CN1942457A - 作为β－促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的1,3,5－取代的苯基衍生化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1，3，5－苯基取代的衍生化合物，其是β－促分泌酶的抑制剂并且有效治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病中的应用。

Description

作为β-促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中 的1，3，5-取代的苯基衍生化合物
交叉参考的相关申请
本申请依据35U.S.C.119(e)请求享受2004年4月20日提交的美国临时申请系列号60/563,657的优先权。
发明领域
本发明涉及一类新的1，3，5-取代的苯基衍生化合物，它们是有效的β-促分泌酶抑制剂并且适用于其中牵涉β-促分泌酶(secretase)的疾病如阿尔茨海默氏病的治疗。
背景技术
阿尔茨海默氏病的特征在于淀粉样蛋白在脑内的异常沉积形成细胞外噬斑和细胞内神经原纤维缠结。淀粉样蛋白蓄积的速率是形成、聚集和从脑部外输速率的函数。人们普遍接受的是淀粉样蛋白噬斑的主要组成是4kD淀粉样蛋白质(βA4，也称作Aβ；β-蛋白质和βAP)，它是一种前体蛋白的尺寸非常大的蛋白水解产物。淀粉样蛋白前体蛋白(APP或Aβ；PP)具有受体样结构并且带有大的胞外结构域、跨膜区域和短胞质尾区。Aβ结构域包含APP的胞外和跨膜结构域两者的多个部分，因此其释放意味着两种不同蛋白水解事件的存在从而产生其NH2-和COOH-末端。至少存在两种从膜释放APP并且产生可溶性、COOH-截头形式的APP(APPs)的分泌基质。释放APP的蛋白酶及其构成膜的片段称作″促分泌酶″。绝大多数APPs是由推定的α-促分泌酶释放的，其在Aβ蛋白质内裂解释放α-APPs并且阻止了完整Aβ的释放。少部分的APPs是由β-促分泌酶(″β-促分泌酶″)释放，其在APP的NH2-末端附近裂解并产生含有全部Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。
因此，β-促分泌酶或β-位点淀粉样蛋白前体蛋白-裂解酶(″BACE″)的活性造成APP的异常裂解，产生Aβ，和β-淀粉样蛋白噬斑在脑内的蓄积，其特征在于阿尔茨海默氏病(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，PP.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，May 3，2002出版，pp.16278-16284；K.C.Chen and W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res. Comm，vol.292，PP 702-708，2002)。所以，可以抑制β-促分泌酶或BACE的治疗剂可以有效治疗阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物通过抑制β-促分泌酶或BACE的活性有效治疗阿尔茨海默氏病，由此预防不溶性Aβ的形成；和阻止Aβ的产生。
发明概述
本发明涉及用作β-促分泌酶抑制剂的1，3，5-取代的苯基衍生化合物，并用于治疗其中涉及β-促分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在治疗涉及β-促分泌酶的疾病中的应用。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A20058001170000351
其中：
X选自基团
Figure A20058001170000361
A选自基团
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，和
(3)-C2-10链烯基，
其中该烷基或链烯基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-C3-12环烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)苯基，或
(g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
和该苯基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C1-10烷基，或
(vi)-C3-12环烷基；
Y选自基团
(1)-OH，和
(2)-NRhRi，
其中Rh和Ri选自
(a)氢，
(b)-C1-10烷基，或
(c)C0-6烷基-C6-10芳基，
或当Y是NRhRi，和Rh是氢时，则Ri和A可以连接在一起构成-CH2(CH2)qCH2-；
Q1是C0-3烷基；
R1是(1)芳基选自苯基和萘基，或
(2)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
(3)-C1-10烷基，
(4)-C3-8环烷基，该环烷基任选地与C6-10芳基稠合，
其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个下基团取代
(a)卤素，
(b)-C1-10烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，或
(f)-C3-12环烷基；
R2选自：
(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4选自基团
(a)-C1-10烷基，或
(b)-C3-12环烷基，
其中该烷基和环烷基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C1-10烷基，
(v)-C3-12环烷基，
(vi)芳基选自苯基和萘基，或
(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
和该芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(A)卤素，
(B)-OH，
(C)-CN，
(D)-O-C1-10烷基，
(E)-C3-12环烷基，或
(F)-C1-10烷基；和
R7选自基团
(a)氢，
(b)-C1-10烷基，
(c)芳基选自苯基和萘基，
(d)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基(indynyl)和苯并_唑基，
其中该烷基，芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C3-12环烷基，
(vi)芳基选自苯基和萘基，或
(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
其中该烷基、环烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代(A)卤素，
(B)-OH，
(C)-CN，
(D)-O-C1-10烷基，
(E)-C3-12环烷基，或
(F)芳基选自苯基和萘基；
Figure A20058001170000391
其中R16选自基团
(1)氢，
(2)卤素，
(3)SRj，
(4)SO2Rj，
(5)NRkRm，
其中Rj，Rk和Rm选自
(a)氢，
Figure A20058001170000392
(c)-C1-10烷基，
(d)-C2-10链烯基，
(e)-C2-10链炔基，和
(f)芳基选自苯基和萘基，
其中该烷基，链烯基，链炔基，和芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C3-12环烷基，
(vi)芳基选自苯基和萘基，或
(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
或当R16是NRjRk时，则Rj和Rk可以连接在一起构成4-6员碳环，其中一个或多个的环碳原子可以被N、O或S原子，或SO2基团替代；
Figure A20058001170000401
其中Q选自基团
(1)N，和
(2)C-Rc，其中Rc选自基团
(a)-CN，和
(b)-C(＝O)-O-C1-10烷基，
(b)-C(＝O)-OH，和
(c)-C(＝O)-NRdRe，
(d)-NRdRe，其中Rd和Re选自
(i)氢，和
(ii)-C1-10烷基，
(5)氢；和
(6)-CF3；
R3选自基团
Figure A20058001170000411
其中R5是C1-10烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个下列基团取代卤素；
Q3选自基团
(1)-C(＝O)-，和
(2)价键；
Q4选自基团
(1)-C(＝O)-，
(2)-CH2-O-，和
(3)价键；
R6a，R6b，和R6c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-10烷基，
(4)-OH，
(5)-CN，
(6)-C3-12环烷基，和
(7)-O-C1-10烷基；
R9和R10独立地选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10链烯基，
(4)-C2-10链炔基，和
(5)-C1-10烷基-C3-12环烷基；
其中该烷基，链烯基，链炔基和环烷基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-C1-10烷基，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C3-8环烷基，
(g)-NRfRg，
其中Rf和Rg选自
(i)氢，和
(ii)-C1-10烷基，或Rf和Rg与它们所连的氮原子一起相连构成4-6员环，或
(h)芳基选自苯基和萘基；或
R9和R10与它们所连的氮原子一起相连构成4-6员环，它未取代或被一个或多个下列基团取代
(1)C1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)羟基，或
(iii)-C1-6烷氧基；
(2)-C3-12环烷基，
(3)(CH2)正苯基，其中该苯基未取代或被一个或多个卤素取代，
(4)C2-10链烯基，
(5)C2-10链炔基，
(6)-CN，
Figure A20058001170000431
其中R22选自基团
(a)氢，和
(b)卤素，
Figure A20058001170000432
其中R21选自基团
(a)氢，
(b)卤素，和
(c)-C1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)羟基，或
(iii)-C1-6烷氧基，或
(d)芳基选自苯基和萘基；
和该烷基，链烯基或链炔基R9和R10未取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-O-C1-10烷基，或
(e)-C3-12环烷基；
和该环烷基和苯基R9和R10基团未取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-C1-10烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-C3-12环烷基，或
(f)-O-C1-10烷基；
R11选自基团
(1)-CH-，
(2)-CH2-，
Figure A20058001170000441
(4)-O-，和
(5)-NR8-，条件是当R是-CH-时虚线构成价键和当R是-CH2-，-C(＝O)-，-O-或-NR8-时虚线不存在；
R8是氢或C1-10烷基，其中该C1-10烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)-CN，
(4)-C3-12环烷基，
(5)-O-C1-10烷基；
R12选自基团
(1)氢，
(2)-C1-10烷基；
(3)卤素，
(4)-C3-12环烷基，
(5)芳基选自苯基和萘基，和
(6)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基(indynyl)和苯并_唑基，
其中该芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-O-C1-10烷基，
(e)-C3-8环烷基，或
(f)-C1-10烷基；
R13选自基团
(1)芳基选自苯基和萘基，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C1-10烷氧基，
(4)-C3-12环烷基，
(5)-C2-10链烯基，
(6)-C2-10链炔基，或
(7)羟基；
R17选自基团
(1)-CN，
(2)-C1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)-C1-6烷氧基；
(3)-C0-10烷基-NR18R19，其中R18和R19选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，或
(iii)-C(＝O)-C1-10烷基，其中烷基未取代或被一个或多个卤素取代，
R20选自基团
(1)氢，和
(2)C1-10烷基；
n是0，1，2，3或4；
p是1，2，3或4；
q是0，1或2；
r是1或2；
和其药学可接受盐，和其各个对映异构体和非对映异构体。
在一实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物其中R1是苯基和Q是CH2。
在另一实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y是NH2。
在式(I)化合物的另一实施方式中，Y是OH。
在式(I)化合物的另一实施方式中，A是C1-10烷基，优选C1-6烷基，更优选甲基。
在式(I)化合物的另一实施方式中，R2是-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，优选C1-6烷基。更优选，R4是甲基或异丙基和R7是甲基或丙基。
在式(I)化合物的另一实施方式中，R2是基团
其中Q2选自基团
(1)N，和
(2)C-Rc。
在式(I)化合物的另一实施方式中，R3选自上述段落(1)-(4)的基团。
在式(I)化合物的另一实施方式中，X是_二唑选自
Figure A20058001170000471
在式(I)化合物的另一实施方式中，X是_唑选自
在式(I)化合物的另一实施方式中，X是呋喃，如下所示
Figure A20058001170000473
在另一实施方式中，本发明涉及式(II)的化合物
和其药学可接受盐，和其各个对映异构体和非对映异构体，其中A，Q1，X，Y，R1和R2如上所述，和R14选自：
(a)氢，
(b)卤素(优选氟)；和
(c)C1-10烷基。
在式(II)化合物的一实施方式中，R1是苯基且Q1是CH2。
在式(II)化合物的另一实施方式中其中Y是NH2。
在式(II)化合物的另一实施方式中，Y是OH。
在式(II)化合物的另一实施方式中，A是C1-10烷基，优选C1-6烷基，更优选甲基。
在式(II)化合物的另一实施方式中，R2是-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，优选C1-6烷基。更优选，R4是甲基或异丙基和R7是甲基或丙基。
在式(II)化合物的另一实施方式中，X是_二唑选自
Figure A20058001170000481
在式(II)化合物的另一实施方式中，X是_唑选自
Figure A20058001170000482
在式(II)化合物的另一实施方式中，X是呋喃，如下所示
Figure A20058001170000483
在另一实施方式中，本发明涉及式(III)的化合物
Figure A20058001170000491
和其药学可接受盐，和其各个对映异构体和非对映异构体，
其中A，Q1，X，Y，R1，R2，R6a，R6b和R6c如上所述。
在式(III)化合物的一实施方式中，R1是苯基和Q1是CH2。
在式(III)化合物的另一实施方式中，Y是NH2。
在式(III)化合物的另一实施方式中，Y是OH。
在式(III)化合物的另一实施方式中，A是C1-10烷基，优选C1-6烷基，更优选甲基。
在式(III)化合物的另一实施方式中，R2选自基团
(a)-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，优选C1-6烷基。更优选，R4是甲基或异丙基和R7是甲基或丙基；
Figure A20058001170000492
在式(111)化合物的另一实施方式中，X是_二唑选自
在式(III)化合物的另一实施方式中，X是_唑选自
Figure A20058001170000502
在式(III)化合物的另一实施方式中，X是呋喃，如下所示
Figure A20058001170000503
在另一实施方式中，本发明涉及式(VI)的化合物
Figure A20058001170000504
和其药学可接受盐，和其各个对映异构体和非对映异构体，其中A，Q1，X，Y，R1，R2和R13如上所述。
在式(VI)的化合物的一实施方式中，R1是苯基和Q1是CH2。
在式(VI)化合物的另一实施方式中，Y是NH2。
在式(VI)化合物的另一实施方式中，Y是OH。
在式(VI)化合物的另一实施方式中，A是C1-10烷基，优选C1-6烷基，更优选甲基。
在式(VI)化合物的另一实施方式中，R2选自基团-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，优选C1-6烷基。更优选，R4是甲基或异丙基和R7是甲基或丙基。
在式(VI)化合物的另一实施方式中，R13选自基团
(a)苯基，
(b)C1-10烷基，和
(b)C3-10环烷基(优选C3-6环烷基)。
在式(VI)化合物的另一实施方式中，X是_二唑选自
Figure A20058001170000511
在式(VI)化合物的另一实施方式中，X是_唑选自
在式(VI)化合物的另一实施方式中，X是呋喃，如下所示
Figure A20058001170000513
本发明的另一实施方式包括选自下列实施例的标题化合物和其药学可接受盐的化合物。
如此所用，术语″烷基″本身或作为另一取代基的组成部分，是指具有规定数目碳原子的饱和直链或支链烃基(例如，C1-10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基)。本发明使用的优选的烷基是C1-6烷基，具有1-6个碳原子。示例烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。
如此所用，术语″链烯基″本身或作为另一取代基的组成部分，是指具有一个碳-碳双键和指定碳原子数的直链或支链烃基(例如，C2-10链烯基是指具有2-10个碳原子的链烯基)。本发明使用的优选链烯基是C2-6链烯基具有2-6个碳原子。示例链烯基包括乙烯基和丙烯基。
如此所用，术语″链炔基″本身或作为另一取代基的组成部分，是指具有有关碳-碳叁键和指定碳原子数的直链或支链烃基(例如，C2-10链炔基是指链炔基具有2-10个碳原子)。本发明使用的优选链炔基是C2-6链炔基具有2-6个碳原子。示例链烯基包括乙炔基和丙炔基。
如此所用，术语″环烷基″本身或作为另一取代基的组成部分，是指具有指定碳原子数的饱和环状烃基(例如，C3-8环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基)。示例环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
如此所用，术语″芳基″本身或作为另一取代基的组成部分，是指具有指定碳原子数的芳族或环状基团(例如，C6-10芳基是指具有6-10个碳原子的芳基)。本发明使用的优选芳基包括苯基和萘基。
术语″卤代″或″卤素″包括氟，氯，溴和碘。
如此所用，术语″杂芳基″本身或作为另一取代基的组成部分，是指具有至少一个环杂原子(O，N或S)的芳族环状基团。本发明使用的示例杂芳基包括呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，色烯基，噻吩基，苯并苯硫基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基和异喹啉基。
当本文定义的杂芳基被取代时，该取代基可以与杂芳基的环碳原子键合，或位于环杂原子(即，氮，氧或硫)上，它们具有允许取代的化合价。优选地，该取代基键合环碳原子。同样地，当杂芳基在此定义为取代基时，连接点可以在杂芳基的环碳原子上，或在环杂原子(即，氮，氧或硫)上，它们具有允许取代的化合价。优选地，连接可以位于环碳原子。
本发明的一些化合物具有至少一个不对称中心。根据分子上不同取代基的性质可能存在附加不对称中性。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(光学异构体)；非对映异构体(构象异构体)或两者，和本发明的范围包括所有混和物和纯化和部分纯化化合物的可能的对映异构体和非对映异构体。本发明包括这些化合物的所有此类异构形式。
对映异构或非对映异构富集化合物的独立合成，或其色谱分离，可以按照本领域已知的方法通过适当改进本文公开的方法来获得。其绝对立体化学可以通过晶体产物和衍生的晶体中间体的X-射线结晶学测定，如果必要，采用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果希望，所述化合物的外消旋混和物可以分离，从而分离出单个对映异构体。该分离可以通过本领域熟知的方法进行，例如所述化合物的外消旋混和物与对映体纯的化合物的偶联形成非对映异构体混和物，随后通过标准方法例如分级结晶和色谱分离单个非对映异构体。偶联反应通常利用对映体纯的酸或碱形成盐。非对映异构体衍生物可以通过裂解附加的手性残基转化为纯的对映异构体。所述化合物的外消旋混和物还可以直接通过色谱方法利用手性固相分离，该方法是本领域熟知的。
另外，化合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成利用已知构型的光学纯起始原料或试剂通过本领域熟知的方法来获得。
在式(I)-(IV)的化合物中，与Y、A和Q1键合的碳原子一般为手性碳。所以，式(I)-(IV)的化合物可以存在外消旋体，或为立体化学纯形式。式(I)化合物的异构形式如(IA)和(IB)所示：
Figure A20058001170000531
优选上面所示的第一构型(当A是甲基，Q1是CH2和Y是NH2时，它是R构型)。
式(II)，(III)和(IV)的化合物的优选构型如下所示，分别如(IIA)，(IIIA)和(IVA)：
本发明所述的化合物可以按照下列通用方法和具体实施例制备。
在路线方案1中，1类的氨基酸衍生物经过两步流程转化为相应肼基酰胺3。为了获得无法商购的氨基酸衍生物，可以采用甘氨酸席夫碱4的两步烷基化反应。席夫碱脱保护、Boc保护和酯水解提供了得到化合物2的另一途径。4的合成5的烷基化反应可以以对映选择性方式如文献所述进行(参见：K.Maruoka等，J. Am.Chem.Soc.2000，122，5228-5229和M.North等，Tetrahedron Lett.2003，44，2045-2048)。
                      路线方案1
Figure A20058001170000551
在路线方案2中，N-保护的氨基酸2转化为羧酰胺6，它可以转化为硫代酰胺7或脱水得到腈8。8用NH2OH-HCl在弱碱性条件下处理得到羟基酰胺化物9。
                      路线方案2
Figure A20058001170000561
在路线方案3中，氨基酸1用就地生成的BH3还原得到相应氨基醇，它随后可以被N-保护得到化合物10。10的氧化生成醛11，它随后可以在温和条件下转化为亚胺12。
                      路线方案3
Figure A20058001170000562
氨基醇13的合成如路线方案4所示。11的环氧化反应，随后用氨水打开生成氨基醇13。
                      路线方案4
Figure A20058001170000571
路线方案5举例说明区域异构的氨基醇14的合成。醛11的Ellman亚磺酰基亚胺的合成，乙烯基格氏加成，在还原条件下的烯烃臭氧分解和选择性脱除该Ellman手性辅剂生成14。
                      路线方案5
Figure A20058001170000572
路线方案6表示溴代酮15的经过衍生自酸2的二偶氮酮中间体的制备过程。
                      路线方案6
在下面的路线方案7中，5-氨基异间苯二酸二甲酯16经过包括磺酰化反应、烷基化反应和酯水解的3步流程转化为酸17。17经酰胺键形成和甲酯水解的进一步修饰生成衍生物18。
                     路线方案7
Figure A20058001170000581
溴化物20b的合成如路线方案8所示。从酸19开始，一个7步流程包括酯化作用、磺酰化、烷基化、酯水解、胺偶联、硝基还原生成苯胺20a。20a的Sandmeyer反应生成芳基溴化物20b。
                     路线方案8
路线方案9举例说明23类型的酸从5-碘代间苯二甲酸二甲酯21的制备方法。交叉偶联和水解生成酸22，它可以经胺偶联和酯水解进一步修饰为23。
                      路线方案9
Figure A20058001170000591
路线方案10举例说明26类型的酸的制备方法。酚24烷基化和甲酯转化为溴甲基官能团生成中间体25。氰基-环烷基经TMS-CN引入和必要的二溴烷烃。随后环丙烷化和酯水解得到酸26。
                      路线方案10
Figure A20058001170000592
酸29的制备依赖于类似于上述代R12侧链并且如路线方案11中所述的反应顺序。R2磺酰胺经库尔提斯重排，随后磺酰化和烷基化引入。
                    路线方案11
Figure A20058001170000601
路线方案12举例说明30类型的酸的另外两种制备方法。第一种制备方法依赖于将该甲酯转化为醛，随后通过Wittig偶联建立带R12的烯烃。第二种制备方法基于茚_(indenium)/钯偶联方案。
                  路线方案12
Figure A20058001170000611
34和35类型的苯甲酸化合物的通用制备方法如路线方案13所示。从33起始，苄醇的溴化反应，所得苄基溴化物的氰化置换反应和用适当二溴烷烃的烷基化反应得到相应氰基碳环。酯单水解完成了酸34的合成。胺偶联和第二酯的水解完成了从34转化为35的修饰。
                   路线方案13
Figure A20058001170000621
36类型的1，3，4_二唑的合成可以通过偶联酸18、23、26、29、30或35与肼基酰胺3来实现，用Burgess试剂或Ph3P/CBr4/Im脱水，和Boc脱保护，如路线方案14所示。另外，_二唑可以在形成上述酰胺键之前合成。偶联酸17、22或34与2，_二唑的形成和酯水解得到酸37。酰胺和Boc脱保护的举例说明提供另一种获得36类型的化合物的途径。
                     路线方案14
两种可能的1，2，4_二唑异构体之一的合成如路线方案15所示。偶联酸18、23、26、29、30或35与羟基酰胺化物9，在碱性条件下脱水，和Boc脱保护得到37类型的_二唑。
