JP2007533743A - アルツハイマー病治療のためのβ−セクレターゼ阻害薬として有用な1,3,5−置換フェニル誘導体化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキルおよび
(3)−C2−10アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルもしくはアルケニルは、は、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−12シクロアルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)フェニルまたは
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキルまたは
(vi)−C3−12シクロアルキル
で置換されており;
Yは、
(1)−OHおよび
(2)−NRhRi
からなる群から選択され、
RhおよびRiは、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキルまたは
(c)C0−6アルキル−C6−10アリール
からなる群から選択され;
またはYがNRhRiであり、Rhが水素である場合、RiおよびAが連結して一体となって、基−CH2(CH2)qCH2−を形成していても良く;
Q1はC0−3アルキルであり;
R1は、
(1)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(2)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
(3)−C1−10アルキル、
(4)−C3−8シクロアルキル(前記シクロアルキルはC6−10アリール基に縮合していても良い。)
であり、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上のハロで置換されている。)、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキルまたは
(f)−C3−12シクロアルキル
で置換されており;
R2は、
(1)(R4−SO2)N(R7)−[R4は、
(a)−C1−10アルキルまたは
(b)−C3−12シクロアルキル
からなる群から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル、
(vi)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−12シクロアルキルまたは
(F)−C1−10アルキル
で置換されており;
R7は、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、
(d)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル、
(vi)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−12シクロアルキルまたは
(F)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール;
で置換されている。]、
(2)
(d)−C2−10アルケニル、
(e)−C2−10アルキニルおよび
(f)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル、
(vi)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
またはR16がNRjRkである場合、RjとRkが連結して一体となって、4〜6員炭素環を形成していても良く;前記環炭素原子のうちの1以上がN、OもしくはS原子またはSO2基で置き換わっていても良い。]、
(3)
Q2は、
(1)Nおよび
(2)C−Rc
からなる群から選択され、Rcは、
(a)−CNおよび
(b)−C(=O)−O−C1−10アルキル、
(b)−C(=O)−OHおよび
(c)−C(=O)−NRdRe、
(d)−NRdRe
からなる群から選択され、RdおよびReは、
(i)水素および
(ii)−C1−10アルキル
からなる群から選択される。]、
(5)水素;および
(6)−CF3
からなる群から選択され;
R3は、
Q3は、
(1)−C(=O)−および
(2)結合
からなる群から選択され;
Q4は、
(1)−C(=O)−、
(2)−CH2−O−および
(3)結合
からなる群から選択され;
R6a、R6bおよびR6cは独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)−C1−10アルキル、
(4)−OH、
(5)−CN、
(6)−C3−12シクロアルキルおよび
(7)−O−C1−10アルキル
からなる群から選択され;
R9およびR10は独立に、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニルおよび
(5)−C1−10アルキル−C3−12シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−C3−8シクロアルキル、
(g)−NRfRg(RfおよびRgは、
(i)水素および
(ii)−C1−10アルキル
からなる群から選択されるか、またはRfとRgがそれらが結合している窒素原子と一体となって、4〜6員環を形成している。)または
(h)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
で置換されており;
またはR9とR10がそれらが結合している窒素原子と一体となって、4〜6員環を形成しており;その環は、未置換であるか1以上の
(1)C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシまたは
(iii)−C1−6アルコキシ
で置換されている。)、
(2)−C3−12シクロアルキル、
(3)(CH2)n−フェニル(前記フェニルは、未置換であるか1以上のハロゲンで置換されている。)、
(4)C2−10アルケニル、
(5)C2−10アルキニル、
(6)−CN、
(7)
(a)水素、
(b)ハロゲンおよび
(c)−C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシまたは
(iii)−C1−6アルコキシ
で置換されている。)または
(d)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択される。]
で置換されており、
前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニルのR9およびR10基は、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキルまたは
(e)−C3−12シクロアルキル
で置換されており、
前記シクロアルキルおよびフェニルのR9およびR10基は、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−C3−12シクロアルキルまたは
(f)−O−C1−10アルキル
で置換されており;
R11は、
(1)−CH−、
(2)−CH2−、
(3)
(5)−NR8−
からなる群から選択され、
ただしR11が−CH−である場合には前記点線は結合を形成しており、R11が−CH2−、−C(=O)−、−O−もしくは−NR8−である場合には前記点線は非存在であり;
R8は、水素もしくはC1−10アルキルであり;前記C1−10アルキルは、未置換であるか1以上の
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)−CN、
(4)−C3−12シクロアルキル、
(5)−O−C1−10アルキル
で置換されており;
R12は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル;
(3)ハロ、
(4)−C3−12シクロアルキル、
(5)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールおよび
(6)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C3−8シクロアルキルまたは
(f)−C1−10アルキル
で置換されており;
R13は、
(1)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C1−10アルコキシ、
(4)−C3−12シクロアルキル、
(5)−C2−10アルケニル、
(6)−C2−10アルキニルまたは
(7)ヒドロキシル
からなる群から選択され;
R17は、
(1)−CN、
(2)−C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−C1−6アルコキシ
で置換されている。)、
(3)−C0−10アルキル−NR18R19(R18およびR19は、
(i)水素、
(ii)−C1−10アルキルまたは
(iii)−C(=O)−C1−10アルキル
からなる群から選択され;アルキルは、未置換であるか1以上のハロゲンで置換されている。)
からなる群から選択され;
R20は、
(1)水素および
(2)C1−10アルキル
からなる群から選択され;
nは、0、1、2、3もしくは4であり;
pは、1、2、3もしくは4であり;
qは、0、1もしくは2であり;
rは、1もしくは2である。
(a)−(R4)NSO2R7(そして、R4およびR7はC1−10アルキル、好ましくはC1−6アルキルである。より好ましくは、R4はメチルもしくはイソプロピルであり;R7はメチルもしくはプロピルである。);
(b)
(a)フェニル、
(b)C1−10アルキルおよび
(b)C3−10シクロアルキル(好ましくはC3−6シクロアルキル)
からなる群から選択される。
5−アミノイソフタル酸ジメチル(5.0g、23.90mmol)のCH2Cl2/ピリジン(3:1)(100mL)中スラリーを0℃で攪拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド(1.85mL、23.90mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル(100mL)を加えたところ沈澱が生成した。生成物を濾取して、スルホンアミドを白色固体として得た。1H NMR(DMSOd6、400MHz)δ8.15(s、1H)、8.02(s、2H)、3.89(s、6H)、3.02(s、3H)。LCMS[M−OCH3]+=256.16。
水素化ナトリウム(0.153g、3.83mmol、オイル中60%分散品)のDMF(10mL)溶液に、段階Aからのスルホンアミド(1.0g、3.48mmol)と次にヨウ化メチル(0.43mL、6.97mmol)を加えた。1時間後、反応液をH2O(100mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(50mLで3回)。有機抽出液をMgSO4で脱水し、溶媒留去して生成物を得た。1H NMR(DMSOd6、400MHz)δ8.40(s、1H)、8.19(s、2H)、3.91(s、6H)、3.34(s、3H)、3.01(s、3H)。LCMS[M+H]=302.15。
