia. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos del dolor crónicos y agudos . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de demencia senil de la enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos tales como retinopatias , retinopatias diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos auditivos tales como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Down . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o' tratamiento de dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos del dolor neuropáticos tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor de la zona baja de la espalda, dolor post-operativo y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo angina de pecho, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia, trastornos cardiovasculares y epilepsia. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I como el definido anteriormente en la presente invención, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5 y cualquier trastorno antes listado.
La invención también provee un método de tratamiento y/o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5 y cualquier trastorno antes listado, en un paciente que padece del mismo, o que está en riesgo de padecer dicha condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, como el definido anteriormente en la presente invención. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye tratamiento asi como prevención, a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar en forma correspondiente . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "antagonista" significa un compuesto ue mediante cualesquiera medios, bloquea parcial o completamente, la ruta de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando. El término "trastorno", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociada con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico .
Uso no médico Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I o sal del mismo, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de evaluación in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda respecto a nuevos agentes terapéuticos .
Farmacología Se pueden analizar las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención utilizando pruebas normales para actividad funcional. Los ejemplos de pruebas para el receptor de glutamato son bien conocidas en la técnica, como se describen por ejemplo en Aramori et al., Neuron 8:151 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 25:6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 55:151 (1997). La metodología descrita en estas publicaciones se incorpora en la presente invención para referencia. De manera conveniente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de una prueba que mida la movilización de calcio intracelular, [Ca2+]i en células que expresen a mGluR5. La movilización de calcio intracelular se mide detectando cambios en fluorescencia de células cargadas con el indicador fluorescente fluo-3. Las señales fluorescentes se miden utilizando el sistema FLIPR (Molecular Devices) . Se utiliza un experimento de dos adiciones que pueda detectar compuestos que activen o antagonicen al receptor. Para el análisis FLIPR, se siembran células que expresen a mGluR5d de humano en placas de 96 cavidades de fondo claro revestidas con colágena, con lados negros y el análisis de la movilización de [Ca2+]i se efectúa 24 horas después de la siembra. Los experimentos de FLIPR se efectúan utilizando un ajuste de láser de 0.800 y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos. Cada experimento de FLIPR se inicia con 160 µ? de solución reguladora presente en cada cavidad de la placa celular. Después de cada adición del compuesto, se muestrea la señal de fluorescencia 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se miden como la altura del pico de la respuesta dentro del · intervalo de muestreo. Se efectúan determinaciones de CE50 y CI50 a partir de los datos obtenidos provenientes de curvas de concentración-respuesta de 8 puntos (CRC) efectuadas por duplicado. Se generan CRC de agonista escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloqueo antagonista de la exposición a los agonistas se normaliza con la respuesta promedio de la exposición al agonista en 14 cavidades de control en la misma placa. Se valida una prueba funcional secundaria para mGluR5d basada en el recambio de fosfato de inositol (IP3) . La acumulación de IP3 se mide como un índice del recambio de fosfolipasa C mediada por receptor. Se incuban células GHEK que expresen de manera estable a los receptores mGluR5d de humano con [3H] -mioinositol durante la noche, se lavan tres veces en solución salina regulada con HEPES y se pre-incuban durante 10 minutos con LiCl 10 mM. Se agregan los compuestos (agonistas) y se incuba durante 30 minutos a 37°C. La actividad del antagonista se determina pre-incubando los compuestos de prueba durante 15 minutos, incubando después en presencia de glutamato (80 µ?) o DHPG (30 µ?) durante 30 minutos. Las reacciones se terminan mediante la adición de ácido perclórico (al 5%) . Se recolectan las muestras y se neutralizan, y se separan los fosfatos de inositol utilizando columnas de intercambio iónico alimentadas por la fuerza de gravedad. Más adelante, en los ejemplos farmacéuticos, se provee un protocolo detallado para la evaluación de los compuestos de la invención. Un aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la activación de los receptores mGluR5, que comprende tratar una célula que contenga a dicho receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Abreviaturas FLIPR Lectora de placas por formación de imagen fluorométrica CCD dispositivo acoplado por carga CRC curva de concent ación- espuesta GHEK Células de riñon embrionario de humano que expresan al transportador de glutamato HEPES Ácido 4- ( 2-hidroxietil ) -1-piperazin- etansulfónico (solución reguladora) IP3 Trifosfato de inositol DHPG 3 , 5-dihidroxifenilglicina BSA Seroalbúmina de bovino EDTA Acido etilendiamintetra-acético DIPEA N-etildi-isopropilamina TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio Métodos de preparación Otro aspecto de la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o sal del mismo. A través de la siguiente descripción de dichos procedimientos se entiende que, en casos en los que sea apropiado, se agregarán, y posteriormente se retirarán de, grupos protectores apropiados a los diversos reactivos e intermediarios en una manera que será fácilmente entendida por el experto en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar dichos grupos protectores así como ejemplos de grupos protectores apropiados se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, iley-Interscience , New York, 1999. A través de la siguiente descripción de dichos procedimientos se debe entender que se pueden efectuar copulaciones cruzadas en una manera que será fácilmente entendida por el experto en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para la copulación cruzada se describen, por ejemplo, en "Organicmetallics in Synthesis", M. Schlosser (Ed.)/ John Wiley and Sons (año) . A menos que se indique lo contrario, P, Q, X , X , X / X ^ / R / R /¦ R / R / R / f^ / n, o, p y q, son como se definen en la fórmula I. Todos los materiales de partida se pueden conseguir comercialmente o se describieron anteriormente en la literatura. Los espectros de RMN """H y 13C se registran en uno de un espectrómetro Bruker 300 a 300 MHz, DPX400 a 400 MHz o Varían + 400 a 100 MHz, utilizando TMS o la señal de solvente residual como referencia. Los espectros de masas se registran en un aparato QTOF Global icromass o Waters LC-MS que consiste de un espectrómetro de masas Alliance 2795 (LC) y un ZQ de un solo cuadrupolo. El espectrómetro de masas está equipado con una fuente de iones para electroaspe sión operada en un modo iónico positivo o negativo. El voltaje para aspersión de iones es ±3 kV y el espectrómetro de masas se barre desde m/z 100-700 a un tiempo de barrido de 0.8 segundos. Columna: X-Terra MS, C8, 2.1 x 50 mm, 3.5 µp?, y la temperatura de la columna se ajusta a 40°C. Se aplica un gradiente lineal, que se corre de 0% a 100% de acetonitrilo en 4 minutos, velocidad de flujo 0.3 ml/minuto. Fase móvil: acetonitrilo/acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo al 5% en agua MilliQ. La cromatografía preparativa se corre en un HPLC auto-preparativo Gilson con un detector de arreglo de diodos. Columna: XTerra MS C8, 19x300 aim, 7 µp?. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M en acetonitrilo al 5% en agua MilliQ, que por lo general se corre desde 20% hasta 60% de acetonitrilo, en 13 minutos. Velocidad de flujo: 20 ml/minuto. La LC preparativa inducida por MS se corre en un sistema LC-MS de aut opuríficación de Waters con un detector de arreglo de diodo y un detector de masas ZQ. Columna: XTerra MS C8, 19x100 m , 5 µp?. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M en acetonitrilo al 5% en agua MilliQ, se corre desde 0% hasta 100% de acetonitrilo, en 10 minutos. Velocidad de flujo: 20 ml/minuto. En algunos casos se efectúa la purificación mediante un cromatotrón en láminas de vidrio revestidas con gel de sílice/yeso giratorias (Merck, 60 PF-254 con sulfato de calcio) , con una capa de revestimiento de 2 mm utilizando un cromatotrón TC Research 7924T. De manera alternativa, durante la purificación de los productos se utilizan para extracción Chem Elut (Varían, cat #1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) columnas de tipo SPE (Varían, cat # 12256018; 12256026; 12256034) . El calentamiento con microondas se efectúa en una cavidad de microondas de modo individual Smith Synthesizer que produce irradiación continua a 2,450 MHz (Personal Chemistry ??, Uppsala, Suecia) .
Ab eviaturas DMF N, -dimetilformamida EDCI Clorhidrato de 1- ( 3-dimetilamino- propil) -3 -e ilcarbodi-imida HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol THF tetrahidrofurano A Acido trifluoroacético Et etilo Ac acetilo DIBAL hidruro de di-isobutilaluminio M, N molar y normal hexafluorofosfato de 0- HBTU benzotriazol-l-il-N, , N' ,?'- tetrametiluronio Boc ter-butoxicarboniloxi MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico SPE extracción en fase sólida Síntesis General de los compuestos de la fórmula V II III IV V Un compuesto de la fórmula , en la cual R y R8' se seleccionan de manera independien e a partir de un grupo que consiste de M1- ( R2 ) n-P- ( R1 ) m o 2-(R3) n-Q- (R4) m-R5 o M2- (R3) n-LG2 en el cual LG2 es un grupo saliente tal como cloro o mesilato, o un grupo funcional químico que se pueda transformar posteriormente en un grupo M2- ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-R5 , se puede preparar a través de ciclización de un compuesto de la fórmula IV, el cual a su vez se puede formar a partir de un compuesto activado de manera apropiada de la fórmula III con un compuesto de la fórmula II . Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar a partir de un nitrilo apropiado, o a partir de una cianamida sustituida de manera apropiada en el caso en el cual M2 es un enlace y X4 es N, mediante adición de hidroxilamina , por ejemplo como la sal clorhidrato, en un solvente apropiado tal como metanol, etanol, agua, dioxano o mezclas de los mismos, utilizando una base apropiada tal como hidróxido, carbonato, acetato o piridina. El compuesto de la fórmula II en el cual R8 es 2 ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-R5 y Q(R )m-R5 contiene un residuo nucleofilico apropiado, se puede formar a través de desplazamiento nucleofilico utilizando un compuesto de la fórmula II en el cual R8 es M2(R3)nLG2. El compuesto de la fórmula III se puede activar de las siguientes maneras no limitativas; i) como el cloruro de acilo formado a partir del ácido utilizando un reactivo apropiado tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo; ii) como un anhídrido o anhídrido mixto formado a partir del tratamiento con un reactivo tal como cloro-formiato de alquilo; iii) utilizando métodos tradicionales para activar ácidos en reacciones de copulación de amida tales como EDCI con HOBt o sales de uronio tales como HBTU; iv) como un éster de alquilo cuando se desprotona la hidroxiamidina utilizando una base fuerte tal como ter-butóxido de sodio o hidruro de sodio en un solvente tal como etanol o tolueno a temperaturas elevadas (80-100°C) . Esta transformación de los compuestos II y III en los compuestos del tipo V se puede efectuar como dos pasos consecutivos mediante un intermediario aislado del tipo IV, como se describió anteriormente, o la ciclización del intermediario formado in situ puede ocurrir espontáneamente durante la formación del éster. La formación del éster IV se puede lograr utilizando un solvente aprótico apropiado tal como diclorometano , tet rahidrofurano , N , N-dimetilformamida o tolueno, opcionalmente con una base orgánica apropiada tal como trietilamina , di-isopropiletilamina y similares o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio. La ciclización de los compuestos de la fórmula IV para formar un oxadiazol se puede efectuar en el éster crudo evaporando y reemplazando el solvente con un solvente de punto de ebullición más alto tal como D F, o con extracción acuosa para proveer un material semi-purificado o con material purificado mediante métodos cromat ográficos normales. La ciclización se puede lograr calentando de manera convencional o mediante irradiación de microondas (100-180°C) , en un solvente apropiado tal como piridina o N, N-dimetilformamida o utilizando un método de temperatura más baja que emplee reactivos tales como fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano o utilizando cualquier otro método de la literatura apropiado conocido. Los ejemplos adicionales de las reacciones antes descritas se pueden encontrar en Poulain et al., Tetrahedron Lett . , (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43, y Mathvink et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1869-74, las cuales se incluyen en la presente invención como referencias.
Síntesis de nitrilos y ácidos para ser utilizados en la preparación de compuestos de las fórmulas II y III Las cianamidas sustituidas, para uso en la formación de los compuestos de la fórmula II en los cuales M2 es un enlace y X4 es N, se pueden obtener comercialmente o se pueden formar mediante tratamiento de una amina sustituida en forma apropiada con un halogenuro de cianógeno en un solvente apropiado tal como éter dietílico. Los nitrilos de arilo se pueden obtener utilizando una variedad de métodos que incluyen cianuración de un halogenuro de arilo o triflato de arilo bajo catálisis con paladio o níquel utilizando una fuente de cianuro apropiada tal como cianuro de zinc en un solvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida . El ácido correspondiente se puede obtener a partir del nitrilo mediante hidrólisis ya sea bajo condiciones ácidas o básicas en un solvente apropiado tal como alcoholes acuosos . Los ácidos de arilo también se pueden obtener a partir de una variedad de otras fuentes, incluyendo intercambio de yodo- o bromo- litio seguido por entrampamiento con C02 para producir directamente el ácido. Los ácidos carboxílicos se puede convertir en las amidas primarias utilizando cualquier método compatible para activar al ácido, incluyendo a través del cloruro de acilo o anhídrido mixto, seguido por entrampamien o con cualquier fuente de amoniaco, incluyendo cloruro de amonio en presencia de una base apropiada, hidróxido de amonio, amoniaco metanólico o amoniaco en un solvente no prótico tal como dioxano. Este intermediario amida se puede convertir al nitrilo utilizando una variedad de reactivos para deshidratación tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. También se puede aplicar esta secuencia de reacción para convertir un ácido en el nitrilo hasta ácidos no aromáticos, incluyendo derivados de aminoácido protegidos de manera apropiada. Un grupo protector apropiado para una amina, en un aminoácido o en una posición lejana de cualquier otro material de partida tipo ácido, puede ser cualquier grupo que remueva el carácter básico y las propiedades nucleofílicas del grupo funcional amina, incluyendo grupos protectores tipo carbamato tales como Boc. Algunos ácidos se preparan más fácilmente tomando ventaja de análogos comercialmente disponibles. Por ejemplo el ácido 6-metilpiridin-4-carboxilico se prepara mediante eliminación de cloro del ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxílico . Algunos tipos de fluoro-benzonitrilos y ácidos benzoicos sustituidos se pueden obtener a partir de bromo-difluoro-benceno mediante desplazamiento de un grupo fluoro con un nucleófilo apropiado tal como imidazol en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente compatible tal como N, -dimetil-formamida a temperaturas elevadas (80-120DC) durante intervalos prolongados de tiempo. El grupo bromo se puede convertir posteriormente en el ácido o nitrilo como se indicó anteriormente. Se pueden preparar ácidos benzoicos y benzonitrilos 1,3-disustituidos y 1, 3, 5-trisustituidos tomando ventaja de derivados de ácido isoftálico sustituidos fácilmente disponibles. La monohidrólisis del diéster permite la reacción selectiva del ácido con una variedad de reactivos, típicamente agentes activadores tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de isobutilo y similares. A partir del ácido activado, se puede obtener un número de productos. Además de la amida primaria utilizada para formar el nitrilo mediante deshidratación como se mencionó anteriormente, se puede efectuar la reducción hasta el análogo hidroximetilo en el anhídrido mixto o cloruro de acilo utilizando una variedad de agentes reductores tales como borohidruro de sodio en un solvente compatible tal como tetrahidrofurano . El derivado hidroximetilo se puede reducir posteriormente hasta el análogo metilo utilizando hidrogenación catalítica con una fuente apropiada de catalizador tal como paladio sobre carbón en un solvente apropiado tal como etanol. También se puede utilizar el grupo hidroximetilo en cualquier reacción apropiada para alcoholes bencílicos tales como acilación, alquilación, transformación hasta el halógeno y similares. También se pueden obtener ácidos halogenometilbenzoicos de este tipo a partir de la bromación del derivado metilo cuando no se puedan conseguir comercialmente . Los éteres obtenidos mediante alquilación de los derivados hidroximetilo también se pueden obtener a partir de los derivados halógeno-metilaril-benzoato mediante reacción con el alcohol apropiado utilizando una base apropiada tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o el alcohol. Cuando están presentes otros sustituyentes , éstos también se pueden utilizar en reacciones de transformación estándar. El tratamiento de una anilina con ácido y nitrito de sodio puede producir una sal de diazonio, la cual se puede transformar en el halogenuro tal como fluoruro, utilizando ácido tetrafluorobórico . Los fenoles reaccionan en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio con agentes alquilantes para formar éteres aromáticos.
Formación de los compuestos de la fórmula IX Se puede preparar un compuesto de la fórmula IX, en el cual R8 y R8' se seleccionan de manera independiente a partir de un grupo que consiste de M1- (R2)n-P- (R1)m ó M2(R3)n-Q(R4)m-R5 ó M2(R3)nLG2 o un grupo funcional químico que se pueda transformar posteriormente en M2 ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-R5 , mediante una cicloadición 1,3-dipolar entre compuestos de la fórmula VI y VII bajo condiciones básicas utilizando una base apropiada tal como bicarbonato de sodio o trietilamina a temperaturas apropiadas (0°C a 100°C) en solventes tales como tolueno. La síntesis de compuestos del tipo VI ha sido descrita previamente en la literatura, por ejemplo Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50. La cicloadición 1,3-dipolar con acetilenos del tipo VII también se puede efectuar utilizando nitrometanos sustituidos del tipo VIII mediante activación con un reactivo electrofílico tal como PhNCO en presencia de una base tal como trietilamina a temperaturas elevadas (50-100°C) . Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett . (2002) 43; 3565-3568. Se pueden conseguir comercialmente varios compuestos del tipo VII, o éstos se pueden sintetizar utilizando métodos estándar como los conocidos por el experto en la técnica. De manera alternativa, los compuestos de la fórmula X, los cuales se pueden obtener a partir de la condensación de Claisen de una metilcetona y un éster utilizando condiciones básicas, empleando bases tales como hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, pueden producir los compuestos de la fórmula IX mediante condensación y ciclización subsiguiente utilizando hidroxilamina , por ejemplo en forma de la sal clorhidrato, a temperaturas elevadas (60-120°C). entiende que para ambos métodos, podrí ser necesarias transformaciones de grupo funcional posteriores. En el caso de un grupo éster, estas transformaciones pueden incluir, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes tres procedimientos: a) reducción completa utilizando un agente reductor apropiado tal como LAH en solventes tales como THF. b) reducción parcial utilizando un agente reductor selectivo apropiado tal como DIBAL seguido por alquilación con un halogenuro de alquilo. c) alquilación utilizando un reactivo de tipo alquil-metal tal como un halogenuro de alquilmagnesio en solventes tales como tolueno o THF, seguido por reducción con, por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol .
Formación de los compuestos de la fórmula XIV XII XIII XIV XII VI Se puede preparar un compuesto de la fórmula XIV, en el cual R8 y R8' se seleccionan de manera independiente a partir de un grupo que consiste de M1-( R ) n- P- ( R1 ) m ó M2 (R3)„-Q(R4)m-R5 ó M2(R3)nLG2 o un grupo funcional quimico que se pueda transformar posteriormente en M2 ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-R5 , a partir de compuestos de tetrazol del tipo XI mediante acilación utilizando un compuesto susceptible de aislamiento del tipo III tal como un cloruro o anhídrido de ácido, o un compuesto del tipo III en el cual LG se puede formar in situ, por ejemplo a partir de la activación de un ácido utilizando un reactivo tal como DCC o EDCI, seguido por transposición hasta el 1 , 3 , 4-oxadiazol . Jursic, B.S.; Zdravkovski, Z.; Synth. Commun.; (1994) 24; 1575-1582. De manera alternativa, también se pueden preparar los compuestos de la fórmula XIV a partir de la hidrazida de acilo del tipo XII mediante calentamiento en presencia de compuestos de la fórmula XIII o VI, en los cuales LG es un grupo saliente tal como cloruro o alcóxido, a temperaturas elevadas (60-130°C) en un sólo paso. La reacción de los compuestos de la fórmula XIII se puede efectuar en forma pura o utilizando un solvente no prótico apropiado tal como benceno o xileno, o un solvente prótico tal como etanol o n-butanol, y se puede facilitar por la presencia de una base suave tal como OtBu o un ácido suave tal como ácido para-toluensulfónico o ácido acético. Véase referencias: Saunders, J . ; Cassidy, M.; Freedman, S. B.; Harley, E. A.; Iversen, L.L. J.Med.Chem. ; (1990) 33; 1128-1138; Peet, N. P . ; Sunder, S. J. Heterocycl. Chem.; (1984) 21; 1807-1816. Para los compuestos de la fórmula VI se puede utilizar un agente deshidratante tal como pentóxido de fósforo para incrementar la ciclización del intermediario de reacción formado como se ha descrito previamente por ejemplo, por Kakefuda, Akio; et al.; Bioorg. Med. Chem. (2002) , 10; 1905-1912.
Formación de los compuestos de . la fórmula XVI XVa XVb XVTa XVII xvni XVIb Se puede preparar un compuesto de la fórmula XVIa, en el cual R8 y R3' se seleccionan de manera independien e a partir de un grupo que consiste de M1- (R2) n-P- (R1)m ó M2 (R3)n-Q(R4)m-R5 ó M2(R3)nLG2 o un grupo funcional químico que se pueda transformar posteriormente en M2 ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-R5 , haciendo reaccionar compuestos de la fórmula XVa y XVb en presencia de Ti (OTf ) 3 generado in situ bajo condiciones ácidas de conformidad con el procedimiento de Lee y Hong; Tetrahedron Lett., (1997), 38, 8959-60. De manera alternativa el isómero XVIb se puede obtener a partir de la reacción de los compuestos de las fórmulas III y XVII se hacen reaccionar como se describió anteriormente para la fórmula V para obtener un intermediario de la fórmula XVIII. Dicho intermediario puede producir el oxazol requerido mediante ciclo-deshidratación con Deoxo-Fluor para generar la oxazolina seguida por deshidrogenación, utilizando BrCCl3 en el mismo recipiente de reacción. Phillips, A.J.; Uto, Y.; Wipf, P.; Reno, M.J. y Williams, D.R., Organic Letters, (2000) 2, 1165-8.
Síntesis general de los compuestos de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno de R8 y R8' es M1- ( R2 ) n-P- ( R1 ) m y el otro de RB y R8' es M2 ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-R5 , pueden conducir directamen e a los compuestos de la fórmula I utilizando la síntesis general de los compuestos de la fórmula V, IX, XIV o XVIa,b. Por ejemplo, se pueden formar oxadiazoles cuando el compuesto II contiene M2 ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-R5 , y el compuesto III contiene M1- (R2) n-P- (R1) m. En otro ejemplo, se pueden formar isoxazoles a partir de compuestos de la fórmula VII que contienen M1- (R2) n-P- (R1) m y compuestos de la fórmula VII que contiene M2 (R3) n-Q (R4) m-R5.
Los compuestos de la fórmula XIX se pueden obtener a partir de la ciclización directa con un intermediario que contenga al grupo M2(R3)LG como se describe en la síntesis general de compuestos de la fórmula V, IX, XIV o XVIa,b, o se pueden formar después de la ciclización a partir de otro grupo funcional utilizando transformaciones conocidas por el experto en la técnica. Por ejemplo, cuando está presente un grupo funcional éster, éste se puede reducir hasta el alcohol o aldehido, el cual puede experimentar adiciones nucleofilicas con reactivos tales como R3MgX para formar alcoholes secundarios. Los reactivos de Grignard, cuando se utilizan en exceso, se pueden agregar al éster para proveer el alcohol terciario, o pueden proveer una cetona cuando se utilizan en cantidades limitantes. Las cetonas y aldehidos pueden someterse a reducción utilizando un agente reductor tal como NaBH4 o similares, y los alcoholes sultantes se pueden convertir en grupos salientes, por ejemplo mesilato o cloruro. Los compuestos de la fórmula I, en la cual X4 es N, también, se pueden preparar a partir de la reacción de compuestos de la fórmula XIX con un nucleófilo tipo amina cíclica de la fórmula XX en un solvente apropiado tal como DMF o acetonitrilo . La adición opcional de una base apropiada tal como carbonato de potasio para absorber cualquier exceso de ácido producido en la reacción reduce al mínimo los equivalentes del nucleófilo requerido. Los ejemplos de esta reacción incluyen el uso de bisaminas cílicas, en las cuales X5 es N , tales como piperazina y homopiperazina, incluyendo piperazinas N-monosustituidas las cuales se pueden conseguir comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos conocidos por el experto en la técnica.