                     路线方案15
其他可能的1，2，4_二唑异构体的合成可以从酸18、23、26、29、30或35如路线方案16所示获得。羧酰胺的形成和脱水得到38a类型的腈。类似于上述路线方案15的反应顺序得到_二唑40。38b类型腈的转化还可以实现芳基溴化物20b的交叉偶联反应。
                      路线方案16
Figure A20058001170000641
1，2，4三唑42的合成如路线方案17所述。腈38a或38b在进行条件下转化为亚胺酯41，随后与肼基酰胺3回流并且Boc脱保护得到所需杂环。
                      路线方案17
N-芳基咪唑45按照路线方案18所述制备。13与甲酸的偶联，氧化，随后通过环闭合生成咪唑43。与酸18、23、26、29、30或35的Hunsdieker反应得到44类型的芳基溴化物。44经锂卤素交换转化为相应硼酸，与咪唑39偶联，和Boc脱保护完成了得到化合物45的反应流程。如果酸性NH(即二级酰胺如20b的情况酯)存在于芳基溴化物44上，可以在锂卤素交换反应之前加入格氏试剂形成相应的金属亚胺酯(metalloimidate)以促进后一反应的顺序进行。在文献中已普遍应用该实践方法。
                    路线方案18
Figure A20058001170000661
1，2，3-三唑49的合成如路线方案19所述。库尔提斯重排用于从酸18、23、26、29、30或35得到苯胺46。芳基叠氮化物的形成经过重叠中间体，随后通过与适当缺电炔烃的环加成反应生成47。Ellman亚磺酰亚胺的形成，亲核性试剂加成，随后手性辅助裂解实现了48的合成。另外，亲核性试剂加入到酮47得到叔醇49。
                       路线方案19
_唑类51、噻唑类52和咪唑类53的合成如路线方案20。酸18、23、26、29、30或35的还原，氧化为醛，环氧化反应，用氨水打开环氧化物，随后通过将所得氨基醇与酸2偶联得到通用中间体50。氧化，在所述条件下脱水环化和Boc脱保护得到51、52或53。
                       路线方案20
第二系列的区域异构_唑类和噻唑类可以由芳基溴化物44按照路线方案21所述合成。交叉偶联，Sharpless不对称胺化和与酸2偶联得到通用中间体54。上述条件的采用得到_唑55，噻唑56，以及得到咪唑53的另一途径。
                       路线方案21
Figure A20058001170000682
如下面路线方案22所示是第三系列的区域异构_唑类58、噻唑类59和咪唑类60的合成方法。偶联酸18、23、26、29、30或35与氨基醇12，氧化，在适当条件下环化脱水随后通过Boc脱保护得到所需化合物。
                     路线方案22
Figure A20058001170000691
第三种可能替代的_唑类62、噻唑类62的合成方法和另一种得到咪唑63的方法如路线方案23所示。14与酸18、23、26、29、30或35的EDC偶联得到中间体61。在适当条件下氧化和环化脱水得到所需的五员杂环。
                    路线方案23
路线方案24表示另一种制备杂环类化合物60、62和63的方式。溴酮15用酸18、23、26、29、30或35置换，在氨源的存在下环化，随后脱除Boc得到咪唑60。用羧酰胺64置换，环化，和Boc脱除得到_唑62。用硫代羧酰胺65置换，环化，随后通过Boc脱除得到噻唑63。
                   路线方案24
Figure A20058001170000711
67类型的异_唑类可以按照路线方案25制备。芳基溴化物44与TMS乙炔的交叉偶联和脱保护得到66。用就饿得氧化12制备的氧化腈衍生物环加成，随后Boc脱保护得到异_唑67。
                     路线方案25
第二异_唑区域异构体的合成可以利用上述顺序并且如路线方案26完成。醛11可以利用Corey-Fuchs法修饰为炔烃68。酸还原，氧化和羟基亚胺酯的形成得到69。就地氧化腈的生成和环加成，随后通过Boc脱除得到70类型的异_唑类。
                     路线方案26
Figure A20058001170000722
71类型的酮可以由酸37获得，如路线方案27所示。Weinreb酰胺的形成，格氏加成和Boc脱保护完成该合成流程。
                     路线方案27
Figure A20058001170000731
73类型的苄基胺和苄基醚例如74可以由烷基化苄基溴化物72获得，如路线方案28所示。72的制备包括还原酸37，随后溴化相应苄基醇。
                     路线方案28
Figure A20058001170000732
                     路线方案29
Figure A20058001170000741
路线方案29表示74类型的5-三氟甲基取代的通用制备方法。化合物74如路线方案7和14所示可以修饰为所需目标化合物。
                     路线方案30
路线方案30表示76和77类型的酸的合成方法。由商购75起始，酯化反应，硝基还原，甲磺酰基化反应，N-甲基化和酯水解得到酸76。起始酸75通用经过酯化反应、交叉偶联、硝基还原、Sandmeyer和皂化顺序修饰为77。
                     路线方案31
官能化芳基溴化物78-83按照路线方案31所述硫醇合成。酸76或77与酰基酰肼3偶联，随后用Burgess试剂或Lawesson氏试剂脱水得到_二唑78和噻二唑79。同样地，酸76或77与14偶联，氧化和在不同条件下脱水得到_唑80，噻唑81和咪唑82。76或77与9的偶联和在温和碱性条件下脱水得到该区域异构_二唑83。
                     路线方案32
Figure A20058001170000761
              X＝O，Burgess试剂     (85)
              X＝S，Lawesson′s试剂 (86)
              X＝N，NH4OAc，加热 (87)
酸76和77可以按照路线方案32所述方法修饰为区域异构系列的带有_唑、噻唑和咪唑的中间体。76或77用BH3还原，所得醇的氧化，在亲核性条件下环氧化反应，打开环氧化物，与酸2偶联，第二次氧化和在特定条件下脱水得到上述衍生物。
                     路线方案33
Figure A20058001170000762
另一种区域异构_二唑系列可以由酸76或77按照路线方案33所述合成。羧酰胺的形成，脱水形成相应腈，羟基脒的形成，与氨基酸2偶联和在温和碱性条件下脱水完成了88类型的芳基溴化物的合成。
                     路线方案34
酸78、79、80、81、82、83、85、86、87和88按照路线方案34所述进一步修饰为89和90类型的结构。Negishi型偶联，随后通过Boc脱保护得到89类型的化合物。为有机金属试剂中存在的杂原子选择正确的保护基能够引入极性官能度，和这些基团常常需要分开的脱保护步骤。起始的芳基溴化物可以进行胺化反应得到90类型的苯胺类化合物。
                     路线方案35
官能化芳基溴化物92-97按照路线方案31所述硫醇合成。21的单水解和所得酸91与酰基酰基3的偶联，随后用Burgess试剂或Lawesson氏试剂脱水得到_二唑92和噻二唑93。同样地，酸91与14偶联，氧化和在不同条件下脱水得到_唑94，噻唑95和咪唑96。76或77与9偶联和在温和碱性条件下脱水得到区域异构_二唑97。
                     路线方案36
Figure A20058001170000791
             X＝O，Burgess试剂     (99)
             X＝S，Lawesson′s试剂 (100)
             X＝N，NH4OAc，加热 (101)
酸91按照路线方案36所述的方法修饰为区域异构系列的带有_唑、噻唑和咪唑的中间体。91用BH3的还原，所得醇的氧化，在亲核性条件下的环氧化反应，打开环氧化物，用酸2偶联，第二次氧化和在特定条件下脱水得到上述衍生物。
                     路线方案37
Figure A20058001170000792
另一区域异构_二唑系列由酸91按照路线方案37所述合成。羧酰胺的形成，脱水得到相应的腈，羟基脒的形成，与氨基酸2偶联和在温和碱性条件下脱水完成102类型的芳基碘化物的合成。
                     路线方案38
92，93，95，95，96，97，99，100，101或102的酯水解随后通过酰胺键的形成得到103，如路线方案38所示。103的Negishi偶联得到联芳基衍生物104。邻位氟取代基的SNAr，随后通过Boc脱保护得到105类型的化合物。
                     路线方案39
中间体104也能够用胺亲核性试剂进行SNAr取代，如路线方案39所示。脱除胺保护基得到106类型的化合物。
类型107的呋喃化合物可以按照路线方案40所述方法制备。芳基卤化物44与呋喃衍生物的交叉偶联和有机金属试剂(A-MgX或A-Li)的加成得到108。氧化和用第二有机金属试剂处理得到中间体三级甲醇109，它可以进行Ritter反应和脱保护生成所需的胺。
                     路线方案40
另外，呋喃110(A＝H)可以按照路线方案41所连方法制备。中间体108可以转化为其Ellman磺酰亚胺并用格氏试剂处理，其可以脱保护得到目标呋喃化合物。
                     路线方案41
Figure A20058001170000812
术语″基本纯″是指通过本领域已知的分析技术测定，纯度至少为90％，和优选纯度95％，和特别更优选纯度99％的分离物质。
术语″药学可接受盐″是指由药学可接受无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸。本发明的化合物可以氏一、二或三盐，取决于该化合物游离碱中存在的酸官能度的数目。游离碱和由无机碱衍生的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰盐，亚锰，钾，钠，锌等。特别优选铵，钙，镁，钾和钠盐。固体形式的盐可能存在不止一种晶体结构，和还可以是水合物的形式。衍生自药学可接受有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括天然取代胺类、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基-二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，hydrab胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物为碱性时，盐可以由药学可接受无毒酸制备，包括无机和有机酸。此类酸包括乙酸，三氟乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸，氢溴酸，盐酸，三氟乙酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸和酒石酸。
本发明涉及本文公开的化合物作为β-促分泌酶活性或β-位点淀粉样蛋白前体蛋白-裂解酶(″BACE″)活性的抑制剂在需要这种抑制作用的患者或对象例如哺乳动物中的应用，包括施用有效量的所述化合物。术语″β-促分泌酶″、″β-位点淀粉样蛋白前体蛋白-裂解酶″和″BACE″在本说明书中可以互换使用。除了人类以外，许多其他哺乳动物可以按照本发明的方法处理。
本发明进一步涉及制备用于抑制人体和动物中β-促分泌酶活性的含有本发明化合物和药学载体或稀释剂的药物或组合物的方法。
本发明的化合物在治疗、改善、控制或降低阿尔茨海默氏病的危险性中具有可利用性。例如，所述的化合物可以用于预防阿尔茨海默型的痴呆，并用于阿尔茨海默型的早期、中期或晚期痴呆。所述的化合物还可以用于治疗、改善、控制或降低淀粉样蛋白前体蛋白的异常裂解所介导的疾病(也称作APP)的危险性，和其他可以通过抑制β-促分泌酶治疗或分的病症。此类病症包括轻度认知损伤，Trisomy 21(唐氏综合征)，脑淀粉样蛋白血管病，变性痴呆，遗传性脑出血伴随Dutch型淀粉样变性(HCHWA-D)，Creutzfeld-Jakob氏病，朊病毒疾病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上麻痹，头部创伤，中风，唐氏综合征，胰腺炎，包埋性体肌炎，其他外周淀粉样蛋白，糖尿病和动脉粥样硬化。
本发明化合物所施用的对象或患者一般是其中希望抑制β-促分泌酶活性的人类，男性或女性，但也可以包括其他哺乳动物，例如狗，猫，小鼠，大鼠，牛，马，绵羊，兔，猴，黑猩猩或其他无尾猿或灵长类，其中需要抑制β-促分泌酶活性或治疗上述疾病。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物联合用于本发明化合物所适用的疾病或病症的治疗中，其中药物的联用避其单独使用安全或更加有效。另外，本发明的化合物可以与一种或多种其他治疗、预防、控制、改善或降低本发明化合物的副作用或毒性的药物联合使用。此类其他药物可以通过一定途径并且以其常用量与本发明化合物同时或顺序给药。所以，本发明的药物组合物包括除本发明化合物以外含有一种或多种其他活性成分的那些。钙联合形式可以作为一单位剂型联合产品的组成部分给药，或者作为套盒或治疗方案给药，其中一种或多种附加药物以分开剂型作为治疗方案的一部分给药。
本发明化合物与其他药物的单位剂型或套盒形式的联合形式实例包括含有抗阿尔茨海默氏病药物的联合形式，例如其他β-促分泌酶抑制剂或γ-促分泌酶抑制剂；tau磷酸化抑制剂；Aβ低聚物形成的阻滞剂；p25/CDK5抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；NSAID类药物包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体；抗炎化合物，例如(R)-氟比洛芬；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗体例如脱氧土霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚胺；胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏，雷司替明，独尼匹次和他克林；生长激素促分泌剂例如ibutamoren，甲磺酸ibutamoren，和capromorelin；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABAA反向激动剂；神经元烟碱样激动剂；P-450抑制剂，例如利托那韦；或其他影响受体或酶的提高本发明化合物效价、安全性、方便性或降低不良副作用或毒性的药物。联合形式的上述目录仅仅是举例说明而不以任何方式限定。
本发明所用的术语″组合物″包括含有预定量或比例的特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分的联合形式得到的产品。与药物组合物有关的该术语包括了含有一种或多种活性成分和任选的载体的产品，所述载体包括惰性成分，以及任何直接或间接由任意两种或多种组分的联合、复合或聚集得到的产品，或者由一种或多种组分的其他反应或相互反应得到的产品。通常，药物组合物通过均匀和紧密地使活性成分与液体载体或吸附固体财团或两种结合在一起来制备，并且随后，如果必要，将该产品成形为所需制剂。在药物组合物中活性目标化合物以足够对疾病的过程或状况产生预期作用的量存在。所以，本发明的药物组合物包括任何通过将本发明化合物与药学可接受载体环化制成的组合物。
口服使用的药物组合物可以按照本领域已知的制备药物组合物的方法制备并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂来提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的药学可接受赋形剂相互混和的活性成分。这些赋形剂可以例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶，聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以未包衣，或者它们可以通过已知技术将其包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此获得更长时间的缓释作用。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混和，该惰性固体稀释剂例如是碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或作为软明胶胶囊存在，其中该活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
其他药物组合物包括水混悬液，它含有与适合制备水混悬液的赋形剂混和的活性物质。此外，油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制。油性混悬液可以含有不同的赋形剂。本发明的药物组合物还可以是水包油乳液，它也可以含有赋形剂例如甜味剂和矫味剂。
该药物组合物可以是灭菌可注射水或油性混悬液的形式，其可以按照本领域已知的方法配制，或者可以以直肠给药栓剂的形式施用。
本发明的化合物也可以通过吸入、利用本领域技术人员已知的吸入装置给药，或者通过透皮贴剂给药。
所谓“药学可接受”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他组分相容并且对接受者无害。
术语″施用″和″给药″应当理解为是指将本发明的化合物以可以以治疗有用形式和治疗有效量引入到个体机体内的形式提供给需要治疗的个体内，包括，但不限于口服剂型，例如片剂，胶囊，糖浆剂，混悬剂等；可注射剂型，例如IV，IM，或IP等；透皮剂型，包括霜剂，冻胶，散剂或贴剂；经颊剂型；吸入粉末，喷雾剂，混悬剂等；和直肠栓剂。
术语″有效量″或″治疗有效量″是指所述化合物的由研究人员、兽医、临床医生和其他临床工作者寻找到的活性化合物或药剂在组织、系统、动物或人体中产生生物或医学反应的量。如此所用，术语″治疗″是指上述病症的治疗，特别是在被证实了疾病或病症的症状的患者中。
如此所用，术语″治疗″或″处理″是指施用本发明的化合物并且包括(1)在经历或表现除疾病的病理或症状的动物中抑制该疾病(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)在经历或表现除疾病的病理或症状的动物中改善疾病(即，逆转该病理和/或症状)。
术语″控制″包括预防性处理、根除、改善或降低受控病症的严重性。
含本发明化合物的组合物一般以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的方法制备。术语″单位剂型″是指其中所有活性和非活性成分结合为一个适当体系的单一剂型，由此患者或将该药物施用给患者的人可以打开一个容器或包装而其中含有全部剂量，并且不需要将两个或多个容器或包装内的任何组成混和。单位剂型的典型实例是口服给药的片剂或胶囊，注射用的单一剂量小瓶，或直肠给药的栓剂。单位剂型的上述目录不以任何方式限定，而仅仅是单位剂型的现有典型实例。
含有本发明化合物的组合物通常可以作为套盒存在，由此两种或多种组分，其可以是活性或无活性组分、载体、稀释剂等，与配制试剂剂型的说明书一起提供给患者或者给患者施用药物的人。此类套盒可以含有并提供所有必要的物质和组分，或它们可以包括使用或制备患者或给患者施用药物的人需可独立获得的物质或组成的说明书。
当指出用本发明的化合物治疗、改善、控制或降低阿尔茨海默氏病或其他疾病的危险性时，通常本发明化合物以约0.1mg-约100mg/kg单位体重的日剂量给药时可以获得令人满意的结果，优选作为单一日剂量给药或以分开剂量每天给药2-6次，或采取缓释形式。总的日剂量是约1.0mg-约2000mg，优选约0.1mg-约20mg/kg体重。在70kg成年人的情况中，总的日剂量一般是约7mg-约1,400mg。该剂量方案可以进行调整以产生最近治疗反应。所述的化合物可以采用每天1-4次的方案给药，优选每天1或2次。
本发明化合物的或其药学可接受盐的具体给药剂量包括1mg，5mg，10mg，30mg，80mg，100mg，150mg，300mg和500mg。本发明的药物组合物可以以含有约0.5mg-1000mg活性成分的制剂提供；更优选含有约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治疗的特定药物组合物可以含有约1mg，5mg，10mg，30mg，80mg，100mg，150mg，300mg和500mg的活性成分。
然而，应理解任何特定患者的具体剂量水平和给药此时可以变化并且应依赖于多种因素，包括所用特定化合物的活性，代谢稳定性和化合物作用的时间长短，年龄，体重，全身健康，性别，饮食，情绪和给药时间，排泄率，药物联合，特定病症的严重性，和宿主进行的疗法。
本发明化合物作为β-促分泌酶活性抑制剂的实用性可以通过本领域已知的方法证实。酶抑制作用测定如下。
ECL分析法：均匀终点电化学发光(ECL)分析采用生物素化BACE底物。底物的Km大于100μM并由于该单位溶解度的限制无法测定。典型反应含有约0.1nM酶，0.25M的底物，和缓冲液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁胺)并且总反应体积为100μl。反应过程为30分钟，随后加入25μL的1M Tris-HCI，pH 8.0中止。所得酶产物通过加入钌化(ruthenylated)抗体来分析，该抗体特异性识别该产物的C-末端。将链霉抗生物素涂层的磁珠加入到该溶液内并且样本进行M-384(Igen Inc.，Gaithersburg，MD)分析。在这些条件下，小于10％的底物用BACE 1处理。这些研究中所用的酶可溶于(不包括跨膜结构域和胞质伸展)杆状病毒表达体系中的人蛋白质内。为了测定化合物的抑制效价，反应混和物(DMSO终浓度为10％)中含有抑制剂在DMSO内的溶液(12种浓度的抑制剂是由100μM开始制备并且进行三倍连续稀释)。所有试验在室温下利用上述标准反应条件进行。为测定化合物的IC50，四参数公式用于曲线拟合。再现解离常数的误差一般小于2倍。
HPLC试验：均匀终点HPLC试验采用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)，它在BACE 1作用下裂解释放出与香豆素连接的N-末端片段。该底物的Km大于100μM并且由于该单位溶解度的限制无法测定。典型反应含有约2nM酶，1.0μM的底物和缓冲液(50mMNaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mMdeferoxamine)且总体积为100μl。该反应进行30分钟并且通过加入25μL的1M Tris-HCI，pH8.0中止。所得反应混和物加载在HPLC上并且产物用5发展线性梯度与底物分离。在这些条件下，小于10％的底物进行BACE1。这些研究中所用的酶可溶于(不包括跨膜结构域和胞质伸展)杆状病毒表达体系中的人蛋白质内。为了测定化合物的抑制效价，反应混和物(DMSO终浓度为10％)中含有抑制剂在DMSO内的溶液(12种浓度的抑制剂是由100μM开始制备并且进行三倍连续稀释)。所有试验在室温下利用上述标准反应条件进行。为测定化合物的IC50，四参数公式用于曲线拟合。再现解离常数的误差一般小于2倍。
特别是，下列实施例的化合物在一种或两种上述试验中具有抑制β-促分泌酶的活性，一般具有的IC50为约1nM-100μM。此类结果是所用抑制剂作为β-促分泌酶活性抑制剂的内在活性的指标。
制备本发明化合物的若干方法在本文的路线方案和实施例中举例说明。起始原料按照本领域已知的方法或者在此例举的方法制备。提供下列实施例以更全面理解本发明。这些实施例仅仅是举例而不应以任何方式限定本发明。
中间体I：N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基-D-苯基丙氨酸
Figure A20058001170000881
向α-甲基-D-苯基丙氨酸(1.00g，5.58mmol)在20mL二恶烷中的浆液内加入3N NaOH(7.4mL，22.32mmol)和Boc2O(1.28g，5.86mmol)。令该反应进行14小时。滴加1N HCl降低pH至～1，用水稀释并且水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到预期产物，其为白色泡沫。此物质无需进一步纯化就可使用。
                                                                      1H NMR(d4-MeOH，400Mhz)δ7.25-7.17(m，3H)，7.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.27(d，J＝13.4Hz，1H)，3.15(d，J＝13.4Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.39(s，3H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝180
中间体II：N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基-D-苯基丙氨酸酰肼
向N-Boc-α-甲基-D-苯基丙氨酸(1.50g，5.37mmol)在25mL CH3CN中的溶液内加入EDC(1.75g，9.13mmol)，随后加入肼(0.421mL，13.43mmol)。立刻生成白色沉淀并且该溶液在1小时内逐渐变澄清。令该反应在室温下过夜，加入饱和NaHCO3水溶液将其中止，用EtOAc稀释。分离各层，水层用新鲜EtOAc(3x)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到白色泡沫，其无需进一步纯化即可使用。
                                    1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.27-7.20(m，3H)，7.11(d，J＝7.7Hz，2H)，3.30(d，J＝13.5Hz，1H)，3.02(d，J＝13.5Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，3H).LCMS[[(M-Boc)+H]+＝194
中间体III：3-(甲氧基羰基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
Figure A20058001170000891
步骤A：磺酰化
0℃向5-氨基间苯二甲酸二甲酯(5.0g，23.90mmol)在100mLCH2Cl2吡啶(3∶1)中的浆液内加入甲磺酰氯(1.85mL，23.90mmol)。室温下将所得混合物搅拌4小时。真空除去溶剂并且加入乙酸乙酯(100mL)导致沉淀形成。通过过滤收集产物得到磺酰胺，其为白色固体。
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H)LCMS[M-OCH3]+＝256.16.