段階Bからのジエステル(1.03g、3.38mmol)を、THF:MeOH(1:1)50mLに溶かし、冷却して0℃とした。1N NaOH(3.38mL、3.38mmol)を加え、反応液を8時間かけて昇温させて室温とした。溶液を1N HCl(30mL)で酸性とし、EtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%HOAcを含有する5%MeOH/CHCl3)による精製によって、モノ酸を得た。1H NMR(DMSOd6、400MHz)δ8.30(s、1H)、8.10(s、2H)、3.84(s、3H)、3.27(s、3H)、2.94(s、3H)。LCMS(M+H)=288.16。
中間体III(8.00g、27.85mmol)のCH2Cl2(50mL)中スラリーに、EDC(6.94g、36.2mmol)、HOAt(0.758g、5.57mmol)および(R)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(4.51mL、33.42mmol)を加えた。反応を室温で50時間進行させ、H2OおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(90→100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ベンジルアミドを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ8.26(s、1H)、8.17(s、1H)、8.06(s、1H)、7.31(m、5H)、6.50(d、J=7.1Hz、1H)、5.33(q、J=7.1Hz、1H)、3.96(s、3H)、3.37(s、3H)、2.88(s、3H)、1.64(d、J=7.0Hz、3H)。LCMS[M+H]+=409。
段階Aからのエステル(10.0g、24.48mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiOH(1.76g、73.44mmol)のH2O(70mL)溶液を加えた。室温で5時間後、反応液を濃縮し、残留物をH2OとCH2Cl2との間で分配した。層を分離し、1N HCl 100mLを水層に加えたところ、白色懸濁液が形成された。水層を約4:1CH2Cl2/TBFで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3−({[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−5[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(d4−MeOH、400MHz)δ9.02(d、J=7.3Hz、1H)、8.39(s、1H)、8.24(t、J=1.4Hz、1H)、8.06(t、J=2.0Hz、1H)、7.43〜7.39(m、2H)、7.07〜7.02(m、2H)、5.24(q、J=7.1Hz、1H)、3.37(s、3H)、2.94(s、3H)、1.56(d、J=7.1Hz、3H)。LCMS[M+H]+=395。
N−Boc−α−メチル−D−フェニルアラニン(2.04g、7.30mmol)のCH2Cl2(26mL)溶液に、EDC(1.54g、8.03mmol)、次にHOAt(0.845g、6.21mmol)を加えた。室温で30分後、DMF15mLを加え、反応液を冷却して−10℃とし、アンモニアガスを反応液に50分間吹き込んだ。飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なEtOAcで洗浄した(2回)。合わせた有機層を3M LiCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(0→6%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望のカルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR(d4−MeOH、400MHz)δ7.96(brs、1H)、7.28〜7.13(m、3H)、7.12(d、J=7.4Hz、2H)、6.39(brs、1H)、5.81(brs、1H)、3.32(d、J=13.7Hz、1H)、3.10(d、J=13.7Hz、1H)、1.44(s、9H)、1.40(s、3H)。LCMS[(M−Boc)+H]+=179。
段階Aからのカルボキサミド(0.311g、1.12mmol)の1,2−ジクロロエタン(3mL)中スラリーに、バージェス試薬(0.533g、2.23mmol)を加え、不均一反応媒体を100℃で5分間マイクロ波処理した。反応液を、100%ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー(0→25%EtOAc/ヘキサン)による精製を行って、所望のニトリルを白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ7.36〜7.31(m、3H)、7.25〜7.24(m、2H)、4.56(brs、1H)、3.29(d、J=13.5Hz、1H)、3.15(d、J=13.5Hz、1H)、1.58(s、3H)、1.53(s、9H)。LCMS[M+H]+=260。
ニトリル(0.069g、0.265mmol)のi−PrOH(1.50mL)およびH2O(0.40mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.184g、2.65mmol)およびK2CO3(0.183g、1.325mmol)を加えた。密閉した容器を130℃で6分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮し、残留物をDMF0.85mLに再度溶かし、綿ウール層で濾過して、不溶残留物を除去し、濾液を分取HPLC(5→95%CH3CN/H2O、0.1%TFA添加、C18PROYMC20×150mm)によって精製して、tert−ブチル[(1R)−2−アミノ−1−ベンジル−2−(ヒドロキシイミノ)−1−メチルエチル]カーバメートを粘稠油状物として得て、1H NMRによって1種類の幾何異性体であった。1H NMR(d4−MeOH、400MHz)δ7.34〜7.29(m、3H),7.26〜7.14(m、2H)、3.32〜3.28(m、2H)、3.15(d、J=13.0Hz、1H)、1.46(s、9H)、1.43(s、3H)。LCMS[M+H]+=294。
3−アミノ−5−ニトロ安息香酸(3.60g、19.78mmol)のMeOH(100mL)溶液に、塩化チオニル(2.59g、21.76mmol)を加えた。溶液を加熱して65℃として12時間経過させた。減圧下に濃縮して、メチルエステル塩酸塩塩を得た。1H NMR(d4−MeOH、400MHz)δ8.62(s、1H)、8.28(s、1H)、8.19(s、1H)、3.99(s、3H)。
段階Aからのアミノエステル3.53g(18.0mmol)のCH2Cl2/ピリジン(3:1)(100mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(2.07g、18.0mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次に溶媒を留去した。ガム状残留物をEtOAc(100mL)に取り、1N HCl(100mL)で酸性とし、EtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、スルホンアミドをオフホワイト固体として得た。1H NMR(d4−MeOH、400MHz)δ8.46(s、1H)、8.30(s、1H)、8.18(s、1H)、3.97(s、3H)、3.09(s、3H)。
水素化ナトリウム(0.26g、6.55mmol、オイル中60%分散品)をDMF 10mLに懸濁させ、それに段階Bからのスルホンアミド1.5g(5.45mmol)(DMF 10mL中)を加え、次にヨウ化メチル0.93g(6.55mL)を加えた。溶液を室温で3時間攪拌した。H2O(250mL)で反応停止し、EtOAcで抽出し(200mLで3回)、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、N−メチルスルホンアミドを得た。LCMS(M−H2O)=272.2。
段階Cから得られたメチルエステル(6.47g、22.44mmol)のTHF(20mL)およびMeOH(20mL)溶液に、2N NaOH(13.74mL、27.49mmol)を加えた。室温で1.5時間後、反応液をpHが1以下となるまで1N HClで酸性とし、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なEtOAcで洗浄し(1回)、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の酸を黄色様泡状物として得た。これを、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ8.80(t、J=1.4Hz、1H)、8.47(t、J=2.2Hz、1H)、8.40(t、J=1.3Hz、1H)、3.44(s、3H)、2.95(s、3H)。
酸(1.70g、6.20mmol)のCH2Cl2(18mL)中スラリーに、EDC(1.78g、9.30mmol)、HOAt(0.478g、3.10mmol)および(R)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(1.0mL、7.44mmol)を加えた。反応を室温で65時間進行させ、ブラインおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(20→55%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ベンジルアミドを黄色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ8.42(t、J=1.6Hz、1H)、8.33(t、J=2.0Hz、1H)、8.15(t、J=1.9Hz、1H)、7.38〜7.34(m、2H)、7.07〜7.04(m、2H)、6.52(d、J=7.3Hz、1H)、5.29(q、J=7.0Hz、1H)、3.39(s、3H)、2.90(s、3H)、1.62(d、J=7.0Hz、3H)。LCMS[M+H]=396。
段階Eから得たニトロベンゼン(2.07g、5.24mmol)のEtOH(30mL)溶液に、10%Pd/C(0.557g、0.524mmol)を加えた。反応溶液の排気および水素風船への開放を行い(3回)、水素雰囲気下に16時間にわたって反応を進行させた。フラスコの排気およびアルゴンへの開放を行い(3回)、セライトによる濾過によってパラジウムを除去し、濾液を濃縮して、3−アミノ−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを白色泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ7.34〜7.31(m、2H)、7.07(s、1H)、7.07〜7.02(m、2H)、7.93(s、1H)、6.81(t、J=1.8Hz、1H)、6.27(d、J=7.5Hz、1H)、5.25(q、J=7.1Hz、1H)、3.27(s、3H)、2.82(s、3H)、1.56(d、J=7.0Hz、3H)。LCMS[M+H]=366。