Las bisaminas monoprotegidas, tales como N— Boc-piperazina, pueden conducir a los compuestos de la fórmula la, en la cual X4 es N y R5 es N-Boc, y se pueden utilizar para incrementar el campo y diversidad en el grupo R5 más allá de las bisaminas comercialmente disponibles. Las aminas secundarias de la fórmula la, tales como piperazinas, en las cuales X4 es N y R5 es H, disponibles a partir de la desprotección de tales derivados protegidos, también se pueden obtener mediante la reacción de la bisamina no protegida y XX, en el cual X4 es N y R5 = H, con los compuestos de la fórmula XIX. La amina secundaria formada de esta manera se puede utilizar como nucleófilos en reacciones con muchos tipos de elect ófilos , tales como halogenuros de alquilo, cloruros o anhídridos de ácido, cloroformiatos , cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos y similares . Se pueden preparar compuestos de la fórmula I, en los cuales X4 es C, a partir de la reacción de compuestos de la fórmula VIII con un nucleófilo de carbono estabilizado apropiado XX generado por ejemplo, utilizando una 1,3-dicetona o ditiano cíclico apropiado o similares, o en casos en los que sea compatible, a partir de un reactivo organometálico apropiado tal como un organocobre u organozinc con un catalizador metálico apropiado, o con un reactivo de tipo organocuprato utilizando condiciones conocidas por el experto en la técnica.
XXI XXII Ib El compuesto de la fórmula XXI, que tiene uno o más sustituyentes R3 en el grupo M2, se puede obtener a partir de las síntesis generales listadas anteriormente para los compuestos V, IX, XIV o XVIa,b utilizando el material de partida apropiado que contenga un residuo amina con un grupo protector Z1 apropiado. Por ejemplo, se pueden obtener compuestos de la fórmula XXI en los cuales X1 y X2 son N y X3 es O a partir del aminoácido, y como tal se pueden obtener fácilmente en forma ópticamente enriquecida. De igual manera, se pueden obtener compuestos de la fórmula XXI en los cuales X1 y X3 son N y X2 es O a partir del aminonitrilo obtenido mediante deshidratación de la amida primaria formada a partir del grupo funcional ácido, después formación de hidroxiamidina a partir del nitrilo resultante, seguido por formación del éster y ciclización como se indicó anteriormente para producir el aminometil-oxadiazol protegido requerido de la fórmula XXI. Se pueden obtener isoxazoles de la fórmula XXI en la cual X1 es C , X2 e s O y X3 e s N a partir de compuestos de la fórmula IV mediante el aminoaldehído protegido de manera apropiada. El anillo Q se puede construir después de la desprotección del grupo funcional amina para obtener compuestos de la fórmula Ib mediante cualquier método compatible. Uno de dichos métodos implica el desplazamiento secuencial de los grupos salientes del compuesto de la fórmula XXII, en la cual R5 es cualquier grupo funcional no reactivo apropiado incluyendo carbamatos o sulfonamidas y también puede ser un grupo protector reconocido tal como Boc o 2-nitrobencen-sulfonilo y LG es cualquier grupo saliente activado en forma apropiada tal como triflato, mesilato o cloruro. Podría ser conveniente utilizar el grupo protector 2-nitrobencensulfonilo debido a que éste podría facilitar la reacción así como el aislamiento del producto. Se puede utilizar este método para formar el anillo piperazina con cualesquiera métodos de síntesis generales listados anteriormente para los compuestos V, IX, XIV o XVIa,b en los cuales se puede formar la amina primaria mediante desplazamiento de LG2 con amoniaco, por ejemplo como una solución concentrada de hidróxido de amonio o amoniaco en un solvente tal como metanol o dioxano, o una especie equivalente tal como azida la cual se puede convertir en una amina primaria utilizando condiciones conocidas por el experto en la técnica .
EJEMPLOS A continuación se ilustran modalidades de la presente invención mediante los siguientes ejemplos no limitativos . Las mediciones de RMN se efectúan en la escala delta (d) .
EJEMPLO 1 ?,?-Bis- (2-trifluorometans lfonil-etil) -2- nitrobencensulfonamida A una solución de dietanolamina (5.0 g , 47.6 inmoles) en Na2C03 2N (25 mi) a 75DC se agrega cloruro de nosilo (10.5 g, 47.6 mmoles) y la mezcla resultante se calienta a 95°C durante 90 minutos. La mezcla se enfria después hasta temperatura ambiente y se extrae con diclorometano (3x50 mi) . El extracto orgánico se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio (anhidro) y el solvente se elimina al vacio para obtener 6.2 g (45%) del producto crudo como un aceite de color amarillo. ½ RMN (CDC13), d (ppm) : 7.95 (m, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 4.04 (br, 2H) , 3.82 (br, 4H) , 3.46 (t, 3H) . A una solución de N, N-bis- (2-hidroxi-etil) -2-nitrobencensulfonamida (1.0 g, 3.4 mmoles) en dicloro-metano (20 mi) a 0°C se agrega colidina (1.65 g, 13.6 mmoles) seguido por anhídrido tríflico (2.11 g, 7.5 mmoles) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano , se lava con agua, después HC1 1N (3x20 mi) . El extracto orgánico se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio (anhidro) y el solvente se elimina al vacío para obtener 842 mg (48%) del compuesto del título crudo como un semisólido de color blanco.
EJEMPLO 2 Ester ter-butilico del ácido (ciano-metil-metil) -carbámico Se enfría hasta 0°C una solución de N-Boc alanina (5.0 g, 26.4 mmoles) en tetrahidrofurano ( 70 mi) y se agrega trietilamina (5.0 mi) seguido por cloroformiato de etilo (2.78 mi, 29.0 mmoles) . La mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega amoniaco acuoso concentrado (11.3 mi) a la mezcla de reacción anterior y la mezcla de reacción clara se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacio y el residuo aislado se disuelve en acetato de etilo (300 mi) . La fase orgánica se lava en forma sucesiva con agua (300 mi) y salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio. El producto se aisla como un sólido de color blanco (2.1 g, 42%) . XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 6.20 (bs, 1H) , 5.53 (bs, 1H) , 5.02 (bs, 1H), 4.19 (bs, 1H),1.42 (s, 9 H) , 1.24 (d, 3H) . Se agrega cloruro de oxalilo (7 mi, 14 mmoles, 2M en diclorometano) a una solución de acetonitrilo (20 mi) y dimetilformamida (1.1 mi, 14 mmoles) enfriada a 0°C y la mezcla resultante se agita durante 15 minutos. Esto es seguido por adición de una solución de éster ter-butilico del ácido (1-carbamoil-etil ) -carbámico (2.1 g, 11.2 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) y piridina (0.91 mi, 11.2 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo (300 mi) . La fase orgánica se lava en forma sucesiva con agua (300 mi) y salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío para aislar el compuesto del título como un sólido de color blanco (1.15 g, 60%) . 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 5.05 (br, d, 1H), 4.62 (m, 1H) , 1.51 (d, 3H) , 1.41 (s, 9H) .
EJEMPLO 3 2 -cloro-N-hidroxi-acetamidina Utilizando una modificación del procedimiento de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, se enfría a 15°C una solución de cloro-acetonitrilo (20 g, 265 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (18.4 g, 265 mmoles) y agua (66 mi) utilizando un baño de agua fría. Se agrega en porciones carbonato de sodio (14 g, 132 mmoles) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla de reacción se agita a 30°C durante 1 hora utilizando un baño de agua tibia. Se agrega cloruro de sodio sólido a la mezcla de reacción. La fase acuosa se extrae con éter dietilico (4x150 mi) . La fase orgánica combinada se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio. El residuo crudo se tritura con una mezcla de éter dietilico en hexanos para aislar el compuesto del titulo (13.5 g) como un sólido de color amarillo limón . 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 4.71 (bs, 2H) , 4.04 (s, 2H) .
EJEMPLO 4 Ester ter-butilico del ácido [ 1 - (N-hidroxi- carbamimidoil) -etil] -1-carbámico Se prepara el éster ter-butilico del ácido [ 1- (N-hidroxicarbamimidoil ) -etil] -1-carbámico (1.01 g, 74%, sólido de color blanco) como se describe para el ejemplo 3 utilizando clorhidrato de hidroxilamina (2.35 g, 33.8 mmoles) , carbonato de sodio (3.58 g, 33.8 mmoles) en agua (50 mi), alcohol metílico (50 mi) y éster ter-butilico del ácido ( ciano-met il-met il ) -carbámico (1.15 g, 6.76 mmoles) . El producto se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 5 3-clorometil-5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se agrega cloruro de 3-metil-benzoilo (802 µ? , 6.1 mmoles) a una suspensión de 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (440 mg, 4.1 mmoles) en dicloro-metano (10 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega trietilamina (622 µ?, 4.5 mmoles) y se agita durante una hora adicional. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano , se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacio. La cromatografía de vaporización instantánea en columna utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexanos permite .obtener 814 mg del intermediario éster aciclico. Se agrega DMF a este intermediario y después se calienta hasta 135°C durante 4 horas para efectuar la ciclización hasta oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos permite obtener 3-cloromet il-5-m-tolil- [1, 2 , 4] oxadiazol, 469 mg (54% en los 2 pasos) como un sólido de color blanco. ?? RMN (CDCl3)r d (ppm) : 7.99 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) .
EJEMPLO 6 3- (3-clorómetil- [ 1,2,4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo Se prepara 3 - ( 3 -cloromet il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-5-il ) -benzonit rilo (3.57 g, 43%) como se describe para el ejemplo 5 utilizando 2-cloro-TSl-hidroxi-acetamidina (4.05 g, 37.4 mmoles) y cloruro de 3-cianobenzoilo (6.2 g, 37.4 mmoles) en diclorometano (60 mi) con trietilamina (6.5 mi, 46.7 mmoles) . La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice. ?? RMN (CDC13), d (ppm) : 8.47 (bs, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 4.70 (s, 2H). GC-MS (M+) : 21 .
EJEMPLO 7 3-clorometil-5- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se agrega DMF (10 mi) a una mezcla de ácido 3-fluorobenzoico (710 mg, 5.07 mmoles), EDCI (972 rag, 5.07 mmoles), HOBt (685 mg, 5.07 mmoles) y 2-cloro-W-hidroxiacetamidina (500 mg, 4.61 mmoles) a temperatura ambiente y después se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Se agrega D F (14 mi) al residuo y la solución resultante se calienta a 135°C durante 3.5 horas para efectuar la ciclización hasta oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Se obtiene 3-cloromet il- 5- (3-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol (383 mg, 35% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo) mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1ñ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.96 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) . Los ejemplos 8 a 12 se preparan como se describe para el ejemplo 7.
EJEMPLO 8 3-clorometil-5- (3-iodo-fenil) -[1,2,4] oxadiazol obtiene 3-cloromet il-5- ( 3-yodo-fenil ) [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (2.9 g, 44%, sólido de color blanco) a partir de ácido 3-yodobenzoico (5.0 g, 20.2 mmoles) , 2 -cloro-N-hidroxi-acetamidina (2.4 g, 22.2 mmoles) , EDCI (4.3 g, 22.2 mmoles) y HOBt (3.0 g, 22.2 mmoles) en DMF (10 mi) . El intermediario éster aciclico se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando 50-80% de acetato de etilo en hexanos. La purificación del compuesto del título se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos. 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.52 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.29 (t, 1H) , 4.68 (s, 2H) .
EJEMPLO 9 3-clorometil-5- (3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (406 mg, 43% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color blanco) a partir de ácido 3-clorobenzoico ( 708 mg , 4.52 mmoles) , EDCI (866 mg, 4.52 mmoles) , HOBt (611 mg, 4.52 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (446 mg, 4.11 mmoles) en DMF (10 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.17 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.68 (s, 2H) .
EJEMPLO 10 S-clorometil-S- (3-¾riflTaorometoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 3-trifluorometoxi-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol (707 mg, 55% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo claro) a partir de ácido 3-trifluorometoxibenzoico (1.05 g, 5.07 mmoles), EDCI (972 mg, 5.07 inmoles), HOBt (685 mg, 5.07 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmoles) en DMF (10 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano . XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.10 (m, 1H) , 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H).
EJEMPLO 11 5- ( 3-bromo -fenil ) -3-elorómetil- [1,2,4] oxadi zol Se obtiene 5- ( 3-bromo-fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (707 mg, 55% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color blanco) a partir de ácido 3-bromobenzoico (1.05 g, 5.07 mmoles), EDCI (972 mg, 5.07 mmoles) , HOBt (685 mg, 5.07 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmoles) en DMF (10 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1H RMN (CDC13) 8 (ppm) : 8.10 (m, 1H) , 8.03 (s,lH) , 7.61 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 4.69 (s, 2H) .
EJEMPLO 12 1- (5- (3-met lfenil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -etilamina Se obtiene éster ter-butílico del ácido [1-5- (3-metilfenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il) -etil] -carbámico a partir del éster ter-butílico del ácido [1-(N-hidroxicarbamimidoil ) -et il ] -1-carbámico (ejemplo 4) (1.01 g, 4.97 mmoles), ácido m-toluico (680 mg, 5.0 mmoles) y EDCI (959 mg, 5.0 mmoles), HOBt (675 mg, 5.0 mmoles) , DMF (15 mi) . El residuo crudo se desprotege sin purificación adicional. Se agrega ácido t rifluoroacét ico (5 mi) a una solución del éster ter-butílico del ácido [1-5- ( 3-metil feni 1 ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -etil] -carbámico en dicloromet ano (5 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agita a esta temperatura durante 90 minutos, y después se agrega a NaHCÜ3 saturado frío y la mezcla neutralizada resultante se extrae con diclorometano (30 mi) . El extracto orgánico se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio (anhidro) y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica después mediante cromatogr fía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con 5% (amoniaco 2M en metanol) en diclorometano como eluyente para obtener 280 mg (79%) del compuesto del título como un aceite de color café claro. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.92 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H), 4.26 (g, 1H) , 2.43 (s, 3H), 1.76 (br, 2H), 1.55 (d, 3H) .
EJEMPLO 13 1- [1- (5- (3-metil-fenil) -[1,2 , ] oxadiazol-3-il) -etil] - piperazina A una solución de 1- ( 5- ( 3-metifenilil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -etilamina (270 mg, 1.33 mmoles) y ?,?-bis- ( 2-trifluorometansulfonil-etil ) -2-nitrobencen-sulfonamida (842 mg, 1.52 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) se agrega Na2C03 (282 mg, 2.66 mmoles) y la mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con sulfato de magnesio (anhidro) y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con 5% (amoniaco 2M en metanol) en dicloro-metano como eluyente para obtener 101 mg (84%) del producto como un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.96 (m, 3H), 7.70 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 4.10 (q, 1H) , 3.38 (t, 4H) , 2.70 (t, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 1.55 (d, 3H) . A una solución de 1- (2-nitrobencensulfonil ) -4- [1- (5- (3-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ) -etil] -piperazina (501 mg, 1.10 mmoles) en DMF (10 mi) se agrega LiOH (189 mg, 4.4 mmoles) seguido por ácido mercaptoacéti co (202 mg, 2.2 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluye con diclororaetano y se lava con agua. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con sulfato de magnesio (anhidro) y el solvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con acetato de etilo/hexano como eluyente para obtener 101 mg (34%) del compuesto del titulo como un aceite de color amarillo. 1R RMN ( CDCI3 ) r d (ppm) : 7.96 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H), 3.98 (q, 1H), 2.97 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 2.42 (s, 3H) , 1.80 (br, 1H), 1.45 (d, 3H) .
EJEMPLO 14 Clorhidrato del éster etílico del ácido 4- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico Se agrega éster etílico del ácido piperazin-1-carboxí lico (42 µ? , 0.29 mmoles) a una mezcla de 3-clorometil-5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol (50 mg , 0.24 mmoles) y carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía de extracción en fase sólida (SPE) en gel de sílice utilizando 10-50% de acetato de etilo en hexanos. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.98 (s, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.40 (d, 2H) , 4.12 (q, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.54 (t, 4H) , 2.58 (t, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.24 (t, 3H) .
Se agrega HC1 1M en éter dietilico (1.2 mi) a una solución de éster etílico del ácido 4-(5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico (97 mgr 0.29 mmoles) en dicloromet ano (2 mi) a 0°C y después se calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluye con éter dietilico y después se le aplica energía sónica. El precipitado se aisla mediante filtración para obtener el compuesto del título, 74 mg (70%) como un sólido de color blanco. XH RMN (D SO) , d (ppm) : 7.97 (m, 2H), 7.57 (m, 2H) , 4.54 (bs, 2H) , 4.06 (q, 2H) , 3.45 (bs, 8H) , 2.43 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H) . LS-MS (ES+ barrido completo, C17H22N403) M+ calculado: 330.17, encontrado (M+l)+ 331.17. Los ejemplos 15 a 24 se preparan como se describe para el ejemplo 14, con la formación opcional de la sal a partir de la base libre generada.
EJEMPLO 15 Clorhidrato del éster etílico del ácido 4- [5- (3-metoxi- fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-1- carboxílico Se obtiene clorhidrato del éster etílico del ácido 4- [5- (3-metoxifenil) -[1,2,4] oxádiazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxilico (14 mg, sólido de color blanco) a partir de éster etílico del ácido piperazin-l-carboxí lico (108 mg, 0.68 mmoles) , 3-clorometil-5- ( 3-metoxi-fenil ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol (30 mg, 0.13 mmoles), K2CO3 (50 mg, 0.36 inmoles) en aceto-nitrilo (2 mi) a 80° durante 2 horas. La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice. El aceite se convierte en la sal HC1 como se describe para el ejemplo 14. XH RMN (CD3OD) , d (ppm) : 7.76 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 4.84 (m, 4H) , 4.73 (s, 2H) , 4.16 (q, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.51 (m, 4H) , 1.27 (t , 3H) .
EJEMPLO 16 1- ( 5-m- olil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazina Se obtiene 1 - ( 5-m-t olil - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol- 3 -ilmetil ) -piperazina (598 mg, 97%, sólido ceroso de color blanco) a partir de piperazina (1.45 g, 16.8 mmoles) en tetrahidrofurano ( 15 mi) y 3-clorometil-5-m-tolil- [1, 2 , 4 ,] oxadiazol (500 mg, 2.40 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) (nota: orden inverso de adición) . La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando amoniaco al 10% (2N en metanol) en diclorometano . 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.95 (m, 2H), 7.39 (m, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 2.96 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.43 (sf 3H) , 2.00 (bs, 1H) .
EJEMPLO 17 1- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetil] -3- metil-piperazina Se obtiene 1- [ 5- ( 3-metoxi-fenil )- [1 , 2 , 4 ] -oxadia zol -3 -ilmet il ] -3-met il-pipera zina (124.4 mg, 97%, aceite incoloro) a partir de 3-cloromet il-5- ( 3-metoxi-fenil) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (100 mg, 0.444 mmoles), carbonato de potasio (156.3 mg, 1.112 mmoles), y (±)- 2-metilpiperazina (111.5 mg, 1.112 mmoles) en aceto-nitrilo (3 mi) . La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea de SPE utilizando 7% de amoniaco 2M en metanol en diclorometano produce un aceite incoloro.
EJEMPLO 18 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-trifluorometil- fenil) -[1,2,4] oxadiazol -3 -ilmetil] -piperazin-1- carboxilico Se obtiene éster etílico del ácido 4~[5-(3-trif luorometil -fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmet il] -piperazin-l-carboxílico (19 mg, 21%, aceite incoloro) a partir de 3-clorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (60 mg, 0.23 mmoles) , carbonato de potasio (95 mg, 0.69 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (40 µ?, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 15-40% en hexanos. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.46 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.70 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.81 (s, 2H) , 3.56 (t, 4H) , 2.60 (t, 4H),1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 19 Ester etílico del ácido 4 [5- (3-ciano-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico) Se obtiene el éster etílico del ácido 4- [5- ( 3-ciano-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico (194 mg, 64%) a partir de 3-(3-cloro-metil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -benzonitrilo (200 mg, 0.91 mmoles) y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (0.16 mi, 1.09 mmoles) en acetonitrilo con K2CO3 (0.378 g, 2.73 mmoles) . La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en diclorometano . 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.47 (t, 1H), 8.39 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.70 (t, 1H), 4.13 (g, 2H), 3.81 (s, 1H) , 3.55 (t, 4H) , 2.60 (t, 4H) , 1.26 (t, 3H) . LC-MS (M+H)+: 342.
EJEMPLO 20 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene éster etílico del ácido 4- [5- (3-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 -ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico (43.1 mg, 54%, aceite incoloro) a partir del éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (39 mg, 0.25 minóles) , 3-clororuetil-5- (3-fluoro-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles) y carbonato de potasio (98 mg, 0.71 mmoles) en aceto-nitrilo (1 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-50% en hexano. 1ti RMN (CDCI3) S (ppm) : 7.96 (d, 1H) , 7.86 (t, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.13 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 2.60 (t, 1H) , 1.26 (t, 3H) EJEMPLO 21 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-yodo-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene éster etílico del ácido 4- [5- (3-yodo-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico (568 mg, 82%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5- ( 3-iodo-feníl )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (500 mg, 1.56 mmoles) , carbonato de potasio (647 mg, 4.68 mmoles) , y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (457 µ? , 3.12 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20-40% en hexanos . ?? RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.54 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.28 (t, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.78 (s, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 2.59 (t, 4H) , 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 22 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol -3 -i lmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene éster etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-1-carboxílico (56.1 mg, 66%, sólido de color blanco) a partir de éster etílico del ácido piperazin-1-carboxílico (66 mg, 0.42 mmoles) , 3-clorometil-5- ( 3-clorof enil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.22 mmoles) y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 45% en hexano. XE RMN (CDC13) d (ppm) : 8.18 (t, 1H) , 8.04 (t, 1H) , 7.57 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.13 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H), 3.55 (t, 4H) , 2.59 (t, 4H) , 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 23 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene éster etílico del ácido 4-[5-(3-trifluorometoxi-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmet il ] -piperazin-l-carboxílico (153 mg, 100%, sólido de color blanco) a partir de éster etílico del ácido piperazin-1-carboxílico (108 mg, 0.68 mmoles), 3-clorometil-5- ( 3-trifluorometoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol (100 mg, 0.36 mmoles) y carbonato de potasio (149 mg, 1.08 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vapori ación instantánea) utilizando acetato de etilo al 40% en hexano . 1E RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.11 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.46 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (m, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 2.60 (t, 4H) , 1.26 (t, 3H) EJEMPLO 24 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-bromo-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene éster etílico del ácido 4- [5- (3-brorno-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico (65.4 mg, 75%, sólido de color blanco) a partir de éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (66 mg, 0.42 mmoles) , 5 - ( 3 -brorno- fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (60 mg, 0.22 mmoles), y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40% en hexano. 1H RMN ( CDCI3 ) d (ppm) : 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, 1H) , 7.73, (d, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 2.59 (t, 4H) , 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 25 Ester metílico del ácido 4- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación, se agrega 1- ( 5-m-t olil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazina (50 mg, 0.15 mmoles), diclorometano (2 mi) y trietilamina (60 µ?, 0.46 mmoles) . ? esta mezcla se agrega cloroformiato de metilo (20 µ? , 0.23 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual ésta se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo (10 mi) . La fase orgánica se lava en forma secuencial con agua (3x10 mi), salmuera (10 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío. La purificación del residuo crudo se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos para aislar el compuesto del título (40 mg, 84%) como aceite claro. 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) : 7.95 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 3.77 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (m, 4H) , 2.59 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) . Los ejemplos 26 a 30 se preparan como se describe para el ejemplo 25.