步骤B：甲基化
向氢化钠(0.153g，3.83mmol，60％油分散体)在10mL DMF中的溶液内加入步骤A的磺酰胺(1.0g，3.48mmol)，随后加入碘甲烷(0.43mL，6.97mmol)。1小时后该反应用H2O(100mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机萃取物用MgSO4干燥且蒸发得到该产物。
                                                      1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H).LCMS[M+H]＝302.15.
步骤C：水解
步骤B的二酯(1.03g，3.38mmol)溶解在50mL THF∶MeOH(1∶1)中并且冷却至0℃C。加入1N NaOH(3.38mL，3.38mmol)且令该反应升至室温8小时。该溶液用1N HCl(30mL)酸化并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤和用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(5％MeOH/含有1％HOAc的CHCl3)得到一元酸。
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H).LCMS(M+H)＝288.16.
中间体IV：(R)-甲基-3-({2-[2-(叔丁基氨基甲酸酯)-2-甲基-3-苯基丙酰基]肼基}羰基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸酯
向中间体II(1.95g，6.65mmol)和中间体III(1.91g，6.65mmol)在24mL CH2Cl2中的浆液内加入二异丙基乙胺(3.50mL，19.94mmol)，随后加入BOP-试剂(3.53g，7.98mmol)。室温下90分钟后，将该反应直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用40％EtOAc/己烷平衡，和用正相色谱纯化(40-＞90％EtOAc/己烷)。得到预期产物，其为白色泡沫。
                                            1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.41(br s，1H)，9.09(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.26(app.t，J＝1.5Hz，1H)，8.06(app t，J＝1.7Hz)，7.29-7.23(m，3H)，7.16(d，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.54(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.07(d，J＝8.0Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.48(s，9H)，1.45(s，3H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝463.
中间体V：3-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001170000902
向中间体IV(0.520g，0.924mmol)在4mL 1，2-二氯乙烷加入Burgess试剂(0.661g，2.77mmol)。该浆液在120℃下微波处理8分钟。反应混和物直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用20％EtOAc/己烷平衡，并用正相色谱纯化(20-＞70％EtOAc/己烷)得到所需_二唑，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(app.t，J＝1.5Hz，1H)，8.24(app.t，J＝0.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.14-7.05(m，2H)，3.97(s，3H)，3.59(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.42(d，J＝13.5Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.91(s，3H)，1.71(s，3H)，1.41(s，9H).LCMS[M+H]+＝545.
中间体VI：3-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
Figure A20058001170000911
向步骤A的中间体V(0.114g，0.209mmol)在2.5mL THF中的溶液内加入1N LiOH(0.63mL，0.630mmol)。室温下2小时后，该反应通过加入1N HCl中止(0.840mL，0.840mmol)和用EtOAc稀释和H2O。分离各层，和水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到所需酸，其为白色泡沫。该酸无需进一步纯化即可使用。
                                                                            1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56(s，1H)，8.28(app.d，J＝1.2Hz，1H)，8.06(app.t，J＝1.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，3H)，7.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.60(d，J＝13.3Hz，1H)，3.40(d，J＝13.3Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.92(s，3H)，1.70(s，3H)，1.39(s，9H)，LCMS[M+H]+＝531.
中间体VII：3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
Figure A20058001170000912
步骤A：胺偶联
向中间体III(8.00g，27.85mmol)在50mL CH2Cl2中的浆液内加入EDC(6.94g，36.2mmol)，HOAt(0.758g，5.57mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(4.51mL，33.42mmol)。令该反应在室温下进行50小时，随后用H2O和EtOAc稀释。分离各层，并且水层用EtOAc(3x)洗涤。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过色谱在硅胶上纯化(90-＞100％EtOAc/己烷)得到该苄基酰胺，其为白色固体。
                                                                          1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.31(m，5H)，6.50(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(q，J＝7.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝409.
步骤B：酯水解
向步骤A的酯(10.0g，24.48mmol)在200mL THF中的溶液内加入存在于70mL H2O中的LiOH(1.76g，73.44mmol)。室温下5小时后，浓缩该反应，残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。分离各层，并且将100mL1N HCl加入水层，导致白色混悬液的形成。水层用～4∶1CH2Cl2/TBF(3x)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸as白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
                                                          1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ9.02(d，J＝7.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.24(t，J＝1.4Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.24(q，J＝7.1Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.94(s，3H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H).LCMS[M+H]+＝395.
中间体VIII：[(1R)-2-氨基-1-苄基-2-(羟基亚氨基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯
Figure A20058001170000921
步骤A：羧酰胺的形成
向N-Boc-a-甲基-D-苯基丙氨酸(2.04g，7.30mmol)在26mL CH2Cl2中的溶液内加入EDC(1.54g，8.03mmol)，随后加入HOAt(0.845g，6.21mmol)。室温下30分钟后，加入15mL DMF；将该反应冷却至-10℃，和向反应内吹入50分钟氨气。该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液中止并用EtOAc稀释。分离各层，和水层用新的EtOAc(2x)洗涤。合并的有机物用3M LiCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过正相色谱纯化(0-＞6％ MeOH/CH2Cl2)得到所需羧酰胺，其为白色固体。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.96(br s，1H)，7.28-7.13(m，3H)，7.12(d，J＝7.4Hz，2H)，6.39(br s，1H)，5.81(br s，1H)，3.32(d，J＝13.7Hz，1H)，3.10(d，J＝13.7Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.40(s，3H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝179.
步骤B：脱水
向步骤A的羧酰胺(0.311g，1.12mmol)在3mL 1，2-二氯乙烷中的浆液内加入Burgess试剂(0.533g，2.23mmol)，和将该异相反应介质在100℃微波处理5分钟。该反应直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用100％己烷平衡，通过正相色谱纯化(0-＞25％EtOAc/己烷)得到所需腈，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36-7.31(m，3H)，7.25-7.24(m，2H)，4.56(br s，1H)，3.29(d，J＝13.5Hz，1H)，3.15(d，J＝13.5Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.53(s，9H).LCMS[M+H]+＝260.
步骤C：羟基酰胺化物的形成
向腈(0.069g，0.265mmol)在1.50mL i-PrOH和0.40mL H2O中的溶液内加入盐酸羟胺(0.184g，2.65mmol)和K2CO3(0.183g，1.325mmol)。密封的容器在130℃下微波处理6分钟。浓缩该反应，将该残余物再溶于0.85mL DMF和经棉花过滤除去不溶残余物，该滤液通过制备HPLC纯化(5-＞95％ CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18PRO YMC20×150mm)得到[(1R)-2-氨基-1-苄基-2-(羟基亚胺)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为粘性油和一种通过1H NMR鉴定的几何异构体。
1H NMR.1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.34-7.29(m，3H)，7.26-7.14(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)，3.15(d，J＝13.0Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.43(s，3H).LCMS[MH]+＝294.
中间体IX：3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170000941
步骤A：甲酯的形成
向在100mL MeOH中的3-氨基-5-硝基苯甲酸(3.60g，19.78mmol)加入亚硫酰氯(2.59g，21.76mmol)。该溶液在65℃下加热12小时。真空浓缩得到甲酯盐酸盐。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，3.99(s，3H).
步骤B：甲磺酰基化
向3.53g(18.0mmol)步骤A的氨基酯在100mL CH2Cl2/吡啶(3∶1)中的溶液内加入甲磺酰氯(2.07g，18.0mrnol)。将该反应在室温下搅拌1小时，随后蒸发溶剂。将该树胶状残余物溶于EtOAc(100mL)，用1NHCl(100mL)酸化，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到该磺酰胺，其为米色固体.
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.46(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(s，1H)，3.97(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤C：甲基化
将氢化钠(0.26g，6.55mmol，60％油分散体)悬浮在10mL DMF中，向其中加入1.5g(5.45mmol)步骤B的磺酰胺(在10mL DMF中)，随后加入0.93g(6.55mL)碘甲烷。将该溶液在室温下搅拌3小时。该反应用H2O(250mL)中止，用EtOAc(3×200mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到该N-甲磺酰胺。LCMS(M-H2O)＝272.2。
步骤D：酯水解
向步骤C得到的甲酯(6.47g，22.44mmol)在20mL THF和20mLMeOH中的溶液内加入2N NaOH(13.74mL，27.49mmol)。室温下1.5小时后，该反应用1N HCl酸化直至pH小于1，随后用EtOAc稀释和H2O。分离各层，水层用新EtOAc(1x)限定，合并的有机物用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到所需酸，其为黄色泡沫。此物质无需进一步纯化就可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(t，J＝1.4Hz，1H)，8.47(t，J＝2.2Hz，1H)，8.40(t，J＝1.3Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.95(s，3H).
步骤E：胺偶联
向酸(1.70g，6.20mmol)在18mL CH2Cl2中的浆液内加入EDC(1.78g，9.30mmol)、HOAt(0.478g，3.10mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.0mL，7.44mmol)。令该反应在室温下进行65小时，随后用盐水和EtOAc稀释。分离各层，并且水层用EtOAc洗涤。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过色谱在硅胶上纯化(20-＞55％ EtOAc/己烷)得到该苄基酰胺，其为黄色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(t，J＝1.6Hz，1H)，8.33(t，J＝2.0Hz，1H)，8.15(t， J＝1.9Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.52(d，J＝7.3Hz，1H)，5.29(q，J＝7.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.90(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]＝396.
步骤F：硝基还原
向步骤E获得的硝基苯(2.07g，5.24mmol)在30mL EtOH中的溶液内加入10％Pd/C(0.557g，0.524mmol)。将该反应容器排空，并且向氢气球(3x)敞开，该反应在氢气压下进行16小时。将该烧瓶排空，并且向氩气(3x)敞开，经硅藻土过滤除去钯，将该滤液浓缩得到3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为白色泡沫，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34-7.31(m，2H)，7.07(s，1H)，7.07-7.02(m，2H)，7.93(s，1H)，6.81(t，J＝1.8Hz，1H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(q，J＝7.1Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.82(s，3H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]＝366.
中间体X：3-溴-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170000961
向步骤F获得的3-氨基-N-[(IR)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺(中间体IX)(0.510g，1.40mmol)在10mL CH3CN中的溶液内于0℃下加入48％(wt/wt)HBF4(0.236mL，1.814mmol)。10分钟后，该反应升至室温30分钟。将该反应再次冷却至0℃，加入亚硝酸叔丁基酯(0.234mL，1.95mmol)，该反应容器用铝箔捆扎并在0℃下搅拌1小时。该反应用移吸管加入到CuBr(2.00g，13.96mmol)和CuBr2(3.90g，17.45mmol)在10mL H2O中的快速搅拌溶液内，用4mL CH3CN漂洗。45分钟后，该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液中止并用H2O和EtOAc稀释。分离各层，和水层用新的EtOAc(2x)洗涤。合并的有机物用盐水洗涤(2x)，和用Na2SO4干燥16小时以沉淀出残余铜盐。将有机层过滤，浓缩，和所得残余物通过硅胶色谱纯化(20-＞60％EtOAc/己烷)得到3-溴-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为白色泡沫。
                                                                                  1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73-7.70(m，2H)，7.59(t，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.86(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]＝429和431.
中间体XI：3-氰基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170000971
向3-溴-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺(中间体X)(0.033g，0.077mmol)在0.80mL的脱气DMF(向溶剂吹入5分钟氩气流进行脱气)中的溶液内加入Zn(CN)2(0.11g，0.092mmol)和Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol)。向该反应容器彻底吹入氩气，随后密封并在180℃下微波处理30分钟。该反应用EtOAc稀释，有机物用3MLiCl水溶液洗涤。水层用新的EtOAc(2x)洗涤，合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过硅胶色谱纯化(5-＞75％EtOAc/己烷)得到3-氰基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为白色泡沫。
                                  1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.04(t，J＝2.0Hz，1H)，7.91(t，J＝1.3Hz，1H)，7.78(t，J＝1.5Hz，1H)，7.36-7.7.31(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(q，J＝7.1Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.87(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝376.
中间体XII：3-[-氨基(羟基亚胺)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
向3-氰基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺(中间体XI)(0.033g，0.088mmol)在0.80mL i-PrOH和0.10mLH2O中的溶液内加入K2CO3(0.007g，0.053mmol)。密封该容器并且在130℃下微波处理5分钟。浓缩该反应，该残余物再溶于DMF和通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18 PRO YMC20×150mm)得到3-[-氨基(羟基亚胺)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为粘性油。
                                                       1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.98(d，J＝7.5Hz)，8.19(t，J＝1.7Hz，1H)，8.07(t，J＝1.4Hz，1H)，7.90(t，J＝1.8Hz，1H），7.43-7.39(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，5.25(m，1H)，3.38(s，3H)，2.98(s，3H)，1.56(d，J ＝7.1Hz，3H).LCMS[M+H]+＝409.
中间体XIII：3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲亚胺酸乙酯
Figure A20058001170000981
0℃下将气态HCl吹入3-[-氨基(羟基亚胺)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺(0.038g，0.090mmol)(中间体XI)在1mL CH2Cl2和1mL EtOH中的溶液内2分钟。0℃搅拌2.5小时后，该反应升至室温18小时。浓缩，再溶解再4mL Et2O中的残余物冷却至0℃并且将安全吹入该反应1分钟。浓缩并且无需进一步纯化即可用于下步。
中间体XIV：3-[(Z)-2-(2-甲基环丙基)乙烯基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
步骤A：碘化
将在三氟甲磺酸(100mL)中的3-硝基苯甲酸酯(35.3g，195mmol)在0℃下分10次加入NIS(43.8g，195mmol)。撤去冰浴并且搅拌48小时。该反应一般达到50％完成率。此时可以加入更多的NIS或冷却至0℃并小心滴加水中止。该混和物用EtOAc(250mL)萃取3次并且合并的萃取物用10％ NaHSO3溶于洗涤，随后加入水。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，和在硅胶上纯化(10％EtOAc在Hex中)得到24.1g。
步骤B：硝基还原
将氯化锡(88.6g，392mmol)在EtOH(50mL)中回流并且滴加步骤A获得的存在1∶1 THF∶EtOH(100mL)中的硝基苯甲酸酯(24.1g，78.4mmol)。将反应混和物回流30分钟，随后冷却至0℃。所得溶液用Na2CO3水溶液碱化至pH 8-9。水层用EtOAc(700mL)萃取3次并且合并的萃取物用饱和NaHCO3洗涤，随后用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥和浓缩得到21.7g的粗苯胺，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C：甲磺酰基化反应
向步骤B的苯胺(21.7g，78.3mmol)在3∶1 CH2Cl2∶吡啶(75mL)中的0℃溶液内加入甲磺酰氯(6.36mL，82.2mmol)。15分钟后撤去冰浴并且该溶液在室温下搅拌过夜。反应混和物用1N HCl萃取数次。干燥有机相机，浓缩和层析(1∶1 EtOAc∶Hex)得到25.2g的所需磺酰胺，其为白色固体。
步骤D：甲基化
步骤C的磺酰胺(23.6g，66.5mmol)在DMF(75mL)中于0℃下用60％NaH(2.92g，73.1mmol)处理。该溶液搅拌30分钟，随后加入MeI(4.55mL，73.1mmol)。撤去冰浴和该溶液在室温下搅拌12小时。该反应用饱和NH4Cl溶液中止并用EtOAc(150mL)萃取3次。合并的有机用水(5×50mL)洗涤，干燥，浓缩得到25.3g的所需甲基化酰基苯胺，其无需进一步纯化即可使用。
步骤E：氧化
将Trans-2-甲基环丙烷甲醇(7.0g，81mmol)加入PCC(28g，130mmol)在CH2Cl2(225mL)中的溶液内。该溶液变黑并且在室温下搅拌3小时。反应混和物用醚(250mL)稀释并且倾析。液体溶液经4英寸Florisil塞过滤并且通过蒸馏用Vigreux柱除去溶剂得到10g的所需醛。
步骤F：Corey-Fuchs反应
向PPh3(12.4g，47.5mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液内于0℃下加入CBr4(7.88g，23.7mmol)。反应混和物搅拌10分钟，随后用步骤E的羧醛(1.0g，12mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，随后室温下搅拌1小时。加入己烷并且将该固体过滤，将滤液浓缩得到4.4g的二溴化物。
步骤G：炔烃的形成
步骤F的二溴化物(15.4g，64.1mmol)在60mL环己烷中于-78℃下用2.0M的存在环于己烷中的n-BuLi(64.1mL，128mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时，随后升至室温，将其搅拌2小时。该反应用水中止并用环己烷(3×25mL)洗涤。产物通过蒸馏纯化(bp＝69-72℃)。
步骤H：偶联
将100mL三颈圆底烧瓶内加入InCl3(0.829g，10.4mmol)且在真空下用加热枪干燥2分钟。在氮气下加入THF(16mL)且将烧瓶浸在-78℃冰浴内。随后滴加DIBAL-H(12.4mL，1M在己烷中)并且所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。此后，加入步骤G的乙炔(10.4mmol)，随后加入1.0MEt3B(1.6mL，1M在己烷中)。此反应混合物在-78℃下搅拌2.5小时，随后升至室温。加入DMI(12mL)和步骤D的芳基碘化物(1.47g，4.0mmol)，随后加入钯三呋喃基膦复合物[由Pd2(DBA)3CHCl3(20mg)和三呋喃基膦(28mg)在THF(6mL)中制备]。所得反应混合物在60℃下加热2小时，用水中止和用醚(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩并且产物在手性OJ柱(60∶40己烷w/0.1％TFA∶EtOH)上纯化。收集第一个峰得到276mg的所需非对映异构体。
步骤I：酯水解
向276mg(0.853mmol)在10mL THF∶MeOH∶水(3∶1∶1)中的步骤H的酯加入2N NaOH(0.64mL，1.28mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。将反应混和物浓缩并用2N HCl(10mL)酸化并用CHCl3(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，和浓缩生成253mg的所需羧酸。LCMS(M+H)＝310.12
中间体XV：3-[(Z)-2-(2-甲基环丙基)乙烯基]-5-[丙基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
Figure A20058001170001011
此化合物类似于中间体XIII制备，仅有的区别在于步骤D中的碘甲烷用碘丙烷代替。
中间体XVI：3-(5-((1R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸
Figure A20058001170001021
步骤A：溴化
向5-(羟基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(3.5g，0.014mol)和四溴化碳(5.0g，0.015mol)在30mL CH2Cl2中的冷却至0℃的溶液内滴加三苯基膦(3.9g，0.015mol)在20mL CH2Cl2中的溶液。该反应在0℃搅拌1.5小时，用CHCl3稀释，和用水和盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)得到-5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.25(app d，J＝1.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，6H).
步骤B：氰化作用
向5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(1.9g，6.0mmol)在69mL MeCN中的溶液内加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.2mL，9.0mmol)和四丁基氟化铵(1M在THF中，9.0mL，9.0mmol)。将该反应搅拌0.5小时和浓缩。快速色谱(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)得到5-(氰基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
                                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.20(appt，J＝0.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H)，3.86(s，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H).
步骤C：烷基化
向5-(氰基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(500mg，1.9mmol)在18.6mLTHF中的溶液内加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(1.1g，5.7mmol)并且将该反应在室温下搅拌5分钟。加入1，4-二溴丁烷(0.25mL，2.1mmol)，将该混和物搅拌45分钟并且随后用，随后用1N HCl中止。加入乙酸乙酯，分离各层和有机层用水和盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(硅胶，0-＞15％ EtOAc/己烷)得到5-(1-氰基环戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
                                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(m，1H)，8.31(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H)，2.56(m，H)，2.14-1.99(m，6H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H).
步骤D：酯水解
将5-(1-氰基环戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(0.33g，1.05mmol)和NaOH(1N在H2O中，0.945mL，0.945mmol)在5mL THF和5mL EtOH中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混和物，用H2O稀释并用醚萃取。水相用1N HCl调至酸性，用EtOAc萃取并且合并的有机层用盐水洗涤。干燥和蒸发溶剂得到3-(乙氧基羰基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸。
                                                                                1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(m，1H)，8.35(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.18(m，2H)，2.05(m，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤E：偶联
将3-(乙氧基羰基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸(0.25g，0.87mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-a-甲基-D-苯基丙氨酸酰肼(0.29g，1.0mmol)(中间体IT)，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-_六氟磷酸盐(0.57g，1.3mmol)和二异丙基乙胺(0.46mL，2.6mmol)在8mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌1小时。快速色谱(硅胶，5-60％ EtOAc/己烷)得到3-({2-[(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙酰基]肼基}羰基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸乙酯。
                                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(bs，1H)，9.00(d，J＝4.6Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.31(m，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.28(m，3H)，7.18(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.57(d，J＝13.6Hz，1H)，3.09(d，J＝13.7Hz，1H)，2.56(m，2H)，2.15-1.97(m，6H)，1.50(s，9H)，1.47(s，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤F：脱水环化
将3-({2-[(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙酰基]肼基}羰基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸乙酯(0.10g，0.18mmol)和(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐(0.13g，0.54mmol)在1.5mL二氯乙烷中在120℃微波加热8分钟。浓缩和快速色谱(硅胶，0-45％ EtOAc/己烷)得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸乙酯。
                                                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(app t，J＝1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.08(m，2H)，5.11(br s，1H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(d，J＝13.6Hz，1H)，3.44(d，J＝13.6Hz，1H)，2.59(m，2H)，2.19-1.99(m，6H)，1.74(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，9H).