3−ニトロ安息香酸エステル(35.3g、195mmol)のトリフ酸(100mL)溶液に0℃で、NIS(43.8g、195mmol)を10回に分けて加えた。氷浴を外し、48時間攪拌する。反応は代表的には50%完了まで進む。この時点で、追加のNISを加え、冷却して0℃とし、水を注意深く加えることで反応停止することができた。混合物をEtOAc(250mL)で3回抽出し、合わせた抽出液を10%NaHSO3溶液、次に水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲル(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、24.1gを得た。
塩化スズ(88.6g、392mmol)のEtOH(50mL)溶液を還流し、段階Aからのニトロ安息香酸エステル(24.1g、78.4mmol)の1:1 THF:EtOH(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を30分間還流してから、冷却して0℃とした。Na2CO3水溶液で、得られた溶液をpH8〜9の塩基性とした。水層をEtOAc(700mL)で3回抽出し、合わせた抽出液を飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、粗アニリン21.7gを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Bからのアニリン(21.7g、78.3mmol)の3:1 CH2Cl2:ピリジン(75mL)溶液に0℃で、メタンスルホニルクロライド(6.36mL、82.2mmol)を加えた。15分後に氷浴を外し、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を1N HClで数回抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー精製して(1:1EtOAc:ヘキサン)、所望のスルホンアミド25.2gを白色固体として得た。
段階Cからのスルホンアミド(23.6g、66.5mmol)のDMF(75mL)溶液を0℃で、60%NaH(2.92g、73.1mmol)で処理した。溶液を30分間攪拌してから、MeI(4.55mL、73.1mmol)を加えた。氷浴を外し、溶液を室温で12時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(150mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(50mLで5回)、脱水し、濃縮して、所望のメチル化アニリド25.3gを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
PCC(28g、130mmol)のCH2Cl2(225mL)溶液に、トランス−2−メチルシクロプロパンメタノール(7.0g、81mmol)を加えた。溶液は黒色となり、室温で3時間攪拌した。反応混合物をエーテル(250mL)で希釈し、傾斜法で分離した。液体を約10.2cm(4インチ)フロリジル(Florisil)層で濾過し、溶媒をビグローカラムでの蒸留によって除去して、所望のアルデヒド10gを得た。
PPh3(12.4g、47.5mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に0℃で、CBr4(7.88g、23.7mmol)を加えた。反応混合物を10分間攪拌し、段階Eからのカルボキシアルデヒド(1.0g、12mmol)で処理した。溶液を0℃で30分間、次に室温で1時間攪拌した。ヘキサンを加え、固体を濾過し、濾液を濃縮して、ジブロマイド4.4gを得た。
段階Fからのジブロマイド(15.4g、64.1mmol)のシクロヘキサン(60mL)溶液を−78℃で、2.0M n−BuLiのシクロヘキサン溶液(64.1mL、128mmol)で処理した。得られた反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、昇温させて室温とし、それを2時間攪拌した。水で反応停止し、シクロヘキサンで抽出した(25mLで3回)。生成物を蒸留によって精製した(沸点=69〜72℃)。
100mL三頸丸底フラスコに、InCl3(0.829g、10.4mmol)を入れ、ヒートガンで2分間真空乾燥した。THF(16mL)を窒素下に加え、フラスコを−78℃氷浴に入れた。DIBAL−H(12.4mL、1Mヘキサン溶液)を滴下し、得られた溶液を−78℃で30分間攪拌した。この時点で、段階Gからのアセチレン(10.4mmol)を加え、次に1.0M Et3B(1.6mL、1Mヘキサン溶液)を加えた。この反応混合物を−78℃で2.5時間攪拌し、次に昇温させて室温とした。DMI(12mL)および段階Dからのヨウ化アリール(1.47g、4.0mmol)を加え、次にパラジウムトリフリルホスフィン錯体[THF(6mL)中でPd2(DBA)3CHCl3(20mg)およびトリフリルホスフィン(28mg)から製造。]を加えた。得られた反応混合物を60℃で2時間加熱し、水で反応停止し、エーテルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮し、生成物をキラルOJカラム(60:40 0.1%TFA含有ヘキサン:EtOH)で精製した。最初のピークを回収することで、所望のジアステレオマー276mgを得た。
段階Hからのエステル276mg(0.853mmol)のTHF:MeOH:水(3:1:1)(10mL)溶液に、2N NaOH(0.64mL、1.28mmol)を加えた。溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、2N HCl(10mL)で酸性とし、CHCl3で抽出した(20mLで3回)。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、所望のカルボン酸253mgを得た。LCMS(M+H)=310.12。
5−(ヒドロキシメチル)ベンゼン−1,3−ジ酸ジエチル(3.5g、0.014mol)および四臭化炭素(5.0g、0.015mol)のCH2Cl2(30mL)溶液を冷却して0℃とし、それにトリフェニルホスフィン(3.9g、0.015mol)のCH2Cl2(20mL)溶液を滴下した。反応液を0℃で1.5時間攪拌し、CHCl3で希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から30%EtOAc/ヘキサン)によって、5−(ブロモメチル)ベンゼン−1,3−ジ酸ジエチルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.61(s、1H)、8.25(見かけのd、J=1.6Hz、2H)、4.55(s、2H)、4.42(q、J=7.1Hz、4H)、1.42(t、J=7.1Hz、6H)。
5−(ブロモメチル)ベンゼン−1,3−ジ酸ジエチル(1.9g、6.0mmol)のMeCN(69mL)溶液に、シアン化トリメチルシリル(1.2mL、9.0mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液、9.0mL、9.0mmol)を加えた。反応液を0.5時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から30%EtOAc/ヘキサン)によって、5−(シアノメチル)ベンゼン−1,3−ジ酸ジエチルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.65(s、1H)、8.20(見かけのt、J=0.7Hz、2H)、4.43(q、J=7.1Hz、4H)、3.86(s、2H)、1.43(t、J=7.1Hz、6H)。
5−(シアノメチル)ベンゼン−1,3−ジ酸ジエチル(500mg、1.9mmol)のTHF(18.6mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.1g、5.7mmol)を加え、反応液を室温で5分間攪拌した。1,4−ジブロモブタン(0.25mL、2.1mmol)を加え、混合物を45分間攪拌し、1N HClで反応停止した。酢酸エチルを加え、層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。乾燥、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0→15%
EtOAc/ヘキサン)によって、5−(1−シアノシクロペンチル)ベンゼン−1,3−ジ酸ジエチルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.63(m、1H)、8.31(m、2H)、4.43(q、J=7.1Hz、4H)、2.56(m、2H)、2.14〜1.99(m、6H)、1.43(t、J=7.1Hz、6H)。
5−(1−シアノシクロペンチル)ベンゼン−1,3−ジ酸ジエチル(0.33g、1.05mmol)およびNaOH(1N H2O溶液、0.945mL、0.945mmol)のTHF(5mL)およびEtOH(5mL)溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、エーテルで抽出した。水相を1N HClで酸性とし、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、3−(エトキシカルボニル)−5−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.58(m、1H)、8.35(m、2H)、4.43(q、J=7.1Hz、2H)、2.51(m、2H)、2.18(m、2H)、2.05(m、4H)、1.42(t、J=7.1Hz、3H)。
3−(エトキシカルボニル)−5−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸(0.25g、0.87mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−α−メチル−D−フェニルアラニンヒドラジド(0.29g、1.0mmol)(中間体II)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.57g、1.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.6mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から60%EtOAc/ヘキサン)によって、3−({2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−3−フェニルプロパノイル]ヒドラジノ}カルボニル)−5−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸エチルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.45(bs、1H)、9.00(d、J=4.6Hz、1H)、8.36(m、1H)、8.31(m、1H)、8.15(s、1H)、7.35〜7.28(m、3H)、7.18(d、J=6.6Hz、2H)、4.72(s、1H)、4.43(q、J=7.1Hz、2H)、3.57(d、J=13.6Hz、1H)、3.09(d、J=13.7Hz、1H)、2.56(m、2H)、2.15〜1.97(m、6H)、1.50(s、9H)、1.47(s、3H)、1.43(t、J=7.1Hz、3H)。