EJEMPLO 26 Ester propílico del ácido 4- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxilico Se obtiene éster propilico del ácido 4--(5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico (35.8 mg, 69%, aceite claro) a partir de l-(5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ) piperazina (50 mg, 0.15 mmoles) y cloroformiato de n-propilo (30 µ?, 0.23 mmoles) en diclorometano (2 mi) y trietilamina (60 µ?, 0.46 mmoles) . La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice. 1h RMN (CDC13), d (ppm) : 7.95 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 4.03 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.59 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.66 (m, 2H) , 0.93 (t, 3H) .
EJEMPLO 27 Ester butílico del ácido 4- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico Se obtiene éster butílico del ácido 4-(5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico (41 mg, 76%, aceite claro) a partir de 1- ( 5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ) -pipera zina (50 mg, 0.15 mmoles) y se agrega cloroformiato de n-butilo (30 µ?, 0.23 mmoles) en dicloromet ano (2 mi) y trietilamina (60 µ?, 0.46 mmoles) . La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice. 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.95 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.59 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.34 (m, 2H) , 0.92 (t , 3H) .
EJEMPLO 28 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] - oxadiazol-3-ilme il] -2-metil-piperazin-l-carboxílico Se obtiene éster etílico del ácido 4- [5- (3-met oxi-f enil ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetil ] -2 -me il -piperazin-l-carboxílico (100 mg, 89.2%, aceite de color rosáceo) a partir de 1- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-met il-piperazina (120 mg, 0.416 mmoles) con cloroformiato de etilo (160 µ? , 0.62 mmoles) , trietilamina (0.29 mi, 2.08 mmoles) y dicloromet ano (4 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice. 1E RMN (CDCI3), d (ppm) : 7.73 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.43 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.75 (dd, 2H) , 3.24 (td, 1H) , 2,94 (dd, 1H) , 2.74 (dd, 1H) , 2.37 (dd, 1H) , 2.26 (td, 1H) , 1.26 (t, 3H) , 1.25 (d, 3H) .
EJEMPLO 29 Ester isopropílico del ácido 4- ( 5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxilico Se obtiene éster isopropílico del ácido 4-( 5-m-tolil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-1-carboxilico (46.1 rag, 89%, aceite claro) a partir de 1- ( 5-m-tolil- [1,2,4] oxadia zol-3-ilmet il ) -pipera zina (50 mg, 0.15 mmoles) y cloroformiato de isopropilo (0.23 mi, 0.23 mmoles, 1M en tolueno) en dicloro-metano (2 mi) y trietilamina (60 µ?, 0.46 mmoles) . La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 7.95 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 4.91 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.43 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H) .
EJEMPLO 30 Ester etílico del ácido 4- [1- (5- (3-metil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol- 3 -il) -etil] -piperazin-carboxílico A una solución de 1- [ 1- ( 5- ( 3-metil-fenil) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il ) -etil] -piperazina (75 mg, 0.28 mmoles) y Et3N (0.4 mi, 2.88 mmoles) en diclorometano (5 mi) a 0°C se agrega cloroformiato de etilo (60 mg, 0.55 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con agua. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con sulfato de magnesio (anhidro) y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con acetato de etilo/hexano como eluyente para obtener 63 mg (65%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) 7.94 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 4.10 (q, 1H) , 4.02 (q, 1H) , 3.50 (t, 4H) , 2.57 (t, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.53 (d, 3H) , 1.22 (t, 3H) .
EJEMPLO 31 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-furan-3-il-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Al éster etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-yodo-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico (50 mg, 0.11 mmoles) en un frasco se agrega ácido 3-furanborónico (25 mg, 0.23 mmoles), tetrakis (tri-fenilfosfi ) paladio ( 0 ) (13 mg, 0.011 mmoles), éter dimetílico de etilenglicol (1 mi) y carbonato de sodio 2M (1 mi) . El frasco se sella después y se calienta a 90°C durante 1 hora con agitación vigorosa. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera saturada, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 40% en hexanos. La purificación adicional mediante trituración con hexanos y filtración permite obtener el compuesto del título como un sólido de color beige 17 mg (38%) . XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d,lH), 7.53 (m, 2H), 6.79 (s, 1H) , 4.14 (q, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.56 (t, 4H) , 2.60 (t, 4H) , 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 32 Síntesis del éster etílico del ácido 3 (R) -metil-piperazin-l-carboxílico y del éster etílico del ácido 3 (S) -metil-piperazin-l-carboxílico Se obtienen el éster etílico del ácido (R)-3-metil-pipe azin-l-carboxílico (502 mg, 62%, un aceite de color café claro) y el éster etílico del ácido ( S) -3-metil-piperazin-l-carboxí lico (307 mg, 38%, un aceite de color café claro) a partir de (R) -2-metil-piperazina (1.0 g, 9.98 mmoles) o (S) -2-metil-piperazina (1.0 g, 9.98 mmoles) y cloroformiato de etilo (0.45 mi, 4.71 mmoles) en di cloromet ano (5 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 4.13 (q, 2H), 3.91 (m, 2H) , 2.70 (m, 4H) , 2.42 (m, 1H) , 1.76 (br, s, 1H) , 1.23 (t, 3H) , 1.00 (d, 3H) . Los ejemplos 33-35 se preparan como se describe para el ejemplo 2.
EJEMPLO 33 Ester ter-butílico del ácido (S) - (ciano-metil-metil) - carbámico Se prepara el éster ter-butílico del ácido ( S )-( ciano-metil-metil ) -carbámico (8.0 g, sólido de color blanco) como se describe en el ejemplo 2 a partir de N-Boc-L-alanina (15.0 g, 79.2 mmoles) .
EJEMPLO 34 Ester ter-b tilico del ácido (R) - (ciano-metil-metil) - carbámico prepara el éster ter-butílico del ácido ( R) - ( ciano-metil-meti 1 ) -carbámi co (3.55g, sólido color blanco) como se describe en el ejemplo partir de N-Boc-D-alanina (7.5 g, 39.6 mmoles) .
EJEMPLO 35 Ester ter-butílico del ácido (1-ciano-propil) -carbámico Se prepara éster ter-butilico del ácido (1-ciano-propil ) -carbámico (2.55 g, sólido de color blanco) como se describe en el ejemplo 2 a partir de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-butírico (5 g, 24.6 mmoles) . Los ejemplos 36-38 se preparan como se describe para el ejemplo 4.
EJEMPLO 36 Ester ter-butílico del ácido (S) - [1- (N-hidroxi- carbamimidoil ) -etil] -1-carbámico Se prepara el compuesto del titulo (2.35 g, 86%, sólido de color blanco) como se describe para el ejemplo 3 a partir del éster ter-butilico del ácido ( S )-( ciano-metil-metil ) -carbámico (2.3 g, 13.5 mmoles). El producto se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 37 Ester ter-butilico del ácido (R) - [1- (N-hidroxi- carbamimidoil) -etil] -1-carbámico Se prepara el compuesto del titulo (2.92 g, 69%, sólido de color blanco) como se describe para el ejemplo 3 a partir de éster ter-butilico del ácido (R) - (ciano-metil-metil) -carbámico (3.55 g, 20.9 mmoles) . El producto se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 38 Ester ter-butílico del ácido [ 1- (N- hidroxicarbamimidoil) -propil] -carbámico Se prepara el compuesto del titulo (2.5 g, sólido de color blanco) 4 utilizando clorhidrato de hidroxilamina (4.81 g, 13.8 mmoles), carbonato de sodio (7.33 g, 69.2 mmoles) en agua (75 mi), alcohol metílico (75 mi) y éster ter-butílico del ácido ( ciano-metil-metil ) -carbámico (2.55 g, 13.8 mmoles). El producto se utiliza sin purificación adicional. Los ejemplos 39-44 se preparan como se describe para el ejemplo 12.
EJEMPLO 39 (S) -1- (5- (3-metilfenil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -etilamina Se obtiene el compuesto del titulo (226 mg, 56%, aceite de color amarillo pálido) a partir de ácido tolúico (340 mg, 2.5 mmoles) . ½ RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.92 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.26 (q, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (br, 2H), 1.55 (d, 3H) .
EJEMPLO 40 (R) -1- (5- (3-metilfenil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -etilamina Se obtiene el compuesto del titulo (203 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de ácido tolúico (915 mg, 6.77 mmoles) . 1ñ RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.92 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 4.26 (q, 1H), 2.43 (s, 3H)r 1.76 (br, 2H), 1.55 (d, 3H) .
EJEMPLO 41 (S) -1- [5- (2-flTJoro-5-me il-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3- il] -etilamina Se obtiene el compuesto del titulo (295 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir del ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico (385 mg, 2.5 mmoles) . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.91 (dd, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 4.32 (q, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.76 (br, 2H) , 1.55 (d, 3H) .
EJEMPLO 42 (S) -1- [5- (5-cloro-2-fluoro-£enil) -[1,2,4] oxadiazol-3- il] -etilamina Se obtiene el compuesto del título (407 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir del ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico (436 mg, 2.5 mmoles) . 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.12 (dd, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 4.31 (q, 1H) , 1.82 (br, s, 2H) , 1.57 (d, 3H) .
EJEMPLO 43 (S)-l-[5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etilamina Se obtiene ( S ) -1- [ 5- ( 3 -clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxa-diazol-3-il] -etilamina (189 mg, aceite de color café claro) a partir del ácido 3-clorobenzoico (391 mg, 2.5 mmoles) . XH RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.15 (d, 1H) , 8.03 (dd, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.48 (dd, 1H), 4.30 (q, 1H) , 1.77 (br, s, 2H), 1.57 (d, 3H).
EJEMPLO 44 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -propilamina Se obtiene 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il ] -propilamina (620 mg, aceite de color amarillo) se obtiene a partir del ácido 3-cloro-benzoico (991 mg, 6.33 mmoles). 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.15 (d, 1H) , 8.03 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H) , 4.08 (t, 1H) , 1.8-2.2 (m, 4H) , 1.0 (t, 3H) . Los ejemplos 45-49 se preparan como se describe para el ejemplo 13.
EJEMPLOS 45a y 45-b (R) - y (S) -1- [1- (5- (3-metil-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol- 3-il) -etil] -piperazina Se preparan ( R) -1- [ 1- ( 5 -( 3-metil-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -etil] -piperazina (71 mg, aceite de color amarillo pálido) y ( S ) -1- [ 1- ( 5- ( 3-metil-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il ) -etil ] -piperazina (70 mg, aceite de color amarillo pálido) como se describe en el ejemplo 13 a partir de la correspondiente (R)-l-(5- ( 3-metifenilil- [l,2,4]oxa-diazol-3-il) -etilamina (203 mg, 1.0 mmoles) y ( S ) -1 -( 5- ( 3-metifenilil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -etilamina (226 mg, 1.1 mmoles).
EJEMPLO 46 l-{ 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2 , 4] oxadiazol-3-il] - o il } -piperazina Se obtiene 1- { 1- [ 5- ( 3-clorofenil )-[ 1 , 2 , 4 ] -oxadia zol-3 -il ] -propil } -piperazina a partir de l-[5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 -il ] -propilamina (190 mg, 0.80 mmoles) como en el ejemplo 13 anterior. 1E RMN (CDC13) d (ppm) : 8.16 (t, 1H) , 8.03 (dd, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.48 (t, 1H), 3.74 (dd, 1H) , 2.92 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H), 2.32 (br, s, 1H), 2.01 (m 2H) , 0.93 (t , 3H) .
EJEMPLO 47 (S)-l-{l-[5- (3-clorofenil) -[1,2 , ] oxadiazol-3-il 3 - etil } -piperazina Se obtiene ( S ) -1- { 1- [ 5- ( 3-clorofenil )-[ 1 , 2 , ] -oxadiazol-3-il] -etil } -piperazina (43 mg, aceite de color amarillo claro) a partir de (S)-l-[5-(3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -etilamina (189 mg, 0.84 mmoles) como en el ejemplo 13 anterior. 1R RMN (CDC13), d (ppm) : 8.16 (t, 1H), 8.04 (dd, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 4.00(q, 1H), 2.93 (m, 4H) , 2.61 (ra, 4H) , 1.66 (br, 1H) , 1.55 (d, 3H) .
EJEMPLO 48 (S) -1-{1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2 , 4] oxadiazol- 3-il] -etil } -piperazina Se obtiene ( S ) -1- { 1- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil )- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -etil } -piperazina a partir de (S)-l-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-3-il] -etilamina (287 mg, 1.19 mmoles) como en el ejemplo 13 anterior utilizada como una mezcla cruda sin purificación adicional.
EJEMPLO 49 (S) -1-{1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1 ,2 , ] oxa- diazol-3-il] -etil } -piperazina Se utiliza ( S ) -1 - { 1- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -etil } -piperazina (91 mg, aceite incoloro) obtenida a partir de ( S ) -1- { 1- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etilamina (225 mg, 1.02 mmoles) como en el ejemplo 13 anterior como una mezcla cruda sin purificación adicional.
EJEMPLO 50 Ester etílico del ácido 4- (N- hidroxicarbamimidoilmetil) -piperazin-l-carboxílico Se agrega éster etílico del ácido piperazin- 1-carboxíli co (0.62 mi, 4.2 mmoles) a una mezcla de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (509 mg, 4.7 mmoles) y bicarbonato de sodio (820 mg, 9.8 mmoles) en o (10 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano , se filtra a través de una almohadilla de celita, y se concentra. El compuesto del título (95 8 mg,%) se obtiene mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 90-100% en hexanos seguido por metanol al 0-10% en acetato de etilo. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 4.98 (br s, 2H) , 4.12 (q, 2H) , 3.47 (m, 4H) , 2.99 (s, 2H), 2.42 (m, 2H) , 1.65 (v pico ancho, 1H), 1.25 (t, 3H) .
EJEMPLO 51 Ester etílico del ácido cloro-hidroxi-imino-acético En un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con barra de agitación se agrega clorhidrato del éster etílico del ácido amino-acético (20 g, 143 mmoles) y agua (30 mi) . La solución se enfría hasta 0°C seguido por adición secuencial de ácido clorhídrico concentrado (11.8 mi, 143 mmoles) y adición mediante goteo de solución de nitrito de sodio (9.89 g, 143 mmoles) en agua (15 mi). Después de 10 minutos se agrega otro equivalente de cada uno de ácido clorhídrico concentrado y solución de nitrito de sodio en agua. La mezcla de reacción se deja agitando a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con éter (4X100 mi) . La fase orgánica combinada se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío para aislar un sólido de color amarillo limón. El sólido se recristaliza con hexanos para aislar un sólido cristalino de color blanco (11 g, 51%) . 1ñ RMN ( CDC13 ) , d (ppm) : 9.98 (bs, 1H), 4.40 (q, 2H) ,1.38 (t, 3H) .
EJEMPLO 52 Ester metílico del ácido 3-metilsulfanil-benzoico Se agrega yoduro de metilo (0.972 mi) a una mezcla de ácido 3-mercapto-benzoico (601 mg, 3.9 mmoles) y carbonato de potasio (2.7 g, 19.5 mmoles) en DMF (8 mi) en un baño de hielo. Después que la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3X), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el éster metílico del ácido 3-metilsulfanil-benzoico (684 mg, 96%, aceite de color amarillo ) . XH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) .
EJEMPLO 53 Acido 3-metilsulfanil-benzoico Se calienta el éster metílico del ácido 3-metilsulfanil-benzoico (684 mg, 3.8 mmoles) y NaOH 1N (5.6 mi, 5.6 mmoles) en metanol (8 mi) y THF (8 mi) a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye después con agua. Después de acidular con HC1 1N hasta pH 2 aproximadamente, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo y después se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el ácido 3-metilsulf nil-benzoico (616 mg, 97%, sólido de color blanco ) . 1E RMN (DMSO) , d (ppm) : 13.1 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.44 (t, 1H), 2.52 (s, 3H) .
EJEMPLO 54 Ester metílico del ácido 5-cloro-2 -fluoro-benzoico Se agrega metanol (20 mi) a una solución de cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoilo (1.2 g, 6.2 mmoles) en dicloromet ano (10 mi) en un baño de .hielo. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente, se agita durante 3 horas y después se concentra para obtener el éster metílico del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (1.17 g, 100%) . XH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.93 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) .
EJEMPLO 55 Hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico Se agita a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de éster metílico del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (1.17 g, 6.2 mmoles) y monohidrato de hidrazina (0.451 mi, 9.3 mmoles) en etanol (20 mi) . La mezcla de reacción se concentra y el residuo se tritura después con éter dietílico para obtener la hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (497 mg, 42%, sólido de color blanco) . XH RMN (DMSO), d (ppm) : 9.66 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 4.58 (bs, 2H) .
EJEMPLO 56 Hidrazida del ácido 2 -fluoro-5-metil-benzoico Se agregan HOBt (842 mg, 6.23 mmoles), y EDCI (1.19 g, 6.23 mmoles) al éster metílico del ácido 2-fluoro-5-met il-benzoico (800 mg, 5.19 mmoles) en acetonitrilo (10.3 mi, 197 mmoles) a temperatura ambiente. Después de dos horas se agrega mediante goteo una mezcla de monohidrato de hidrazina (0.5 mi, 10.38 mmoles) en acetonitrilo (5.2 mi, 98.6 mmoles) y ciclohexeno (0.13 mi, 1.28 mmoles) a 0°C. Después de 15 minutos, se elimina el solvente utilizando un evaporador giratorio y el residuo se diluye con acetato de etilo, se extingue con agua (unos cuantos mi), se lava con carbonato de sodio (varias veces), se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para obtener la hidrazida del ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (663 mg, 76%, sólido de color amarillo ) . 1H RMN (DMSO) d (ppm) : 9.48 (bs, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 4.53 (bs, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
EJEMPLO 57 2- (5-cloro-2-fl oro-fenil) -5-clorometil- [1,3,4] oxadiazol Se calientan hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (188 mg, 1.0 inmoles) y 2-cloro-l , 1 , 1-trimetoxi-etano (1.0 mi) en un frasco sellado a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se coloca directamente en una columna de vaporización instantánea (gel de sílice) y se purifica utilizando acetato de etilo al 0-7% en hexanos para obtener 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5-clorometil- [1, 3, 4] oxadiazol (180 mg, 73%) . 1ti RMN (CDC13) d (ppm) : 8.09 (m, 1H) , 7.55 (1H), 7.26 (m, 1H) , 4.82 (s, 1H) .
EJEMPLO 58 2- (1-bromo-etil) -5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) [1,3,4] oxadiazol Se calientan hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (201 mg, 1.1 mmoles) y 2-bromo-l, 1, 1-trietoxipropano (1.09 g, 4.3 mmoles) en un frasco sellado a 60°C durante 1 hora y después a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se coloca directamente en una columna de vaporización instantánea (gel de sílice) y se purifica utilizando dicloro-metano al 0-50% en hexanos. El producto se vuelve a purificar mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando una mezcla de acetato de etilo : hexanos : diclorometano (1:19:20) para obtener 2- ( 1-bromo -etil ) -5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3 , 4 ] oxa-diazol (110 mg, 33%, aceite incoloro) . LH RMN (CDC13) d: (ppm) : 8.08 (m, 1H), 7.53 (1H), 7.24 (m, 1H) , 5.30 (q, 1H) , 2.21 (d, 3H).
EJEMPLO 59 2-clorometil-5- (2- luoro-5-metil-fenil) -[1,3,4] oxadiazol Se calientan hidrazida del ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (320 mg, 1.9 mmoles) y 2-cloro-l , 1 , 1-trietoxi-etano (1.9 mi) en un frasco sellado a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se coloca directamente en una columna de vaporización instantánea (gel de sílice) y se purifica utilizando acetato de etilo al 0-5% en hexanos para obtener 2-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -[1,3,4] oxadiazol (284.5 mg, 66% ) . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 7.89 (q, 1H), 7.36 (m, 1H) , 7.16 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H) .
EJEMPLO 60 2- (1-broitio-etil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,3,4]- oxadiazol Se calientan hidrazida del ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (176 mg, 1.0 mmoles) y 2 -brorno- 1 , 1 , 1-trietoxipropano (1.07 g, 4.2 mmoles) en un frasco sellado a 60°C durante 1 hora y después a 120°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se coloca directamente en una columna de vaporización instantánea (gel de sílice) y se purifica utilizando dicloro-metano al 0-50% en hexanos. El producto se vuelve a purificar mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando una mezcla de acetato de etilo : hexano s : diclorometano (1:19:20) para obtener 2- ( 1-bromo-etil ) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol (81 mg, 27%, aceite incoloro) . XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.88 (m, 1H), 7.35 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H), 5.30 (q, 1H), 2.42 (s, 3H) , 2.21 (d, 3H) . Los ejemplos 61-65 se preparan como se describe para el ejemplo 7.
EJEMPLO 61 3-clorometil-5- (3-metilsulfanil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- (3-metilsulfanil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (348 mg, 39% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color blanco) a partir de ácido 3-metilsulfanil-benzoico (617 mg, 3.7 mmoles), EDCI (773 mg, 4.0 mmoles), HOBt (545 mg, 4.0 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (109 mg, 4.0 mmoles) en DMF (5 mi) . Durante el tratamiento inicial el producto aciclico también se lava con HC1 1N y agua y bicarbonato de sodio saturado y agua y después se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo al 50-80% en hexanos. La ciclización en DMF (5 mi) y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos permite obtener el compuesto del título. 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) : 8.00 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.46 (m, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 2.56 (s, 3H) .
EJEMPLO 62 3-clorometil-5- (2-fluoro-5-me-bil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (220.4 mg, 36% de rendimiento en los 2 pasos) a partir de ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (450 mg, 2.92 mmoles), EDCI (560 mg, 2.92 mmoles), HOBT (447 mg, 2.92 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (293 mg, 2.70 mmoles) en DMF (7 mi) . El compuesto cíclico se obtiene calentando en DMF (7 mi) y se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 300 mi de acetona al 2% en hexanos. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 7.94 (d, 1H), 7.40 (m, 1H) , 7.25 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 63 3-clorometil-5- (2-fl oro-5-bromo-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-bromo-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (280.1 mg, 50.6% de rendimiento en los 2 pasos) a partir de ácido 2-fluoro-5-bromo-benzoico (450 mg, 2.055 mmoles), EDCI (393.9 mg, 2.055 mmoles), HOBT (314.7 mg, 2.055 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (206.2 mg, 1.9 mmoles) en DMF (7 mi) . El compuesto cíclico se obtiene calentando en DMF (7 mi) y se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 250 mi de acetato de etilo al 10% en hexanos. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.32 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.22 (q, 1H) , 4.72 (s, 2H) .