3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸乙酯(0.17g，0.31mmol)和LiOH H2O(65mg，1.55mmol)在8.1mL THF和3.1mL H2O中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该反应，用H2O稀释，用10％柠檬酸溶液调至酸性并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤。干燥和蒸发溶剂得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸。
                                                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(bs，1H)，8.36(d，J＝1.4Hz， 2H)，7.28(m，3H)，7.09(d，J ＝5.7Hz，2H)，5.22(bs，1H)，3.61(d，J＝13.4Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.60(m，2H)，2.20-2.01(m，6H)，1.75(s，3H)，1.42(s，9H).
中间体XVII：2′-氰基-5-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯基-3-羧酸
步骤A：芳基化
向5-碘间苯二甲酸二甲酯(13g，40.6mmol)在100mL THF中的溶液内加入2-氰基苯基溴化锌(97.5mL，48.7mmol，0.5M THF)和四(三苯基膦)(214mg，0.2mmol)并且该反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤沉淀的固体，滤液用MeOH稀释经过滤侯得到第二批次的5-(2氰基苯基)间苯二甲酸二甲酯。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.42(s，2H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，3.98(s，6H).LCMS[(M)+H)]+＝296
步骤B：酯水解
向5-(2-氰基苯基)间苯二甲酸二甲酯(4.5g，15.23mmole)在THF/MeOH(500mL的5∶1 THF/MeOH)中的溶液内加入氢氧化钠溶液(3.05mL的5N NaOH，15.25mmole)，并且令该反应在室温下搅拌过夜。该反应随后在减压下浓缩至四分之一体积并且倾入水(1L)和饱和碳酸氢钠(250mL)，该混和物用乙酸乙酯(200mL)萃取1次并且随后用HCl水溶液调至pH 2。该混和物用乙酸乙酯(2×300mL)萃取并且合并的有机物用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩得到米色固体，其随后用乙醚研磨并过滤得到该标题化合物：
       1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.55(br s，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，3.93(s，3H).
中间体XVIII：5-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基联苯基-3-羧酸
步骤A：偶联/脱水
向2′-氰基-5-(甲氧基羰基)联苯基-3-羧酸(中间体XVII，0.72g，2.56mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基-D-苯基丙氨酸酰肼(中间体II)(0.75，2.56mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液内加入BOP试剂(1.18g，2.68mmol)和二异丙基乙胺(1.32mL，7.67mmol)。该反应进行1小时，随后倾入水(200mL)。水溶液用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到粗的二酰胺，其无需进一步纯化即可使用，它为米色泡沫。将由此得到的物质溶于二氯乙烷(10mL)并用甲氧基羰基氨基磺酰基三乙基氢氧化铵内盐(Burgess试剂，1.25g，5.0mmole)处理，所得溶液随后在微波反应器内120℃下加热5分钟。冷却侯该产物直接快速色谱在硅胶纯化用25％-75％乙酸乙酯/己烷洗脱得到780mg的产物。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.71(br s，1H)，8.4(m， 2H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.32-7.24(m，3H)，7.10-7.04(2H，m，)5.10(br s，1H)，4.0(s，3H)，3.60(d，J＝13Hz，1H)，3.47(d，J＝13Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.42(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝539.
步骤B：酯水解
向步骤A的5-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基联苯基-3-羧酸甲酯(780mg，1.45mmole)在甲醇(20mL)中的溶液内室温下加入0.43mL的5N NaOH水溶液。将该反应在室温下搅拌过夜。该溶液倾入水(100mL)和加入1N HCl(10mL)酸化。所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩得到5-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基联苯基-3-羧酸(中间体XVII)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(br s，1H)，8.47(m，2H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.13-7.05(2H，m)5.25(br s，1H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.46(d，J＝13.5Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.42(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝525
中间体XIX：5-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基联苯基-3-羧酸
Figure A20058001170001061
向5-(5-((1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基联苯基-3-羧酸(中间体XVIII，500mg.0.95mmol)在二恶烷(5mL)中的溶液内室温下加入HCl的二恶烷溶液(7mL的4N HCl在二恶烷中，28mmol)并且该溶液在室温下放置1小时。随后减压下蒸发溶剂得到5-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基联苯基-3-羧酸(中间体XIX)，其为衍生的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.71(t，J＝1.5Hz，1H)，8.45-8.42(m，2H)，7.94(dd，J＝7.8，1Hz，1H) 7.85(dt，J＝7.8，1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(dt，J＝7.6，1.1Hz)，7.34-7.28(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，3.47(s，2H)，1.90(s，3H).LCMS[(M)+H]+＝425.
中间体XX：(1R)-2-(1-甲基丁-2-炔-1-基)胺盐酸盐
步骤A：Ellman亚磺酰亚胺的形成
向乙醛(2.8g，64.36mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3.9g，32.18mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液内在室温下加入粉状无水硫酸镁(19g，160mmol)。所得浆液在室温下搅拌过夜。该反应用二氯甲烷(200mL)稀释并过滤，固体用另外100mL份的二氯甲烷洗涤。滤液在减压下浓缩得到产物，其为油状物。
                                                                                   1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(q，J＝5.1Hz，1H)，2.24(d，J＝5.1Hz，3H)，1.19(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝150.
步骤B：格氏加成
向上述步骤A的产物(400mg，2.72mmol)在二氯甲烷中的溶液内于0℃下加入1-丙炔基溴化镁(6mL的0.5N THF溶液)的溶液。该反应升至室温并且倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。该残余物在硅胶上层析用50％-75％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱得到产物，其为树胶状固体。
                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(m，1H)，3.33(m，1H)，1.82(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21，(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝188.
步骤C：手性辅剂的除去
向在甲醇(5mL)中的溶液(310mg.1.65mmol)内在室温下加入HCl的二恶烷溶液(8mL的4N HCl，在二恶烷中，32mmol)并且该溶液在室温下放置1小时。随后减压下除去溶剂得到-(1-甲基丁-2-炔-1-基)盐酸胺，其为衍生的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.15-4.17(m，1H)，1.86(d，J＝2.3Hz，3H)，1.49，(d，J＝6.8Hz，3H).LCMS[(M)+H]+＝84.
中间体XXI：3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基-5-[丙基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001081
此化合物的合成类似于中间体IX，但仅有的区别在于步骤C中的碘丙烷用碘甲烷代替。
中间体XXII：3-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺
步骤A：芳基叠氮化物的形成
向0.2g(0.5mmol)3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺(中间体XXI)在4mL乙酸中的溶液内加入1mL水，随后加入0.038g(0.55mmol)亚硝酸钠。2分钟后，加入0.035g(0.055mm0l)叠氮化钠导致气体放出。将反应混和物搅拌30分钟，随后用75mL EtOAc稀释，用50mL水、50mL 4M NaOH、50mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。通过自动快速色谱纯化(40g硅胶柱，20-100％EtOAc/己烷，约20分钟)得到3-叠氮基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺。
                                             1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45(br t，J＝1.47Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.11(t，J＝2.01Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.31(br d，J＝7.32Hz，1H)，5.28(五重峰，J＝7.14Hz，1H)，3.64(t，J＝7.15Hz，2H)，2.89(s，3H)，1.61(d，J＝6.96Hz，3H)，1.5(m，2H)，0.91(t，J＝7.33Hz，3H).LCMS[M+H]+＝420.1
步骤B：环加成
向0.15g(0.36mmol)3-叠氮基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺在2mL t-BuOH中的溶液内加入1mL水和0.004g(0.018mmol)硫酸铜(II)水合物和0.007g(0.036mmol)抗坏血酸钠。该异相反应混合物在室温下搅拌24小时，随后用75mL EtOAc稀释，用50mL水、50mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。通过自动快速色谱纯化(40g硅胶柱20-100％EtAOc/己烷，约15分钟)得到0.18g(100％)3-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺，其为泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.57(s，1H)，8.11(br t，J＝1.83Hz，1H)，7.93(t，J＝2.02Hz，1H)，7.89(br t，J＝1.64Hz，1H)，7.38(m，2H)7.06(m，2H)，6.52(br d，J＝7.50Hz，1H)，5.32(五重峰，J＝7.15Hz，1H)，3.74(t，J＝7.14Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.76(s，3H)，1.64(d，J＝6.96Hz，3H)，1.54(m，2H)，0.93(t，J＝7.32Hz，3H).LCMS[M+H]+＝488.1
中间体XXIII：[1-(5-{3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-[甲基-(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-1-(1R)-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸(中间体VI)(0.303g，0.571mmol)和Weinreb盐酸胺(0.111g，1.142mmol)在6mL CHCl3中的浆液内加入二异丙基乙胺(0.150mL，0.857mmol)，，随后加入EDC(0.154g，0.857mmol)和HOAt(0.035g，0.228mmol)。室温下7天，该反应通过加入盐水中止。
分离各层，水层用CH2Cl2(2x)洗涤，合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。用正相色谱纯化(40-＞100％ EA/hex)得到[1-(5-{3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.21(app t，J＝1.5Hz，1H)，8.11(app t，J＝2.0Hz，1H)，7.90(app t，J＝1.5Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，5.04(br s，1H)，3.60(s，3H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，2.90(s，3H)，1.69(s，3H)，1.41(s，9H).LCMS[M+H]+＝574.
中间体XXV：3-[(Z)-2-(2-甲基环丙基)乙烯基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲亚胺酸甲酯
步骤A：羧酰胺的形成
向中间体XV(0.069g，0.204mmol)在1.2mL CH2Cl2中的溶液内加入EDC(0.059g，0.307mmol)，随后加入HOAt(0.022g，0.164mmol)。室温下30分钟后，加入1mL DMF，该反应冷却至-10℃，和向该反应吹入氨气30分钟。该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液中止并用EtOAc稀释。分离各层，水层用新的EtOAc(2x)洗涤。合并的有机物用3M LiCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过正相色谱纯化(40-＞100％EtOAc/己烷)得到所需羧酰胺，其为粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(8，1H)，7.62(s，2H)，6.27(d，J＝11.3Hz，1H)，5.19(dd，J＝11.4，10.1Hz，1H)，3.66-3.61(m，2H)，2.94(s，3H)，1.53-1.45(m，2H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，0.93-0.86(m，5H)，0.69-0.64(m，2H)，LCMS[(M+CH3CN)+H]+＝378.
步骤B：亚胺酸盐的形成
向步骤A的羧酰胺(0.067g，0.199mmol)在1.8mL CH2Cl2中的溶液内加入三乙基_六氟磷酸盐(0.069g，0.279mmol)。15小时后，加入另一等份的三乙基_六氟磷酸盐(0.035g，0.140mmol)，4小时后，该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液中止并用EtOAc和H2O稀释。分离各层，水层用新的EtOAc(2x)洗涤。合并的有机物用3M LiCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。此残余物无需进一步纯化即可使用。
LC/MS[M+H]+＝365。
中间体XXVI：rac-N-(叔丁氧基羰基)-苄基脯氨酸酰肼
Figure A20058001170001111
步骤A：偶联
向rac-N-Boc-苄基脯氨酸(0.170g，0.557mmol)和Cbz-肼(0.185g，1.113mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液内加入Hunig氏碱(0.29mL，1.67mmol)和BOP-试剂(0.369g，0.835mmol)。2.5小时后，将该反应倾至硅胶柱并用正相色谱纯化(30-＞90％ EtOAc/己烷)。1H NMR(CDCl3)是酰胺旋转异构体的混合物。LCMS(M+H)+＝454。
步骤B：脱保护
向步骤A的加合物(0.208g，0.459mmol)在8mL EtOAc中的溶液内加入10％Pd/C(0.049g，0.046mmol)。排空该容器并且向H2(3x)敞开，使该反应在H2的气氛下进行5小时。排空烧瓶并且向Ar(3x)敞开，该反应经硅藻土垫过滤，用新的EtOAc漂洗。浓缩有机物生成N-(叔丁氧基羰基)-苄基脯氨酸酰肼，其为白色蜡。
                                                  1H NMR(d4-MeOD)δ7.29-7.21(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，3.68(d，J＝13.6Hz，1H)，3.54(d，J＝13.6Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.72(m，1H)，2.21-1.99(m，2H)，1.09(m，1H)，0.90(m，1H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝220.
中间体XXVII：3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure A20058001170001112
向3-溴-5-硝基苯甲酸(1.26g，5.12mmol)在20mL MeOH中的溶液内经注射器滴加亚硫酰氯(0.410mL，5.63mmol)。该反应加热回流15h，冷却至室温并浓缩得到白色固体。
            1H NMR(CDCl3)δ8.77(m，1H) 8.53(m，1H)，8.47(m，1H)，3.98(s，3H).
中间体XXVIII：3-溴-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
由中间体XXVII按照步骤B、C、D和I在中间体XIV的合成中制备。此化合物在LCMS作用下未电离。
       1H NMR(d4-MeOH)δ8.04(m，1H)，δ8.00(m，1H)，7.84(m，1H)，3.32(s，3H)，2.91(s，3H)，
中间体XXIX：[1-(5-{3-溴-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001170001122
由中间体II和中间体XXVIII利用合成中间体VI所述的方法职补。
LCMS[M+H]+＝566
中间体XXX：3-(肼基羰基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001170001131
步骤A：偶联
向中间体III(0.520g，1.810mmol)和Boc-肼(0.359g，2.715mmol)在8mL CH2Cl2中的溶液内加入Hunig氏碱(0.950mL，5.43mmol)和BOP-试剂(0.881g，1.991mmol)。30分钟后，该反应倾至硅胶柱上并且通过正相色谱纯化(5-＞75％ EtOAc/己烷)得到预期产物，其为白色泡沫。
                                                                                  1H NMR(d4-MeOH)δ8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，3.93(s，3H)，3.37(s，3H)，2.93(s，3H)，1.49(s，9H)；LCMS[(M-Boc)+H]+＝302.
步骤B：Boc脱保护
0℃下将气态HCl吹入步骤A的产物在20mLCH2Cl2中的溶液内5分钟。该反应升至室温达20分钟，随后浓缩得到3-(肼基羰基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，其为白色固体。
                                   1H NMR(d4-MeOH)δ8.42(m，1H)，8.29(m，1H)，8.17(m，1H)，3.95(s，3H)，3.38(s，3H)，2.95(s，3H)；LCMS[M+H]+＝302.
中间体XXXI：3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸
Figure A20058001170001132
由5-溴间苯二甲酸二甲酯利用类似于制备中间体III的步骤C的方法。
中间体XXXII：3-溴-5-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)苯甲酸
Figure A20058001170001141
由中间体II和中间体XXXI按照类似于制备中间体VI所用的程序制备。
中间体XXXIII：3-[5-{(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(1，3-_唑-2-基)苯甲酸
步骤A：交联
向_唑(0.080g，1.158mmol)在4mL脱气THF中的溶液内于-78℃下加入2.5M航在己烷中的n-BuLi(0.460mL，1.158mmol)。该反应在-78℃下进行30分钟，随后用注射器加入0.50M的含在THF中的ZnCl2(加料之前脱气)。撤去冷却浴，将8.1mL的该溶液加入到中间体XXXII(0.100g，0.199mmol)和Pd(Ph3P)4。该溶液在85℃下微波处理45分钟，随后该反应通过加入水猝灭并且用EtOAc稀释。水层的pH通过加入0.5M KHSO4调至～3，分离各层。水相用EtOAc(3x)洗涤，合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过正相色谱纯化(0-15％MeOH/CH2Cl2)得到预期产物，其为黄色泡沫。
                                                               1H NMR(d4-MeOH)δ8.99(s，1H)，8.88(s，1H)，8.80(s，1H)，7.80(s，1H)，7.33-7.25(m，5H)，7.07(s，1H)，3.60(d，J＝12.8Hz， 1H)，3.44(d，J＝12.8Hz，1H)，1.73(s，3H)，1.40(s，9H)，LCMS[M+H]+＝491.
步骤B：脱保护
0℃下向步骤A的产物(0.098g，0.199mmol)在3mL EtOAc中的溶液内加入用HCl饱和的3mL EtOAc。令该反应在室温下进行1.5小时，随后浓缩得到3-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(1，3-_唑-2-基)苯甲酸，其为黄色泡沫。此物质无需进一步纯化即可使用。
LCMS[M+H]+＝391。
中间体XXXIV：[1-(5-{3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体XXXII(0.300g，0.597mmol)和二丙胺(0.060g，0.597mmol)在10mL DMF中的溶液内加入EDC(0.137g，0.717mmol)和HOAt(0.089g，0.657mmol)。该反应在室温下搅拌50小时，随后用EtOAc稀释。有机层用H2O，10％KHSO4，饱和NaHCO3和3M LiCl稀释，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过正相色谱纯化(5-＞35％EtOAc/己烷)得到所需溴化物，其为白色固体。
           1H NMR(CDCl3)δ8.17(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.65(m，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，3.20-3.16(m，2H)，1.72(s，5H)，1.56(s，2H)，1.42(s，9H)，1.02-0.98(m，3H)，0.81-0.77(m，3H).LCMS[M+H]+＝586和588.
中间体XXXV：3-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-溴-N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]苯甲酰胺
按照合成中间体XXXIV所述的方法制备。
中间体XXXVI：[3-(甲氧基羰基)-2-呋喃基]硼酸
2-溴呋喃-3-羧酸甲酯是由3-糠酸按照文献所述方法(Johansson，G.；etc.J.Med.Chem.1997，40，3804-3819)制备。
向在甲苯(0.8mL)和THF(0.2mL)中的2-溴呋喃-3-羧酸加入三异丙基硼酸酯(0.183g，0.976mmol)。将该混和物冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，0.39mL，0.976mmol)，将该混和物继续搅拌0.5小时。随后使反应混和物升至-20℃，之后加入2N HCl(0.5mL)。但该混和物达到室温时，用EtOAc稀释并且将有机层浓缩。该残余物用冷的己烷研制并且浓缩得到硼酸，其为褐色固体。此物质无需进一步纯化就可使用。LCMS[M+H]+＝171。
中间体XXXVII：[1-(5-{3-(溴甲基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001170001171
向中间体VI(0.120g，0.226mmol)在2mL无水THF中的溶液内在0℃和氩气下加入THF中的1.0M BH3-THF(2.26mL，2.262mmol)。令其升至室温。室温下16小时后，该反应冷却恢复至0℃并且用MeOH中止。浓缩至半数其起始体积并且用EtOAc和H2O稀释。分离各层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到所需醇，其为白色泡沫，将其在氩气下溶于2mL无水CH2Cl2和CBr4(0.136g，0.411mmol)中。分次向所得溶液内加入Ph3P(0.099g，0.380mmol)。12小时后，将该反应在减压下浓缩并且用正相色谱纯化(10-＞65％ EtOAc/己烷)得到[1-(5-{3-(溴甲基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2yl)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
                                         1H NMR(CDCl3，400M Hz)δ：7.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(s，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.10-7.05(m，2H)，5.14-4.98(br s，1H)，4.52(s，2H)，3.57(AB的A，d，J＝13.6Hz，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.40(s，3H)，2.91(s，3H)，1.73(s，3H)，1.43(s，9H).LCMS[M+H]+＝579.
中间体XXXVW：(2R)-2-(2，2-二溴乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058001170001172
向三苯基膦(31.7g，120.8mmol)和四溴化碳(20.0g，60.3mmol)在二氯甲烷(450mL)中的搅拌溶液内于0℃下滴加N-(叔丁氧基羰基)-D-丙醛(prolinal)(6.0g，30.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在加入醛完毕后，撤去冷却浴并且在室温下继续混合30分钟。该混和物倾入饱和碳酸氢钠溶液(600mL)并且萃取有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩和在硅胶柱用100％-99∶1二氯甲烷-甲醇的梯度液作为流动相纯化得到纯的2-(2，2-二溴乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/z(减去叔丁酯+1)＝300。
1H NMR(CDCl3，400Mhz)6.37ppm(s，1H)，4.36(s，1H)，3.5-3.4(m，2H)，2.2-2.1(m，1H)，1.88-1.82(m，2H)，1.77-1.71(m，1H)，1.56(s，1H)，1.47(s，9H).
中间体XXXIX：(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058001170001181
将(2R)-2-(2，2-二溴乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体XXXVIII，8.1g，22.8mmol)溶于干燥THF(200mL)并且冷却至-78℃。随后在30分钟内加入在环己烷中的仲丁基锂1.4M(32.6mL，45.6mmol)并且继续连续混合30分钟，之后用20％氯化铵溶液(200mL)中止。该混和物升至室温和用乙醚稀释(200mL)。分离有机相，用盐水洗涤，真空干燥并且在硅胶柱上用100％-99∶1二氯甲烷∶甲醇的梯度液作为流动相纯化生成纯(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/z(减去叔丁酯+1)＝220。
1H NMR(CD3OD，400Mhz)4.44ppm(s，1H)，3.44-3.37(m，1H)，3.34-3.25(m，1H)，2.61(s，1H)，2.08-1.85(m，4H)，1.47(s，9H).