3−({2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−3−フェニルプロパノイル]ヒドラジノ}カルボニル)−5−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸エチル(0.10g、0.18mmol)および(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム、内塩(0.13g、0.54mmol)のジクロロエタン(1.5mL)溶液を、マイクロ波中で120℃にて8分間加熱した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から45%EtOAc/ヘキサン)によって、3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸エチルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.57(見かけのt、J=1.5Hz、1H)、8.30(d、J=1.5Hz、2H)、7.29(m、3H)、7.08(m、2H)、5.11(brs、1H)、4.46(q、J=7.1Hz、2H)、3.60(d、J=13.6Hz、1H)、3.44(d、J=13.6Hz、1H)、2.59(m、2H)、2.19〜1.99(m、6H)、1.74(s、3H)、1.45(t、J=7.1Hz、3H)、1.43(s、9H)。
5−ヨードイソフタル酸ジメチル(13g、40.6mmol)のTHF(100mL)溶液に、2−シアノフェニル亜鉛ブロマイド(97.5mL、48.7mmol、0.5MTHF)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)(214mg、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。沈澱固体を濾過し、濾液をMeOHで希釈して、濾過後に第2の5−(2−シアノフェニル)イソフタル酸ジメチル取得品を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.78(s、1H)、8.42(s、2H)、7.81(d、J=7.7Hz、1H)、7.70(d、J=7.5Hz、1H)、7.57〜7.50(m、2H)、3.98(s、6H)。LCMS[(M)+H]+=296。
5−(2−シアノフェニル)イソフタル酸ジメチル(4.5g、15.23mmol)のTHF/MeOH(5:1 THF/MeOH 500mL)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(5N NaOH 3.05mL、15.25mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮して1/4量とし、水(1リットル)および飽和重炭酸ナトリウム(250mL)に投入した。混合物を酢酸エチル(200mL)で1回抽出し、HCl水溶液でpH2の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し(300mLで2回)、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、オフホワイト固体を得て、それをエチルエーテルとともに振り混ぜ、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ13.55(brs、1H)、8.60〜8.55(m、1H)、8.38〜8.31(m、2H)、8.02(d、J=8.3Hz、1H)、7.85(td、J=8.3Hz、1.5Hz、1H)、7.75(d、J=8.3Hz、1H)、7.66(td、J=8.3Hz、1.5Hz、1H)、3.93(s、3H)。
2′−シアノ−5−(メトキシカルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸(中間体XVII、0.72g、2.56mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)−α−メチル−D−フェニルアラニンヒドラジド(中間体II)(0.75、2.56mmol)のDMF(10mL)溶液を攪拌しながら、それにBOP試薬(1.18g、2.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.32mL、7.67mmol)を加えた。反応を1時間進行させ、水(200mL)に投入した。水層をEtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ビスアミドをオフホワイト泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。そうして得られた取得物をジクロロエタン(10mL)に溶かし、メトキシカルボニルアミノスルファモイルトリエチル水酸化アンモニウム内塩(バージェス試薬、1.25g、5.0mmol)で処理し、得られた溶液をマイクロ波リアクタ中にて120℃で5分間加熱した。冷却後、25%から75%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を直接精製して、生成物780mgを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.71(brs、1H)、8.4(m、2H)、7.84(d、J=7.5Hz、1H)、7.72(t、J=7.5Hz、1H)、7.61〜7.52(m、2H)、7.32〜7.24(m、3H)、7.10〜7.04(2H、m)、5.10(brs、1H)、4.0(s、3H)、3.60(d、J=13Hz、1H)、3.47(d、J=13Hz、1H)、1.75(s、3H)、1.42(s、9H)。LCMS[(M)+H]+=539。
段階Aからの5−(5−{(1R)−1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノJ−1−メチル−2−フェニルエチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2′−シアノビフェニル−3−カルボン酸メチル(780mg、1.45mmol)のメタノール(20mL)溶液を室温で攪拌しながら、それに5N NaOH水溶液0.43mLを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を水(100mL)に投入し、1N HCl(10mL)を加えることで酸性とした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5−(5−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−2−フェニルエチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2′−シアノビフェニル−3−カルボン酸(中間体XVII)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.77(brs、1H)、8.47(m、2H)、7.84(d、J=7.7Hz、1H)、7.72(t、J=7.7Hz、1H)、7.65〜7.55(m、2H)、7.33〜7.25(m、3H)、7.13〜7.05(2H、m)、5.25(brs、1H)、3.61(d、J=13.5Hz、1H)、3.46(d、J=13.5Hz、1H)、1.76(s、3H)、1.42(s、9H)。LCMS[(M)+H]+=525。
アセトアルデヒド(2.8g、64.36mmol)および(S)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(3.9g、32.18mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に室温で、粉末無水硫酸マグネシウム(19g、160mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で終夜攪拌した。反応液を塩化メチレン(200mL)で希釈し、濾過し、固体を追加の塩化メチレン100mLで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.08(q、J=5.1Hz、1H)、2.24(d、J=5.1Hz、3H)、1.19(s、9H)。LCMS[(M)+H]+=150。
上記段階Aの生成物(400mg、2.72mmol)の塩化メチレン溶液に0℃で、1−プロピニルマグネシウムブロマイド溶液(0.5N THF溶液6mL)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、水(100mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、50%から75%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、生成物をガム状固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.13(m、1H)、3.33(m、1H)、1.82(s、3H)、1.40(d、J=6.7Hz、3H)、1.21、(s、9H)。LCMS[(M)+H]+=188。
(310mg、1.65mmol)のメタノール(5mL)溶液に室温で、HClのジオキサン溶液(4N HClのジオキサン溶液8mL、32mmol)を加え、溶液を室温で1時間放置した。溶媒を減圧下に留去して、−(1−メチルブト−2−イン−1−イル)アミン塩酸塩をそれの誘導塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ4.15〜4.17(m、1H)、1.86(d、J=2.3Hz、3H)、1.49、(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS[(M)+H]+=84。
3−アミノ−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド(中間体XXI)0.2g(0.5mmol)の酢酸(4mL)溶液に、水1mLと次に亜硝酸ナトリウム0.038g(0.55mmol)を加えた。2分後、アジ化ナトリウム0.035g(0.055mmol)を加えたところ、ガスが発生した。反応混合物を30分間攪拌し、EtOAc 75mLで希釈し、水50mL、4M NaOH 50mL、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジ、20分間かけて20%から100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、3−アジド−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミドを得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ7.45(brt、J=1.47Hz、1H)、7.36(m、3H)、7.11(t、J=2.01Hz、1H)、7.06(m、2H)、6.31(brd、J=7.32Hz、1H)、5.28(5重線、J=7.14Hz、1H)、3.64(t、J=7.15Hz、2H)、2.89(s、3H)、1.61(d、J=6.96Hz、3H)、1.5(m、2H)、0.91(t、J=7.33Hz、3H)。LCMS[M+H]+=420.1。