EJEMPLO 64 3-clorometil-5- (2 , 5-dielorofenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- (2, 5-diclorofenil) - [ 1 , 2 , ] oxadia zol (287.4 mg, 63.9% de rendimiento en los 2 pasos) a partir de ácido 2 , 5 -dicloro-benzoico (450 mg, 2.36 mmoles) , EDCI (452 mg , 2.36 inmoles) , HOBT (361.4 mg, 2.36 mmoles) y 2 -cloro-N-hidroxi-acetamidina (230 mg, 2.12 mmoles) en DMF (5 mi) . El compuesto cíclico se obtiene calentando en DMF (5 mi) y se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 250 mi de acetona al 10% en hexanos . 1R RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.13 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 4.72 (s, 2H) .
EJEMPLO 65 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3-olorometil- [1,2,4] oxadiazol Se prepara 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol (438 mg, 56%, sólido de color blanco) a partir de ácido 2-fluoro-5-cloro-benzoico (550 mg, 3.15 mmoles), EDCI (665 mg, 3.47 mmoles), HOBT (469 mg, 3.47 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (377 mg, 3.47 mmoles) en DMF (10 mi) . Para efectuar la ciclización hasta oxadiazol, se agrega DMF (15 mi) al residuo intermediario y la mezcla se calienta durante 1 hora. La purificación del compuesto del titulo se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos. ?? RMN ( CDCI3 ) d (ppm) : 8.16 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 4.72 (s, 3H) .
EJEMPLO 66 3-clorometil-5- (2-cloro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se trata ácido 2-cloro-5-metil-benzoico (1 g, 5.8 mmoles) con 5 mi cloruro de tionilo a reflujo durante dos horas. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. El residuo se agrega a una suspensión de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (638 mg, 5.8 mmoles) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega trietilamina (2.04 mi, 14.6 mmoles) y se agita durante una hora adicional. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografia de vaporización instantánea en columna utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexanos permite obtener 460 mg del intermediario éster aciclico. Se agrega DMF a este intermediario y después se calienta hasta 135°C durante 4 horas para efectuar la ciclización hasta oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos permite obtener el compuesto del título, 160 mg (12% en los 2 pasos) como un sólido de color blanco, m/z 244 (GCMS) .
EJEMPLO 67 Ester etílico del ácido 5- (3-clorofenil) - [1 , 2 , ] oxadiazol-3-carboxilico A una mezcla de ácido ( 3-cloro-benzoilamino ) -acético (9.0 g, 42.1 minóles) con P0C13 (16.1 g, 105.3 mmoles) bajo baño de hielo, se agrega DMF (7.08 g, 96.8 mmoles) con agitación vigorosa. Después de calentar a 50°C durante una hora, la mezcla de reacción se vierte en hielo. El precipitado se filtra y se lava con agua para obtener 10.5 g (cuantitativo) de 2- ( 3-cloro-fenil ) -4-dimetilaminometilen-4H-oxazol-5-ona como un sólido de color naranja pálido. 1R RMN (CDC13) d (ppm) : 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 3.64 (s, 3H) y 3.28 (s, 3H) . Se calienta 2- ( 3-clorofenil ) - 4 -dimeti lamino-metilen-4H-oxazol-5-ona (10.5, 41.9 mmoles) con hidróxido de sodio (0.8 g, 20 mmoles) en etanol (120 mi) a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se mezcla con HC1 al 4% (100 mi) y éter (100 mi) . Se agrega mediante goteo NaN02 (3.6 g, 52.2 mmoles) en agua (20 mi) . La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante la noche. La mezcla se filtra a través de celita y se lava con éter. La capa de éter se lava con agua y salmuera, se concentra, se purifica mediante cromatografía en columna con dicloromet ano para obtener 6.5 g (61.4%) del éster etilico del ácido 5- ( 3-clorofenil ) -[ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-carboxílico como aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 4.58 (q, 2H) y 1.50 (t, 3H) .
EJEMPLO 68 5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-carbaldehído Se enfria hasta -78°C el éster etílico del ácido 5-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (4g, 15.83 mmoles) en diclorometano (30 mi). Se agrega mediante goteo DIBAL-H (1M en hexanos, 28.5 mi, 28.5 mmoles) y la reacción se deja agitando a -78°C durante 40 minutos. Después que la reacción se extingue con agua (30 mi) y solución de sal de Rochelle (50 mi) a 0°C, la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se deja agitando durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y después se separa la capa orgánica, se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-15% en diclorometano para obtener 5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-carbaldehído (0.84 g, 25%, sólido de color blanco) . 1R RMN (CDC13) d (ppm) : 10.23 (s, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H) .
EJEMPLO 69 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -etanol Bajo argón, se agrega CH3MgI (4.0 mi, 12.08 inmoles) mediante goteo a una solución de 5- (3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-carbaldehido (0.84g, 4.03 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se deja agitando a 0°C durante 1.75 horas. Después que se agrega lentamente ácido clorhídrico 1N (20 mi) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrae con éter dietilico (3 x 50 mi) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. La purificación con cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-30% en hexanos permite obtener 1- [ 5- ( 3-clorofenil) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -etanol (0.4478 g, 50%) . 1R RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.16 (m, 1H), 8.05 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 5.10 (q, 1H) , 2.53 (d, 1H) , 1.69 (d, 3H) .
EJEMPLO 70 Es er 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] - etílico del ácido metansulfónico A 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etanol (448 mg, 1.99 inmoles) en diclorometano (10 mi) a 0°C, se agregan trietilamina (1.39 mi, 9.97 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.46 mi, 5.98 mmoles) . Después de una hora, la mezcla de reacción se extingue con agua (30 mi) y se deja agitando a 0°C durante otra hora. Se separa la fase orgánica, se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca después con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para obtener el éster 1- [ 5- ( 3-clorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadia zol- 3-i 1 ] -etílico del ácido metansulfónico (656 mg, sólido de color café claro) . 1R RMN (CDC13) d (ppm) : 8.16 (m, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 5.95 (q, 1H), 3.16 (s, 3H) , 1.90 (d, 3H) .
EJEMPLO 71 Ester etílico del ácido 4- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo- butírico Se agrega hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1.24 g, 31.1 mmoles) en porciones a una solución de 3-cloroacetofenona (4.0 g, 25.9 mmoles) y oxalato de dietilo (4.54 g, 31.1 mmoles) en DMF (32 mi) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se calienta después a 80°C durante media hora. Después de enfriar, la mezcla se trata con HCl 3N y después se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (3X) y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea en sílice utilizando acetato de etilo al 0-10% en hexanos para obtener el éster etílico del ácido 4- ( 3-clorofenil ) -2 , 4 -dioxo-butírico (4.43g, 67%, sólido de color amarillo) . XR RMN (CDC13) d (ppm) : 15.12 (br s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.05 (sf 1H) , 4.39 (m, 2H) , 1.41 (m, 3H) .
EJEMPLO 72 Ester etílico del ácido 5- (3-clorofenil) -isoxazol-3- carboxílico Se calienta a 80°C, durante 4 horas, una solución de éster etílico del ácido 4- ( 3-clorofenil ) -2 , 4-dioxo-butírico (3.0 g, 11.8 inmoles) y clorhidrato de hidroxil amina (2.46 g, 35.4 mmoles) en metanol (60 mi) . Después de enfriar, la mezcla se filtra y se lava con metanol frió para obtener el éster etilico del ácido 5- ( 3-clorof nil ) -isoxazol-3-carboxilico (2.0 g, 71%, sólido de color blanco) . 1R RMN (CDC13) d (ppm) : 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) . Mezcla de ambos ásteres metílico y etílico (principalmente metílico) .
EJEMPLO 73 [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -metanol Se agrega lentamente hidruro de litio y aluminio (320 mg , 8.4 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-carboxílico (2.0 g, 8.4) en THF (100 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extingue con agua y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo resultante se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna utilizando acetato de etilo al 15-40% en hexano para obtener [ 5- ( 3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -metanol (1.32 g, 75%, sólido de color amarillo ) . 1H RMN (CDC13) d ( pm) : 7.78 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H) .
EJEMPLO 74 Ester 5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilico del ácido metansulfónico Se agregan trietilamina (965 mg, 9.5 mmoles) y cloruro de met ansulfonilo (820 mg, 7.2 mmoles) a una solución de [ 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-il] -metanol (1.0 g, 4.8 mmoles) en diclorometano (50 mi) a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado frió y después se lava la capa orgánica con salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el éster 5- ( 3 -clorofenil ) -i soxazol-3-ilmetilico del ácido metansulfónico (1.4 g, 100%, sólido de color café claro) . 1H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.80 (s, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H) , 3.16 (s, 3H) .
EJEMPLO 75 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanona En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación, se agrega yoduro de me ilmagnesio (3M en éter dietílico) (0.79 mi, 2.38 mmoles) , tolueno (1 mi), t etrahidrofurano (0.39 mi, 4.77 mmoles) y trietilamina (1 mi, 7.15 mmoles). La solución se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega solución de éster etílico del ácido 5- ( 3-clorofenil) -isoxazol-3-carboxílico (300 mg, 1.19 mmoles) en tolueno (5 mi) . La mezcla resultante se de a agitando a 0°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico 1N (acuoso, 6.5 mi, 6.5 mmoles), se diluye con tolueno (35 mi), se lava en forma secuencial con agua (50 mi) , bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 mi) , agua (50 mi) y salmuera (30 mi) . La fase orgánica se concentra al vacío. El residuo aislado se disuelve en metanol (8 mi) e hidróxido de potasio al 20% (acuoso, 1 mi) . La mezcla se agita a 45°C durante 30 minutos. En este punto la mezcla se concentra al vacío. El residuo aislado se disuelve en tolueno (60 mi), se lava en forma secuencial con agua (50 mi), bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 50 mi) y agua (50 mi) . La fase orgánica se concentra al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2% en hexanos para aislar el compuesto deseado como un sólido de color blanco (156 mg, 60%) . 1R RMN (CDC13), d (ppm) : 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H) .
EJEMPLO 76 Ester 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etílico del ácido metansulfónico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 1- [5- (3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etanona (100 mg, 0.45 inmoles) f borohidruro de sodio (34 mg, 0.90 mióles) y metanol (3 mi) . La mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extingue con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) , se extrae con diclorometano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacío para aislar 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-il ] -etanol como un sólido de color blanco (110 mg) . XH RMN (CDCI3), d (ppm) : 7.69 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H) , 5.07 (q, 1H) , 3.45 (bs, 1H) , 1.58 (d, 3H) . En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega el alcohol aislado (110 mg, 0.49 mmoles) , diclorometano (3 mi) y t ietilamina (0.34 mi, 2.46 mmoles) . La mezcla se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega cloruro de metansulfonilo (0.08 mi, 0.98 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 mi) y se extrae con dicloro-metano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (40 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio para aislar el compuesto deseado como un aceite de color café.
EJEMPLO 77 Ester metílico del ácido 4- (2-fluoro-5-metil-fenil) - 2 , 4-dioxo-b tírico Se agrega hidruro de sodio, en porciones, (dispersión en aceite al 60%, 948 mg, 23.7 mmoles) a una solución de 2' -fluoro-5' -metilacetofenona (3.0 g, 19.7 mmoles) y oxalato de dimetilo (2.80 g, 23.7 mmoles) en DMF (32 mi) a 0°C. La mezcla se agita a 80°C durante media hora. Después de enfriar, la mezcla se trata con HC1 3N y después se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (3X) y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La trituración del residuo con acetato de etilo al 1%/hexanos y después filtración permite obtener el éster metílico del ácido 4- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -2, 4-dioxo-butirico (2.1 g, 45%, sólido de color café) . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 15.15 (bs, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.08 (t, 1H), 3.94 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) .
EJEMPLO 78 Ester metílico del ácido 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - isoxazol-3-carboxilico Se calienta a 80°C, durante 30 minutos, una solución de éster metílico del ácido 4- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -2 , 4-dioxo-butirico (2.1 g, 8.8 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (1.8 g, 26.4 mmoles) en metanol (45 mi) . Después de enfriar, la mezcla se concentra y después se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos permite obtener el éster metílico del ácido 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-carboxilico (1.7 g, 80%, sólido de color café claro) . 1E RMN (CDC13) d (ppm) : 7.81 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
EJEMPLO 79 [5- (2-fl-uoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -metanol Se agrega lentamente hidruro de litio y aluminio (129 mg, 3.4 mmoles) a una solución de éster metílico del ácido 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (800 mg, 3.4) en THF (35 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extingue con agua y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el compuesto [5- ( 2-fluoro-5-met il-fenil ) -isoxazol-3-il] -metanol (694 mg, 98%, sólido de color amarillo claro) . ?? RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.76 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 4.86 (d, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.05 (t, 1H) .
EJEMPLO 80 Ester 5- (2-fl oro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico Se agregan trie ilamina (0.933 mi, 6.7 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.389 mi, 5.0 mmoles) a una solución de [5- (2-fluoro-5 -metil-fenil) -isoxazol-3-il] -metanol (694 mg, 3.4 mmoles) en dicloro-metano (35 mi) a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado frió y la capa orgánica se lava después con salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el éster 5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (943 mg, 99%, sólido de color café claro ) . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 7.77 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 81 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -etanona En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega yoduro de metilmagnesio (3M en éter dietilico) (1.1 mi, 3.40 mmoles), tolueno (1 mi), tetrahidrofurano (0.55 mi, 6.80 mmoles) y trietilamina (1.42 mi, 10.2 mmoles) . La solución se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega solución de éster metílico del ácido 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (400 mg, 1.70 mmoles) en tolueno (6 mi) . La mezcla resultante se deja agitando a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico 1N (acuoso, 50 mi) y se extrae con éter dietilico (2X50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (50 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando 2% éter dietilico en hexanos para aislar el compuesto deseado como un sólido de color amarillo (220mg, 59%) . 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.79 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
EJEMPLO 82 Ester 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] - etílico del ácido metansulfónico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 1 - [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etanona (220 mg, 1.00 mmoles), borohidruro de sodio (76 mg, 2.01 inmoles) y metanol (5 mi) . La mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extingue con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se extrae con diclorometano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio para aislar 1- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il ] -etanol como aceite de color amarillo. ?? RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.77 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 1.63 (d, 3H) . El alcohol aislado se disuelve en diclorometano (3 mi) y se agrega triet ilamina (0.70 mi, 5.01 mmoles) . La mezcla se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega cloruro de metansulfonilo (0.16 mi, 2.01 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 mi) y se extrae con diclorometano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (40 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio para aislar el compuesto deseado como aceite de color café (327 mg) .
EJEMPLO 83 1- [5- (2-flnoro-5-me-bil-fenil) -isoxazol-3-il] -propan-l-ona En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega bromuro de eti lmagnes io (3M en éter dietilico) (0.85 mi, 2.55 mmoles), tolueno (1 mi), etr hidrofurano (0.41 mi, 5.10 mmoles) y trietilamina (1.07 mi, 7.65 mmoles) . La solución se enfría hasta 0°C y a ésta se agrega solución de éster metílico del ácido 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (300 mg, 1.28 mmoles) en tolueno (5 mi). La mezcla resultante se deja agitando a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico 1N (acuoso, 50 mi) y se extrae con éter dietilico (2X50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (50 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando éter dietilico al 2% en hexanos para aislar el compuesto deseado como aceite de color amarillo (40 mg) . XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.77 (dd, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 3.15 (q, 2H), 2.41 (s, 3H) , 1.25 (t , 3H) .
EJEMPLO 84 Ester 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] - propilico del ácido metansulfónico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 1- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -propan-l-ona (37 mg, 0.16 mmoles), borohidruro de sodio (12 mg, 0.32 mmoles) y metanol (2 mi) . La mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extingue con agua (15 mi) y salmuera (15 mi), se extrae con diclorometano (3X15 mi) . La fase orgánica combinada se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio para aislar 1- [ 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -propan-l-ol como aceite de color amarillo. El alcohol aislado (38 mg, 0 116 mmoles) se disuelve en diclorometano (2 mi) y se agrega trietil-amina (0.11 mi, 0.79 mmoles) . La mezcla se enfria hasta 0 °C y a ésta se agrega cloruro de metansulfonilo (0.02 mi, 0.32 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 20 mi) y se extrae con diclorometano (3X15 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (20 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio para aislar éster 1-[ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -propilico del ácido metansulfónico como aceite de color café.
EJEMPLO 85 Ester ciclopropil- [5- (2-fluoro-5-metil-£enil) - isoxazol-3-il] -metílico del ácido metansulfónico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 5- ( 2-fluoro-5-met il-fenil ) -isoxazol-3-carbaldehido (0.13 g, 0.61 mmoles) y tetrahidrofurano (2 mi) . La mezcla se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega bromuro de metilciclopropil-magnesio ( 0.5M en tetrahidrofurano, 3.7 mi, 1.83 mmoles) . La mezcla resultante se deja agitando a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico (1N, acuoso, 10 mi), se extrae con éter dietílico (3X50 mi). La fase orgánica combinada se lava con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para aislar ciclopropil- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -metanol como aceite claro (121 mg, 801) . 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.67 (dd, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.01 (dt, 1H) , 6.76 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H) , 3.45 (d, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.29 (m, 1H) , 0.58 (m, 4H) . En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega el alcohol aislado (121 mg, 0.49 mmoles) , diclorometano (3 mi) y trietilamina (0.34 mi, 2.45 mmoles) . La mezcla se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega cloruro de metansulfonilo (0.1 mi, 0.98 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 mi) y se extrae con diclorometano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (40 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio para aislar el compuesto del titulo como aceite de color café (160 mg) .
EJEMPLO 86 ( 5-cloro-2 -fluoro-feniletinil ) -trimetil-silano En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación y condensador de reflujo se agrega 4-bromo-2-cloro-l-fluoro-benceno (5 g, 23.9 mmoles), trifenilfosfina (250 mg, 0.10 mmoles) , (trimetilsilil ) acetileno (5.2 mi, 36.5 mmoles) y trietilamina (60 mi) . La mezcla de reacción se purga con argón, seguido por adición de acetato de paladio (II) (108 mg, 0.05' inmoles) . La mezcla resultante se deja agitando a reflujo bajo argón, durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de .una almohadilla de celita utilizando acetato de etilo y el material filtrado se concentra al vacio. El residuo aislado se absorbe en gel de sílice y se filtra utilizando hexanos. El material filtrado se concentra al vacío para aislar el compuesto del título como aceite de color café (5.42 g) .
EJEMPLO 87 4-cloro-2-etinil-l-fInoro-benceno En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con barra de agitación se agrega (5-cloro-2-fluoro-feniletinil ) -trimetil-silano (5.42 g, 23.9 mmoles), carbonato de potasio (16.5 g, 120 mmoles) y metanol (60 mi) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con hexanos (200 mi) y se lava con agua (250 mi) . La fase acuosa se extrae con hexanos (2X100 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío para aislar el compuesto deseado como aceite de color café (3.56 g) . 1H RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.47 (dd, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 3.36 (s, 1H) .
EJEMPLO 88 Ester etílico del ácido 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - isoxazol-3-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 250 ral equipado con barra de agitación se agrega 4-bromo-2-etinil-l-f luoro-benceno (2 g, 12.9 mmoles) , éster etílico del ácido cloro-hidroxi-imino-acético (3.92 g, 25.9 mmoles), bicarbonato de sodio (7.07 g, 84.1 mmoles) y tolueno (50 mi) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 48 horas, después de lo cual ésta se concentra al vacío. El residuo se lleva a acetato de etilo (200 mi) , se lava en forma secuencial con agua (150 mi) , salmuera (150 mi), se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetona al 3% en hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.56 g) . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.00 (dd, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.18 (ra, 2H) , 4.51 (q, 2H) , 1.47 (t, 3H) EJEMPLO 89 [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -metanol En un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con barra de agitación y tubo de secado se agregan éster etílico del ácido 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-carboxílico (0.78 g, 2.89 mmoles) y tetrahidrofurano (10 mi) . A esta solución agitada se agrega solución de hidruro de litio y aluminio (0.12 g, 2.89 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) . La mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extingue utilizando sulfato de sodio decahidrat ado . La mezcla resultante se agita a 63°C durante 15 minutos después de lo cual ésta se filtra a través de una almohadilla de celita. El material filtrado se concentra al vacio para aislar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo (0.65 g, 99%) . 1ñ RMN ( CDCI3 ) , 8 (ppm) : 7.73 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H) , 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.77 (s, 2H) , 4.45 (bs, 1H) .
EJEMPLO 90 5- (5-cloro-2 -fluoro-fenil) -isoxazol-3-carbaldehído En un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con barra de agitación y tubo de secado se agrega éster etílico del ácido 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-carboxílico (0.78 g, 2.89 mmoles) y diclorometano (10 mi) . La solución se enfria hasta -78CC y a esta solución agitada se agrega hidruro de di-isobutilaluminio ( 1M en hexanos, 5.3 mi, 5.3 mmoles) . La mezcla resultante se deja agitando a -78°C durante 3 horas. La reacción se extingue utilizando sulfato de sodio decahidrat ado . La mezcla resultante se agita a 63C durante 15 minutos después de lo cual ésta se filtra a través de una almohadilla de celita. El material filtrado se concentra al vacío para aislar un sólido blanquecino, el cual se tritura con hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.55 g, 84%) . 1R RMN (CDC13), d (ppm) : 10.2 (s, 1H) , 7.99 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H) .
EJEMPLO 91 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etanol En un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con barra de agitación se agrega 5-(5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-carbaldehido (0.55 g, 2.42 mmoles) y tetrahidrofurano (6 mi). La mezcla se enfría hasta 0°C y a ésta se agrega yoduro de metilmagnesio (3M en éter dietílico, 3.23 mi , 9.67 mmoles) . La mezcla resultante se deja agitando a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico (1N, acuoso, 10 mi ) , se extrae con éter dietílico (3X50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con agua (50 mi) , salmuera (50 mi) , se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para aislar el compuesto deseado como aceite claro (179 rag, 31%) .
EJEMPLO 92 Ester 5- (5-cloro-2-£luoro-fenil) -isoxazol-3-il- metílico del ácido metansulfónico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -i soxazol-3-i 1 ] -metanol (296 mg, 1.3 mmoles), diclorometano (5 mi) y trietilamina (1.81 mi, 13 « mmoles) . La mezcla se enfría hasta 0°C y a ésta se agrega cloruro de metansulfonilo (0.4 mi, 5.19 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 mi) y se extrae con diclorometano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (40 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio para aislar el compuesto deseado como aceite de color café (345 mg) .
EJEMPLO 93 Ester 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] - etílico del ácido metansulfónico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 1- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -etanol (190 mg, 0.79 mmoles) y dicloromet ano (5 mi) y trietilamina (1-1 mi, 7.86 mmoles) . La mezcla se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega cloruro de met ansulfonilo (0.24 mi, 3.15 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 mi) y se extrae con diclorometano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (40 mi), se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra, al vacio para aislar el compuesto deseado como aceite de color café (301 mg ) .
EJEMPLO 94 Ester metílico del ácido 2 , 4-dioxo-4-tiofen-3-il- butírico Se agrega hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1.9 g, 47.6 mmoles) a una solución de 3-acetiltiofeno (5.0 g, 39.6 mmoles) y oxalato de dimetilo (5.6 g, 47.6 mmoles) en D F (32 mi) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se extingue con HC1 3N. Después de diluir con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con agua (3X) y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica después triturando con acetato de etilo al 1% en hexanos para obtener el compuesto del titulo (7.54g, 90%, sólido de color rosa claro ) . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 15.90 (br s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.91 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) .