中间体XXXVIII和XXXIX可以参考Eugene J.Trybulski，RichardH.KFamss，Richard M.Mangano，和Andrew Rusinko，III.“2-丙炔基吡咯烷衍生物的化学和生物化学研究。N-甲基-N-(1-甲基-4-吡咯烷并-2-丁炔基)乙酰胺(BM-5)的位阻旋转类似物”J.Med.Chem.1990，33，3190-3198。
中间体XL：(2R)-2-丙-1-炔基吡咯烷
Figure A20058001170001182
步骤A：烷基化
将(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.71g，3.6mmol)溶于THF(3mL)并且冷却至-78℃。随后加入含在己烷中的1.6M丁基锂(2.7mL，4.3mmol)并且连续搅拌20分钟，之后加入碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)并且令该混和物回升至室温过夜。完全后(TLC使用3∶1乙酸乙酯∶含茚三酮的己烷)，该混和物用水中止，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩生成(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MSm/z(减去叔丁基+1)＝154.
         1H NMR(CD3OD，400Mhz)4.39ppm(s，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.31-3.23(m，1H)，2.04-2.01(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.78(s，3H)，1.46(s，9H).
步骤B：脱保护
0℃下将无水HCl吹入(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.71g，3.4mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液内并且将其混合45分钟。通过TLC(99：CH2Cl2-MeOH)观察该反应完毕后，将该反应真空干燥生成2-丙-1-炔基吡咯烷_氯化物。LC-MS m/z＝111。
                                    1H NMR(CD3OD，400Mhz)4.33-4.31ppm(m，1H)，3.42-3.24(m，2H)，2.36-1.99(m，4H)，1.88(s，3H).
中间体XLI：(2R)-2-乙烯基吡咯烷
Figure A20058001170001191
(2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是作为这几天2的反应副产物形成的(HPLC RT＝2.8分钟)。HRMS(ES/FTMS)C11H19NO2计算值198.1489(M+1)，实测值：198.1493。1H NMR(CD3OD，400MHz)5.80-5.72ppm(m，1H)，5.04(d，2H)，4.27(s，1H)，3.41-3.3(m，2H)，2.08-1.81(m，4H)，1.45(s，9H)。(2R)-2-乙烯基吡咯烷_氯化物是由(2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按照与中间体XL的步骤B相同的方式合成。
中间体XLII：(2S)-2-乙基吡咯烷
Figure A20058001170001192
步骤A：氢化
将(2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.21g，1.07mmol)溶于甲醇(10mL)和碳载钯，10％催化剂(0.046g，20％wt.)并且处于气球的氢气氛下。该反应进行过夜并且经硅藻土过滤，真空浓缩生成(2S)-2-乙基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.18g，HPLC RT＝3.00分钟。)。LC-MS m/z(减去叔丁基+CH3CN+1)＝185。
   1H NMR(CD3OD，400Mhz)3.67-3.63ppm(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，1.92-1.71(m，4H)，1.45(s，9H)，1.43-1.29(m，2H)，0.90-0.85(t，3H).
步骤B：脱保护
(2S)-2-乙基吡咯烷氯化物是由(2S)2-乙基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以与中间体XL步骤B相同的方式合成。
                                1H NMR(CD3OD，400Mhz)3.45-3.39ppm(m，1H)，3.34-3.23(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，2.13-1.99(m，2H)，1.82-1.61(m，3H)，1.07-1.03(t，3H).
中间体XLIII：(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷
步骤A：Wittig反应
向Boc-D-脯氨酸醛(prolinal)(0.5g，2.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液内加入乙基三苯基_溴化物(3.7g，10.0mmol)并且冷却至-78℃。随后滴加在THF中的六甲基二硅氮烷基锂(disilazide)1.0M(12mL)并且持续搅拌-78℃至室温过夜。用TLC测定反应完全后(99∶1二氯甲烷∶甲醇含茚三酮)。该混和物用20％氯化铵溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥和非常小心的真空浓缩，得到挥发性产物。粗产物在硅胶上用99∶1二氯甲烷∶甲醇的混合物作为流动相纯化并且用茚三酮显色。合并纯馏分并且干燥生成(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/z(减去叔丁基+1)＝156。
                                1H NMR(CD3OD，400Mhz)5.47-5.41ppm(m，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.42-3.34(m，3H)，2.14-2.06(m，1H)，1.96-1.77(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.42(s，9H).
步骤B：脱保护
(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷_氯化物是由(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以与中间体XL步骤B相同的方式合成。
中间体XLIV：2-(乙硫基)-1，3-苯并噻唑
步骤A：Mitsunobo反应
将乙醇(0.63mL，10.8mmol)、2-苯并噻唑硫醇(2.0g，11.9mmol)和三苯基膦e(3.1g，11.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和冷却至0℃。随后加入氮杂二羧酸二异丙酯(2.3mL，11.9mmol)和连续搅拌1小时。完全后，将该反应混合物真空干燥，经硅胶垫用含5％乙酸乙酯的己烷过滤并且再次真空干燥得到生成2-(乙硫基)-1，3-苯并噻唑(2.2g，HPLCRT＝3.05分钟。).LC-MS m/z＝196。
步骤B：氧化
将2-(乙硫基)-1，3-苯并噻唑(2.2g，11.2mmol)溶于二氯甲烷和冷却至0℃。随后加入碳酸氢钠(6.2g，73.9mmol)和3-氯过苯甲酸(10.2g，58.8mmol)并且连续搅拌2小时。该混和物用1M硫代硫酸钠溶液(20mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中止并且用乙醚和水稀释。有机层用硫酸硫酸钠溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩生成2-(乙磺酰基)-1，3-苯并噻唑(1.8g，HPLC RT＝2.30分钟。)。LC-MSm/z＝228.
        1H NMR(CD3OD，400Mhz)8.22-8.17ppm(m，2H)，7.72-7.63(m，2H)，3.63-3.57(q，2H)，1.39-1.35(t，3H).
中间体XLV：(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷
步骤A：改进的Julia烯化
向Boc-D-脯氨酸醛(Prolinal)(0.53g，2.65mmol)和2-(乙基磺酰基)-1，3-苯并噻唑(1.5g，6.62mmol)在四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液内加入-78℃加入含在THF中的1M二(三甲基甲硅烷基)胺化锂(4mL)并连续搅拌30分钟。使该混和物升至0℃和继续搅拌3小时。通过LC-MS测定反应完全后，该反应混合物用20％氯化铵溶液中止并且用乙醚萃取。醚层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空干燥生成粗产物，其在ISCO正相HPLC上用100％-75％的己烷∶乙酸乙酯的梯度液作为流动相纯化。由合并的馏分(0.09g)分离出(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
                      1H NMR(CD3OD，400Mhz)5.51-5.44ppm(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，4.20-4.12(m，1H)，3.38-3.30(m，3H)，1.91-1.81(m，2H)，1.79-1.66(m，4H)，1.425(s，9H).
步骤B：脱保护
(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷_氯化物由(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以与中间体XL步骤B相同的方式合成。
中间体XLVII：N1，N1-二甲基-N3-丙基丙烷-1，3-二胺
Figure A20058001170001221
此化合物可以按照国际专利申请WO 93/11758所述的方法制备。
中间体XLVIII：N1，N1-二甲基-N4-丙基丁烷-1，4-二胺
Figure A20058001170001222
N1，N1-二甲基丁烷-1，4-二胺(0.64g，5.5mmol)和丙醛(0.38mL，5.2mmol)在20mL甲醇中的溶液在室温下搅拌过夜。加入氢化钠(0.31g，8.3mmol)并且将该反应混合物搅拌搅拌20分钟。该反应用1N NaOH中止，用醚萃取和用盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(0-12％[10％NH4OH/MeOH]/CH2Cl2)得到N1，N1-二甲基-N4-丙基丁烷-1，4-二胺。
                                                                            1H NMR(CDCl3)δ2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.49(m，6H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).
中间体XLIX：((1R)-1-苄基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：还原
向α-甲基-D-苯基丙氨酸(1.74g，9.71mmol)在30mL THF中的溶液内于室温下一次性加入NaBH4(0.92g 24.27mmol)。将该溶液冷却至0℃。30分钟内滴加含在5mL THF中的碘(2.46g，9.71mmol)。加料完毕后，该反应加热回流2天。该反应随后被冷却至0℃并且加入甲醇猝灭直至不再起泡。反应混和物通过加入6N HCl酸化直至pH 1，在50℃下搅拌30分钟并真空浓缩。用离子交换色谱纯化(SCX柱)得到(R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇，其为白色固体。
                                                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，5H)，3.36(AB的A，d，J＝10.4Hz，1H)，3.31(AB的B，d，J＝10.4Hz，1H)，2.70(s，2H)，1.04(s，3H).
步骤B：Boc保护
将(R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇(4.14g，25mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.1g，32.5mmol)在室温下搅拌16小时，浓缩得到((1R)-1-苄基-2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.15(m，5H)，4.48(br s，1H)，4.17(br s，1H)，3.76-3.62(m，2H)，3.19(AB的A，d，J＝13.6Hz，1H)，2.81(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.07(s，3H).
步骤C：氧化
向((1R)-1-苄基-2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.7g，25.2mmol)在DCM(100mL)和DMSO(25mL)中的溶液内加入三乙胺(10.5mL，75.7mmol)和三氧化硫-吡啶(10g，63.1mmol)。将反应混和物在室温下搅拌3.5小时，用EtOAc稀释，用10％KHSO4、饱和NaHCO3、水、盐水和LiCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩和通过快速色谱纯化(硅胶，0-20％EtOAc/己烷)得到((1R)-1-苄基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.53(s，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.12-7.00(m，2H)，4.84(br s，1H)，3.17(AB的A，d，J＝13.6Hz，1H)，3.08(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，1.51(s，9H)，1.27(s，3H).
中间体L：(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛肟
Figure A20058001170001241
将(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛(80mg，0.30mmol)、盐酸羟胺(25mg，0.36mmol)和三乙胺(0.125mL，0.9mmol)在3.4mL乙醇中的溶液在回流温度下加热过夜。加入附加的盐酸羟胺(25mg，0.36mmol)和三乙胺(0.125mL，0.9mmol)，该反应继续在回流温度下加热4.5小时。浓缩和快速色谱(0-25％EtOAc/己烷)得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛肟。
                                         1H NMR(CDCl3) δ7.95(bs，1H)，7.52(bs，1H)，7.25(m，3H)，7.10(d，J＝6.7Hz，2H)，5.01(s，1H)，3.14(m，2H)，1.46(s，9H)，1.42(s，3H).
中间体LI：3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-I-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
Figure A20058001170001242
向3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-溴-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(50mg，0.088mmol)(中间体XXIX)和2-氰基苯基溴化锌(0.5M在THF中，1.1mL，0.53mmol)的脱气溶液内加入四(三苯基膦)钯(0)(10.2mg，0.0088mmol)。该反应在微波炉内80℃下加热10分钟，用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(0-65％EtOAc/己烷)得到3-((2R)-5-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺。
                                                                       1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.82(m，2H)，7.73(m，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.28(m，3H)，7.07(m，2H)，3.60(d，J＝16Hz，1H)，3.45(m，4H)，2.97(s，3H)，1.54(s，3H)，1.43(s，9H).
中间体LII：3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
将3-(5-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(carbo腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(130mg，0.22mmol)在25mL用氨饱和的乙醇中的溶液在Raney镍(50％在水中的浆液，用乙醇洗涤，催化量)的存在下于氢气氛下搅拌2小时。反应混和物经硅藻土过滤并且浓缩得到3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺。
                                                                                       1H NMR(CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，4H)，7.10(m，2H)，3.77(s，2H)，3.55(m，1H)，3.42(s，3H)，3.34(m，1H)，2.98(s，3H)，1.60(s，3H)，1.39(bs，9H).
中间体LIII：((1R)-3-氨基-1-苄基-2-羟基-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001170001261
步骤A：环氧化反应
向N-((1R)-1-苄基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体XLIX，1g，3.80mmol)在乙睛(15mL)中的溶液内加入6滴水、三甲基碘化锍(775mg，3.80mmol)和氢氧化钾(511mg，9.11mmol)。该反应在60℃下搅拌，密封，放置1.5小时，加入附加的三甲基碘化锍(775mg，3.80mmol)和氢氧化钾(511mg，9.11mmol)，并且该反应在60℃下搅拌，密封3小时。该反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到((1R)-1-甲基-1-环氧乙烷-2-基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其为油。MS(ES，M+H)278。
步骤B：环氧化物的打开
将((1R)-1-甲基-1-环氧乙烷-2-基-2-苯基乙基)氨基叔丁酯(986mg，3.56mmol)在EtOH(35mL)和NH4OH(35mL)中的溶液在60℃下搅拌，密封16小时，真空浓缩和通过快速色谱纯化(硅胶，0-30％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)得到((1R)-3-氨基-1-苄基-2-羟基-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，其为粘稠油。
                                                                         1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1非对映异构体混合物)δ7.30-7.14(m，5H)，4.01(br d，J＝9.2Hz，0.5H)，3.54(dd，J＝10.0，2Hz，0.5H)，3.39(br s，0.5H)，3.36(br s，0.5H)，2.94-2.56(m，4H)，1.47(s，9H)，1.03(s，1.5H)，0.99(s，1.5H).
中间体LIV：2-(3-[5-((1R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯
Figure A20058001170001271
将中间体XXXIV(0.030g，0.051mmol)和Pd(PPh3)4(0.004g，0.003mmol)在脱气DMF(0.6mL)中的混合物内于氩气下加入Na2CO3(0.014g，0.128mmol，溶液少量的水)和中间体XXXVI(0.01Ig，0.067mmol)。向该反应混合物吹入氩气，在120℃下加热18小时。冷却至室温后，将该反应过滤，有机层通过反相制备HPLC纯化(5-95％MeCN/H2O行业0.1％TFA，C18PRO YMC 20×150mm)得到所需2-{3-[5-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯。LCMS[M+H]+＝631。
中间体LV：2-(3-[5-((1R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸
Figure A20058001170001272
向中间体LIV(0.004g，0.006mmol)在0.15mL THF中的溶液内加入1N LiOH(0.056mL，0.056mmol)。室温下50小时后，该反应通过加入1NHCl中止(0.060mL，0.060mmol)并且通过反相制备HPLC纯化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到所需酸G，其为白色固体。
                                                                         1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.51(d，J＝1.9Hz，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.07-7.06(m，2H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，3.59-3.26(m，6H)，1.73-1.40(m，16H)，1.02-0.99(m，3H)，0.79-0.75(m，3H).LCMS[M+H]+＝617
中间体LVI：2-{3-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-呋喃胺(furamide)
向中间体LV(0.026g，0.042mmol)在0.4mL DMF中的溶液内加入氯化铵(0.005g，0.084mmol)，EDC(0.016g，0.084mmol)，HOAt(0.011g，0.084mmol)和二异丙基乙胺e(0.022g，0.169mmol)。该反应在室温下搅拌5小时并且通过反相制备HPLC纯化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到所需酰胺，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝616。
中间体LVII：N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001282
向中间体X(0.280g，0.65mmol)和(5-甲酰基-2-呋喃基)硼酸(0.0912g，0.65mmol)在5mL脱气DMF中的溶液内加入TPPTS(0.111g，0.20mmol)Pd(OAc)2(0.015g，0.07mmol)和二异丙基胺(0.066g，0.65mmol)室温下15小时后，该反应用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释，分离各层。有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过正相色谱纯化(50-＞100％EtOAc/己烷)得到所需偶联加合物。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，8.09(m，1H)，7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.08(m，2H)，6.99(d，J＝5.9Hz，1H)，6.54(d，J＝7.5Hz，1H)，5.31(m，1H)，3.40(s，3H)，2.89(s，3H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝445.
中间体LVIII：3-(5-{((叔丁基亚磺酰基)亚氨基]甲基)-2-呋喃基)-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001291
向中间体LVII(0.250g，0.56mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液内加入外消旋Ellman亚磺酰胺(0.136g，1.12mmol)和CuSO4(1.34g，8.43mmol)。该浆液在室温下搅拌过夜，随后经硅藻土垫过滤，用EtOAc漂洗。有机物在饱和NaHCO3和EtOAc制剂分配，分离各层，有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS[M+H]+＝548。
中间体LIX：3-(5-((1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
采用类似于合成中间体VI的方法制备，用碘乙烷代替中间体III合成的步骤B中的碘甲烷。
中间体LX：3-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[丙基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
Figure A20058001170001302
采用类似于合成中间体VI的方法制备，用碘丙烷代替中间体III合成的步骤B中的碘甲烷。
中间体LXI：3-(5-((1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(异丙基磺酰基)氨基]苯甲酸
Figure A20058001170001311
采用类似于合成中间体VI的方法制备，用异丙基磺酰氯代替中间体III合成的步骤A中的甲磺酰氯。
中间体LXII：5-三氟甲基间苯二甲酸二甲酯
Figure A20058001170001312
向5-碘间苯二甲酸二甲酯(1g，3.12mmol)在1∶1DMF/HMPA中的溶液内加入2，2-二氟-2(氟磺酰基)乙酸甲酯(3g，15.6mmol)和碘化亚铜(I)(2.9mg，15.6mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热16小时。使该反应冷却至室温并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。倾析溶剂并且该铜盐用另外100mL的乙酸乙酯洗涤。将有机物倾入水(200mL)，分离各相并且水相用乙酸乙酯萃取(100mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。该残余物在硅胶层析用二氯甲烷洗脱得到5-三氟甲基间苯二甲酸二甲酯。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.48(s，2H)，4.01(s，6H).LCMS[(M)+H]+＝263.
中间体LXIII{(1R)-1-[5-(2′-氰基-3′-氟-5-{[(2)-2-丙-1-炔-1-基吡咯烷-1-基]羰基}联苯-3-基)-1，3，4-_二唑-2-基]-1-甲基-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001170001321
采用类似于合成中间体XVIII所述的方法制备，随后将所得酸与(2R)-2-丙-1-炔基]吡咯烷(中间体XL)在标准酰胺键形成条件下偶联。
中间体LIX：((1R)-1-{5-[5-(溴甲基)-2′-氰基联苯-3-基]-1，3，4-_二唑-2-基}-1-甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001170001322
由中间体XIX、采用合成中间体XXX所述的方法制备。
实施例1
3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001323
步骤A：酰胺键的形成
向中间体V(0.076g，0.143mmol)在1.5mL CH2Cl2中的溶液内加入(1R)-1-(4氟苯基)乙胺(0.030mL，0.215mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.075mL，0.430mmol)和BOP-试剂(0.095g，0.215mmol)。室温下20分钟后，将该反应直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用30％EtOAc/己烷平衡，通过正相色谱纯化(30-＞75％EtOAc/己烷)得到所需酰胺，其为白色泡沫。
                                                                   1H NMR(CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.38-7.7.35(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.08-7.02(m，4H)，6.52(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.60(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)1.40(s，9H).LCMS[M+H]+＝652.
步骤B：Boc脱保护
0℃下将气态HCl吹入得自步骤A的酰胺(0.068g，0.104mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液内10分钟。使该反应升至室温20分钟，再次冷却至0℃和将HCl继续吹入该溶液5分钟。室温下30分钟后，浓缩该反应，将该残余物冷冻干燥得到絮状白色固体。通过手性色谱分离位于右手胺立体中心上的两种非对映异构体(5×50cm Chiracel AD柱，100％EtOH，40mL/min，Rt＝4.419和5.941min)。缓慢洗脱的异构体为活性非对映异构体(Rt＝5.941min)。
1H NMR(d4-MeOH)δ9.07(d，J＝7.5Hz，1H)，8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.30-7.28(m，3H)，7.09-7.03(m，4H)，5.25(m，1H)，3.44(s，2H)，3.40(s，3H)，3.00(s，3H)，1.87(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).HRMS精确质量计算值C28H31FN5O4S[M+H]+：552.2076；观测值：552.2088.
实施例2
3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(异丙基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001341
本化合物以类似于实施例1的方式制备，使用中间体LXI。HRMS精确质量计算值C30H35FN5O4S[M+H]+：580.2394；观测值：580.2389。
实施例3
3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2苯基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
步骤A：噻二唑的形成
向中间体IV(0.1 10g，0.196mmol)在2.5mL CH3CN中的溶液内加入Lawesson氏试剂(0.103g，20.254mmol)。该浆液随后在50℃下加热5小时。浓缩反应混和物，重新溶于小体积的CH2Cl2并且直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用10％ EtOAc/己烷平衡，用正相色谱纯化(10-＞65％EtOAc/己烷)得到所需噻二唑，其为白色泡沫。
                                         1H NMR(CDCl3)δ8.40(app.t，J＝1.5Hz，1H)，8.23(app.t，J＝2.2Hz，1H)，8.13(m，1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，5.14(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.41-3.38(m，2H)，2.90(s，3H)，2.54(s，3H)，1.69(s，3H)，1.43(s，9H).LCMS[M+H]+＝561.
步骤B：酯水解
向步骤A的甲酯(0.068g，0.209mmol)在1.5mL THF中的溶液内加入1N LiOH(0.364mL，0.364mmol)。室温下1.5小时后，该反应通过加入1NHCl中止(0.485mL，0.485mmol)并且用EtOAc和H2O稀释。分离各层，水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到所需酸，其为白色泡沫。该酸无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.40(s，3H)，2.92(s，3H)，2.55(s，3H)，1.74(s，3H)，1.43(s，9H).LCMS[M+H]+＝547.
步骤C：酰胺键的形成
向步骤B的酸(0.066g，0.121mmol)在2.0mL CH2Cl2中的溶液内加入(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.024mL，0.181mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.063mL，0.362mmol)和BOP-试剂(0.080g，0.181mmol)。室温下30分钟后，该反应直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用30％EtOAc/己烷平衡，通过正相色谱纯化(30-＞80％EtOAc/己烷)得到所需酰胺，其为白色泡沫。
                                                                     1H NMR(CDCl3)δ8.22(t，J＝1.3Hz，1H)，8.06(t，J＝1.9Hz，1H)，7.92(t，J＝1.6Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，5.27(m，1H)，5.10(br s，1H)，3.71(d，J＝13.5Hz，1H)，3.38(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)1.40(s，9H).LCMS[M+H]+＝652.