3−アジド−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド0.15g(0.36mmol)のt−BuOH(2mL)溶液に、水1mLおよび硫酸銅(II)水和物0.004g(0.018mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム0.007g(0.036mmol)を加えた。不均一反応混合物を室温で24時間攪拌し、EtOAc75mLで希釈し、水50mL、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジ、15分かけて20%から100%EtAOc/ヘキサン)による精製によって、3−(4−アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド0.18g(100%)を泡状物として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ8.57(s、1H)、8.11(brt、J=1.83Hz、1H)、7.93(t、J=2.02Hz、1H)、7.89(brt、J=1.64Hz、1H)、7.38(m、2H)7.06(m、2H)、6.52(brd、J=7.50Hz、1H)、5.32(5重線、J=7.15Hz、1H)、3.74(t、J=7.14Hz、2H)、2.93(s、3H)、2.76(s、3H)、1.64(d、J=6.96Hz、3H)、1.54(m、2H)、0.93(t、J=7.32Hz、3H)。LCMS[M+H]+=488.1。
中間体XV(0.069g、0.2O4mmol)のCH2Cl2(1.2mL)溶液に、EDC(0.059g、0.307mmol)、次にHOAt(0.022g、0.164mmol)を加えた。室温で30分後、DMF 1mLを加え、反応液を冷却して−10℃とし、アンモニアガスを反応液に30分間吹き込んだ。飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なEtOAcで洗浄した(2回)。合わせた有機層を3M LiCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(40→100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望のカルボキサミドを粘稠油状物を得た。1H NMR(CDCl3):δ7.99(s、1H)、7.72(s、1H)、7.65(s、1H)、7.62(s、2H)、6.27(d、J=11.3Hz、1H)、5.19(dd、J=11.4、10.1Hz、1H)、3.66〜3.61(m、2H)、2.94(s、3H)、1.53〜1.45(m、2H)、1.10(d、J=6.0Hz、3H)、0.93〜0.86(m、5H)、0.69〜0.64(m、2H)。LCMS[(M+CH3CN)+H]+=378。
段階Aからのカルボキサミド(0.067g、0.199mmol)のCH2Cl2(1.8mL)溶液に、トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート(0.069g、0.279mmol)を加えた。15時間後、追加量のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート(0.035g、0.140mmol)を加え、4時間後に、飽和NaHCO3を加えることで反応停止し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なEtOAcで洗浄した(2回)。合わせた有機層を3M LiCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を、それ以上精製せずに用いた。LC/MS[M+H]+=365。
rac−N−Boc−ベンジルプロリン(0.170g、0.557mmol)およびCbz−ヒドラジン(0.185g、1.113mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.29mL、1.67mmol)およびBOP−試薬.(0.369g、0.835mmol)を加えた。2.5時間後、反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、順相クロマトグラフィー(30→90%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。1H NMR(CDCl3)は、アミド回転異性体の混合物であった。LCMS(M+H)+=454。
段階Aからの付加物(0.208g、0.459mmol)のEtOAc(8mL)中スラリーに、10%Pd/C(0.049g、0.046mmol)を加えた。容器の排気およびH2への開放を行い(3回)、反応をH2雰囲気下に5時間進行させた。フラスコの排気およびArへの開放を行い(3回)、反応液をセライト層で濾過し、新鮮なEtOAcで洗った。有機層を濃縮して、N−(tert−ブトキシカルボニル)−ベンジルプロリンヒドラジドを白色ロウ状物として得た。1H NMR(d4−MeOD)δ7.29〜7.21(m、3H)、7.15〜7.13(m、2H)、3.68(d、J=13.6Hz、1H)、3.54(d、J=13.6Hz、1H)、3.43(m、1H)、2.72(m、1H)、2.21〜1.99(m、2H)、1.09(m、1H)、0.90(m、1H)。LCMS[(M−Boc)+H]+=220。
中間体III(0.520g、1.810mmol)およびBoc−ヒドラジン(0.359g、2.715mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.950mL、5.43mmol)およびBOP−試薬(0.881g、1.991mmol)を加えた。30分後、反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、順相クロマトグラフィー(5→75%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ8.40(s、1H)、8.22(s、1H)、8.11(s、1H)、3.93(s、3H)、3.37(s、3H)、2.93(s、3H)、1.49(s、9H);LCMS[(M−Boc)+H]+=302。
段階Aからの生成物のCH2Cl2(20mL)溶液に0℃で、HClガスを5分間吹き込んだ。反応液を昇温させて室温として20分間経過させ、濃縮して3−(ヒドラジノカルボニル)−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチルを白色固体として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ8.42(m、1H)、8.29(m、1H)、8.17(m、1H)、3.95(s、3H)、3.38(s、3H)、2.95(s、3H);LCMS[M+H]+=302。
オキサゾール(0.080g、1.158mmol)の脱気THF(4mL)溶液に−78℃で、2.5M n−BuLiのヘキサン溶液(0.460mL、1.158mmol)を加えた。反応を−78℃で30分間進行させ、0.50M ZnCl2のTHF溶液(添加前に脱気)を注射器によって加えた。浴を外し、この溶液8.1mLを中間体XXXII(0.100g、0.199mmol)およびPd(Ph3P)4に加えた。この溶液を85℃で45分間マイクロ波処理し、水を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。0.5M KHSO4を加えることで水層のpHを約3に調節し、層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し(3回)、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー(0%から15%MeOH/CH2Cl2)による精製によって、所望の生成物を黄色泡状物として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ8.99(s、1H)、8.88(s、1H)、8.80(s、1H)、7.80(s、1H)、7.33〜7.25(m、5H)、7.07(s、1H)、3.60(d、J=12.8Hz、1H)、3.44(d、J=12.8Hz、1H)、1.73(s、3H)、1.40(s、9H);LCMS[M+H]+=491。
段階Aからの生成物(0.098g、0.199mmol)のEtOAc(3mL)溶液に、HClで飽和したEtOAc3mLを0℃で加えた。反応を室温で1.5時間進行させ、濃縮して、3−[5−(1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)安息香酸を黄色泡状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。LCMS[M+H]+=391。
(2R)−2−エチニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.71g、3.6mmol)をTHF(3mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。1.6Mブチルリチウムのヘキサン溶液(2.7mL、4.3mmol)を加え、攪拌を20分間続けてから、ヨウ化メチル(0.27mL、4.3mmol)を加え、混合物を終夜かけて室温に戻した。完了した時点で(ニンヒドリンとともに3:1酢酸エチル/ヘキサンを用いるTLC)、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、(2R)−2−エチニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。LC−MSm/z(−t−ブチル+1)=154。1H NMR(CD3OD、400MHz)4.39ppm(s、1H)、3.40〜3.36(m、1H)、3.31〜3.23(m、1H)、2.04〜2.01(m、2H)、1.92〜1.84(m、2H)、1.78(s、3H)、1.46(s、9H)。
(2R)−2−エチニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.71g、3.4mmol)の酢酸エチル(15mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それに無水HClを吹き込み、45分間混合した。TLC(99:CH2Cl2からMeOH)による肉眼観察で反応完了した時点で、溶液を真空乾燥して、2−プロプ−1−インイルピロリジニウムクロライドを得た。LC−MSm/z=111。1H NMR(CD3OD、400MHz)4.33〜4.31ppm(m、1H)、3.42〜3.24(m、2H)、2.36〜1.99(m、4H)、1.88(s、3H)。