EJEMPLO 95 Ester metílico del ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3- carboxílico Se somete a reflujo a 80 °C durante 1 hora una solución del éster metílico del ácido 2,4-dioxo-4-tiofen-3-il-butírico (4.0 g, 18.8 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (3.9 g, 56.5 mmoles) en metanol (150 mi) . Después de enfriar, la mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 15-30% en hexano para obtener el éster metílico del ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (3.37 g, 86%, sólido de color blanco) . l H RMN (CDC13) d (ppm) : 7.88 (s, 1H), 7.46 (m, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) .
EJEMPLO 96 5- ( iofen-3-il-isoxazol-3-il) me anol Se agrega hidruro de litio y aluminio (363 mg, 9.6 mmoles) en 3 porciones a una solución de éster metílico del ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (2.0 g, 9.6 inmoles) en THF (100 mi) en un baño de hielo. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. después de extinguir la reacción con hielo y de diluir después con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (1.72 g, 99%, sólido de color blanco) . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.80 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.47 (m, 1H) , 4.82 (s, 2H), 2.19 (bs, 1H) .
EJEMPLO 97 Ester 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico Se agregan trietilamina (2.63 mi, 19.0 inmoles) y cloruro de metansulfonilo (1.1 mi, 14.2 inmoles) a una solución de 5- ( tiofen-3-il-isoxazol-3-il ) metanol (1.72 mg, 9.5 mmoles) en diclorometano (100 mi) a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado frío y la capa orgánica se lava después con salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el compuesto del título (2.46 mg, 99%).
XH RMN (CDC1) d (ppm) : 7.84 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) .
EJEMPLO 98 Ester 2 -nitro-etílico del ácido benzoico A una solución en benceno (40 mi) de 2-nitro-etanol (4.55 g, 50 mi), se agrega cloruro de benzoilo (7.03 g, 50 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 24 horas. La mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con éter:hexanos (1:1) para obtener 6.76 g del éster 2-nitro-etílico del ácido benzoico como sólido de color blanco. a? RMN(CDC13) : d (ppm) : 8.03 (d, 2H) , 7.61 (t, 1H) , 7.47 (t, 2H) , 4.88 (m, 2H) y 4.77 (m, 2H) .
EJEMPLO 99 Ester etílico del ácido 4- (2-nitro-etil) -piperazin-1- carboxílico A una solución en etanol (60 mi) del éster 2-nitro-etílico del ácido benzoico (1.95 q, 10 mmoles) , se agrega éster etílico del ácido piperazin-1-carboxílico (1.58 g, 10 mmoles) a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción. El residuo se mezcla con éter y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca con MgSCj, se concentra para obtener 1.95 g (84.3%) del éster etílico del ácido 4- ( 2-nitro-etil ) -piperazin-l-carboxílico como aceite claro. 1H RMN (CDC13) : d (ppm) : 4.52 (t, 2H), 4.15 (q, 2H) , 3.48 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.50 (m, 4H) y 1.27 (t, 3H) .
EJEMPLO 100 Ester etílico del ácido 4- (l-metil-2-nitro-etil) - piperazin-l-carboxilico A una solución mixta en THF (30 mi) y etanol (10 mi) del éster etílico del ácido piperazin-1-carboxílico (4.75 g, 30 inmoles) y nitrometano (2.75 g, 45 mmoles), se agrega acet aldehido (1.32 g, 30 mmoles) y es seguido por la adición de KOt-Bu (3ml, 1M) . La mezcla de reacción se agita durante la noche. Tratamiento estándar. El producto se purifica mediante cromatografía en columna con 20-30% de acetato de etilo en hexanos para obtener 2.27 g (30.7%) del éster etílico del ácido 4- ( l-metil-2-nitro-etil) -piperazin-l-carboxílico como aceite de color amarillo. 1H RMN(CDC13) : d (ppm) : 4.50 (m, 1H) , 4.26 (dd, 1H) , 4.13 (q, 2H), 4.50 (m, 5H) , 2.58 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.28 (t, 3H) y 1.08 (d, 3H) .
EJEMPLO 101 Ester etílico del ácido 4- (5-trib tilestananil- isoxazol-3 - lmetil) -piperazin-l-carboxílico Se agrega et inil-tribut il-estanano (5.0 g, 16.1 mmoles) a una solución en benceno (90 mi) del éster etílico del ácido 4 -( 2-nitro-etil ) -piperazin-l-carboxílico (2.31 g, 10 mmoles) y PhNCO (3.57 g, 30 mmoles) bajo argón, y es seguido por la adición de trietilamina (1 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, después se filtra y se lava con hexanos. El material filtrado se concentra y se tritura de nuevo con hexanos. La solución de hexanos se concentra, se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 20% en hexanos. El material eluido se concentra y tritura con hexanos. El material filtrado se concentra de nuevo para obtener 5.1 g (96%) del éster etílico del ácido 4 - ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico como aceite de color amarillo. XH RMN (CDC13) d (ppm) : 6.40 (s, 1H) , 4.14 (q, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.51 (m, 4H) , 2.48 (m, 4H) , 1.05-1.70 (m, 21H) y 0.91 (t, 9H) .
EJEMPLO 102 Ester etílico del ácido 4- [1- (5-tributilestananil- isoxazol-3 -il ) -etil] -piperazin-1 -carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-[l-( 5-tributilest nanil-isoxazol-3-il ) -etil] -piperazin-1-carboxílico (3.2 g, 64.1%) como aceite de color amarillo a partir del éster etílico del ácido 4-(l-metil-2-nitro-etil ) -piperazin-l-carboxí lico (2.27 g, 9.2 mmoles) que se hace reaccionar con etinil-tributil-estanano (5.0 g, 16.1 mmoles), PhNCO (3.57 g, 30 mmoles) y trietilamina (1 mi) en benceno. XH RMN (CDC13) d (ppm) : 6.33 (s, 1H) , 4.12 (q, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.49 (m, 4H) , 2.47 (m, 4H) , 1.05-1.70 (1, 24H) y 0.90 (t, 9H) .
EJEMPLO 103 1,1, l-tri£luoro-3-nitro-propan-2-ol Se mezcla l-etoxi-2 , 2 , 2-trif luoro-etanol (7.62 g, 52.9 mmoles) con nitrometano (3.26 g, 52.9 mmoles) y 2C03 (7.3 g, 52.9 mmoles) en diclorometano (5 mi) y etanol (10 mi) durante 3 días la mezcla de reacción se extingue con NH4CI saturado y se extrae con éter. La capa orgánica se seca con MgS04 y se concentra para obtener 7.2 g (85%) de 1,1,1-trifluoro-3 -nitro-propan-2-ol como aceite de color café pálido . xñ RMN (CDCI3) : 6 (ppm) : 4.88 (m, 1H), 4.65 (m, 2H) y 3.66 (d, 1H) .
EJEMPLO 104 Ester etílico del ácido 4- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- nitrorne il-e il) -piperaz n-l-carboxílico Se mezcla 1,1, 1-trifluoro-3-nitro-propan-2-ol (2.46 g, 15.5 mmoles) con cloruro de acetilo (1.36 g, 17.3 mmoles) a 30~35°C durante 3 días. La mezcla de reacción se extingue con etanol (20 mi), seguido por la adición de éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (2.45 g,15.5 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se agrega diclorometano a la mezcla de reacción y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca con MgSC y se concentra. El residuo se tritura con hexanos para obtener 3.3 g (71.1%) de éster etílico del ácido 4- (2,2, 2-trifluoro-l-nitrometil-etil ) -piperazin-1-carboxílico . 1H RMN (CDCI3) d (ppm) : 4.67 (dd, 1H) (dd, 1H) , 4.13 (m, 3H) , 3.43 (m, 4H) , 2.95 (m 2.68 (m, 2H) y 1.27 (t , 3H) .
EJEMPLO 105 5- (3-clorofenil) -2 -metil-oxazol ? una solución de Tl(0Ac)3 (4.2 g, 11.1 inmoles) en acetonitrilo (80 mi), se agrega ácido trifluorometansulfúrico (5 g, 33.3 inmoles) mediante goteo a temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta después hasta 80°C y se agrega 1- ( 3-cloro-fenil ) -etanona (1.14 g, 7.4 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) . Después de una hora, la reacción se extingue con dicloro-metano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca, se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 5-19% en hexanos para obtener 1.2 g (83.9%) de 5- ( 3-clorofenil ) -2-metil-oxazol como aceite de color amarillo. XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (m, 2H) , 7.23 (s, 1H) y 2.34 (s, 3H) .
EJEMPLO 106 2 -bromómetil-5- (3-clorofenil) -oxazol Se mezcla 5- ( 3-clorofenil ) -2-metil-oxazol (580 mg, 3 mmoles) con NBS (531 mg, 3 mmoles) y BPO (36.3 mg, 0.15 mmoles) en CC14 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 75°C durante 2 horas y después se extingue con agua y diclorometano . La capa orgánica se seca, se concentra, se purifica mediante cromatografía en columna con 2~5% de acetato de etilo en hexanos para obtener 562 mg (68.3%) de 2-bromometil-5- ( 3-clorofenil ) -oxa zol como aceite de color amarillo. *H RMN (CDC13) d (ppm) : 7.67 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.35{m, 3H) y 4.56 (s, 2H) .
EJEMPLO 107 Ester etílico del ácido 4- { ciano- [5- (2-fluoro-5-metil- fenil) -isoxazol-3-il] -me il } -piperazin-l-carboxílico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 5- (2-tluoro-5~metil-fenil ) -isoxazol-3-carbaldehído (50 mg, 0.24 mmoles), y tetrahidrofurano (2 mi) . A esta solución se agrega éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (0.16 mi, 1.1 mmoles) seguido por cianofosfonato de dietilo (0.08 mi, 0.60 mmoles) . La mezcla de reacción se concentra al vacio. El residuo se disuelve en diclorometano (50 mi), se lava sucesivamente con agua (50 mi), carbonato de sodio saturado (acuoso, 50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . La fase orgánica se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2% en diclorometano para aislar un sólido blanquecino. El sólido aislado se tritura con mezcla de hexanos y acetato de etilo para aislar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco (48 mg, 54%). XH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.76 (dd, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.58 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H) , 1.28 (t , 3H) .
EJEMPLO 108 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) - [1 , 2 , 4] - oxadiazol-3-ilmetil3 -2-oxo-piperazin-l-carboxílico Se agrega piperazinona (131 mg, 1.31 mmoles) a una mezcla de 3-clorometil-5- ( 3-cloro-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol (200 mg, 0.87 mmoles) y carbonato de potasio (362 mg, 2.62 moles) en acetonitrilo (1 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. El producto se obtiene mediante cromatografía de extracción en fase sólida (SPE) en gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexanos como eluyente para obtener 4- [ 5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-2-ona (62 mg, 24% de rendimiento) como un sólido de color blanco. ?? RMN (CDC13) d (ppm) : 8.18 (s, 1H) , 8.05 (dd, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 6.69 (br, s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H), 3.38 (s, 2H) , 2.86 (t, 2H) . A una solución de 4- [5- (3-clorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -pipera zin-2-ona (50 mg, 0.17 mmoles) en THF (5 mi) a -78°C se agrega n-BuLi (0.1 mi, solución 1.6 en hexano, 0.16 mmoles) y la mezcla se agita a esta temperatura durante 15 minutos. Después se agrega cloroformiato de etilo y la mezcla resultante se agita durante 15 minutos adicionales antes de extinguir con NH4C1 saturado. La mezcla se extrae después con acetato de etilo (2 x 15 mi) y el extracto orgánico combinado se lava después con salmuera y después se seca con MgSC (anhidro) . El solvente se elimina después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea obteniendo 28 mg (45% de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 8.18 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 4.34 (q, 2H), 3.87 (s, 2H) , 3.82 (dd, 2H) , 3.52 (s, 2H), 2.94 (dd, 3H) , 1.29 (t , 3H) .
EJEMPLO 109 Etil-metil-amida del ácido - [ 1- ( 5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-l-carboxílico A una solución de N-Boc-piperazina (5.0 g, 26.8 mmoles) en CH2C12 se agrega, Et3N (3.74 mi, 26. mmoles) seguido por carbonildi-imidazol (4.35 g, 26.8 mmoles) y la mezcla se agita durante toda la noche. El solvente se elimina después al vacío, el residuo se diluye con CH2CI2 (60 mi), se lava con agua (2 x 50 mi), después con salmuera y la capa orgánica se seca con a2SC>4 (anhidro) . La eliminación del solvente al vacío produce 6.4 g de un sólido de color blanco el cual se disuelve en acetonitrilo (30 mi) y después se trata con Mel (12.6 g, 88.5 mmoles) y la mezcla se agita durante toda la noche. El solvente se elimina al vacio y el producto crudo (8.1 g, 71% de rendimiento, sólido de color blanco) se utiliza sin purificación adicional . Al producto crudo (300 mg, 0.7 mmoles), Et3N (0.5 mi, 3.5 moles) en CH2CI2 se agrega N-etil-N-metilamina ( 207 mg, 3.4 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con éter y después se extrae con agua. El extracto orgánico se seca después con Na2SC>4 (anhidro) y el solvente se elimina al vacio para obtener el residuo crudo gue se trata inmediatamente con TFA/CH2C12 (1:1) durante 1 hora. La mezcla se vierte en NaHC03 saturado seguido por extracción con CH2CI2. El lavado y secado subsiguientes de la capa orgánica junto con la remoción del solvente al vacio permite obtener la et il-metil-amida del ácido piperazin-l-carboxilico (20 mg, 17% de rendimiento) como un aceite incoloro. Etil-metil-amida del ácido 4 - [ 1- ( 5-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol-3-il) -etil] -pipera zin-1-carboxilico (5.3 mg, 13% de rendimiento, semisólido de color blanco) obtenida a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , ] -oxadiazol (70 mg, 0.34 mmoles), K2CO3 (93 mg, 0.67 mmoles) y etil-metil-amida del ácido piperazin-1-carboxílico (20 mg, 0.17 mmoles) en acetonitrilo . 1?. RMN (CDC13) r § (ppm) : 7.98 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 3.80 (s, 2H), 3.31 (t, 4H), 3.22 (q, 2H) , 3.13 (m, 1H) , 2.81 (s, 3H), 2.64 (t, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 1.15 (t , 3H) .
EJEMPLO 110 Ester etílico del ácido (R) - y (S) -4- [1- (5- ( 3-metil- fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ) -etil] -piperazin- carboxílico Se prepara éster etílico del ácido (R)-4-[l-(5-( 3-metil-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-carboxílico (72 mg, aceite incoloro, 80% de rendimiento) a partir de ( R) -1- [ 1- ( 5- ( 3-metil-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxa-diazol-3-il ) -etil] -piperazina (70 mg, 0.26 mmoles) . Se prepara éster etílico del ácido (S)-4-[l-(5-( 3-metil-fenil )-[l, 2,4] oxadiazol-3-il)-etil] -piperazin-carboxílico (62 mg, aceite incoloro, 72% de rendimiento) a partir de ( S ) 1- [ 1- ( 5 -( 3-metil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il ) -etil] -piperazina (70 mg, 0.25 mmoles) .
EJEMPLO 111 Ester etílico del ácido (R) - y (S) -4- [ 1- (5- (3-metil-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-carboxílico Se prepara éster etílico del ácido (R)-4-[l-(5-( 3-metil-fenil ) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-carboxilico (72 mg, aceite incoloro, 80% de rendimiento) a partir de (R) -1- [1- (5- ( 3-metil-fenil ) - [1,2, 4] oxa-dia zol - 3 - il ) -etil ] -pipera z ina (70 mg, 0.26 mmoles). Se prepara éster etílico del ácido (S) -4- [1- (5-( 3-metil-fenil ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil] -piperazin-carboxílico (62 mg, aceite incoloro, 72% de rendimiento) a partir de ( S ) 1- [ 1- ( 5- ( 3-metil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il ) -etil ] -piperazina (70 mg, 0.25 mmoles) .
EJEMPLO 112 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorófenil) - [1 , 2 , 4] - oxadiazol -3-il ] -propil } -piperazin-1 -carboxílico Ester etílico del ácido 4 - { 1- [5- ( 3-clorofenil ) -[ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il ] -propil ) -piperazin-1-carboxílico (33 mg, 87% de rendimiento) obtenido a partir de 1-{1- [5- (3-clorofenil) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -propil}-piperazina (32 mg, 0.1 mmoles). RMN (CDC13) d (ppm) : 8.16 (t, 1H), 8.03 (dd, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 4.10 (q, 2H) , 3.80 (dd, 1H) , 3.49 (m, 4H) , 2.56 (m, 4H), 2.04 (m, 2H) , 1.24 (t, 3H) , 0.95 (t, 3H) .
EJEMPLO 113 Ester etílico del ácido (S) -4- { 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il] -etil } -piperazin- 1-carboxílico Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ] -etil}-piperazin-1-carboxilico (3.4 mg, 28% de rendimiento, semi-sólido) obtenido a partir de 4 - { 1 - [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -propil } -piperazina (10 mg, 0.032 mmoles ) . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 8.16 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.12 (q, 2H) , 4.08 (q, 1H) , 3.52 (m, 4H), 2.57 (m, 4H) , 1.57 (d, 3H) , 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 114 Ester etílico del ácido (S) - { 1- [5- (2-fluoro-5-metil- feni ) -[1,2,4] -oxadiazol-3 -il ] -etil } -piperazin- 1- carboxílico El compuesto del titulo (82 mg, 73% de rendimiento, aceite incoloro) se obtiene a partir de 1-{1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil } -piperazina (91 mg, 0.31 mmoles) . 1 R RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.94 (dd, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 4.10 (q, 2H), 4.07 (q, 1H), 3.52 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.57 (d, 3H) , 1.25 (t , 3H) .
JE PLO 115 Ester etílico del ácido (S) -4- { 1- [5- (3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol 3-il]-etil} -piperazin-l-carboxílico El compuesto del título (40 mg, 73% de rendimiento, aceite incoloro) se obtiene a partir de 1-{1- [5- ( 3 -cloro- fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil}-piperazina (43 mg, 0.15 mmoles) EJEMPLO 116 Ester etílico del ácido (R) -4- [5- (2 -fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol- 3-ilms il] -2-metil-piperazin- 1 -carboxílico El compuesto del título (28 mg, 66%, aceite incoloro) se obtiene a partir de 1- (5-m-tolil- [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il- (R) -metil) -piperazina (34.6 mg, 0.12 mmoles), diclorometano (2 mi) y trietilamina (49 µ?, 0.36 mmoles) con eloroformiato de metilo (21 µ? , 0.24 mmoles) en baño de hielo a temperatura ambiente durante 1/2 hora. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexanos. 1E RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.94 (dd, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.16 (q, 1H) , 4.32 (m, 1H), 4.13 (m, 2H) , 3.81 (m, 3H), 3.23 (dt, 1H) , 2.97 (d, 1H) , 2.94 (d, 1H) , 2.76 (d, 1H) , 2.40 (d, 1H) , 2.37 (dt,lH) , 1.27 (m, 6H) .
EJEMPLO 117 Ester etílico del ácido (S) -4- [5- (2-fInoro -5 -meti1-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilme il] -2 -me il-piperazin- 1-carboxíl co El compuesto del titulo (40 mg, 83%, aceite incoloro) se obtiene a partir de 1~ ( 5-m-tolil- ( 1 , 2 , 4 ] -oxadia zol-3-il -( S ) -metil ) -pipera zina (38.3 mg, 0.13 mmoles) , diclorometano (2 mi) y triet ilamina (55 µ?, 0.40 mmoles) con cloroformiat o de metilo (25 µ?, 0.26 mmoles) en baño de hielo a temperatura ambiente durante 1/2 hora. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15-25% en hexanos. 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.93 (d, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.15 (q, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.82 (m, 3H) , 3.22 (dt, 1H) , 2.93 (d, 1H) , 2.76 (d, 1H), 2.40 (m, 4H) , 2.37 (dt, 1H) , 1.27 (m, 6H) .
EJEMPLO 118 Ester etílico del ácido (R) -3-metil-4- (5-m-tolil-[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico y éster etílico del ácido (S) -3-metil-4- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico Ester etílico del ácido (R) -3-metil-4- ( 5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxilico (80 mg, 96% de rendimiento, aceite incoloro) y éster etílico del ácido (S) -3-metil-4- ( 5-m-tolil- [1, 2, ] oxa-diazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico (81 mg, 98% de rendimiento, aceite incoloro) obtenidos a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles), K2CO3 (100 mg, 0.72 mmoles) y éster etílico del ácido (R)~ ó (S ) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (83 mg, 0.48 mmoles) en acetonitri lo : ambos isómeros R y S: ?? RMN (CDCI3), d (ppm) : 7.93 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 4.12 (q, 2H) , 4.02 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.13 (m, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.24 (t, 3H) , 1.21 (d, 3H) .
EJEMPLO 119 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-metilsulfanil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo (62 mg, 81%, aceite incoloro) a partir de 3-clorometil-5- ( 3-metilsulfanil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadxazol (50 mg, 0.21 mraoles) , carbonato de potasio (86.1 mg, 0.62 inmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxilico (65.7 mg, 0.42 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40% en hexanos. lñ RMN (CDC13) d (ppm) : 8.01 (s, 1H) , 7.91 (d,lH), 7.43 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.79 (s, 2H) , 3.59 (t, 4H), 2.59 (t, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 120 Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilme il] -piperazin-l-carboxilico Se obtiene el compuesto del título (45.6 mg, 99.1%) a partir de éster etílico del ácido piperazin-1-carboxílico (23.2 mi, 0.158 mmoles), 3-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (30 mg, 0.132 mmoles), y K2C03 (45.3 mg, 0.328 mmoles) en aceto-nitrilo (0.5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE en gel de sílice con acetato de etilo al 20-40% en hexanos. XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.95 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H) , 7.15 (t, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.82 (s, 2H) , 3.54 (t, 4H) , 2.60 (t, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 121 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) -isoxazol- 3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo (66.9 mg, 91%, aceite incoloro) a partir del éster 5-(3-cloro-fenil ) -isoxazol-3-ilmetilico del ácido metansulfónico (60 mg, 0.21 mmoles), carbonato de potasio (86.5 mg, 0.63 mmoles), y éster etilico del ácido piperazin-1-carboxílico (0.0616 mi, 0.42 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-60% en hexanos. XH RMN (CDCI3) d (ppm): 7.78 (m, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.53 (t, 4H) , 2.51 (t, 4H) , 1.28 (t, 3H) - EJEMPLO 122 Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fluoro-5-metil- fenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il- (R) -me il] -3-metil- piperazin-1 -carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo (37.1 mg, 77.6%) a partir de éster etilico del ácido (R)-3-metil-piperazin-l-carboxilico (27.2 mg, 0.158 mmoles), 3-cloro-metil-5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol (30 mg, 0.132 mmoles), y K2C03 (45.3 mg, 0.328 mmoles) en aceto-nitrilo (0.5 + 1.0 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE en gel de sílice con 100 mi al 20%, 100 mi al 30%, 50 mi al 35% de acetato de etilo en hexanos . 1ñ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.93 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H) , 7.16 (q, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (bs, 2H) , 3.16 (dt, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.59 (m, 2H) , 2.416 (s, 3H), 1.24 (m, 5H) .
EJEMPLO 123 Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fl-uoro-5-metil- f nil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il- (S) -metil] -3-me il- piperazin-1-carboxilico Se obtiene el compuesto del título (40.1 mg, 83.9%) a partir de éster etílico del ácido (S)-3-metil-piperazin-l-carboxílico (27.2 mg, 0.158 mmoles), 3-clorometil-5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [lf 2, 4] oxadiazol (30 mg, 0.132 mmoles) , y K2C03 (45.3 mg, 0.328 mmoles) en acetonitrilo (0.5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se efectúa mediante c omatografía de SPE en gel de sílice con acetato de etilo al 20-35% en hexanos. 1E RMN (CDC13), d (ppm) : 7.94 (dd, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.16 (q, 1H) , 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (bs, 2H) , 3.14 (dt, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H) , 2.42 (d, 3H) ,1.26 (m, 5H) .