步骤D：Boc脱保护
向步骤C的酰胺(0.074g，0.111mmol)在1.50mL CH2Cl2中的溶液内加入TFA(0.433mL，4.43mmol)。室温下6小时后浓缩该反应，再溶于DMF并且通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺的三氟乙酸盐。
                                                                  1H NMR(d4-MeOH)δ9.03(d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(t，J＝1.3Hz，1H)，8.20(t，J＝1.8Hz，1H)，8.05(t，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.31-7.27(m，3H)，7.09-7.02(m，4H)，5.25(m，1H)，3.47(d，J＝13.5Hz，1H)，3.41(d，J＝13.5Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.97(s，3H)，1.89(s，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H).LC/MS[M+H]＝568.
实施例4
3-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-5-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基)]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
步骤A：_二唑的形成
向中间体VII(0.068g，0.172mmol)和中间体VIII(0.028g，0.095mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液内加入0.5M HOBt在DMF中的储备液(0.34mL，0.172mmol)，随后加入二异丙基碳二亚胺(0.027mL，0.172mmol)。室温下3小时后，浓缩该反应，将该残余物溶于EtOAc。该有机层用饱和NaHCO3(2x)水溶液、0.5M KHSO4水溶液、3M LiCl水溶液和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物溶于1.0mL EtOH和0.30mL H2O，随后加入NaOAc(0.049g，0.597mmol)。该反应在86℃下加热3小时，冷却至室温并且在EtOAc和己烷之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2x)洗涤，合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过正相硅胶色谱纯化(10-＞70％EA/hex)，随后用制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到所需_二唑，其为粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.38-7.7.35(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.08-7.02(m，4H)，6.52(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.60(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)1.40(s，9H).LCMS[M+H]+＝652.
步骤B：Boc脱保护
向步骤A的_二唑(0.014g，0.021mmol)在1.4mL CH2Cl2中的溶液内加入TFA(0.042mL，0.430mmol)。3小时后，加入另一等份的TFA(0.042mL，0.430mmol)，并且室温下15小时后，浓缩该反应，将该残余物冷冻干燥得到3-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-5-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为絮状白色固体。
                                                                 1H NMR(d4-MeOH)δ8.55(t，J＝1.4Hz，1H)，8.37(t，J＝1.2Hz，1H)，8.18(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.28-7.26(m，3H)，7.08-7.04(m，4H)，5.26(m，1H)，3.41(s，3H)，3.35(s，2H)，2.98(s，3H)，1.77(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).HRMS精确质量计算值C28H31FN5O4S[M+H]+：552.2076；观测值：552.2077.
实施例5
3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-1-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-3-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001371
步骤A：_二唑的形成
向(R)-N-Boc-α-甲基苯基丙氨酸(0.061g，0.220mmol)和中间体XII(0.050g，0.122mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液内加入0.5M HOBt在DMF中的储备液(0.44mL，0.220mmol)，随后加入二异丙基碳二亚胺(0.034mL，0.220mmol)。室温下1.5小时后，浓缩该反应，将该残余物溶于EtOAc。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x)、0.5M KHSO4水溶液、3M LiCl水溶液和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将该残余物溶于2.0mL EtOH和0.50mL H2O，随后加入NaOAc(0.140g，1.71mmol)。该反应在86℃下加热16小时，冷却至室温并且在EtOAc和己烷之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2x)洗涤，合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过正相硅胶色谱纯化(30-＞80％EA/hex)得到所需_二唑，其为粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.20(t，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37-7.7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.05-7.01(m，4H)，6.42(d，J＝7.3Hz，1H)，5.30(q，J＝7.5Hz，1H)，5.09(br s，1H)，3.57(d，J＝13.5Hz，1H)，3.43(d，J＝13.5Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.70(s，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H)1.42(s，9H).LCMS[(M-tBu)+H]+＝596.
步骤B：Boc脱保护
0℃下将气态HCl吹入步骤A的_二唑(0.029g，0.044mmol)在4mLCH2Cl2中的溶液内～10分钟。室温下40分钟后，浓缩该反应，该残余物通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PROYMC 20×150mm)，并且将含有预期产物的馏分冷冻干燥得到3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-3-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为絮状白色固体。
                                         1H NMR(d4-MeOH)δ9.05(d，J＝7.4Hz，1H)，8.43(t，J＝1.4Hz，1H)，8.25(t，J＝1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.43(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.29-7.27(m，3H)，7.07-7.02(m，4H)，5.25(q，J＝7.0Hz，1H)，3.43(d，J＝13.7Hz，1H)，3.41-3.38(m，4H)，2.95(s，3H)，1.85(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H).HRMS精确质量计算值C28H31FN5O4S[M+H]+：552.2076；观测值：552.2104.
实施例6
3-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基苯基乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-[(1)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001391
步骤A：三唑的形成
将中间体II(0.157g，0.534mmol)和中间体XIII(0.075g，0.178mmol)在1.5mL EtOH中的溶液在0℃下搅拌2小时。该反应随后加热回流41小时，冷却至室温，浓缩。该残余物再溶于0.85mL DMF和通过制备HPLC纯化(5-＞95％ CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC20×150mm)得到所需三唑，其为粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.37(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.26-7.24(m，3H)，7.07-6.97(m，4H)，5.31-5.26(m，1H)，3.64(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.17(d，J＝13.0Hz，1H)，2.84(s，3H)，1.70(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)1.42(s，9H).LCMS[M+H]+＝651.
步骤B：Boc脱保护
向步骤A的三唑(0.032g，0.049mmol)在1.2mL CH2Cl2中的溶液内加入TFA(0.146mL，1.97mmol)。室温下15小时后，浓缩该反应，该残余物通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18PRO YMC 20×150mm)，将含有预期产物的馏分冷冻干燥得到3-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-[(1)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为絮状白色固体。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.43(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.23-7.22(m，3H)，7.06(app.t，J＝8.8Hz，2H)，6.96(m，2H)，5.25(q，J＝7.1Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，2.98(s，3H)，1.75(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H).HRMS精确质量计算值C28H32FN6O3S[M+H]+：551.2235；观测值：551.2247.
实施例7
N-{3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-5-[(Z)-2-(2-甲基环丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺
步骤A：偶联
向中间体II(0.110g，0.375mmol)和中间体XV(0.110g，0.326mmol)在3mL CH2Cl2中的浆液内加入二异丙基乙胺(0.171mL，0.978mmol)，随后加入BOP-试剂(0.216g，0.489mmol)。室温下40分钟后，该反应直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用10％EtOAc/己烷平衡，用正相色谱纯化(10-＞55％EtOAc/己烷)。得到所需产物，其为白色泡沫。
                                         1H NMR(CDCl3)δ9.40(br s，1H)，8.83(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(s，2H)，7.33-7.24(m，3H)，7.15(d，J＝6.4Hz，2H)，6.27(d，J＝11.3Hz，1H)，5.22(dd，J＝11.2，10.1Hz，1H)，4.68(s，1H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，3.53(d，J＝13.6Hz，1H)，3.07(d，J＝13.5Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.03(s，3H)，1.53-1.45(m，2H)，1.48(s，9H)，1.12(d，J＝5.9Hz，3H)，0.92-0.87(m，5H)，0.69-0.64(m，2H)，LCMS[(M-Boc)+H]+＝513.
步骤B：脱水环化
向步骤A的加合物(0.082g，0.134mmol)在1.5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液内加入Burgess试剂(0.128g，0.535mmol)。该浆液在120℃下微波处理10分钟。反应混和物直接加载在硅胶柱上，该硅胶柱用10％EtOAc/己烷平衡，用正相色谱纯化(10-＞50％ EtOAc/己烷)得到所需_二唑，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58(s，1H)，7.27-7.24(m，3H)，7.05-7.04(m，2H)，6.31(d，J＝11.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝11.2，10.3Hz，1H)，5.08(br s，1H)，3.68(t，J＝7.5Hz，2H)，3.55(d，J＝13.5Hz，1H)，3.41(d，J＝13.5Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.70(s，3H)，1.55-1.48(m，2H)，1.40(s，9H)，1.12(d，J＝6.1Hz，3H)，0.96-0.89(m，5H)，0.71-0.62(s，2H)，LCMS[M+H]+＝595.
步骤C：Boc脱保护
向步骤B的_二唑(0.048g，0.081mmol)在1mL CH2Cl2中的溶液内加入TFA(0.126mL，1.291mmol)。3小时后，该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液中止，用EtOAc稀释。分离各层，水层用新的EtOAc(2x)洗涤，合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/HzO，0.1％加入的TFA，C18PRO YMC 20×150mm)，并且将含有预期产物的馏分冷冻干燥得到N-{3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[(Z)-2-(2-甲基环丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺，其为絮状白色固体。
                                         1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝4.2Hz，1H) 7.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.31-7.30(m，3H)，7.08-7.07(m，2H)，6.38(d，J＝11.4Hz，1H)，5.22(app.t，J＝10.6Hz，1H)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.96(s，3H)，1.86(s，3H)，1.54-1.45(m，3H)，1.11(d，J＝5.9Hz，3H)，0.96-0.89(m，4H)，0.73-0.71(m，1H)，0.70-0.65(m，1H).HRMS精确质量计算值C27H35N4O3S[M+H]+：495.2425；观测值：495.2430.
实施例8
3-(5-(((2R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺
步骤A：酰胺键的形成
将3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)苯甲酸(20mg，0.039mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.017mL，0.13mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(24mg，0.05mmol)和二异丙基乙胺e(0.024mL，0.14mmol)在0.4mL DMF中的溶于室温下搅拌过夜。通过反相制备HPLC纯化(5-95％ MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺。
                                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.16(m，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.28(m，3H)，7.06(m，4H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，5.33(m，1H)，5.07(bs，1H)，3.59(d，J＝13.6Hz，1H)，3.40(d，J＝13.6Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.16-1.98(m，6H)，1.72(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，1.41(s，9H).
步骤B：Boc的脱除
将3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-I-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(16.2mg，0.025mmol)在0.5mL TFA和0.2mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩和冷冻干燥得到3-(5-(2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基环戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺的TFA盐。
                                         1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(d，J＝7.4Hz，1H)，8.42(m，1H)，8.26(m，1H)，8.21(m，1H)，7.44(m，2H)，7.31(m，3H)，7.08(m，4H)，5.28(m，1H)，3.46(s，2H)，2.56(m，2H)，2.22(m，2H)，2.06(m，4H)，1.89(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例9
5-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]联苯-3-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058001170001421
向5-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基联苯-3-羧酸(中间体XVIII)(20mg，0.05mmole)和(R)-4-氟α甲基苄基胺(36mg，0.19mmole)的溶液内一次性加入BOP试剂(25mg，0.06mmole)。该反应在室温下放置1小时并且随后通过制备HPLC反相色谱纯化。收集纯馏分并且用2倍水稀释，随后冷冻干燥过夜得到产物，其为松散白色固体。
           1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.12(d，J＝7.5Hz，1H)，8.57(t，J＝1.6Hz，1H)，8.38(t，J＝1.6Hz，1H)，8.31(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.8，1Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.8，1Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.9，1Hz，1H)，7.66(dt，J-7.6，1.1Hz)，7.48-7.40(m，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.15-7.02(m，4H)，5.29(p，J＝7.1Hz，1H)，3.46(s，2H)，1.89(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).LCMS[(M)+H]+546.
实施例10
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[4-(1-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001431
向1.07g(2.5mmol)三苄基氯化锡在30mL醚中的0℃混悬液内加入7mL(10mmol，1.5M的戊烷溶液)甲基锂并且使该异相混合物升至室温并且搅拌3小时得到苄基锂在醚中的约0.2M溶液。向0.013g(0.027mmol)3-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺在1mL THF中的溶液内于0℃下加入0.3mL(约0.06mmol)存在于醚中的苄基锂。30分钟后，加入另外0.3mL苄基锂并且在30分钟后该反应混合物用10mL饱和NH4Cl中止，用20mL EtOAc萃取，用10mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O over 30min，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到2mg N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[4-(1-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺，其为白色固体。
                                                                        NMR 1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.82(m，3H)，7.39(m，2H)7.30(m，1H)，7.24(m，2H)，7.06(m，4H)，6.59(br d，J＝7.14Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.71(t，J＝7.14Hz，2H)，3.34(br d，J＝13Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.93(s，3H)，1.65(m，6H)，1.52(m，2H)，0.92(t，J＝7.33Hz，3H).高分辨质谱(FT/ICR)计算值M+H＝580.2389实测值580.2400.
实施例11
3-[4-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001441
步骤A：Ellman亚磺酰基亚胺的形成
向0.135g(0.28mmol)3-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺在1mL THF中的溶液内加入0.18mL(0.83mmol)Ti(OEt)40.04g(0.33mmol)2-甲基-2-丙亚磺酰胺。将该混和物在室温下搅拌1小时，随后加热回流7小时，此后加入40mg更多外消旋2-甲基-2-丙亚磺酰胺和0.15mL Ti(OEt)4，将该混和物继续加热2小时，之后在冰浴中冷却。向其中加入1mL盐水和10mL EtOAc，将该混和物剧烈搅拌，用小勺打破clumps。该混和物经硅藻土过滤并且用w.50mL EtOAc漂洗。滤液用50mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到0.07g 3-{4-[(1E)-N-(叔丁基亚磺酰基)乙亚氨酰基(ethanimidoyl)]-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺，其为白色固体。
                                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(s，1H)，7.39(m，2H)7.07(m，2H)，6.51(brd，J＝7.33Hz，1H)，5.31(五重峰.J＝7.14Hz，1H)，3.74(t，J＝6.78Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.92(s，3H)，1.65(d，J＝6.96Hz，3H)，1.54(m，2H)，1.33(s，9H)，0.93(t，J＝7.32Hz，3H).LCMS[M+H]+＝591.2
步骤B：格氏加成/手性辅剂的脱除
向0.03g(0.05mmol)3-{4-[(1E)-N-(叔丁基亚磺酰基)乙亚氨酰基]-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺在5mL甲苯中的0℃混悬液内加入0.1mL(0.2mmol，2M溶液在甲苯中)三甲基铝，随后加入1mL(约0.2mmol，0.2mM溶液在醚中)苄基锂。将反应混和物搅拌1小时，随后加入0.4mL更多的苄基锂并且将该反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。该反应通过加入1mL的饱和硫酸钠溶液和50mL EtOAc中止并且剧烈搅拌。向其中加入MgSO4并且所得混合物经硅藻土过滤和浓缩。通过快速色谱纯化(1×8cm硅胶，线性梯度30-100％ EtOAc/己烷)得到8mg 3-(4-{1-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺，将其溶于1mL甲醇。向其中加入0.7mL在醚中的2M HCl。30分钟后将该混和物浓缩并且通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O约30分钟，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3mg 3-[4-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺，为其三氟乙酸盐。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.55(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(m，1H)，7.42(m，2H)，7.26(m，3H)，7.07(m，2H)，7.00(m，2H)，5.25(m，1H)，3.77(t，J＝6.83Hz，2H)，3.47(d，J＝13Hz，1H)，3.27(d，J＝13Hz，1H)，3.01(s，3H)，1.76(s，3H)，1.59(d，J＝7.18Hz，3H)，1.53(m，2H)，0.95(t，J＝7.33Hz，3H).高分辨质谱(FT/ICR)计算值M+H＝579.2548实测值578.2560.
实施例12
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基-N-甲基-N-甲磺酰胺
Figure A20058001170001451
向[1-(5-{3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体XXIII)(0.022g，0.038mmol)在0.80mL THF中的溶液内于0℃下加入PhMgBr在THF中的1.0M溶液(0.15mL，0.153mmol)。1.5小时后，加入另一等份的格氏试剂(0.15mL，0.153mmol)。0℃下45分钟后，使该反应升至室温15分钟。浓缩该反应，将残余物再溶于080mL CH2Cl2中并且加入0.15mL TFA。15小时后，加入另外0.15mL TFA。4小时后加入另一0.15mL等份的TFA。浓缩1.5小时当最后的TFA等份加入之后，使残余物再溶于0.80mL DMF并且通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)，和含有所需产物的馏分冷冻干燥得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺，其为絮状白色固体。
                                                                       1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.28(m，1H)，8.22(m，1H)，8.04(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.69(m，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.31-7.28(m，3H)，7.09-7.07(m，2H)，3.42(s，3H)，2.99(s，3H)，1.86(s，3H).HRMS精确质量计算值C26H27N4O4S[M+H]+：491.1757；观测值：491.1748.
实施例13
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-乙酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺
Figure A20058001170001461
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺(实施例12)所述的方法制备。HRMS精确质量计算值C21H25N4O4S[M+H]+：429.1591；观测值：429.1585。
实施例14
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-丙酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺
Figure A20058001170001471
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺所述的方法(实施例12)制备。HRMS精确质量计算值C22H27N4O4S[M+H]+：443.1748；观测值：443.1750。
实施例15
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-异丁基苯基}-N-甲磺酰胺
Figure A20058001170001472
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基1-5-苯甲酰基苯基l-N-甲基-N-甲磺酰胺(实施例12)所述的方法制备。HRMS精确质量计算值C23H29N4O4S[M+H]+：457.1904；观测值：457.1909。
实施例16
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(2，2-二甲基丙酰基)苯基}-N-甲磺酰胺
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺(实施例12)所述的方法制备。HRMS精确质量计算值C24H31N4O4S[M+H]+：471.2061；观测值：471.2054。
实施例17
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基1-5-(环戊基羰基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺(实施例12)所述的方法制备。HRMS精确质量计算值C25H31N4O4S[M+H]+：483.2061；观测值：483.2067。
实施例18
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(环戊基羰基)苯基}-N-甲基甲磺酰胺
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺(实施例12)所述的方法制备。HRMS精确质量计算值C26H33N4O4S[M+H]+：497.2219；观测值：497.2221。
实施例19
N-[3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(环丙基羰基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
Figure A20058001170001492
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺(实施例12)所述的方法制备。HRMS精确质谱计算值C23H27N4O4S[M+H]+：465.1960；观测值：465.1932。
实施例20
3-(5-{(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001170001501
向中间体IV(0.021g，0.039mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液内加入TFA(0.075mL，0.771mmol)。15小时内，加入另一等份(0.075mL，0.771mmol)的TFA。4小时后，浓缩该反应和冷冻干燥得到3-(5-{(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，其为絮状白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(m，1H)，8.28(m，1H)，8.26(m，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.10-7.08(m，2H)，3.97(s，3H)，3.71(s，2H)，3.41(s，3H)，2.97(s，3H)，1.87(s，3H)，1.41(s，9H).HRMS精确质量计算值C21H24N4O5S[M+H]+：445.1536；观测值：445.1540.
实施例21
N-[3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)苯基]甲基甲磺酰胺
按照实施例5所述的方法使用中间体V和(1)-N-羟基乙亚酰胺(ethanimidamide)。脱除Boc基团得到N-[3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)苯基]甲基甲磺酰胺。HRMS精确质量计算值C22H24N6O4S[M+H]+：469.1640；观测值：469.1653。
实施例22
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[2-(2-甲基环丙基)乙基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺
Figure A20058001170001511
向实施例7(0.006g，0.010mmol)的1mL EtOH的溶液内加入一匙尖碳载钯。排空该烧瓶并且向氢气球(3x)敞开，令该反应在室温下进行2小时。将该反应排除空且向氩气源(3x)敞开，经硅藻土垫过滤，用新EtOAc漂洗。浓缩有机酸并且通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)，并且将含有预期产物的馏分冷冻干燥得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[2-(2-甲基环丙基)乙基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺。得到预期产物，其为白色泡沫。
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54(s，1H)，7.32-7.30(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.83-2.80(m，2H)，1.86(s，3H)，1.62-1.44(m，6H)，0.42-0.36(m，2H)，0.23-0.12(m，2H).HRMS精确质量计算值C27H36N4O3S[M+H]+：497.2575；观测值：497.2581.
实施例23
N-{3-(5-[(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-[(Z)-2-(2-甲基环丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺
Figure A20058001170001521
由中间体II和中间体XX按照实施例6所述制备。HRMS精确质量计算值C27H36N4O3S[M+H]+：494.2584；观测值：494.2599。
实施例24
3-[5-(2-苄基吡咯烷-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001522
本化合物由中间体VII和中间体XXVI以类似于实施例7的方式制备，并且在步骤B中的脱水环化反应中使用Ph3P/Im/CBr4。HRMS精确质量计算值C30H32FNSO4S[M+H]+：578.2233；观测值：578.2232。
实施例25
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-羟基-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001531
步骤A：偶联
向中间体III(0.221g，0.732mmol)和苄基乳酸(0.132g，0.732mmol，按照Sirinivasan等，Synth.Comnum，1996，2161-2164所述的方法制备)在3mL DMF中的溶液内加入EDC(0.183g，0.952mmol)和HOAT(0.023g，0.146mmol)。50小时后，该反应通过加入3M LiCl中止并且用EtOAc稀释。分离各层并且水层用EtOAc(2x)洗涤。合并的有机物用3M LiCl和盐水新的，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过硅胶色谱纯化(0-＞8％MeOH/CH2Cl2)得到所需加合物，其为粘性油。
                                                                             1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.43(m，1H)，8.22(m，1H)，8.13(m，1H)，7.29-7.17(m，5H)，3.93(s，3H)，3.37(s，3H)，3.12(d，J＝13.6Hz，1H)，2.91(d，J＝13.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.41(s，3H).LCMS[M+H]+＝464.