(2R)−2−ビニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.21g、1.07mmol)を、パラジウム/炭素10%触媒(0.046g、20重量%)を入れたメタノール(10mL)に溶かし、風船で水素雰囲気とした。反応を終夜行い、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、(2S)−2−エチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.18g、HPLC RT=3.00分)を得た。LC−MSm/z(−t−ブチル+CH3CN+1)=185。1H NMR(CD3OD、400MHz)3.67〜3.63ppm(m、1H)、3.36〜3.30(m、2H)、1.92〜1.71(m、4H)、1.45(s、9H)、1.43〜1.29(m、2H)、0.90〜0.85(t、3H)。
中間体XL段階Bと同様にして、(2S)2−エチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから(2S)−2−エチルピロリジニウムクロライドを合成した。1H NMR(CD3OD、400MHz)3.45〜3.39ppm(m、1H)、3.34〜3.23(m、2H)、2.26〜2.19(m、1H)、2.13〜1.99(m、2H)、1.82〜1.61(m、3H)、1.07〜1.03(t、3H)。
Boc−D−プロリナール(0.5g、2.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(3.7g、10.0mmol)を加え、冷却して−78℃とした。次に、リチウムヘキサメチルジシラジド1.0MのTHF溶液(12mL)を滴下し、攪拌を−78℃から室温まで終夜で続けた。TLC(ニンヒドリンを用いる99:1塩化メチレンからメタノール)による測定で完了した時点で、混合物を20%塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、生成物が揮発性であることから非常に注意しながら減圧下に濃縮した。展開にニンヒドリンとともに塩化メチレン/メタノールの99:1混合物を移動相として用いるシリカゲルで、粗生成物を精製した。純粋な分画を合わせ、乾燥させて、(2R)−2−[(1Z)−プロプ−1−エンイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。LC−MSm/z(−t−ブチル+1)=156。1H NMR(CD3OD、400MHz)5.47〜5.41ppm(m、1H)、5.34〜5.28(m、1H)、4.58〜4.53(m、1H)、3.42〜3.34(m、3H)、2.14〜2.06(m、1H)、1.96〜1.77(m、2H)、1.70〜1.58(m、3H)、1.42(s、9H)。
中間体XL段階Bの場合と同様にして、(2R)−2−[(1Z)−プロプ−1−エンイル]ピロリジニウムクロライドを、(2R)−2−[(1Z)−プロプ−1−エンイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから合成した。
エチルアルコール(0.63mL、10.8mmol)、2−ベンゾチアゾールチオール(2.0g、11.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.1g、11.9mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かし、冷却して0℃とした。ジイソプロピルアザジカルボキシレート(2.3mL、11.9mmol)を加え、攪拌を1時間続けた。完了した時点で、反応混合物を真空乾燥し、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカ層で濾過し、再度真空乾燥して、2−(エチルチオ)−1,3−ベンゾチアゾールを得た(2.2g、HPLC RT=3.05分)。LC−MSm/z=196。
2−(エチルチオ)−1,3−ベンゾチアゾール(2.2g、11.2mmol)を塩化メチレンに溶かし、冷却して0℃とした。次に、重炭酸ナトリウム(6.2g、73.9mmol)および3−クロロ過安息香酸(10.2g、58.8mmol)を加え、攪拌を室温で2時間続けた。混合物を1Mチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で反応停止し、エチルエーテルおよび水で希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−(エチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール(1.8g、HPLC RT=2.30分)を得た。LC−MSm/z=228。1H NMR(CD3OD、400MHz)8.22〜8.17ppm(m、2H)、7.72〜7.63(m、2H)、3.63〜3.57(q、2H)、1.39〜1.35(t、3H)。
Boc−D−プロリナール(0.53g、2.65mmol)および2−(エチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール(1.5g、6.62mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を−78℃で攪拌しながら、それに1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(4mL)を加え、攪拌を30分間続けた。次に、混合物を昇温させて0℃とし、さらに3時間攪拌した。LC−MSによって完了した時点で、反応混合物を20%塩化アンモニウム溶液で反応停止し、エチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空乾燥して、粗生成物を得て、それをさらに、100%から75%勾配のヘキサン/酢酸エチルを移動相として用いるISCO順相HPLCで精製した。純粋な(2R)−2−[(1E)−プロプ−1−エンイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、合わせた分画から単離した(0.09g)。1H NMR(CD3OD、400MHz)5.51〜5.44ppm(m、1H)、5.39〜5.31(m、1H)、4.20〜4.12(m、1H)、3.38〜3.30(m、3H)、1.91〜1.81(m、2H)、1.79〜1.66(m、4H)、1.425(s、9H)。
中間体XL段階Bの場合と同様にして、(2R)−2−[(1E)−プロプ−1−エンイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから(2R)−2−[(1E)−プロプ−1−エンイル]ピロリジニウムクロライドを合成した。
α−メチル−D−フェニルアラニン(1.74g、9.71mmol)のTHF(30mL)溶液に室温で、NaBH4(0.92g、24.27mmol)を1回で加えた。溶液を冷却して0℃とした。ヨウ素(2.46g、9.71mmol)のTHF(5mL)溶液を30分間かけて滴下した。添加完了後、反応液を2日間加熱還流した。反応液を冷却して0℃とし、発泡が停止するまでメタノールを加えることで反応停止した。pH1まで6N HClを加えることで反応混合物を酸性とし、50℃で30分間攪拌し、減圧下に濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー(SCXカートリッジ)を用いる精製によって、(R)−2−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパン−1−オールを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35〜7.18(m、5H)、3.36(ABのA、d、J=10.4Hz、1H)、3.31(ABのB、d、J=10.4Hz、1H)、2.70(s、2H)、1.04(s、3H)。
(R)−2−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパン−1−オール(4.14g、25mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(7.1g、32.5mmol)の溶液を室温で16時間攪拌し、濃縮して、tert−ブチル((1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カーバメートを白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.35〜7.15(m、5H)、4.48(brs、1H)、4.17(brs、1H)、3.76〜3.62(m、2H)、3.19(ABのA、d、J=13.6Hz、1H)、2.81(ABのB、d、J=13.6Hz、1H)、1.47(s、9H)、1.07(s、3H)。
tert−ブチル((1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カーバメート(6.7g、25.2mmol)のDCM(100mL)およびDMSO(25mL)溶液に、トリエチルアミン(10.5mL、75.7mmol)および三酸化硫黄−ピリジン(10g、63.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間攪拌し、EtOAcで希釈し、10%KHSO4、飽和NaHCO3、水、ブラインおよびLiCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert−ブチル((1R)−1−ベンジル−1−メチル−2−オキソエチル)カーバメートを白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.53(s、1H)、7.35〜7.22(m、3H)、7.12〜7.00(m、2H)、4.84(brs、1H)、3.17(ABのA、d、J=13.6Hz、1H)、3.08(ABのB、d、J=13.6Hz、1H)、1.51(s、9H)、1.27(s、3H)。
N−(tert−ブチル((1R)−1−ベンジル−1−メチル−2−オキソエチル)カーバメート(中間体XLIX、1g、3.80mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、水6滴、ヨウ化トリメチルスルホニウム(775mg、3.80mmol)および水酸化カリウム(511mg、9.11mmol)を加えた。反応液を60℃で攪拌し、1.5時間密閉し、追加のヨウ化トリメチルスルホニウム(775mg、3.80mmol)および水酸化カリウム(511mg、9.11mmol)を加え、反応液を60℃で攪拌し、3時間密閉した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、tert−ブチル((1R)−1−メチル−1−オキシラン−2−イル−2−フェニルエチル)カーバメートを油状物として得た。MS(ES、M+H)278。