EJEMPLO 124 Ester etílico del ácido 4- [5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol -3 -ilme il ] -piperaz in- 1-carboxílico El compuesto del titulo (61.2 mg, 86.1%) se obtiene a partir de éster etílico del ácido piperazin-1-carboxilico (29.6 µ?, 0.202 mmoles) , 5- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil ) -3-cloromet il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.172 mmoles), y K2C03 (72.9 mg, 0.528 mmoles) en acetonitrilo (0.5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE en gel de sílice con acetato de etilo al 20-30% en hexanos . 1ñ RMN (CDCI3) , d (ppra) : 8.32 (dd, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.18 (q, 1H) , 4.13 (m, 2H), 3.82 ( s , 2H) , 3.54 (t, 4H) , 2.60 (t, 4H), 1.26 (q, 3H) .
EJEMPLO 125 Ester etílico del ácido 4- [5- (2 , 5-diclorofenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-1 -carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo (57.2 mg, 78.1%) a partir de éster etílico del ácido piperazin-1-carboxí lico (33.1 µ? , 0.226 mmoles) , 3-clorometil-5- (2, 5-diclorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol (50 mg, 0.189 mmoles) , y K2C03 (65 mg, 0.47 mmoles) en acetonitrilo (0.75 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE en gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos. ?? RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.13 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 3.84 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.62 (t , 4H) , 1.28 (q, 3H) .
EJEMPLO 126 Ester etílico del ácido 4- (5-tiofen-3-il-isoxazol-3- ilmetil) -piperazin-1-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (59.4 mg, 97%, aceite incoloro) a partir del éster 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (50 mg, 0.19 mmoles), carbonato de potasio (80 mg, 0.58 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-1-carboxílico (0.0565 mi, 0.39 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40% en hexanos. XH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.80 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.43 (s, 1H), 4.15 (q, 2), 3.66 (s, 2H), 3.52 (t, 4H) , 2.51 (t, 4H) , 1.28 (t, 3H) .
EJEMPLO 127 Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fluoro-5-metil- fenil) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico El compuesto del título (36.0 mg, 60%, sólido de color blanco) se obtiene a partir del éster 5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -is oxa zol- 3 -ilmetílico del ácido metansulfónico (50 mg, 0.174 mmoles), carbonato de potasio (72 mg, 0.521 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (0.0509 mi, 0.348 mmoles) en acetonitrilo (2 mi). La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-60% en hexanos. XH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.76 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.69 (s, 2H) , 3.53 (t, 4H), 2.52 (t, 4H), 2.41 (s, 3H) , 1.27 ( , 3H) .
EJEMPLO 128 Ester etílico del ácido 4 { 1- [5- (3-clorofenil) - isoxazol-3-il] -etil } -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo (37 mg, sólido de color blanco) a partir del éster l-[5-(3-clorofenil) -iso azol-3-il] -etílico del ácido metan-sulfónico (49.3 mg, 0.16 mmoles) , carbonato de potasio (113 mg , 0.82 mmoles) y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxí lico (0.05 mi, 0.33 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y el material filtrado se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos . XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.78 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.88 (q, 1H) , 3.50 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 1.45 (d, 3H) , 1.27 (t , 3H) .
EJEMPLO 129 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (2-fluoro-5-metil- fenil ) -isoxazol-3 -il ] -etil } -piperazin-l-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo (1.08 g, aceite de color amarillo) a partir del éster l-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etílico del ácido metansulfónico (853 mg, 3.86 inmoles) , carbonato de potasio (2.6 g,19.3 mmoles) y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (2.66 mi, 15.4 mmoles) en acetonitrilo (15 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (50 mi) , se lava en forma secuencial con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra, al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos. 1 H RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.74 (dd, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 4.13 (q, 2H) , 3.90 (q, 1H), 3.48 (m, 4H) , 2.51 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 1.48 (d, 3H) , 1.24 (t, 3H) . La base libre aislada se disuelve en metanol (10 mi) y se trata con ácido clorhídrico (1N en éter dietílico, 6 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y se concentra al vacio. La sal aislada se lava con éter dietilico para aislar la sal clorhidrato del compuesto del titulo como sólido de color blanco (0.83 g) .
EJEMPLO 130 Enantiómeros del éster etílico del ácido ( ) - y (S)- 4- { 1 - [5- (2-fluoro-5-me il-fenil) -isoxazol-3-il] - etil } -piper z n-1 -carboxílico El producto anterior se separa mediante columna quiral Chiracel OD con isopropanol (0.5% de Et2NH) :hexanos (5:95) para obtener dos enantiómeros Rt = 7.74 minutos y 9.69 minutos respectivamente.
EJEMPLO 131 Ester etílico del ácido 4-{l- [5- (2 -fInoro-5-me i1-fenil) -isoxazol-3-il] -propil} -piperazin-1-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (8 mg, aceite claro) a partir de éster 1- [ 5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -propílico del ácido metan-sulfónico (50 mg, 0.16 mmoles), carbonato de potasio (109 mg, 0.79 mmoles) y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxí lico (0.05 mi, 0.32 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (10 mi), se lava en forma secuencial con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos . XH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.77 (dd, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.57 (d, 1H), 4.13 (q, 2H) , 3.69 (q, 1H) , 3.48 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.40 (s, 3H) , 1.92 (m, 2H) , 1.27 (t, 3H), 0.92 (t, 3H) .
EJEMPLO 132 Ester etílico del ácido 4- { ciclopropil- [5- (2-fluoro- 5-metil- enil) -isoxazol-3-il] -metil } -piperazin-1- carboxílico Se obtiene el compuesto del título (8.2 mg, aceite claro) a partir del éster ciclopropil -[ 5- ( 2 -fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -metílico del ácido metansulfónico (53 mg, 0.16 mmoles), carbonato de potasio (113 mg, 0.82 mmoles) y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (0.10 mi, 0.65 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (5 mi) , se lava con agua (5 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de silice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos . XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.77 (dd, 1H), 7.21 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 3.49 (m, 5H) , 2.70 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) , 1.27 (m, 4H), 0.80 (m, 1H), 0.51 (m, 2H) , 0.21 (m, 1H) .
EJEMPLO 133 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (2-fluoro-5-nietil- fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-3- (R) -metil-piperazin-1- carboxílico (2 diastereómeros) Se obtienen los compuestos del titulo a partir del éster 1- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il ] -etílico del ácido metansulfónico (68 mg, 0.23 mmoles) , carbonato de potasio (156 mg, 1.13 mmoles) y éster etílico del ácido 3- ( R) -metil-piperazin-1-carboxílico (156 mg, 0.90 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (5 mi), se lava en forma secuencial con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetona al 5% en hexanos para separar los dos diastereómeros . El diastereómero no polar, 1, se aisla como aceite claro (19.6 mg) . XH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.74 (dd, 1H), 7.21 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 6.72 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (q, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.03 (m, 3H) , 2.40 (m, 5H) , 1.38 (d, 3H) , 1.27 (t, 3H) , 1.16 (d, 3H) . El diastereómero más polar, 2, se aisla volviendo a purificar las fracciones impuras aisladas de 2, en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15% en hexanos, como aceite claro (16.1 mg) . ^ RMN (CDCI3), d (ppm): 7.74 (dd, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 6.56 (d, 1H) , 4.46 (q, 1H) , 4.12 (q, 2H) , 3.92 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.40 (m, 5H), 1.52 (d, 3H) , 1.25 (m, 6H) .
EJEMPLO 134 Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- (2-fluoro-5-metil- fenil) -isoxazol-3-il] -e il } -3- (S) -metil-piperazin-1- carboxílico (2 diastereómeros ) Se obtienen los compuestos del título a partir del éster 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il ] -etílico del ácido metansulfónico (68 mg, 0.23 mmoles) , carbonato de potasio (156 mg, 1.13 inmoles) y éster etílico del ácido 3- (S) -metil-piperazin-1-carboxílico (156 mg, 0.90 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (5 mi) , se lava en forma secuencial con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra, al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetona al 5% en hexanos para separar los dos diastereómeros . El diastereómero no polar, 1, se aisla como aceite claro (23.2 mg) . 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.74 (dd, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.15 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 2.85 (m, 3H) , 2.40 (m, 5H) , 1.38 (d, 3H) , 1.28 (t, 3H) , 1.16 (d, 3H) . El diastereómero más polar, 2, se aisla volviendo a purificar las fracciones impuras aisladas de 2, en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15% en hexanos, como aceite claro (19 mg) . 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.74 (dd, 1H) , 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H) , 6.57 (d, 1H), 4.46 (q, 1H) , 4.12 (q, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 2.96 (m, 3H), 2.40 (m, 5H) , 1.55 (d, 3?) , 1.25 (m, 6?) EJEMPLO 135 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) - isoxazol-3-il] -eti 1 } - 3 - (R) -metil -piperazin-1- carboxilico (2 diastereómeros) Se obtienen los compuestos del titulo a partir del éster 1 - [ 5 - (3-c 1 orofenil) - i s oxa ~. o 1 - 3 - i 1 ] -etílico del ácido metansulfónico (100 mg, 0.35 mmoles), carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmoles) y éster etílico del ácido 3- ( S ) -meti 1-pipera zin-1- carboxílico (239 mg, 1.38 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con dicloro-metano (5 mi) , se lava en forma secuencial con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetona al 5% en hexanos para separar los dos diastereómeros. El diastereómero no polar, 1, se aisla como aceite claro (42.6 mg) . 1 H R N ( CDC13 ) , d (ppm) : 7.76 (bs, 1H), 7.68 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H), 6.61 (s, 1H) , 4.28 (q, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 3.68 (m, 2H), 3.03 (m, 3H) , 2.35 (m, 2HH) , 1.37 (d, 3?), 1.28 (t, 3H) , 1.14 (d, 3H) . El dias t ereómero más polar, 2, se aisla volviendo a purificar las fracciones impuras aisladas de 2, en gel de silice utilizando acetato de etilo al 15% en hexanos, como aceite claro (37.5 mg ) . 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.76 (bs, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 6.44 (s, 1H), 4.43 (q, 1H) , 4.10 (q, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 2.97 (m, 3H), 2.29 (m, 2H) , 1.50 (d, 3H) , 1.25 (t, 6H) .
EJEMPLO 136 Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-clorofenil) - isoxazol-3-il] -etil } -3- (S) -metil-piperazin-1- carboxilico (2 dias ereómeros ) Se obtienen los compuestos del titulo a partir del éster 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etílico del ácido met ansulfónico (100 mg, 0.35 mmoles) , carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmoles) y éster etílico del ácido 3- ( S ) -met il-piperazin-1-carboxílico (239 mg, 1.38 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (5 mi), se lava en forma secuencial con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra, al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetona al 5% en hexanos para separar los dos diastereómeros . El diastereómero no polar, impuro, aislado, 1, se disuelve en diclorometano (5 mi) y se trata con ácido clorhídrico (1N éter dietílico, 5 mi) . La mezcla resultante se concentra al vacío, y el residuo aislado se tritura con mezcla de éter dietílico y hexanos para aislar una goma oleosa de color amarillo pálido. La goma aislada se trata con carbonato de sodio saturado (acuoso, 5 mi), se extrae con diclorometano (3X10 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (10 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío, para aislar, 1, como aceite claro (39.7 mg) . 1H RMN ( CDC13 ) , d (ppm) : 7.76 (bs, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.38 (m, 2H) , 1.38 (d, 3H) , 1.28 (m, 3H) , 1.15 (d, 3H) . ?1 diastereómero más polar, 2, se aisla volviendo a purificar las fracciones impuras aisladas de 2, en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos, como aceite claro (39.4 mg) . 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.76 (bs, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 6.44 (s, 1H) , 4.43 (q, 1H), 4.10 (q, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 2.85 (m, 3H), 2.25 (m, 2H) , 1.50 (d, 3 H ) , 1.25 (t, 6H) .
EJEMPLO 137 Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-clorofenil) - isoxazol-3-il] -etil) -2- (R) -metil-piperazin-l- carboxílico (2 dias tereómeros ) Se obtienen los compuestos del titulo a partir del éster 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-il] -etílico del ácido metansulfónico (100 mg, 0.35 minóles) , carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmoles) y éster etílico del ácido 2- (R) -metil-piperazin-l-carboxílico (239 mg, 1.38 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria hasta temperatura ambiente, se diluye con dicloro-metano (5 mi) , se lava en forma secuencial con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra, al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando 1-5% de éter en diclorometano para separar los dos diastereómeros . El dias t ereómero menos polar queda puro después de una sola columna (34 rag, aceite claro) . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.71 (bs, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (q, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.14 (td, 1H) , 2.79 (d, 1H) , 2.63 (d, 2H) , 2.36 (dd, 1H), 2.24 (td, 1H) , 1.44 (d, 3H) , 1.26 (t , 6H) . El diastereómero más polar, 2, se aisla volviendo a purificar las fracciones impuras aisladas de 2, en gel de sílice utilizando 1-5% de éter en diclorometano (6 rag, aceite claro) . 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.77 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H), 6.53 (s, 1H) , 4.27 (br s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.91 (br d, 1H), 3.82 (q, 1H) , 3.16 (td, 1H) , 2.84 (td, 1H) , 2.63 (d, 1H) , 2.33 (d,lH), 2.19 (dt, 1H) , 1.45 (d, 3H), 1.25 (m, 6H) .
EJEMPLO 138 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) - isoxazol-3-il ] -etil } -2 - (S) -metil-piperazin-1- carboxílico (2 dias ereómeros ) Se obtienen los compuestos del título a partir del éster 1- [ 5- ( 3 -clorofenil ) -i soxazol-3-il ) -etílico del ácido me ansulfónico (100 mg, 0.35 mmoles), carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmoles) y éster etílico del ácido 2- ( S ) -met il-piperazin-1-carboxílico (239 mg, 1.38 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con dicloromet ano (5 mi) , se lava en forma secuencial con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra, al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice utilizando 2-4% de éter en diclorometano produce el diast ereómero menos polar {31 mg, aceite claro; XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.71 (bs, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.15 (q, 2H), 3.85 (m, 2H) , 3.14 (td, 1H) , 2.79 (d, 1H) , 2.63 (d, 2H) , 2.36 (dd, 1H), 2.24 (td, 1H), 1.44 (d, 3H),1.26 (t, 6H) } y el diastereómero más polar {18 mg, aceite claro; 1E RMN (CDC13), d (ppm) : 7.77 (bs, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 4.27 (br s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.91 (br d, 1H) , 3.82 (q, 1H) , 3.16 (td, 1H) , 2.84 (td, 1H) , 2.63 (d, 1H) , 2.33 (d,lH) , 2.19 (dt, 1H) , 1.45 (d, 3H),1.25 (m, 6H) } .
EJEMPLO 139 Ester etílico del ácido (R) -4- [5- (3-clorofenil) - isoxazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido (R)-4-[5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazin-1-carboxílico (75.5 mg, 85%, aceite incoloro) a partir del éster 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (70 mg, 0.243 mmoles) , carbonato de potasio (134.5 mg, 0.973 mmoles) , y éster etílico del ácido (R) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (125.7 mg, 0.730 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando 20-50% de acetato de etilo en hexanos . 1E R N (CDC13) d (ppm) : 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 6.56 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.81 (m, 4H) , 3.14 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.41 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H) .
EJEMPLO 140 Ester etílico del ácido (R) -4- [5- (2-fluoro-5-nietil-fei.il) - isoxazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido (R)-4- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol~3-ilmetil] -3-metil-piperazin-l-carboxílico (80.1 mg, 90%, aceite incoloro) a partir del éster 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (70 mg, 0.245 inmoles) , carbonato de potasio (135.6 mg, 0.981 mmoles) , y éster etílico del ácido (R) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (126.8 mg, 0.736 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.75 (d, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 4.13 (q, 2H), 3.83 (m, 4H) , 3.13 (m, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.40 (m, 5H) , 1.26 (t, 3H) , 1.19 (d, 3H) .
EJEMPLO 141 Ester etílico del ácido (S) -4- [5- ( 3-clorofenil) - isoxazol-3-ilmetil3 -3-metil-piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido (S)-4- [5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazin-1-carboxí lico (75.6 mg, 86%, aceite incoloro) a partir del éster 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-ilmetí lico del ácido metansulfónico (70 mg, 0.243 mmoles) , carbonato de potasio (134.5 mg, 0.973 mmoles) , y éster etílico del ácido ( S ) -3 -met il-pipera zin- 1-carboxí lico (125.7 mg, 0.730 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 20-50% en hexanos. XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.78 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 6.56 (s, 1H), 4.14 (q, 2H) , 3.81 (m, 4H) , 3.14 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.41 (m, 2H) , 1.26 (t, 3H) , 1.19 (d, 3H) .
EJEMPLO 142 Ester etílico del ácido (S) -4- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - isoxazol-3-ilittetil] -3-metil-piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido (S)-4- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil ] -3-metil-piperazin-l-carboxílico (73.6 mg, 83%, aceite incoloro) a partir del éster 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetilico del ácido metansulfónico (70 mg, 0.245 mmoles), carbonato de potasio (135.6 mg, 0.981 mmoles), y éster etílico del ácido ( S ) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (126.8 mg, 0.736 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos. 1H RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.75 (d, 1H) , 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H), 4.13 (q, 2H) , 3.83 (m, 4H) , 3.13 (m, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.40 (m, 5H) , 1.26 (t, 3H) , 1.19 (d, 3H) .
EJEMPLO 143 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2- ilme il] -piperazin- 1-carboxílico Se obtiene el áster etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetil] -piperazin-l-carboxilico (24 mg, 68.5%) como aceite claro a partir de 2-bromo-metil-5- (3-clorofenil) -oxazol (27.3 rag, 0.1 mmoles) que se hace reaccionar con éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (47.4 mg, 0.3 mmoles) y K2CO3 (41.4 mg, 0.3 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente durante la noche. 1H RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.64 (s, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.29 (m, 3H) , 4.13 (q, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.58 (m, 4H) y 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 144 Ester etílico del ácido 4- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico (55 mg, 74%, sólido de color blanco) a partir de 5- ( 5-cloro-2-f luoro-fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.20 mmoles), carbonato de potasio (84 mg, 0.61 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxilico (63 mg, 0.40 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 60% en hexanos . 1ti RMN (CDC13) d (ppm) : 8.18 (m, 1H), 7.55 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (t, 4H) , 2.61 (t, 4H), 1.27 (t, 3H) .
EJEMPLO 145 Ester etílico del ácido 4- [5- (2-cloro-5-metil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 3 -elorómeti 1- 5 - (2-cloro-5 -met ilfenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol (80 mg, 0.32 mmoles), carbonato de potasio (136 mg, 0.96 mmoles), éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (50 mg , 0.32 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente 72 horas. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 30-40% en hexanos lo cual permite obtener 52 mg (44%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1R RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.90 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H) r 7.32 (d, 1H) , 4.14 (q, 2H) , 3.83 (s, 2H), 3.55 (m, 4H) , 2.61 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 1.25 (t, 3H) .
EJEMPLO 146 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil } -piperazin-1 -carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4 — { 1 — [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil } -piperazin-1-carboxí lico (113.9 mg, 60%, aceite incoloro) a partir del éster 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -etílico del ácido met ansul fónico (158 mg, 0.52 mmoles) , carbonato de potasio (289 mg, 2.1 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxilico (0.229 mi, 1.6 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando primero acetato de etilo al 10% en hexanos y se vuelve a purificar utilizando acetato de etilo al 5-30% en diclorometano . 1H RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 4.08 (m, 3H) , 3.52 (t, 4H) , 2.60 (t, 4H) , 1.57 (d, 3H) , 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 147 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) - [1 , 2 , ] -oxadiazol-3-il] -etil } -3- (S) -metil-piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-{l- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil } -3- (S) -metil-piperazin-l-carboxílico (14.9 mg, 10%, aceite de color amarillo claro) a partir del éster l-[5-(3-clorofenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il ] -etílico del ácido metansulfónico (120 mg, 0.40 mmoles), carbonato de potasio (219 mg, 1.59 mmoles), y éster etílico del ácido ( S ) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (205 mg, 1.19 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando primero acetato de etilo al 10% en diclorometano y se vuelve a purificar utilizando acetona al 5-10% en hexanos. Diastereómero menos polar 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 8.19 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 4.44 (q, 1H) , 4.15 (q, 2H), 3.79 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.44 (d, 3H) , 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
EJEMPLO 148 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -etil } -3- (R) -me il-piperazin-1- carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-{l-[5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil}-3-(R)-metil-piperazin-l-carboxí lico (7.3 mg, 5%, aceite de color amarillo claro) a partir del éster l-[5-(3-clorofenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -etílico del ácido metansulfónico (120 mg, 0.40 mmoles), carbonato de potasio (219 mg, 1.59 mmoles), y éster etílico del ácido (R) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (205 mg, 1.19 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando primero 4-7% acetato de etilo en diclorometano y volviendo a purificar utilizando acetona al 3-6% en hexanos. Diastereómero menos polar 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 8.19 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.79 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.48 (m, 1H) , 1.44 (d, 3H),1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 3H).
EJEMPLO 149 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol-3-il] -etil } -3- (R) -metil-piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-{l- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -etil } -3- (R) -metil-piperazin-l-carboxílico (5.9 mg, 3%, aceite de color amarillo claro) a partir del éster l-[5-(3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -etílico del ácido met ansulfónico (150 mg, 0.495 mmoles) , carbonato de potasio (274 mg, 1.98 mmoles), y éster etílico del ácido (R) -3 -metil-piperazin-l-carboxílico (205 mg, 1.19 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) a 80°C durante 4 días. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) primero, utilizando acetato de etilo al 5-40% en diclorometano . El diastereómero más polar se disuelve en acetato de etilo y se acidula con HC1 2N (2 mi) . Después de agitar durante unos cuantos minutos, se remueve la capa acuosa y la capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se vuelve a disolver en diclorometano y se lava con carbonato de sodio 2M, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se vuelve a purificar mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetona al 4-6% en hexanos para obtener el producto. Dia s t ereómero más polar 1R RM (CDCI3) d (ppm) : 8.15 (m, 1H), 8.03 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H) , 4.55 (q, 1H) , 4.10 (q, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.03 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 1.59 (d, 3H) , 1.22 (m, 6H) .
EJEMPLO 150 Ester etílico del ácido 4- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilitietil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-[5-(5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2 -ilme il] -piperazin-l-carboxílico (29.2 mg, 65%, sólido de color blanco) a partir de 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -5-clorometil- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol (30 mg, 0.121 mmoles), carbonato de potasio (50.3 mg, 0.364 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (0.0356 mi, 0.243 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 20-60% en hexanos . XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.08 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.56 (t, 4H) , 2.63 (t, 4H), 1.27 (t, 3H) EJEMPLO 151 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il ] -etil) -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil ) -[1,3,4] oxadi zol-2-il] -etil } -piperazin-l-carboxílico (34.2 mg, 48%, sólido de color blanco) a partir de 2- ( 1-bromo-etil ) -5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol (56.8 mg, 0.186 mmoles), carbonato de potasio (77.1 mg, 0.558 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (0.0545 mi, 0.372 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 20-50% en hexanos . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.18 (q, 1H) , 4.10 (q, 2H) , 3.56 (t, 4H) , 2.54 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.62 (d, 3H) , 1.25 (t , 3H) .