步骤B：TES保护
向步骤A的醇溶液(0.062g，0.134mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.070mL，0.602mmol)在1.5mL CH2Cl2中的溶液内加入三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.120mL，0.535mmol)。令该反应升至室温3小时，随后加入饱和NaHCO3并且用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc(2x)新的，合并的有机物用盐水洗涤和用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶色谱纯化得到预期产物，其为白色泡沫。
                                                  1H NMR(CDCl3，400MHz)9.46(br s，1H)，9.04(br s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.01(m，1H)，7.23-7.13(m，5H)，3.89(s，3H)，3.31(s，3H)，3.10(d，J＝13.6Hz，1H)，2.84(d，J＝13.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.59(s，3H)，0.90(t，J＝6.4Hz，9H)，0.67-0.59(m，6H)；LCMS[M+H]+＝578.
步骤C：脱水
向步骤B的产物(0.067g，0.116mmol)在1mL 1，2-二氯乙烷加入Burgess试剂(0.083g，0.348mmol)。该浆液在120℃下微波处理8分钟，将该反应直接加载在硅胶柱上用于纯化(5-＞45％ EA/hex)得到预期产物，其为白色泡沫。
               1H NMR(CDCl3，400MHz)8.51(m，1H)，8.20(m，1H)，8.16(m，1H)，7.24-7.19(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，3.96(s，3H)，3.38(s，3H)，3.23(d，J＝13.4Hz，1H)，3.15(d，J＝13.4Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.74(s，3H)，0.85(t，J＝7.0Hz，9H)，0.55-0.43(m，6H)；LCMS[M+H]+＝560.
步骤D：水解/脱保护
向该酯(0.025g，0.045mol)在1mL THF中的溶液内加入1MLiOH(0.134mL，0.134mmol)。室温下3.5小时后，该反应通过加入0.20mL 1N HCl中止。1.5小时后，加入0.050mL 6N HCl。再经过1.5小时后，该反应通过加入饱和NaHCO3中止并且用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc(3x)洗涤。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。所得白色泡沫无需进一步纯化即可使用。LCMS[M+H]+＝432。
步骤E：酰胺键的形成
向(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.010mL，0.076mmol)和步骤D中未纯化的酸(0.022g，0.051mmol)在0.80mL DMF中的溶液内加入EDC(0.015g，0.076mmol)和HOAt(0.002g，0.015mmol)。18小时后，该反应直接通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18 PRO YMC20×150mm)，将含有预期产物的馏分冷冻干燥得到N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为絮状白色固体。
                                                                                    1H NMR(CDCl3)δ8.26(m，1H)，8.11(m，1H)，7.95(m，1H)，7.36(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.09-7.00(m，4H)，6.43(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.38(s，3H)，3.33(d，J＝13.5Hz，1H)，3.18(d，J＝13.4Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.75(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H).HRMS精确质量计算值C28H29FN4O5S[M+H]+：553.1916；观测值：553.1916.
实施例26
3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-N-[(1)-1-(4-氟苯基[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001551
步骤A：酰胺键的形成
向酸(中间体III)(0.295g，1.03mmol)和胺(中间体XXXVII)(0.275g，0.934mmol)在10mL DMF中的溶液内加入EDC(0.220g，1.15mmol)和HOAt(0.140g，1.03mmol)。将该反应在室温下搅拌50小时，随后用EtOAc稀释。有机层用H2O，10％ KHSO4，饱和NaHCO3和3M LiCl洗涤。干燥和蒸发溶剂得到A，它为稠的油。用于下面步骤。LCMS[M+H]+＝564。
步骤B：氧化
向A(0.680g，1.21mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液内加入Et3N(0.366g，3.62mmol)和存在于2.5mL DMSO中的三氧化硫吡啶(0.480g，3.02mmol)。室温下搅拌3.5小时后，该反应用EtOAc稀释。有机层用10％KHSO4、饱和NaHCO3和3M LiCl稀释，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过正相色谱纯化(5-＞40％ EtOAc/己烷)得到所需酮B，其为白色固体。
                                                                                      1H NMR(CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.21(s，1H)，8.08(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.13(d，J＝7.2Hz，2H)，7.01(s，1H)，4.75-4.47(m，3H)，3.97(s，3H)，3.39-3.34(m，4H)，3.08(d，J＝13.7Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.49(s，9H)1.33(s，3H).LCMS[M+H]+＝562.
步骤C：脱水
向B(0.170g，0.303mmol)在3.5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液内加入Burgess试剂(0.289g，1.21mmol)。该溶液在80℃下微波处理15分钟。反应混和物直接加载在硅胶柱上并且通过正相色谱纯化(10-＞35％EtOAc/己烷)得到所需_唑C，其为固体。
                                                  1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.22(m，1H)，8.12(m，1H)，7.29-7.27(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，4.80(s，1H)，3.98(s，3H)，3.41(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，2.92(s，3H)，1.49(s，9H)1.26(s，3H).LCMS[M+H]+＝544.
步骤D：水解
向C(0.059g，0.109mmol)在0.7mL THF中的溶液内加入1NLiOH(0.27mL，0.27mmol)。室温下1.5小时后，该反应通过加入1NHCl(0.30mL，0.30mmol)中止并且用EtOAc稀释和H2O。分离各层，水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥；过滤和浓缩得到所需酸D，其为油。该酸无需进一步纯化即可使用。
                                                  1H NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.25(m，1H)，8.16(m，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.08-7.06(m，3H)，3.45-3.40(m，4H)，3.17(d，J＝13.2Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.62(s，3H)1.26(s，9H).LCMS[M+H]+＝530.
步骤E：酰胺的形成
向酸D(0.020g，0.038mmol)在0.2mL DMF中的溶液内加入(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.005g，0.038mmol)，EDC(0.009g，0.045mmol)和HOAt(0.006g，0.042mmol)。将该反应在室温下搅拌18小时。通过反相制备HPLC纯化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC20×150mm)得到所需酰胺E.LCMS[M+H]+＝651。
步骤F：脱保护
将酰胺E在0.5mL CH2Cl2和0.5mL TFA中的溶液内在室温下搅拌1小时。将该反应浓缩，该残余物冷冻干燥得到3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-N-[(1)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.19(m，3H)，7.06-7.01(m，2H)，6.89-6.88(m，3H)，5.26(m，1H)，3.48(d，J＝13.4Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.29(d，J＝13.6Hz，1H)，2.99(s，3H)，1.65-1.63(m，6H).HRMS精确质量计算值C29H31FN4O4S[M+H]+：551.2140；观测值：551.2123.
实施例27
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-5-[(Z)-2-(2-甲基环丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺
由中间体XV和中间体XXXVII利用实施例26合成中步骤A-C和步骤F所述的方法制备。
实施例28
2-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯
Figure A20058001170001572
将中间体LIV在0.3mL CH2Cl2和0.3mL TFA中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，和通过反相制备HPLC纯化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到2-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯，其为白色固体。
                                                                                     1HNMR(CDCl3)δ8.80(t，J＝1.5Hz，1H)，8.26-8.25(m，1H)，8.06-8.05(m，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.03-7.00(m，2H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.63-3.29(m，6H)，1.86(s，3H)，1.78-1.60(m，4H)，1.02-0.99(m，3H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H).LCMS[M+H]+＝531
实施例29
2-{3-[5-(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基1-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸
Figure A20058001170001581
将中间体LV在0.3mL CH2Cl2和0.3mL TFA中的溶液内在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，该残余物冷冻干燥得到2-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸，其为白色固体。
                                                                                  1HNMR(d4-MeOH)δ8.74(t，J＝1.7Hz，1H)，8.37-8.36(m，1H)，7.98(m，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.12-7.09(m，2H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，3.55-3.30(m，6H)，1.87(s，3H)，1.79-1.59(m，4H)，1.05-1.01(m，3H)，0.79-0.75(m，3H).HRMS精确质量计算值C29H32N4O5[M+H]+：517.2446；观测值：517.2419.
实施例30
2-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基1乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酰胺
Figure A20058001170001582
将中间体LVI在0.3mL CH2Cl2和0.3mL TFA中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，该残余物冷冻干燥得到该2-{3-[5-(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酰胺，其为白色固体。
                                                                                   1HNMR(CDCl3)δ7.79-7.72(m，3H)，7.27-7.14(m，4H)，6.93-6.91(m，2H)，6.52(s，1H)，6.20(s，1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.43(d，J＝13.7，1H)，3.19-3.08(m，3H)，2.06(s，3H)，1.65-1.49(m，4H)，0.97-0.93(t，J＝7.3，3H)，0.71-0.67(t，J＝7.3，3H).HRMS精确质量计算值C29H33N5O4[M+H]+：516.2606；观测值：516.2572.
实施例31
3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-氰基-2-呋喃基)-N，N-二丙基苯甲酰胺
Figure A20058001170001591
步骤A：腈的形成
向中间体LVI(0.005g，0.008mmol)在0.2mL 1，2-二氯乙烷中的溶液内加入Burgess试剂(0.004g，0.016mmol)。将该溶液在100℃下微波处理5分钟。浓缩该反应，通过反相制备HPLC纯化(5-95％ MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到腈I，其为白色固体。LCMS[M+M]+＝598。
将腈I在0.4mL CH2Cl2和0.4mL TFA中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，和该残余物冷冻干燥得到预期产物，其为白色固体。
                                                                                       1H NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28-7.21(m，3H)，7.04-7.0(m，2H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，3.69-3.30(m，6H)，1.85(s，3H)，1.80-1.66(m，4H)，1.03-0.99(m，3H)，0.85-0.81(m，3H).HRMS精确质量计算值C29H31N5O3[M+H]+：498.2500；观测值：498.2514.
实施例32
3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N，N-二丙基苯甲酰胺
3-[5-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N，N-二丙基苯甲酰胺是合成中间体LIV的步骤A中的副产物。将该副产物在0.2mL CH2Cl2和0.2mL TFA中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩该反应，将该残余物冷冻干燥得到3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N，N-二丙基苯甲酰胺as白色固体。
                                                             1H NMR(CDCl3)δ8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.26-7.22(m，3H)，7.01-6.99(m，2H)，3.63-3.23(m，6H)，1.83(s，3H)，1.77-1.57(m，4H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.78(m，3H).LCMS[M+H]+＝407.
实施例33
2-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-({[(R)-氟苯基)乙基]氨基}羰基)苯基}-3-糠酸甲酯
采用类似于实施例27的合成方法制备。
实施例34
2-[3-[5-(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，5-_二唑-2-基]-5-({[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)苯基]-3-糠酸
利用类似于实施例29的合成所用的方法制备。
实施例35
3-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-氰基-2-呋喃基)-N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001612
利用类似于实施例31的合成所用的方法制备。
实施例36
3-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001621
利用类似于实施例32的合成所用的方法制备。
实施例37
N-(3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure A20058001170001622
向中间体XXVII(0.015g，0.026mmol)在500μL DMF中的溶液内加入(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)胺(按照Watanabe等，Journal of FluorineChemistry，1997，83(1)，15-19所述的方法制备)(0.023g，0.129mmol)。所得溶液在100℃下微波处理5分钟。反应混和物直接通过制备HPLC纯化(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％ TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到预期产物，其为无色油，将其溶于1.0mL存在于二恶烷中的4.0MHCl(1.0mL，4.00mmol)。3小时后，减压下浓缩该反应并由二恶烷/水冷冻干燥得到N-(3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
                                                                   1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.04(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(s，1H)，7.58-7.50(m，5H)，7.33-7.29(m，3H)，7.12-7.07(m，2H)，5.00-4.93(m，1H)，4.19(A of AB，d，J＝13.7Hz，1H)，4.14(B of AB，d，J＝13.7Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.37(s，3H)，2.99(s，3H)，1.89(s，3H).LCMS[M+H]+＝574.
实施例38
3′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-5′-[((R)-2-丙-1-炔-1-基吡咯烷-1-基)羰基]联苯-2-甲腈
Figure A20058001170001631
3′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-5′-[((R)-2-丙-1-炔-1-基吡咯烷-1-基)羰基]联苯-2-甲腈采用类似于实施例25的方式由中间体XVII、中间体XL和中间体LIII制备。LCMS[M+H]+＝515。
实施例39
3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-(3-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)异_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure A20058001170001632
步骤A：Sonagshira偶联
向3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-溴-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.46mmol)、碘化亚铜(I)(3.6mg，0.019mmol)、二(三丁基膦)钯(0)(14mg，0.028mmol)和三(二亚苄基丙酮(dibenzylideacetone)二钯(0)氯仿加合物(14.2mg，0.014mmol)在0.5mL脱气二恶烷中的溶液内加入二异丙基胺(0.084mL，0.60mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.085mL，0.60mmol)。该反应在室温下搅拌过夜并且随后加热至60℃继续过夜。该混和物用EtOAc稀释和经硅藻土过滤。浓缩和快速色谱(10-50％ EtOAc/己烷)得到3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺。
                                    1H NMR(CDCl3)δ7.77(m，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.35(m，2H)，7.05(m，2H)，6.28(d，J＝7.3Hz，1H)，5.29(m，1H)，3.33(s，3H)，2.86(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)，0.26(s，9H).
步骤B：TMS脱保护
向步骤A的3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-N-R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺(132mg，0.30mmol)在0.58mL甲醇中的溶液内加入碳酸钾(4.1mg，0.03mmol)，将该反应在室温下搅拌2小时。浓缩该混和物，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(15-55％ EtOAc/己烷)得到3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-乙炔基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺。
                                             1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.71(s，1H)，7.63(m，1H)，7.35(m，2H)，7.05(m，2H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29(m，1H)，3.33(s，3H)，3.16(s，1H)，2.86(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H).
步骤C：环化
向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛肟(中间体L，30mg，0.11mmol)在0.5mL DMF中的冷却至5℃的溶液内滴加步骤B的N-溴琥珀酰亚胺(29mg，0.165mmol)在0.5mL DMF中的溶液。5℃下搅拌1小时后，加入3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-乙炔基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(124mg，0.33mmol)和三乙胺(0.023mL，0.165mmol)在0.2mL DMF中的溶液。该反应在室温下搅拌1周并且随后加热至50℃过夜。通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水周)得到3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-(3-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)异_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺。
                            1H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.90(m，1H)，7.86(m，1H)，7.38(m，2H)，7.26(m，3H)，7.08(m，4H)，6.60(s，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(m，1H)，5.01(bs，1H)，3.53(d，J＝12.9Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.34(m，1H)，2.89(s，3H)，1.63(m，6H)，1.44(s，9H).
步骤D：脱保护
将步骤C的3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-(3-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)异_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(4.8mg，0.0074mmol)在0.2mL CH2Cl2和0.5mL TFA中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩和冷冻干燥得到3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-(3-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)异_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺的TFA盐。
                                                                        1H NMR(CD3OD)δ9.00(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.05(m，1H)，8.01(m，1H)，7.44(m，2H)，7.31(m，3H)，7.09(m，4H)，7.02(s，1H)，5.26(m，1H)，3.40(s，3H)，3.33(m，2H)，2.98(s，3H)，1.78(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例40
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(环丁氧基甲基)-N-甲基(甲基磺酰基)苯胺
Figure A20058001170001651
步骤A：醚化
向环丁醇(0.009mL，0.115mmol)在0.26mL DMF中的冷却至0℃的溶液内加入二(三甲基甲硅烷基)胺化钠，搅拌5分钟后，加入3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(溴甲基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(13.5mg，0.023mmol)在0.25mL DMF中的溶液并且将该反应在0℃下搅拌1小时。反应混和物用水稀释，用EtOAc萃取并且用盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(15-55％ EtOAc/己烷)得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(环丁氧基甲基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺。
                                      1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.27(m，3H)，7.06(m，2H)，5.09(bs，1H)，4.47(s，2H)，4.05(m，1H)，3.57(d，J＝13.6Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.38(s，3H)，2.90(s，3H)，2.24(m，2H)，2.02(m，2H)，1.73(s，3H)，1.56(m，2H)，1.42(s，9H).
步骤B：脱保护
将3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(环丁氧基甲基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(6.0mg，0.010mmol)在0.25mLCH2Cl2和0.75mL TFA中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩和冷冻干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(环丁氧基甲基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                                  1H NMR(CD3OD)δ7.94(m，2H)，7.68(s，1H).7.33(m，3H)，7.09(m，2H)，4.53(s，2H)，4.10(m，1H)，3.45(s，2H)，3.38(s，3H)，2.96(s，3H)，2.23(m，2H)，2.00(m，2H)，1.88(s，3H)，1.74(m，1H)，1.57(m，1H).
实施例41
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-((环戊氧基)甲基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
Figure A20058001170001661
由环戊醇和3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(溴甲基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺利用类似于实施例40的制备中所述的方法制备。
                                                  1H NMR(CD3OD)δ7.93(m，2H)，7.68(s，1H)，7.32(m，3H)，7.09(m，2H)，4.59(s，2H)，4.10(m，1H)，3.45(s，2H)，3.38(s，3H)，2.96(s，3H)，1.88(s，3H)，1.78(m，6H)，1.60(m，2H).
实施例42
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
将3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(20mg，0.034mmol)在2mL TFA和2mL CH2Cl2中的溶液于室温下搅拌1小时并浓缩。通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN在含0.1％TFA的水中)和冷冻干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                       1H NMR(CD3OD)δ8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.98(t，J＝1.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.31(m，3H)，7.11(m，2H)，3.45(m，5H)，3.02(s，3H)，1.89(s，3H).
实施例43
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
Figure A20058001170001672
将3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(10.2mg，0.017mmol)在0.5mL TFA和0.5mLCH2Cl2中的溶液于室温下搅拌1.5小时，浓缩和冷冻干燥得到3-(5-(2-氨基-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-((R)-2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                           1H NMR(CD3OD)δ8.08(m，1H)，7.92(m，1H)，7.76(m，1H)，7.63(m，1H)，7.58(m，2H)，7.48(m，1H))，7.32(m，3H)，7.10(m，2H)，4.14(s，2H)，3.45(m，5H)，3.03(s，3H)，1.89(s，3H).
实施例44
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(乙酰胺甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
Figure A20058001170001681
将3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(10mg，0.017mmol)、乙酸酐(0.008mL，0.085mmol)和三乙胺(0.014mL，0.102mmol)在0.2mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌2小时。浓缩反应混和物，通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN在0.1％TFA的水中)并溶于0.5mL TFA和0.5mL CH2Cl2。该反应在室温下搅拌1.5小时，浓缩和冷冻干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(乙酰氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
1H NMR(CD3OD)δ8.05(m，1H)，7.90(m，1H)，7.72(m，1H)，7.46(m，3H)，7.31(m，4H)，7.10(m，2H)，4.31(s，2H)，3.45(s，2H)，3.42(s，3H)，3.00(s，3H)，1.88(s，3H)，1.86(s，3H).
实施例45
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
将3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(10mg，0.017mmol)、甲醛(37％水溶液，0.007mL，0.085mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(7.2mg，0.034mmol)在0.3mL二氯乙烷和0.1mL甲醇中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混和物浓缩，通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN，在含0.1％TFA的水中)并且溶于05mL TFA和0.5mLCH2Cl2中。该反应在室温下搅拌1.5小时，浓缩和冷冻干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                                                                   1H NMR(CD3OD)δ8.12(m，1H)，7.92(m，1H)，7.72(m，2H)，7.65(m，2H)，7.54(m，1H)，7.32(m，3H)，7.11(m，2H)，4.44(s，2H)，3.47(s，2H)，3.46(s，3H)，3.07(s，3H)，2.72(s，6H)，1.90(s，3H).
实施例46
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((3，3，3-三氟丙基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-甲基磺酰基)苯胺
向3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(10mg，0.017mmol)和3，3，3-三氟丙醛(1.9mg，0.017mmol)在0.2mL二氯乙烷中的冷却至0℃的溶液内加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.8mg，0.018mmol)和乙酸(催化量)。将该反应在室温下搅拌过夜和浓缩。通过反相制备HPLC纯化(5-95％ CH3CN在含0.1％TFA的水至)得到油状物，将其溶于0.5mL TFA和0.5mL CH2Cl2。该反应在室温下搅拌1.5小时，浓缩和冷冻干燥得到3-(5-(2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((3，3，3-三氟丙基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                          1H NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(m，1H)，7.62(m，2H)，7.53(m，1H)，7.32(m，3H)，7.10(m，2H)，4.31(s，2H)，3.46(m，5H)，3.27(m，2H)，3.05(s，3H)，2.64(m，2H)，1.89(s，3H).
实施例47
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
Figure A20058001170001701
将3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(10mg，0.017mmol)、三氟乙酸乙酯(0.010mL，0.085mmol)(中间体XXIX)和三乙胺(0.014mL，0.102mmol)在0.2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混和物，通过反相制备HPLC纯化(5-95％ CH3CN，在含0.1％TFA的水中)并且溶于0.75mL TFA和0.25mL CH2Cl2。将该反应在室温下搅拌1小时，浓缩和冷冻干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                                                                   1H NMR(CD3OD)δ8.06(m，1H)，7.90(m，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，3H)，7.31(m，4H)，7.09(m，2H)，4.49(s，2H)，3.45(s，2H)，3.42(s，3H)，3.00(s，3H)，1.88(s，3H).
实施例48
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
步骤A：偶联
向4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(按照Jetter，M.C.，Boyd，R.E.，Reitz，A.B.Org.Prep.Proced.Int.1996，28(6)，709-710；87mg，0.20mmol)在2mL THF中的溶液内滴加乙基溴化镁(1.0M在THF中的溶液，0.24mL，0.24mmol)。该反应在室温下搅拌0.5小时并且加入氯化锌(0.5M在THF中的溶液，0.8mL，0.4mmol)。搅拌1小时后，加入3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-溴-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(100mg，0.18mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(20.8mg，0.018mmol)。将该混和物在微波炉内在80℃下搅拌0.5小时，用饱和氯化铵中止并且用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(15-65％ EtOAc/己烷)的3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40-7.00(m，21H)，3.56(d，J＝12Hz，1H)，3.44(d，J＝12Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.92(s，3H)，1.72(s，3H)，1.41(s，9H).