tert−ブチル((1R)−1−メチル−1−オキシラン−2−イル−2−フェニルエチル)カーバメート(986mg、3.56mmol)のEtOH(35mL)およびNH4OH(35mL)溶液を60℃で攪拌し、16時間密閉し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から30%(10%NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)によって精製して、tert−ブチル((1R)−3−アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)カーバメートを粘稠油状物として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD、1:1ジアステレオマー混合物)δ7.30〜7.14(m、5H)、4.01(brd、J=9.2Hz、0.5H)、3.54(dd、J=10.0,2Hz、0.5H)、3.39(brs、0.5H)、3.36(brs、0.5H)、2.94〜2.56(m、4H)、1.47(s、9H)、1.03(s、1.5H)、0.99(s、1.5H)。
3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
中間体V(0.076g、0.143mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(0.030mL、0.215mmol)、次にジイソプロピルエチルアミン(0.075mL、0.430mmol)およびBOP−試薬(0.095g、0.215mmol)を加えた。室温で20分後、反応液を、30%EtOAc/ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー(30→75%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望のアミドを白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.29(s、1H)、8.12(s、1H)、7.98(s、1H)、7.38〜7.7.35(m、2H)、7.29〜7.24(m、3H)、7.08〜7.02(m、4H)、6.52(d、J=7.5Hz、1H)、5.30(m、1H)、3.60(d、J=13.4Hz、1H)、3.40(d、J=13.4Hz、1H)、3.40(s、3H)、2.88(s、3H)、1.69(s、3H)、1.62(d、J=7.0Hz、3H)1.40(s、9H)。LCMS[M+H]+=652。
段階Aからのアミド(0.068g、0.104mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に0℃で、HClガスを10分間吹き込んだ。反応液を昇温させて室温として20分間経過させ、再度冷却して0℃とし、HClを溶液にさらに5分間吹き込んだ。室温で30分後、反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、綿状白色固体を得た。右回りのアミン立体中心での2種類のジアステレオマーを、キラルクロマトグラフィーによって分離した(5×50cmキラルセルADカラム、100%EtOH、40mL/分、Rt=4.419および5.941分)。遅く溶出した異性体が、活性なジアステレオマーであった(Rt=5.941分)。1H NMR(d4−MeOH)δ9.07(d、J=7.5Hz、1H)、8.38(d、J=1.5Hz、1H)、8.20(d、J=1.8Hz、1H)、8.12(d、J=1.6Hz、1H)、7.45〜7.42(m、2H)、7.30〜7.28(m、3H)、7.09〜7.03(m、4H)、5.25(m、1H)、3.44(s、2H)、3.40(s、3H)、3.00(s、3H)、1.87(s、3H)、1.59(d、J=7.1Hz、3H)。HRMS精密質量;C28H31FN5O4S[M+H]+の計算値:552.2076;実測値:552.2088。
3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル−5−[メチル(イソプロピルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
中間体IV(0.110g、0.196mmol)のCH3CN(2.5mL)溶液に、ローソン試薬(0.103g、20.254mmol)を加えた。スラリーを加熱して50℃として5時間経過させた。反応混合物を濃縮し、最小量のCH2Cl2に再度溶かし、10%EtOAc/ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー(10→65%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、所望のチオジアゾールを白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.40(見かけのt、J=1.5Hz、1H)、8.23(見かけのt、J=2.2Hz、1H)、8.13(m、1H)、7.28〜7.24(m、3H)、7.11〜7.08(m、2H)、5.14(brs、1H)、3.94(s、3H)、3.41〜3.38(m、2H)、2.90(s、3H)、2.54(s、3H)、1.69(s、3H)、1.43(s、9H)。LCMS[M+H]+=561。
段階Aからのメチルエステル(0.068g、0.209mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、1N LiOH(0.364mL、0.364mmol)を加えた。室温で1.5時間後、1N HCl(0.485mL、0.485mmol)を加えることで反応停止し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の酸を白色泡状物として得た。酸を、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(CDCl3)δ8.44(s、1H)、8.28(s、1H)、8.19(s、1H)、7.30〜7.24(m、3H)、7.12〜7.10(m、2H)、3.81〜3.71(m、2H)、3.43〜3.40(m、2H)、3.40(s、3H)、2.92(s、3H)、2.55(s、3H)、1.74(s、3H)、1.43(s、9H)。LCMS[M+H]+=547。
段階Bからの酸(0.066g、0.121mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に、(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(0.024mL、0.181mmol)、次にジイソプロピルエチルアミン(0.063mL、0.362mmol)およびBOP−試薬(0.080g、0.181mmol)を加えた。室温で30分後、反応液を、30%EtOAc/ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー(30→80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望のアミドを白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.22(t、J=1.3Hz,1H)、8.06(t、J=1.9Hz、1H)、7.92(t、J=1.6Hz、1H)、7.36〜7.30(m、2H)、7.29〜7.24(m、3H)、7.11〜7.08(m、2H)、7.04〜7.01(m、2H)、6.66(d、J=7.5Hz、1H)、5.27(m、1H)、5.10(brs、1H)、3.71(d、J=13.5Hz、1H)、3.38(d、J=13.4Hz、1H)、3.40(s、3H)、2.88(s、3H)、1.69(s、3H)、1.62(d、J=7.0Hz、3H)1.40(s、9H)。LCMS[M+H]+=652。
段階Cからのアミド(0.074g、0.111mmol)のCH2Cl2(1.50mL)溶液に、TFA(0.433mL、4.43mmol)を加えた。室温で6時間後、反応液を濃縮し、DMFに再度溶かし、分取HPLC(0.1%TFA添加5→95%CH3CN/H2O、C18PROYMC20×150mm)によって精製して、3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドをそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ9.03(d、J=7.7Hz、1H)、8.31(t、J=1.3Hz、1H)、8.20(t、J=1.8Hz、1H)、8.05(t、J=1.8Hz、1H)、7.44〜7.40(m、2H)、7.31〜7.27(m、3H)、7.09〜7.02(m、4H)、5.25(m、1H)、3.47(d、J=13.5Hz、1H)、3.41(d、J=13.5Hz、1H)、3.40(s、3H)、2.97(s、3H)、1.89(s、3H)、1.58(d、J=7.1Hz、3H)。LC/MS[M+H]=568。
3−{3−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N−((1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
中間体VII(0.068g、0.172mmol)および中間体VIII(0.028g、0.095mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液に、0.5M HOBtのDMFストック溶液(0.34mL、0.172mmol)、次にジイソプロピルカルボジイミド(0.027mL、0.172mmol)を加えた。室温で3時間後、反応液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶かした。有機層を飽和水溶液NaHCO3(2回)、0.5M KHSO4水溶液、3M LiCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOH 1.0mLおよびH2O 0.30mLに溶かし、NaOAc(0.049g、0.597mmol)を加えた。反応液を加熱して86℃として3時間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcとヘキサンとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄し(2回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィー(10→70%EA/ヘキサン)、次に分取HPLC(0.1%TFA添加5→95%CH3CN/H2O、C18PROYMC20×150mm)によって精製して、所望のオキサジアゾールを粘稠油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.29(s、1H)、8.12(s、1H)、7.98(s、1H)、7.38〜7.7.35(m、2H)、7.29〜7.24(m、3H)、7.08〜7.02(m、4H)、6.52(d、J=7.5Hz、1H)、5.30(m、1H)、3.60(d、J=13.4Hz、1H)、3.40(d、J=13.4Hz、1H)、3.40(s、3H)、2.88(s、3H)、1.69(s、3H)、1.62(d、J=7.0Hz、3H)1.40(s、9H)。LCMS[M+H]+=652。