EJEMPLO 152 Ester etílico del ácido 4- [ 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-[5-( 2-fluoro-5 -metil- fenil ) - [1, 3, 4] oxadiazol-2 -ilmetil ] -piperazin-l-carboxilico (29.3 mg, 38%, aceite incoloro) a partir de 2-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -[ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.221 mmoles), carbonato de potasio (91 mg, 0.662 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-l-carboxílico (0.032 mi, 0.221 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 30-70% en hexanos . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 7.88 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 4.14 (q, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 2.63 (t, 4H) , 2.42 (s, 3H), 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 153 Ester etílico del ácido 4-{l- [5- (2-fluoro-5-metil- enil) - [1,3,4] oxadiazol-2 -i1] -e il } -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etil} -piperazin-l-carboxílico (19.9 mg, 52%, aceite incoloro) a partir de 2- ( 1-bromo-etil ) -5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadia zol (30 mg, 0.105 mmoles), carbonato de potasio (44 mg, 0.316 mmoles), y éster etílico del ácido piperazin-1-carboxxlico (0.0154 mi, 0.105 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) a 50°C. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 30-70% en hexanos. XH R N (CDC13) d (ppm) : 7.85 (m, 1H), 7.33 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 4.20 (q, 1H) , 4.11 (q, 2H), 3.51 (t, 4H) , 2.64 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) , 1.62 (d, 3H) , 1.25 (t, 3H) .
EJEMPLO 154 Ester etílico del ácido 4- ( 5-m-tolil-isoxazol-3- ilme il ) -pipe azin-1 -carboxílico Se mezcla el éster etílico del ácido 4- (5-t ibutilestananil-isoxazol-3-ilmetil ) -pipera zin-1-carboxílico (106 mg, 0.2 mmoles) con Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 mg) y 3-yodotolueno (37 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se carga directamente en una columna y se eluye con acetato de etilo al 30-50% en hexanos para obtener 35.2 mg (63%) del éster etílico del ácido 4- ( 5-m-tolil-isoxazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico como aceite de color amarillo.
XH RMN (CDCI3) § (ppm) : 7.59 (m, 2H), 7.36 (t, 1H) , 7.25 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.66 (s, 2H) , 3.52 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.42 (s, 3H) y 1.26 (t , 3H) .
EJEMPLO 155 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-metoxi-fenil) - isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-1 -carboxíl co Se obtiene el compuesto del título (29.7 mg, 50.6%, aceite pegajoso de color amarillo) a partir del éster etílico del ácido 4- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico (106 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 mg) con 3-yodoanisol (39.8 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche. 1R RMN ( CDCI3 ) d (ppm) : 7.36 (m, 3H), 6.99 (m, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.14 (q, 2H), 3.88 (s, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 2.51 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H) y 1.27 (t, 3H) .
EJEMPLO 156 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-ciano-fenil) - isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (39 mg, 67.3%, sólido de color amarillo) a partir del éster etílico del ácido 4 - ( 5-tributilestananil-isoxazol-3 -ilmetil ) -piperazin-l-carboxilico (106 mg, 0.2 mmoles) y Pd (PPh3) 2C12 (0.2 mg) con 3-yodobenzonitrilo (38.9 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche. 2? RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.07 (s, 2H), 8.02 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H),7.62 (t, 1H) 6.68 (s, 1H), 4.14 (q, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.51 (m, 4H), 2.51 (m, 4H) y 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 157 Ester etílico del ácido 4- [5- ( 3-formil-fenil) - iBoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxilico Se obtiene el compuesto del titulo (40.5 mg, 69.5%, aceite de color amarillo) a partir del éster etílico del ácido 4- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-ilmetil ) -pipera zin-l-carboxílico (106 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 mg) con 3-yodo-benzaldehído (38.9 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche. XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 10.09 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.67 (t, 1H) , 6.70 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.69 (s, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 2.52 (m, 4H) y 1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 158 Ester etílico del ácido 4- [5- (5-ciano-2-fluoro- fenil) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo (23.1 mg, 37.9%, sólido blanquecino) a partir del éster etílico del ácido 4- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico (106 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 mg) con 3-bromo-4-fluoro-benzonitrilo (34 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche . ÍR RMN (CDC13) d (ppm) : 8.30 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 4.14 (q, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 2.52 (m, 4H) y 1.27 (t, 3H) .
EJEMPLO 159 Ester etílico del ácido 4- [5- (5-cloro-2-fluoro- fenil) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (45.4 mg, 72.7%, sólido blanquecino) a partir del éster etílico del ácido 4- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico (106 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 mg) con 2-bromo-4-cloro-l-fluoro-benceno (35.5 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche.
XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.94 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.69 (s, 2H) , 3.51 (m, 4H) , 2.52 (m, 4H) y 1.27 (t, 3H) .
EJEMPLO 160 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (5-cloro-2-fl oro- fenil) -isoxazol-3-il] -etil) -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo (150 mg, 12.7%, sólido blanquecino) a partir del éster etílico del ácido 4 - [ 1- ( 5-tributilestananil-isoxa zol- 3-il ) -etil] -piperazin-l-carboxilico (1.063 g, 1.98 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (19.2 mg) con 2-bromo-4-cloro-l-fluoro-benceno (368 mg, 1.76 mmoles) en dioxano (10 mi) a 110°C durante la noche. XH RMN(CDC13) d (ppm) : 7.94 (dd, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.17 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.90 (q, 1H), 3.51 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 1.86 (d, 3H) y 1.26 (t , 3H) .
EJEMPLO 170 Ester etílico del ácido 4- [ 1- ( 5-m-tolil-isoxazol-3- il) -etil] -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (31 mg, 53.1%, sólido de color blanco) a partir del éster etílico del ácido 4 - [ 1- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-il ) -etil] -piperazin-l-carboxílico (109 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (2.0 mg) con 3-yodot olueno (37 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche. 1H RMN (CDC13) d ( pm) : 7.59 (m, 2H) , 7.39 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.12 (q, 2H), 3.86 (q, 1H) , 3.50 (m, 4H), 2.52 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.47 (d, 3H) y 1.25 (t, 3H) .
EJEMPLO 171 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-metoxi-fenil) - isoxazol-3-il] -etil} -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (26 mg, 42.6%, sólido de color blanco) a partir del éster etílico del ácido 4- [ 1- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-il) -etil] -piperazin-l-carboxílico (109 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (2.0 mg) con 3-yodoanisol (39.8 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110DC durante la noche. 1h RMN ( CDCI3 ) d (ppm) : 7.37 (m, 3H) , 6.99(m, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.12 (q, 2H) , 3.88 (m, 4H) , 3.48 (m, 4H) , 2.52 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.47 (d, 3H) y 1.25 (t , 3H) .
EJEMPLO 172 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-ciano-fenil) - isoxazol-3-il] -e l } -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del titulo (40 mg, 66.4%, sólido de color blanco) a partir del éster etílico del ácido 4- [ 1- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-il ) -etil] -piperazin-l-carboxilico (109 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (2.0 mg) con 3-yodo-benzonitrilo (45.7 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche. ?? RMN ( CDC13 ) d (ppm) : 8.07 (s, 1H), 8.05 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.12 (q, 2H) , 3.88 (q, 1H) , 3.50 (m, 4H) , 2.52 (m, 4H) , 1.47 (d, 3H) y 1.25 (t, 3H) .
EJEMPLO 173 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (5-ciano-2-fluoro- fenil) -isoxazol-3-il] -etil } -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (23 mg, 36.3%, sólido de color blanco) a partir del éster etílico del ácido 4- [ 1- ( 5-tributilestananil-isoxazol-3-il ) -etil ] -piperazin-l-carboxí lico (109 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (2.0 mg) con 3-bromo- 4 -fluoro-benzo-nitrilo (34 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche. 1H RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.29 (dd, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 4.12 (q, 2H) , 3.91 (m, 1H ) , 3.49 (m, 4H) , 2.50 (m, 4H) , 1.47 (d, 3H) y 1.25 (t, 3H) .
EJEMPLO 174 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (2-metil-piridin-4- il) -isoxazol-3-il] -etil } -piperazin-l-carboxílico Se obtiene el éster etílico del ácido 4-{l-[5-(2-metil-piridin-4-il) -isoxazol-3-il] -etil } -piperazin-1-carboxilico (30 mg, 43.5%) como sólido de color blanco a partir del éster etílico del ácido 4-[l-(5-tributilestananil-isoxazol-3-il ) -etil] -piperazin-1-carboxílico (109 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (2.0 mg) con 4-yodo-2-metil-piridina (34 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (1 mi) a 110°C durante la noche. 1R RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.51 (d, 1H), 7.69 (s, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 6.64 (s, 1H), 4.11 (q, 2H) , 3.88 (q, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 2.49 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.46 (d, 3H) y 1.24 (t, 3H) .
EJEMPLO 175 Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (5-cloro-2-£luoro-fenil) -isoxazol3-il] -2,2, 2-trifluoro-etil } -piperazin- 1-carboxílico Se obtiene - { 1- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -2, 2, 2-t ifluoro-etil) -piperazin-1-carboxílico (38 g, 21.8%) como aceite de color amarillo pálido a partir del éster etílico del ácido 4-(2,2,2-trifluoro-l-nitrometil-etil) -piperazin-l-carboxílico (120 mg, 0.4 mmoles) que se hace reaccionar con 4-cloro-2-etinil-l-fluoro-benceno (98.8 mg, 0.64 mmoles) , PhNCO (143.9 mg, 1.2 mmoles) y trietilamina (3 gotas) en benceno (3.6 mi) . XH RMN (CDC13) : d (ppm) : 7.96 (dd, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.19 (dd, 1H) , 6.78 (d, 1H) ,4.48 (q, 1H) , 4.12 (q, 2H) , 3.52 (m, 4H), 2.78 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) y 1.25 (t , 3H) .
EJEMPLO 176 Ester etílico del ácido 4- [5- (2- luoro-5-iodo-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico Se agrega N, -diisopropiletilamina (337 µ? , 0.1.93 mmoles) a una mezcla de cloruro de 2-fluoro-5-yodobenzoilo (500 mg, 1.76 mmoles) , éster etílico del ácido 4- (N-hidroxicarbamimidoilmetil ) -piperazin-1-carboxilico (445 mg, 1.93 mmoles) , y diclorometano (5 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Al residuo crudo resultante se agrega, THF (1 mi) y fluoruro de t etrabut ilamonio (2 mi, 1.93 mmoles de una solución 1M en THF) y la mezcla se agita durante 72 horas a temperatura ambiente para completar la ciclización del oxadiazol. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos para obtener 133 mg (17% de rendimiento en los dos pasos) del compuesto del título como un sólido de color blanco. ? RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.47 (d, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 4.13 (q, 2H) , 3.82 (s, 2H), 3.55 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) , 1.20 (t, 3H) . Los siguientes ejemplos se preparan como se describe para el ejemplo 176.
EJEMPLO 177 Ester etílico del ácido 4- [5- (2-hidroxi-5-metil-fenil) -[1,2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxilico Se agrega N, -di-isopropiletilamina (454 µ?, 2.6 mmoles) a una mezcla de cloruro de 2-hidroxi-5-metil-benzoilo (221 mg, 1.3 mmoles), éster etílico del ácido 4- (N-hidroxicarbamimidoilmetil ) -piperazin-l-carboxilico (300 mg, 1.3 mmoles), y diclorometano (2 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Al residuo crudo resultante se agrega, THF (1 mi) y fluoruro de tetrabutilamonio (1.43 mi, 1.43 mmoles de una solución 1M en THF) y la mezcla se agita durante 72 horas a temperatura ambiente para completar la ciclización del oxadiazol. El compuesto del titulo se obtiene mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando 505 acetato de etilo en hexanos para obtener 72 mg (16% de rendimiento en los dos pasos) del compuesto del título como un sólido de color blanco. XH RMN (CDC13), d (ppm) : 10.1 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.84 (sr 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.60 (mr 4H) , 1.25 (t, 3H) EJEMPLO 178 Ester etílico del ácido 4- [5- (5-cloro-2 -hidroxi-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxilico Se agrega N, -di-isopropiletilamina (232 µ?, 1.33 mmoles) a una mezcla de cloruro de 5-cloro-2-hidroxi-benzoilo (190 mg, 1.21 mmoles), éster etílico del ácido 4 - (N-hidroxicarbamimidoilmetil ) -piperazin-l-carboxilico (307 mg, 1.33 mmoles), y diclorometano (5 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Al residuo crudo resultante se agrega, THF (1 mi) y fluoruro de tetrabutilamonio (1.33 mi, 1.33 mmoles de una solución 1M en THF) y la mezcla se agita durante 72 horas a temperatura ambiente para completar la ciclización del oxadiazol. El compuesto del titulo se obtiene mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos para obtener 58 mg (13% de rendimiento en los dos pasos) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H RMN ( CDCI3 ) , 8 (ppm) : 10.22 (s, 1H) , 7.80 , 1H) , 7.37 (dt, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 4.07 (q, 2H) , 75 (s, 2H) , 3.46 (m, 4H) , 2.52 (m, 4H) , 1.18 (t, 3H) .
EJEMPLO 179 (AR P132570) 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] - piperazina H A una solución de 3-clorometil-5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (114 mg, 0.50 mmoles) en DMF (2 mi) se agrega piperazina (215 mg , 2.50 mmoles) y carbonato de potasio (104 mg, 0.75 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante la noche, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua seguido por cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora. El compuesto del titulo (66 mg, 48%) se aisla mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando metanol al 3-20% en cloroformo. XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 8.16 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H), 7.47 (t, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 2.98 (m, 4H) , 2.64 (m, 4H) .
EJEMPLO 180 Ester etílico del ácido 4- (H-hidroxicarbamimidoil) - iperazin-1 -carboxíl co Se disuelve bromuro de cianógeno (0.80 g, 7.51 mmoles) en éter dietílico anhidro (25 mi) y se agrega 1-piperazincarboxilato de etilo (1.00 mi, 6.83 mmoles) . La mezcla resultante se agita durante la noche bajo una atmósfera de argón y después se lava con bicarbonato de sodio saturado acuoso seguido por cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora. El residuo se disuelve en dioxano (20 mi) , se agrega piridina (1.53 mi, 18.89 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.39 g, 5.67 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 3 dias a temperatura ambiente y después se evapora. El compuesto del titulo (0.48 g, 2.21 mmoles) se obtiene mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando metanol al 5-10% en cloroformo. 1ñ RMN (CDC13) d (ppm) : 4.14 (q, 2H), 3.59 (m, 4H) , 3.49 (m, 4H),1.26 (t, 3H) .
EJEMPLO 181 4- ( -amino { [ (3-clo obenzoil) oxi ] imino )metil) iperazin- 1-carboxilato de etilo Se disuelven éster etílico del ácido 4-(N-hidroxicarbamimidoil) -piperazin-l-carboxílico (43 mg , 0.20 mmoles) y ácido 3-clorobenzoico (38 mg, 0.24 mmoles) en DMF (1 mi) . Se agrega DI PEA (70 µ? , 0.40 mmoles) seguido por HBTU (91 mg, 0.24 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua seguido por cloruro de sodio acuoso saturado, la fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora. El compuesto del título (12 mg, 17%) se obtiene mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando metanol al 2% en cloroformo. ?? RMN (CDC13) d (ppm) : 7.92 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.48 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.21 (t, 3H) .
EJEMPLO 182 5-clorómetil-3- (2 , 5-difluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se disuelve N' - [ ( cloroacetil ) oxi] -2 , 5-difluoro-bencencarboximidamida en DMF anhidra (50 mi) y se calienta a 120°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua seguido por salmuera. La fase orgánica se seca con MgSOí y se evapora. El compuesto del titulo (1.19 g, 76%) se aisla mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 25% en heptano. 1ñ R N (CDC13) d (ppm) : 7.70 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 4.78 (s, 2H) . El ejemplo 183 se prepara como en el ejemplo 14.
EJEMPLO 183 Clorhidrato de { 1- [5- (2-flt.oro-5-metil-fenil) - [1 , 2 , 4] oxa- diazol-3-ilmetil] -piperidin-2-il } -met.ilamina Se obtiene el compuesto del título con 53% de rendimiento partiendo de 3-clorometil-5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol y (0.44 inmoles) 0.57 mmoles del éster t-butílico del ácido piperidin-2-ilmetil-carbámico (0.57 mmoles) en DMF utilizando DIPEA como base. El residuo resultante se agita en 5 mi de HC1 1M en éter dietílico durante la noche con el fin de eliminar el grupo protector Boc. MS (ESI) m/z: 304.9 (M+l) .
EJEMPLO 184 Ester S-etílico del ácido 4- [5- ( 3-clorofenil ) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilitietil] -piperazin-l-carbotióico Se agrega clorot iolformiat o de etilo (15 µ?, 144 µ?a?1ß3) a 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazina (20 mg, 72 µp???ßß) y carbonato de potasio (20 mg, 144 µ????ß?) en THF anhidro (1 mi) . La mezcla se agita durante la noche bajo una atmósfera de argón. Se agrega acetato de etilo y la mezcla resultante se lava en forma consecutiva con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con MgSO^ y se evapora. El compuesto del título (19 mg, 70%) se aisla mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 20% en heptano. 1R RMN (CDC13) d (ppm) : 8.10 (t, 1H), 7.97 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H), 7.41 (t, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 2.84 (q, 2H) , 2.56 (t, 4H) , 1.21 (t, 3H) .
EJEMPLO 185 1- {1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] - piperidin-4-il } -1 , 4-dihidrobenzo [d] [1,3] oxazin-2-ona Se disuelven clorhidrato de l-piperidin-4-il-1 , -dihidro-benzo [ d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-ona (descrita en Bell, I.M. et al J. Med. Chem. (1998) 2146-2163) (30 mg, 0.11 mmoles) y 3-cloromet il-5- ( 3-clorofenil )-[ 1 , 2 , ] -oxadiazol (23 mg, 0.10 mmoles) en DMF anhidra (1 mi) .
Se agregan DIPEA (26 µ? , 0.15 mmoles) y carbonato de potasio (28 mg, 0.20 mmoles) , la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con' acetato de etilo y se lava en forma consecutiva con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con MgS0 y se evapora. El compuesto del titulo se aisla (33 mg, 78%) mediante cromatograf a de vaporización instantánea utilizando metanol al 2% en cloroformo. 1H R N ( CDCI3 ) d ppm: 8.11 (m, lH) f 7.98 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 2H) , 6.99 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.96 (m, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.73 (qd, 2H), 2.36 (t, 2H) , 1.78 (d, 2H) . El ejemplo 186 se prepara como se describe para el ejemplo 185.
EJEMPLO 186 1-{1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-ilutetil ] -piperidin-4-il } -1 , 4-dihidro-benzo [ d] [1,3]- oxazin-2 -ona Se prepara el compuesto del título como 1-{1- [5- ( 3-clorofenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperidin-4 -il } -1 , 4-dihidro-benzo [ d] [ 1 , 3 ] oxa zin-2 -ona a partir de clorhidrato de l-piperidin-4-il-l , 4-dihidro-benzo [d] -[ 1 , 3 ] oxa zin-2-ona (59 mg, 0.22 inmoles) , 3-clorometil-5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (45 mg, 0.20 mmoles) , DI PEA (52 µ? , 0.30 mmoles) y carbonato de potasio (55 mg, 0.40 mmoles) . El compuesto del titulo (67 mg, 79%) se obtiene mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando metanol al 2% en cloroformo. 1R RMN (CDC13) 6 (ppm) : 7.95 (m, 1H), 7.49 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) ; 7.24 (m, 3H), 7.10 (t, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.99 (tt, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.18 (m, 2H) , 2.77 (qd, 2H) , 2.47 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) .
EJEMPLO 187 Ester etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol -3-il ] -piperazin-l-carboxilico Se disuelve 4 - ( -amino { [ ( 3-clorobenzoil ) oxi ] -amino }metil ) piperazin-l-carboxilato de etilo (12 mg, 34 µ?????ße) en THF anhidro (1 mi) y se agrega TBAF (1M en THF, 34 µ?, 34 µp?????) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y después se concentra. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 25% en heptano. 1E RMN (CDCI3) d ( pm) : 8.00 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.38 (t, 1H), 4.11 (q, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.46 (m, 4H) , 1.22 (t, 3H) . El ejemplo 188 se prepara mediante el método descrito en el ejemplo 14.
EJEMPLO 188 Ester etílico del ácido { 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperidin-2 -il } -acético Se obtiene el compuesto del titulo (30 mg, 83%) a partir de 3-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-met il-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (24 mg) y clorhidrato del éster etílico del ácido piperidin-2-il-acético (descrito en Cierno et . al, J. Chem. Soc. 1935, 1743) (21 mg) . XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.94 (d, 1H) , 7.38 (m, 1H), 7.14 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.02-2.81 (m, 3H) , 2.60 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.83-1.30 (m, 6H) , 1.24 (t , 3H) .
EJEMPLO 189 Ester etílico del ácido { 1- [5- (2-fluoro-5 -metil- enil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilm il ] -piperidin-2 - ilmetil) -carbámico Se agrega cloroformiato de etilo (0.23 mmoles) a clorhidrato de { 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,2, 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperidin-2-il} -metilamina (0.18 mmoles) y 0.44 mmoles de DI PEA (0.44 mmoles) en diclorometano (3 mi) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El compuesto del titulo se obtiene mediante SPE en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en heptano con 85% de rendimiento . ? RMN (CDC13) d (ppm) : 7.93 (d, 1H), 7.35 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 4.11 (q, 2H) , 3.97 (d, 1H) ; 3.87 (d, 1H) , 3.55 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.48-2.37 (m gue se traslapa con s, 4H) ) , 1.75-1.45 (m, 5H) , 1.35-1.19 (m que se traslapa con t, 4H) .
Ejemplos farmacéuticos Prueba FLIPR de actividad antagonista del receptor del grupo I Para el análisis FLIPR, se siembran células en placas de 96 cavidades de fondo transparente revestidas con colágena con lados oscuros y se efectúa el análisis de movilización de [Ca2+]i 24 horas después de la siembra. Los cultivos de células en las placas de 96 cavidades se cargan con una solución 4 µ? de la forma de éster acetoximetílíco del indicador fluorescente de calcio fluor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) en Pluronic al 0.01%. Todas las pruebas se efectúan en una solución reguladora que contiene 127 mM de NaCl, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCl2, 0.7 mM de NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 0.422 mg/ml de NaHC03, 2.4 mg/ml de HEPES, 1.8 mg/ml de glucosa y 1 mg/ml de fracción IV de BSA (pH 7.4) . Los experimentos FLIPR se efectúan utilizando un ajuste de láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento FLIPR se inicia con 160 µ? de solución reguladora presente en cada cavidad de la placa de células. Una adición de 40 µ? proveniente de la placa de antagonista es seguida por una adición de 50 µ? proveniente de la placa de agonista. Después de cada adición, se muestrea la señal de fluorescencia 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por tres muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se miden como la altura del pico de la respuesta dentro del periodo de la muestra. Las determinaciones de CE5o/CI50 se efectúan a partir de datos obtenidos de curvas de concentración-respuesta de 8 puntos (CRC por sus siglas en inglés) efectuadas por duplicado. Las CRC del agonista se generan escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloque de antagonista de la exposición al agonista se normaliza con la respuesta promedio de la exposición al agonista en 14 cavidades de control en la misma placa.