步骤B：脱保护
向3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺(40mg，0.050mmol)中加入1.9mL TFA和0.1mL水。将该反应在室温下搅拌过夜。浓缩，通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)和冷冻干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                                1H NMR(CD3OD)δ8.76(s，1H)，8.38(m，1H)，8.08(m，1H)，8.06(m，1H)，8.04(m，1H)，7.32(m，3H)，7.12(m，2H)，3.48(s，2H)，3.44(s，3H)，3.03(s，3H)，1.91(s，3H).
实施例49
3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺
步骤A：偶联
向N，N-二甲基氨基磺酰基)咪唑(按照Winter，J.，Retey，J.Synthesis.1994，3，245-246；47mg，0.27mmol中所述的制备)在1mLTHF中的冷却至-78℃的溶液内滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.12mL，0.29mmol)。将该反应在-78℃下搅拌15分钟并且加入氯化锌(0.5M的THF溶液，1.6mL，0.81mmol)。升至室温约1小时后，加入3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-溴-N-甲基-N(甲基磺酰基)苯胺(100mg，0.18mmol)和四(三苯基膦e)钯(0)(20.8mg，0.018mmol)。将该混和物在微波炉内在80℃下加热0.75小时，用水中止并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂和快速色谱(50-100％ EtOAc/己烷)的3-(1-(二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-5-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺。
                                                         1H NMR(CDCl3)δ8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，7.87(m，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.18(d，J ＝1.6Hz，1H)，7.08(m，2H)，3.60(d，J＝12Hz，1H)，3.40(m，4H)，2.95(s，3H)，2.64(s，6H)，1.71(s，3H)，1.42(bs，9H).
步骤B：脱保护
将3-(1-(二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-5-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(39mg，0.059mmol)在HCl(10％ aqueous solution，10mL)和1mLMeCN中的溶液在室温下搅拌3天。浓缩该反应，用饱和碳酸氢钠调至碱性并且用氯仿萃取。干燥，蒸发溶剂，通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN在含有0.1％TFA的水中)和冷冻干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA盐。
                                                                          1H NMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.56(s，2H)，7.32(m，3H)，7.10(m，2H)，3.49(s，2H)，3.46(s，3H)，3.05(s，3H)，1.90(s，3H).
实施例50
N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-[羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
步骤A：格氏加成
向中间体LVII(0.050g，0.11mmol)在5mL THF中的溶液内于0℃下加入3M存在于THF中的MeMgBr(0.11mL，0.34mmol)。撤去外与，使该反应升至室温，当通过加入饱和NaHCO3中止时用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc(2x)洗涤，合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。下步所用的物质无需进一步纯化。
LCMS[M+H]+＝461。
步骤B：氧化
向步骤A的醇(0.080g，0.17mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液内加入Dess-Martin periodinane(0.35mL，0.35mmol)的1M溶液。4小时后，该反应通过加入饱和NaHCO3中止并且用CH2Cl2稀释。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)得到所需酮。
                                                             1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.81(m，1H)，7.38(m，2H)，7.30(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.91(d，J＝3.7Hz，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，5.32(m，1H)，3.39(s，3H)，2.54(s，3H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝459.
步骤C：格式加成
向步骤B的酮在5mL THF中的溶液内于0℃下加入1M存在于THF中的BnMgCl(0.39mL，0.39mmol)。2小时后，该反应通过加入饱和NaHCO3猝灭并且用EtOAc稀释。分离各层，并且水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。该残余物通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)，经过冷冻干燥得到N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为白色泡沫。
                                                           1H NMR(CD3OD)δ7.87(m，1H)，7.71(m，1H)，7.64(m，1H)，7.39-7.20(m，5H)，7.08-6.99(m，4H)，6.67(d，J＝3.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.4Hz，1H)，5.33(m，1H)，3.37(s，3H)，3.25(d，J＝13.3Hz，1H)，3.14(d，J＝13.3Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.65(s，3H).LCMS[M+H]+＝551.
实施例51
N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001751
步骤A：Ritter反应
向实施例50(0.080g，0.15mmol)在1mL CHCl3中的溶液内加入叠氮化钠(0.094g，1.45mmol)在TFA(0.06mL，0.73mmol)中的混悬液。该溶液在1小时内逐渐变黑得到所需产物和脱水所得副产物的混合物。浓缩和用于下步反应。LCMS[M+H]+＝575。
步骤B：叠氮化还原
向步骤A所得未纯化物质在2mL EtOH中的溶液内加入匙尖的碳载钯。将该反应容器置于氢气氛下20小时。浓缩和通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)，冷冻干燥后得到N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为白色泡沫。
                                                                              1H NMR(CD3OD)δ7.87(m，1H)，7.71(m，1H)，7.64(m，1H)，7.39-7.20(m，5H)，7.08-6.99(m，4H)，6.67(d，J＝3.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.4Hz，1H)，5.33(m，1H)，3.37(s，3H)，3.25(d，J＝13.3Hz，1H)，3.14(d，J＝13.3Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.65(s，3H).LCMS[M+H]+＝551.
实施例52
N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-2-苯基乙基)-2-呋喃基1-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
Figure A20058001170001761
向中间体LVIII(0.040g，0.073mmol)在10mL THF中的溶液内于0℃下加入1M BnMgBr(0，29mL，0.29mmol)，并且令该反应升至室温30分钟。该反应通过加入饱和NaHCO3中止并且用EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。此残余物立刻溶于5mL MeOH，并且加入4mL存在于二恶烷中的4NHCl。室温下1小时后，浓缩该反应和通过反相制备HPLC纯化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)冷冻干燥后得到N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其为白色泡沫。
1H NMR(CD3OD)δ8.92(d，J＝7.7Hz，1H)，8.10(m，1H)，7.92(m，1H)，7.79(m，1H)，7.42(m，2H)，7.27-7.21(m，5H)，7.07(m，2H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.50(d，J＝3.5Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.74(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，3.41-3.30(m，2H)，3.37(s，3H)，2.96(s，3H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H).HRMS精确质量计算值C29H30N3O4S[M+H]+：536.2014；观测值：536.2021.
实施例53
3′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5′-{[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]甲基}联苯-2-甲腈
采用类似于实施例37的合成所述的反应顺序利用中间体LIX制备。LCMS[M+H]+＝568。
实施例54
3′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5′-(环丙基羰基)联苯-2-甲腈
Figure A20058001170001772
采用类似于实施例12的合成所述的反应顺序利用中间体XVIII制备。
表1中的下列实施例是由相应酸中间体和胺利用类似于实施例9的合成所述的方法制备。
表I：
Figure A20058001170001781
Figure A20058001170001791
Figure A20058001170001801
Figure A20058001170001811
Figure A20058001170001821
Figure A20058001170001831
Figure A20058001170001841
Figure A20058001170001851
Figure A20058001170001861
Figure A20058001170001871
Figure A20058001170001881
Figure A20058001170001891
Figure A20058001170001901
表2中的实施例130-134是由中间体LVIII利用类似于实施例52的制备中所述的方法合成。
表II
Figure A20058001170001951
实施例135
(1-{5-[3-{[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-_二唑-2-基}-1-甲基-2-苯基乙基)胺2-({5-[3-{[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]羰基1}-5-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-_二唑-2-基)-(R)-1-苯基丙-2-胺
由二酯中间体LXII、酰基酰肼中间体II和2-(3-氯苯基)吡咯烷利用实施例9的合成所述的方法制备。LCMS[(M)+H]+＝546。
实施例136
3′-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-3-(叔丁硫基)-5′-{[(21-炔-1-基吡咯烷-1-基)羰基}联苯基-2-甲腈
Figure A20058001170001961
向在2.0mL THF中含有75mg(0.12mmol)氟腈(中间体LXIII)的溶液内加入16mg(0.14mmol)的叔丁醇钠。将该反应混和物在65℃下加热16小时，之后冷却，蒸发并且进行反相色谱得到xx(？)mg(36％)的相应流程衍生物。将本化合物溶于3.0mL二氯甲烷并冷却至0℃。加入三氟乙酸(3.0mL)并且将所得溶液搅拌3小时。蒸发溶剂和反相色谱得到所需化合物的TFA盐。HRMS(M+H)＝604.2696。
1H NMR(CD3OD)δ8.39(s，0.3H)，8.28(s，0.7H)，8.21(s，0.3H)，8.13(s，0.7H)，7.97(s，0.3H)，7.86(s，0.7H)，7.80(m，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.21(m，5H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.10(m，2H)，4.60(bs，1H)，3.67(bt，2H)，3.30(s，3H)，2.22-2.02(m，6H)，1.95(s，3H)，1.41(s，9H).
表III中下列实施例137-159由相应中间体利用类似于实施例136的合成所述的方法制备。
表III
Figure A20058001170001971
Figure A20058001170001991
Figure A20058001170002011
下列所需适用于全文：
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
t-Bu：叔丁基
i-Bu：异丁基
Pr：丙基
i-Pr：异丙基
Ar：芳基
Ph：苯基
Ac：乙酰基
Py：吡啶
DMF：N，N′-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
TMS：三甲基甲硅烷基
TBAF：叔正丁基氟化铵
CBZ：苄氧基羰基
Boc：叔丁氧基羰基
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)_
CHAPS：3-[(3-氯酰胺基丙基)二甲基铵]-2-羟基-1-并磺酸盐
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
NIS：N-碘琥珀酰亚胺
DIBAL：二异丙基氢化铝
DIC：二异丙基碳二亚胺
HOBt：羟基苯并三唑
HOAt：1-羟基-7-氮杂-苯并三唑
TPPTS：三磺酸化三苯基膦，三钠盐
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
m-CPBA：(间-氯过苯甲酸)
HMPA：(六甲基磷酰胺)
DMI：1，3-二甲基-2-咪唑aninone
rt：室温
HPLC：高效液体色谱
当上表所述的化合物表示为其酸形式时，本发明是指包括上述化合物的盐和游离碱两种形式。
虽然本发明已经参考某些具体实施方式描述和说明，本领域技术人员应理解许多适应性变化、改变、袖手、替代、省略和添加的方法和方案可以在不脱离本发明的宗旨和范围下获得。所以，本发明本发明是由权利要求书的服务限定并且此类权利要求书尽可能地从广义上进行合理解释。

Claims (20)

1.式(I)的化合物：
Figure A2005800117000002C1
其中：
X选自基团
A选自基团
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，和
(3)-C2-10链烯基，
其中该烷基或链烯基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-C3-12环烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)苯基，或
(g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
和该苯基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C1-10烷基，或
(vi)-C3-12环烷基；
Y选自
(1)-OH，和
(2)-NRhRi，
其中Rh和Ri选自
(a)氢，
(b)-C1-10烷基，和
(c)-C0-6烷基-C6-10芳基，
或当Y是NRhRi和Rh是氢时，则Ri和A可以连接在一起构成-CH2(CH2)qCH2-；
Q1是C0-3烷基；
R1是(1)芳基选自苯基和萘基，或
(2)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
(3)-C1-10烷基，
(4)-C3-8环烷基，该环烷基任选地与C6-10芳基稠合，
其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-C1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个卤素取代，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，或
(f)-C3-12环烷基；
R2选自：
(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4选自基团
(a)-C1-10烷基，或
(b)-C3-12环烷基，
其中该烷基和环烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C1-10烷基，
(v)-C3-12环烷基，
(vi)芳基选自苯基和萘基，或
(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
和该芳基和杂芳基未取代或被一个或多个下列基团取代
(A)卤素，
(B)-OH，
(C)-CN，
(D)-O-C1-10烷基，
(E)-C3-12环烷基，或
(F)-C1-10烷基；和
R7选自基团
(a)氢，
(b)-C1-10烷基，
(c)芳基选自苯基和萘基，和
(d)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
其中该烷基，芳基和杂芳基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C3-8环烷基，
(vi)芳基选自苯基和萘基，或
(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(A)卤素，
(B)-OH，
(C)-CN，
(D)-O-C1-10烷基，
(E)-C3-12环烷基，或
(F)芳基选自苯基和萘基；
其中R16选自基团
(1)氢，
(2)卤素，
(3)SRj，
(4)SO2Rj，
(5)NRkRm，
其中Rj，Rk和Rm选自
(a)氢，
(c)-C1-10烷基，
(d)-C2-10链烯基，
(e)-C2-10链炔基，和
(f)芳基选自苯基和萘基，
其中该烷基，链烯基，链炔基和芳基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C3-12环烷基，
(vi)芳基选自苯基和萘基，或
(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
或当R16是NRjRk时，则Rj和Rk可以连接在一起构成4-6员碳环，其中一个或多个环碳原子可以被N、O或S原子或SO2替代；
Figure A2005800117000007C1
其中Q2选自基团
(1)N，和
(2)C-Rc，其中Rc选自基团
(a)-CN，和
(b)-C(＝O)-O-C1-10烷基，
(c)-C(＝O)-OH，和
(d)-C(＝O)-NRdRe，其中Rd和Re选自
(i)氢，和
(ii)-C1-10烷基；
(5)氢；和
(6)-CF3；
R3选自基团
其中R5是C1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代卤素；
Q3选自基团
(1)-C(＝O)-，和
(2)价键；
Q4选自基团
(1)-C(＝O)-，
(2)-CH2-O-，和
(3)价键；
R6a，R6b，和R6c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-10烷基，
(4)-OH，
(5)-CN，
(6)-C3-12环烷基，和
(7)-O-C1-10烷基；
R9和R10独立地选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10链烯基，
(4)-C2-10链炔基，和
(5)-C1-10烷基-C3-12环烷基；
其中该烷基，链烯基，链炔基和环烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-C1-10烷基，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C3-8环烷基，
(g)-NRfRg，其中Rf和Rg选自
(i)氢，和
(ii)-C1-10烷基，或Rf和Rg与它们所连的氮原子一起相连构成4-6员环，或
(h)芳基选自苯基和萘基；
或R9和R10与它们所连的氮原子一起相连构成4-6员环，其未取代或被一个或多个下列基团取代
(1)C1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)羟基，或
(iii)-C1-6烷氧基；
(2)-C3-12环烷基，
(3)-(CH2)正苯基，其中该苯基未取代或被一个或多个下列基团取代卤素，
(4)-C2-10链烯基，或
(5)-C2-10链炔基，
(6)-CN，
Figure A2005800117000010C1
其中R22选自基团
(a)氢，和
(b)卤素，
Figure A2005800117000010C2
其中R21选自基团
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)羟基，或
(iii)-C1-6烷氧基，和
(d)芳基选自苯基和萘基；和该R9和R10烷基，链烯基和链炔基未取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-O-C1-10烷基，或
(e)-C3-12环烷基；
和该R9和R10环烷基和苯基未取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-C1-10烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-C3-12环烷基，或
(f)-O-C1-10烷基；
R11选自基团
(1)-CH-，
(2)-CH2-，
(4)-O-，和
(5)-NR8，条件是当R11是-CH-时，虚线构成价键并且当R11是-CH2-、-C(＝O)-、-O-或-NR8-时，虚线不存在；
R8是氢或C1-10烷基，其中该C1-10烷基未取代或被一个或多个下列基团取代
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)-CN，
(4)-C3-12环烷基，
(5)-O-C1-10烷基；
R12选自基团
(1)氢，
(2)-C1-10烷基；
(3)卤素，
(4)-C3-12环烷基，
(5)芳基选自苯基和萘基，和
(6)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，
其中该芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-O-C1-10烷基，
(e)-C3-8环烷基，或
(f)-C1-10烷基；
R13是(1)芳基选自苯基和萘基，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C1-10烷氧基，
(4)-C3-8环烷基，
(5)-C2-10链烯基，
(6)-C2-10链炔基，或
(7)羟基；
R17选自基团
(1)-CN，
(2)-C1-10烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个下列基团取代
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)-C1-6烷氧基，
(3)-C0-10烷基-NR18R19，其中R18和R19选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，或
(iii)-C(＝O)-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被一个或多个下列卤素取代；
R20选自基团
(1)氢，和
(2)C1-10烷基；
n是0，1，2，3或4；
p是1，2，3或4；
q是0，1或2；
r是1或2；
和其药学可接受盐，和其对映异构体和非对映异构体。
2.权利要求1的化合物，其中R1是苯基且Q1是CH2。
3.权利要求1的化合物，其中Y是NH2。
4.权利要求1的化合物，其中A是未取代的C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是-(R4)NSO2R7。
6.权利要求1的化合物，其中X是选自下列的_二唑
Figure A2005800117000013C1
7.权利要求1的化合物，其中X是选自下列的_唑
Figure A2005800117000013C2
8.权利要求1的化合物，其中X是
Figure A2005800117000013C3
9.权利要求1的化合物，它是式(II)的化合物
Figure A2005800117000013C4
和其药学可接受盐，和其对映异构体和非对映异构体，其中A，Q1，X，Y，R1和R2如权利要求1定义，和R14选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)C1-10烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R14是卤素。
11.权利要求9的化合物，其中R1是苯基且Q1是CH2。
12.权利要求9的化合物，其中Y是NH2.是否Y＝OH？
13.权利要求9的化合物，其中X是选自下列的_二唑
Figure A2005800117000014C1
14.权利要求9的化合物，其中X是选自下列的_唑
15.权利要求9的化合物，其中X是
Figure A2005800117000014C3
16.权利要求1的化合物，它是式(III)的化合物
Figure A2005800117000015C1
及其药学可接受盐，和其对映异构体和非对映异构体，其中A，Q1，X，Y，R1，R2，R6a，R6b和R6c如权利要求1定义。
17.权利要求1的化合物，它是式(VI)的化合物
Figure A2005800117000015C2
及其药学可接受盐，和其对映异构体和非对映异构体，其中A，Q1，X，Y，R1，R2和R3如权利要求1所述。
18.权利要求1的化合物，它选自基团
Figure A2005800117000015C3
Figure A2005800117000016C1
Figure A2005800117000018C1
Figure A2005800117000019C1
Figure A2005800117000020C1
Figure A2005800117000021C1
Figure A2005800117000022C1
Figure A2005800117000024C1
Figure A2005800117000025C1
Figure A2005800117000027C1
Figure A2005800117000030C1
Figure A2005800117000031C1
Figure A2005800117000033C1
和其药学可接受盐。
19.药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。
20.一种在需要其的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受盐。
CNA200580011700XA 2004-04-20 2005-04-15 作为β－促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的1,3,5－取代的苯基衍生化合物 Pending CN1942457A (zh)

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CA (1) CA2563615A1 (zh)
WO (1) WO2005103020A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105324030A (zh) * 2013-06-28 2016-02-10 阿彻丹尼尔斯米德兰德公司 四氢呋喃-2,5-二甲醛(二甲酰-四氢呋喃,dfthf)以及用于制造其的方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP4764418B2 (ja) 2004-04-20 2011-09-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
JP2008502684A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
US7678783B2 (en) 2004-11-17 2010-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7951949B2 (en) 2004-11-23 2011-05-31 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1817311B1 (en) 2004-11-23 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1855679B1 (en) 2005-01-19 2016-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1841426B1 (en) * 2005-01-19 2011-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of alzheimer's disease
CA2629317A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazolidinone compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2007297627A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine and pyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
MX2009006228A (es) 2006-12-12 2009-06-22 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa.
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
AU2008319309B2 (en) * 2007-10-31 2012-09-06 Merck Sharp & Dohme Llc P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012054510A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Comentis, Inc. Oxadiazole compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US10538516B2 (en) 2015-03-25 2020-01-21 National Center For Geriatrics And Gerontology Oxadiazole derivative and pharmaceutical containing same
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962284A (en) * 1975-08-20 1976-06-08 Morton-Norwich Products, Inc. 3-(5-aryl-2-furyl)-3-hydroxypropionic acids and ethyl esters
JP2528741B2 (ja) * 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
BR0212787A (pt) * 2001-09-24 2005-01-25 Elan Pharm Inc Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos de tratamento ou prevenção de doenças e de preparação de um composto, uso de um composto ou sal, e, composição farmacêutica
TW200304374A (en) * 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1458745A2 (en) 2002-01-04 2004-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. SUBSTITUTED AMINO CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
CA2473441A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
AU2003225730A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
WO2003106405A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
MXPA05001592A (es) * 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
JP2004091483A (ja) * 2002-08-09 2004-03-25 Takeda Chem Ind Ltd 置換アミノ化合物およびその用途
WO2004043916A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7371853B2 (en) 2003-01-07 2008-05-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2004064771A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Merck & Co., Inc. Geminally di-substituted nsaid derivatives as abeta 42 lowering agents
EP1644322A1 (en) 2003-06-16 2006-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
AU2004255183A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005004803A2 (en) 2003-07-01 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN1835936A (zh) 2003-08-14 2006-09-20 默克公司 用于治疗阿尔茨海默氏病的大环β－分泌酶抑制剂
DE602004014170D1 (de) 2003-10-03 2008-07-10 Merck & Co Inc Benzylether- und benzylamino-beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer-krankheit
ATE517861T1 (de) 2003-11-24 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Benzylether und benzylaminoverbindungen als inhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
EP1697308B1 (en) 2003-12-19 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU2005230878A1 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Merck & Co., Inc. 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors
JP4764418B2 (ja) 2004-04-20 2011-09-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105324030A (zh) * 2013-06-28 2016-02-10 阿彻丹尼尔斯米德兰德公司 四氢呋喃-2,5-二甲醛(二甲酰-四氢呋喃,dfthf)以及用于制造其的方法

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