Medición del recambio de fosfato de inositol en células enteras intactas Se siembran células GHEK que expresan en forma estable al receptor mGluR5d de humano en placas de 24 cavidades revestidas con poli-L-lisina a 40 x 104 células /cavidad en medio que contiene 1 µ??/ cavidad de [3H] mio-inositol . Las células se incuban durante la noche (16 horas), después se lavan tres veces y se incuban durante 1 hora a 37 °C en solución salina regulada con HEPES (146 mM de NaCl, 4.2 mM de KC1, 0.5 mM de MgCl2, 0.1% de glucosa, 20 mM de HEPES, pH 7.4) complementado con 1 unidad/ml de glutamato piruvato transaminasa y 2 mM de piruvato. Las células -se lavan una vez en solución salina regulada con HEPES y se pre-incuban durante 10 minutos en solución salina regulada con HEPES que contiene 10 mM de LiCl . Se agregan los compuestos (agonistas) y se incuban a 37°C durante 30 minutos.
La actividad antagonista se determina pre-incubando los compuestos de prueba durante 15 minutos, incubando después en presencia de glutamato (80 µ?) o DHPG (30 µ?) durante 30 minutos. La reacción se termina mediante adición de 0.5 mi de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4°C durante por lo menos 30 minutos. Las muestras se recolectan en tubos Falcon de 15 mi y los fosfatos de inositol se separan utilizando columnas Dowex como se describe más adelante.
Prueba para fosfatos de inositol utilizando columnas de intercambio iónico alimentadas por la fuerza de gravedad a) preparación de las columnas de intercambio iónico Se lava tres veces la resina para intercambio iónico (forma de formato Dowex AG1-X8, malla 200-400, BIORAD) con agua destilada y se almacenan a 4°C. Se agregan 1.6 mi de resina a cada columna y se lavan con 3 mi de HEPES 2.5 mM, 0.5 mM de EDTA, pH 7.4. b) tratamiento de la muestra Las muestras se recolectan en tubos Falcon de 15 mi y se neutralizan con HEPES 0.375 M, KOH 0.75 M. Se agregan 4 mi de HEPES/EDTA (2.5/0.5 mM, pH 7.4) para precipitar el perclorato de potasio. Se agrega el sobrenadante a las columnas Dowex preparadas. c) separación del fosfato de inositol Se eluyen los glicerofosfatidil-inositoles con 8 mi de formiato de amonio 30 mM . Se eluyen los fosfatos de inositol con 8 mi de formiato de amonio 700 mM/ácido fórmico 100 mM y se recolecta el eluato en frascos para centelleo. Se efectúa el conteo en el eluato con 8 mi de reactivo para centelleo.
Resultados Los valores de CI50 típicos, según se mide en las pruebas antes descritas, son 10 µt o menores. En un aspecto de la invención la CI50 es menor de 2 µ? . En otro aspecto de la invención la CI50 es menor de 0.2 µ?. En otro aspecto adicional de la invención la CI50 es menor de 0.05 µ? .

Claims (28)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - Un compuesto que tiene la fórmula I: en la cual : P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, 0 ó S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_s, O-alquenilo de C2_s, alquinilo de C2-6, O-alquinilo de C2-s, alquil ( Co-ß) cicloalquilo de C3- 6 , O-alquil ( C0-6) _ cicloalquilo de C3_6, alquil (C0-6) arilo, O-alquil ( Co-e ) -arilo, (CO)R5, 0(CO)R6, 0(CO)OR6, a lquil ( Ci_6 ) OR6 , 0-alquil (C2-6) OR6, alquil (Ci_6) (CO) R6, O-alquil (Ci-6) (CO) R6, alquil (C0-6) C02R5, O-alquil (Ci_6) C02R6, alquil ( C0-e ) -ciano, O-alquil (C2-e) ciano, alquil ( C0-6 ) NR6R7 , 0-alquil (C2-6) NR6R7, alquil ( Ci_6 ) ( CO ) NR6R7 , O-alquil (Ci_6) -(CO)NR6R7, alquil (C0_6) NR6 (CO) R7, O-alquil (C2-s) NR6 (CO) R7, alquil (Co-e) NR5 (CO) NR6R7 , alquil ( C0-6) SR6, O-alquil (C2_6) SRsf alquil (Co-e) (SO) R6, O-alquil (C2-6) (SO) R6, alquil (C0_6) S02R6, O-alquil (C2-6) S02Rs, alquil (C0_6) (S02) NR6R7, O-alquil ( C2_s) -(S02)NR6R r alquil (C0-6) NR6 (S02) R7, O-alquil (C2_s) NRS- (S02)R7, alquil (Co-e) NR6 (S02) NR6R7, O-alquil (C2_6) NR6-(S02)NR6R7, (CO)NR6R7, 0(CO)NR6R7, NR6OR7 , alquil ( C0-S ) -NR6(CO)OR7, O-alquil (C2_6) NR5 (CO) OR7, SO3R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (CO)NR7R6, alquil (C0-3) (CO) NR7R6-alquilo de Ca-3, alquil (C0-4) NR7R6, alquil (C0-3) -S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) ( SO) -alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3 X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de CR, CO, N, NR, 0 y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0-3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil (Co-3) NR5R6, alquil (C0-3) (CO) OR5, alquil (C0-3) NR5R6 y alquil ( C0~3 ) arilo ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR6, =N0R6, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci_4, 0-alquilo de C1-4, 0 (C0)alquilo de C1-4, alquil ( Ci_4 ) -(SO)alquilo de C0- , alquil (Ci_ ) (S02)alquilo de C0-4 / (SO) alquilo de Co-4, (SO2) alquilo de Ca_4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( CQ-4 ) ciano , alquil ( Ci_4 ) OR5 y alquil ( C0-4 ) -NR6R7; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0- , alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3 ) NR6-alquilo de C1-3/ alquil (C0-3) (CO) NR6, alquil (C0-4) NR6R7 ; alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) ( SO ) alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR6, =N0R6, halogenoalquilo de Ci_ , halógeno, alquilo de C1-4, 0-alquilo de C1-.4, 0(C0) alquilo de Ci_4f alquil ( C1-.4 ) -(SO) alquilo de C0_ , alquil (C1-4 ) (S02) alquilo de C0-4, (SO)alquilo de C0-4, (S02)alquilo de C0- Í alquil (C0-4 ) -ciano, alquil (C!-4) OR6 y alquil ( C0_4 ) NR5R7 ; X4 se selecciona a partir de C, CR o N; X5 se selecciona a partir de C, CR o N; Q es un anillo o biciclo de 4 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo o biciclo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_s, O-alquilo de C1-6, alquil (Co_6) cicloalquilo de C3_6, alquil (C0-6) ~ arilo, 0-alquil (C0-6) arilo, (C0)R6, 0(C0)R6, alquil (Ci_6) -ORs, 0-alquil (C2-6) OR6, alquil (Ci_6) (CO) R6, 0-alquil (Ci_6) - (C0)R6, alquil (C0-s) C02R6, O-alquil (Ci_6) C02R6, alquil (C0-6) " ciano, 0-alquil ( Ci_6 ) ciano , alquil ( C0-e ) NR6R7 , 0-alquil (C2_s) NR6R7, alquil (C0-6) (CO) NR6R7, O-alquil (C0-6) -(CO)NR6R7, alquil (C0-6) NR5 (CO) R7, O-alquil (C2_s) NR6-(C0)R7, alquil (C0-6) NR6 (CO) NRSR7, alquil ( C0-6) SRS, 0-alquil (C2-s) SR6, alquil ( C0-6 ) ( SO ) R5 , O-alquil ( C2-6 ) -(SO)R6, alquil (C0-6) S02R6, O-alquil (C0-e) S02R6, alquil (C0-6) -(S02)NR6R7, O-alquil ( Co-6 ) (S02)NR6R7, alquil (C0_5) NR6-(S02)R7, O-alquil (C2_6) NR6 (S02) R7, NR60R7, NR6(CO)OR7, S03R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, halogenoalquilo de Ci_5, O-halogenoalquilo de i-er alquilo de C1-6, 0-alquilo de Ci_6, alquil ( C0_6 ) -cicloalquilo de C3-6, alquil (Co-6) arilo, O-alquil (Co-ß) -arilo, (CO)R6, 0(CO)R6, 0(CO)OR6, (CO)OR6, alquil (Ci_6) -OR6, O-alquil (C2_6) 0RS, alquil (??_6) (CO) R6, O-alquil (Cx-6) - (C0)R6, alquil (C0-6) C02Rs, O-alquil (Ci_6) C02R6, alquil (C0-6) -ciano, O-alquil ( C0_6 ) ciano , alquil ( C0-6) NR6R7 , 0-alquil (C2-e) NR6R7, alquil(Ci_6) (CO)NR6R7, alquil (C0-6) - (CO) heteroarilo, alquil (Co-ß) (CO) arilo, O-alquil (Ci_6) - (CO)NR6R7, alquil (Ci_6) (CO) NR6R7, alquil ( C0-6 ) NR6 ( CO ) R7 , O-alquil (C2-6) NR5 (CO) R , alquil (C0_6) NR6 (CO) NR5R7, alquil- (Ci_6) NR6 (CO) OR7 alquil (Co-6) SR6, O-alquil (C2-6) SR6, alquil (Co-e) (SO) R6, O-alquil (CX-6) ( SO ) R6, alquil (C0-s) -S02R6, O-alquil (C0-6) S02R6, alquil ( C0_6) ( S02 ) NR6R7 , 0-alquil (C0-6) (S02)NR6R7, alquil (C0-6) NR6 (S02) R7, O-alquil (C2-6) -NR6(S02)R7, alquil (C0-6) NRS (S02) NR6R7, O-alquil (C2_s) NR6-(S02)NR5R7, (CO)NR6R7, 0(C0)NR6R7, NR50R7, NR6(C0)0R7, S03R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir de hidróqeno, alquilo de 0?_6, alquil ( C0_6 ) _ cicloalquilo de C3_5, alqui 1 ( C0-6 ) arilo , alquil (Ci-e) -heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual R6 y R7 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S ; en el cual cualesquiera de alquilo de C1-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alquil (Co-ß) ~ cicloalquilo de C3_6, alquil (Co-6) arilo y alquil (Co-d) -heteroarilo definido bajo R1, R2, R3, R4 , R5 , Rs y R7 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_5, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Cx_6, alquil ( C0-4 ) cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2-e, O-alquilo de Ci_6, alquil (C0-3) ~ arilo, alquil (Ci_6) OR6, O-alquil (C2_6) OR6, alquil ( C^g ) -SR6, O-alquil (C2-6) SRS, (CO)R6, 0(CO)R6, O-alquil (C2_6) ~ ciano, alquil (Co-e) ciano, alquil (??-ß) C02Rs, O-alquil (Ci_6) -C02R6, 0(CO)OR6, O-alquil (Cx-e) (CO) R6, alquil (Ci_6) (CO) R6, NR6OR7, alquil (C0-6)NR6R r O-alquil (C2-S) -NR6R7, alquil (C0-6) " (CO)NR6R7, O-alquil (Ci_6) (CO) NRSR7, O-alquil (C2_6) - NR6(CO)R7, alquil (C0-6)NR5(CO)R7, alquil (C0-6) NR6 ( CO ) NR5R7 , 0(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, alquil ( C0-6 ) ( S02 ) NR6R7 , O-alquil (C2-6) (S02) NRSR7, alquil ( C0-6 ) NR6 ( S02 ) R7 , 0-alquil (C2-6)NR6 (S02) R7, SO3R6, alquil (Ci-s) NR6 (S02) NR6R7, O-alquil (C2_6) (S02) R6, alquil ( C0_6) ( S02 ) R6, alquil (C0-6) - (SO)R6 y O-alquil (C2_6) (SO) R6; m y p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3 y 4 ; n, "o" y q se seleccionan de manera independiente a partir de 0, 1, 2 ó 3; o sal del mismo. 2.- ün compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: P se selecciona a partir del grupo que consiste de un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S; M1 es un enlace; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci, CO, X4 es N; X5 es N; Q es un anillo o biciclo de 6 miembros que contiene dos átomos de N, en el cual dicho anillo o biciclo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de (CO)OR6 y (CS)OR6, (CO)SR6, CONR6R7 en los cuales, R6 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de metilo y etilo, propilo, i-propilo, n-butilo e i-butilo; m se selecciona a partir de 1 y 2; n e s 0 ; "o" se selecciona a partir de 0, y 1 ; p se selecciona a partir de 0, 1 y 2; y q se selecciona a partir de 0 y 1; o sal de los mismos con la condición que el compuesto no sea: Ester 4- [5- ( 4 -clorofenil ) -4- ( 4-piridinil ) -1H-pirazol-3-il] -metílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4 - [5~fenil-4- (4-piridinil) -lH-pirazol-3-il ] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4- [ [ 4- ( 1 OHfenotiazin-2 -il ) -2-tiazolil ] -metil] -metí lico del ácido 1-piperazincarboxílico, Monoclorhidrato del éster 4- [ [ 4- [3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -2-tizolil] metil] -metílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4 - [ [ 4 - [ 3 , 5-bis ( 1 , 1-dimet ilet il ) - -hidroxi fenil ] -2 - i zol il ] meti 1 ] -metí lico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4- [ [5- [4- (trifluorometil ) -3-piridinil ] -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il] carbonil] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico , Ester 4- [1- ( acetilamino ) -4- ( 4 -bromofenil ) -1H-imidazol-2-il] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Ester 4- [ [2- (3-piridinil) -4-tiazolidinil] -carbonil ] -etílico del ácido 1-piperazincarboxílico, Diclorhidrato del éster 4- [ [2- (3-piridinil) -4-tia zolidinil ] carbonil ] -etil ico del ácido 1-piperazin-carboxílico , Ester 4- [5- ( 1-metil-5-nitro-lH-iraidazol-2-il ) -1 , 3 , 4 -tiadiazol-2-il] -etílico del ácido 1-piperazin-carboxilico, y Ester ( 4 , 5-difenil-2-oxazolil } -etí lico del ácido 1-piperazincarboxílico . 3. - ün compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci; y R5 es (CO)OR6; en el cual R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e i-butilo . 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque q=o . 5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X3 es N. 6. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X2 es O. 7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X1 se selecciona a partir de N y C . 8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque P se selecciona a partir de anillos aromáticos y heteroaromáticos . 9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque P es un anillo de 5 ó 6 miembros. 10. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque P se selecciona a partir de fenilo, piridilo y tiofenilo. 11. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque m es 1. 12. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de Cl, F, Me, Meo, OH, CN, furrio, OCF3,CHO, SMe y CF3. 13. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R se selecciona a partir del grupo que consiste de Cl, F, Me, Meo, OH y CN. 14. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R5 es (CO)OR6; en el cual R5 se selecciona a partir de metilo y etilo. 15. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: P es fenilo; M1 es un enlace; 2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci q es 1, m es 1, n es 0, o es ; X1 se selecciona a partir de N y C, X2 es O y X3 es N; X4 es N; X5 es N; Q es un anillo de 6 miembros; y R5 es (CO)OR8 en el cual R8 se selecciona a partir de metilo y etilo. 16.- Un compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de: Clorhidrato del éster etílico del ácido 4- ( 5-m-tolil- [1,2,4] oxadia z ol- 3 -ilmetil ) -pi era zin-1-carboxílico, Clorhidrato del éster etílico del ácido 4- [5- ( 3-metoxifenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 3-trifluoro-metil-fenil)-[l,2,4] oxadiazol- 3 -ilmetil] -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [5- (3-ciano-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -pipera zin-1-carboxílico) , Ester etílico del ácido 4- [5- (3-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazín-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-yodo-fenil ) [1,2, 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -pipera zin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (3-clorofenil) [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ] -pipera zin-l-carboxilico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-trifluoro metoxi-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -piperazin-1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-bromo-fenil ) [1,2,4] oxadiazol- 3-ilme il ] -pipera zin-l-carboxílico, Ester metílico del ácido 4- ( 5-m-tolil [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil¡ -piperazin-l-carboxílico, Ester propílico del ácido 4- ( 5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol- 3-ilmetil ) -pipera zin-l-carboxílico, Ester butílico del ácido 4- ( 5-m-tolil- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 3-metoxi fenil)-[l,2,4] o adi a zol -3 -ilmeti 1 ] -2-metil-piperazin 1-carboxílico , Ester ísopropílico del ácido 4- (5-m-tolil [1,2,4] oxadiazol- 3- ilmetil) -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [1- (5- ( 3-metil-fenil ) [1,2, 4] oxadia zol-3-il) -etil] -pipera zin-carboxílíco o Ester etílico del ácido 4- [ 5- (3-furan-3-il fenil)-[l,2,4] oxadia zol- 3-ilmetil ] -piperazin-1-carboxílíco, Ester etílico del ácido 4-{ ciano- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -metil) -pipera z in-1-carboxilico , Ester etílico del ácido 4 ~ [ 5- ( 3- clorofenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetíl] -2-oxo-piperazin-l-carboxí1 ico , Etil-metil-amida del ácido 4- [1- ( 5-m-tolil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido (R) - y (S) -4- [1- (5- (3-raetil-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-carboxílico , Ester etílico del ácido (R) - y (S) -4- [1- (5- (3-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazin-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-cloro-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -propil}-piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido ( S) -4- { 1- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil)-[l,2, ] oxadiazol-3-il]-etil} -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido (?) -{1- [5 - (2-fluoro-5-metil-fenil ) - [l,2,4]oxadiazol-3-il]-e il} -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido ( S ) -4- { 1- [ 5- ( 3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido ( R) -4 - [ 5- ( 2 -fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 -ilmetil ] -2 -metil-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido ( S ) - 4- [ 5- ( 2-fluoro- 5-meti1-fenil ) - [ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -2-metil-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido ( R ) -3 -metil- 4 - ( 5 -m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido ( S ) -3-metil-4- ( 5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetíl) -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-metilsulfanil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 2-fluoro-5-meti1-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il- (R) -metil] -3-metil-piperazin-1- carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il- (S) -metil] -3-metil-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - [ 5 - ( 5-bromo-2 -fluoro-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - [ 5- ( 2 , 5-dicloro-fenil)-[l,2,4] oxadia zol- 3- ilme il ] -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- ( 5-tiofen-3-il-isoxa zol -3 -ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fluoro-5-metil-feni 1 ) -i soxa zol -3 - ilmetil ] -pipera zin-l-carboxí1 ico , Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil ) -isoxazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 2-fluoro-5-nietil-fenil) -isoxazol-3-il] -etil } -piperazin-l-carboxílico, Enantiómeros del éster etílico del ácido (R)- y (S) -4- { 1- [5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -etil} -pipera zin-l-carbo ílico, Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 2- fluoro-5 -metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -propil}-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { ciclopropí1- [ 5- ( 2-fluo o-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -metil } -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etil } -3- (R) -metil-piperazin-1-carboxílico , (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 2 -fluoro-5 metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etil}-3- (S) -metil-piperazin-1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-cloro fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-3- (R) -metil-piperazin-1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4 - { 1 - [ 5 - ( 3-cloro fenil) -isoxazol-3-il] -etil) -3- (S) -metil -pipera zin- 1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4- { 1 - [ 5 - ( 3-cloro fenil) -isoxazol-3-il] -etil) -2- (R) -metil -pi era zin-1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 3-cloro fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-2- (S) -metil-pipera zin- 1-carboxílico, (2 diastereomeros) Ester etílico del ácido (R) -4- [5- ( 3-clorofenil) isoxazol-3-ilme il] -3-metil-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido ( R) - - [ 5 - ( 2 -fluoro 5-metil-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil ] -3-metil-piperazin 1-carboxílico, Ester etílico del ácido (S)-4-[5-(3 clorofenil) -isoxazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazin-l-carboxí1 ico , Ester etílico del ácido ( S ) -4- [5- (2-fluoro 5-metil-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazin-1-carboxilico, Ester etílico del ácido 4 -[ 5- ( 3-clorofenil ) -oxazol-2-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (2-cloro-5-metil-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) -[1, 2, ] oxadiazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (3-clorofenil) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etil}-3- (S) -meti 1-pipe zin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- ( 3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil) -3- (R) -metil-piperazin-1-carboxilico, Ester etílico del ácido 4 -{ 1- [ 5- ( 3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etil } -3- (R) -metil-piperazin-1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] o adi a zol-2 - i lmetil ] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etil} -piperazin-1-carboxílico , Ester etílico del ácido - [ 5 - ( 2 -fluoro- 5· metil-fenil ) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil ] -piperazin-1 carboxilico , Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5 - ( 2 - fluoro- 5 metil-fenil ) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etil) -piperazin-1-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- ( 5-m-tolil-isoxazol 3-ilmetil ) -pipera zin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (3-ciano-fenil) isoxa zol-3 -ilmetil ] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [5- (3-formil-fenil) isoxa zol-3 -ilmetil ] -pipera zin-1- carboxí lico , Ester etílico del ácido 4- [ 5- ( 5-ciano-2-fluoro fenil ) -isoxa zol-3 -ilmetil] -piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [5- (5-cloro-2-fluoro fenil) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (5-cloro-2 fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil} -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- [ 1- ( 5-m-tolil isoxazol-3-il ) -etil] -piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido - { 1- [ 5 - ( 3-met oxi fenil) -isoxazol-3-il] -etil} -pipera z in-1 -carboxí lico , Ester etílico del ácido 4 - { 1- [ 5- ( 3 -ciano-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxilico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [5- (5-ciano-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico, Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 2 -metil-piridin-4-il) -isoxazol-3-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- { 1- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -2, 2, 2-trifluoro-etil) -pipera zin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [5- (2-fluoro-5-yodo-fenil) -[1,2, 4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido 4- [5- (2-hidroxi~5-metil-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia z ol-3 -ilme il ] -pi era zin-l-carboxílico , Ester etílico del ácido - [ 5 - ( 5 - cloro- 2 -hidroxi-fenil) - [1, 2, ] oxadia zol -3 -ilmetil ] -piperazin-1-carboxílico , o sal de los mismos. 17.- Una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptables. 18. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 19. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para uso en terapia. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 21. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 22. - Un método de prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo humanos, en necesidad de dicha prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos . 24. - El método de conformidad con la reivindicación 22, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 22, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos de dolor crónico y agudo. 26. - Un método para inhibir la activación de los receptores mGluR5, que comprende tratar una célula que contiene a dicho receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 27. - Procedimientos para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende : 28.- Un compuesto el cual es: ?,?-bis- ( 2-trifluoromet ansulfonil-etil ) -2-nitrobencens ulfonamida , Ester t-butilico del ácido ( ciano-metil-metil) -carbámico, 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina, Ester t-butilico del ácido [1- (N-hidroxi-carbamimidoil ) -etil] -1-carbámico , 3-clorometil-5-m-t olil- [ 1 , 2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorometil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-benzo-nitrilo, 3 -cíororneti1-5- (3-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] o adia zol , 3-clorometil- 5- (3-yodo-fenil) - [1, 2, ] oxa-diazol , 3-clorometil- 5- (3-clorofenil)-[l,2,4]oxa-diazol , 3-clorometil-5- ( 3-trif luorometoxi-fenil) -[1, 2, 4] oxadiazol, 5- ( 3-bromo-fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , ] oxa-diazol, 1- (5- (3-metilfenil- [1,2,4] oxadia zol-3 - il ) -e ilamina , 1- [1- (5- (3-metil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il) -etil] -piperazina, 1- (5-m-tolil- [1,2, 4 ] oxadia zol- 3 -i lmetil) -piperazina o 1- [ 5 - ( 3-metoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-metil-piperazina, para uso como un intermediario en la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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