段階Aからのオキサジアゾール(0.014g、0.021mmol)のCH2Cl2(1.4mL)溶液に、TFA(0.042mL、0.430mmol)を加えた。3時間後、追加量のTFA(0.042mL、0.430mmol)を加え、室温で15時間後に、反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、3−{3−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを綿状白色固体として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ8.55(t、J=1.4Hz、1H)、8.37(t、J=1.2Hz、1H)、8.18(t、J=2.0Hz、1H)、7.43(dd、J=8.6,5.3Hz、2H)、7.28〜7.26(m、3H)、7.08〜7.04(m、4H)、5.26(m、1H)、3.41(s、3H)、3.35(s、2H)、2.98(s、3H)、1.77(s、3H)、1.59(d、J=7.1Hz、3H)。HRMS精密質量:C28H31FN5O4S[M+H]+の計算値:552.2076;実測値:552.2077。
3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
(R)−N−Boc−α−メチルフェニルアラニン(0.061g、0.220mmol)および中間体XII(0.050g、0.122mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液に、0.5M HOBtのDMFストック溶液(0.44mL、0.220mmol)、次にジイソプロピルカルボジイミド(0.034mL、0.220mmol)を加えた。室温で1.5時間後、反応液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶かした。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、0.5M KHSO4水溶液、3M LiCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOH2.0mLおよびH2O0.50mLに溶かし、NaOAc(0.140g、1.71mmol)を加えた。反応液を加熱して86℃として16時間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcとヘキサンとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄し(2回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィー(30→80%EA/ヘキサン)によって精製して、所望のオキサジアゾールを粘稠油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.27(s、1H)、8.20(t、J=2.2Hz、1H)、7.97(d、J=2.1Hz、1H)、7.37〜7.7.34(m、2H)、7.29〜7.24(m、3H)、7.05〜7.01(m、4H)、6.42(d、J=7.3Hz、1H)、5.30(q、J=7.5Hz、1H)、5.09(brs、1H)、3.57(d、J=13.5Hz、1H)、3.43(d、J=13.5Hz、1H)、3.37(s、3H)、2.88(s、3H)、1.70(s、3H)、1.61(d、J=7.0Hz、3H)1.42(s、9H)。LCMS[(M−tBu)+H]+=596。
段階Aからのオキサジアゾール(0.029g、0.044mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に0℃で、HClガスを約10分間吹き込んだ。室温で40分後、反応液を濃縮し、残留物を分取HPLC(0.1%TFA添加5→95%CH3CN/H2O、C18PROYMC20×150mm)によって精製し、分画所望の生成物を含有するを凍結乾燥して、3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを綿状白色固体として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ9.05(d、J=7.4Hz、1H)、8.43(t、J=1.4Hz、1H)、8.25(t、J=1.8Hz、1H)、8.05(s、1H)、7.43(dd、J=8.4,5.5Hz、2H)、7.29−7.27(m、3H)、7.07〜7.02(m、4H)、5.25(q、J=7.0Hz、1H)、3.43(d、J=13.7Hz、1H)、3.41〜3.38(m、4H)、2.95(s、3H)、1.85(s、3H)、1.57(d、J=7.0Hz、3H)。HRMS精密質量:C28H31FN5O4S[M+H]+の計算値:552.2076;実測値:552.2104。
3−{3−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−N−[(1)−1−(4−フルオロフェニル)エチル−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
中間体II(0.157g、0.534mmol)および中間体XIII(0.075g、0.178mmol)のEtOH(1.5mL)溶液を0℃で2時間攪拌した。反応液を41時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物をDMF 0.85mLに再度溶かし、分取HPLC(0.1%TFA添加5→95%CH3CN/H2O、C18PROYMC20×150mm)によって精製して、所望のトリアゾールを粘稠油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.39(s、1H)、8.16(s、1H)、7.91(s、1H)、7.37(dd、J=8.6,5.3Hz、2H)、7.26〜7.24(m、3H)、7.07〜6.97(m、4H)、5.31〜5.26(m、1H)、3.64(d、J=13.0Hz、1H)、3.32(s、3H)、3.17(d、J=13.0Hz、1H)、2.84(s、3H)、1.70(s、3H)、1.60(d、J=7.0Hz、3H)1.42(s、9H)。LCMS[M+H]+=651。
段階Aからのトリアゾール(0.032g、0.049mmol)のCH2Cl2(1.2mL)溶液に、TFA(0.146mL、1.97mmol)を加えた。室温で15時間後、反応液を濃縮し、残留物を分取HPLC(0.1%TFA添加5→95%CH3CN/H2O、C18PROYMC20×150mm)によって精製し、所望の生成物を含有する分画を凍結乾燥して、3−{3−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1H−1,2,4−リアゾール−5−イル}−N−[(1)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを綿状白色固体として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ8.40(s、1H)、8.22(s、1H)、7.98(s、1H)、7.43(dd、J=8.6、5.3Hz、2H)、7.23〜7.22(m、3H)、7.06(見かけのt、J=8.8Hz、2H)、6.96(m、2H)、5.25(q、J=7.1Hz、1H)、3.40(s、3H)、3.35〜3.28(m、2H)、2.98(s、3H)、1.75(s、3H)、1.58(d、J=7.0Hz、3H)。HRMS精密質量:C28H32FN6O3S[M+H]+の計算値:551.2235;実測値:551.2247。
N−{3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[(Z)−2−(2−メチルシクロプロピル)ビニル]フェニル}−N−プロピルメタンスルホンアミド
中間体II(0.110g、0.375mmol)および中間体XV(0.110g、0.326mmol)のCH2Cl2(3mL)中スラリーに、ジイソプロピルエチルアミン(0.171mL、0.978mmol)、次にBOP−試薬(0.216g、0.489mmol)を加えた。室温で40分後、反応液を10%EtOAc/ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー(10→55%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。所望の生成物を白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ9.40(brs、1H)、8.83(brs、1H)、7.76(s、1H)、7.62(s、2H)、7.33〜7.24(m、3H)、7.15(d、=6.4Hz、2H)、6.27(d、J=11.3Hz、1H)、5.22(dd、J=11.2、10.1Hz、1H)、4.68(s、1H)、3.64(t、J=7.1Hz、2H)、3.53(d、J=13.6Hz、1H)、3.07(d、J13.5Hz、1H)、2.87(s、3H)、2.03(s、3H)、1.53〜1.45(m、2H)、1.48(s、9H)、1.12(d、J=5.9Hz、3H)、0.92〜0.87(m、5H)、0.69〜0.64(m、2H)、LCMS[(M−Boc)+H]+=513。
段階Aからの付加物(0.082g、0.134mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.5mL)溶液に、バージェス試薬(0.128g、0.535mmol)を加えた。スラリーを120℃で10分間マイクロ波処理した。反応混合物を、10%EtOAc/ヘキサンで平衡としたシリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー(10→50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、所望のオキサジアゾールを白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.97(s、1H)、7.81(s、1H)、7.58(s、1H)、7.27〜7.24(m、3H)、7.05〜7.04(m、2H)、6.31(d、J=11.5Hz、1H)、5.22(dd、J=11.2、10.3Hz、1H)、5.08(brs、1H)、3.68(t、J=7.5Hz、2H)、3.55(d、J=13.5Hz、1H)、3.41(d、J=13.5Hz、1H)、2.91(s、3H)、1.70(s、3H)、1.55〜1.48(m、2H)、1.40(s、9H)、1.12(d、J=6.1Hz、3H)、0.96〜0.89(m、5H)、0.71〜0.62(s、2H)、LCMS[M+H]+=595。
段階Bからのオキサジアゾール(0.048g、0.081mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、TFA(0.126mL、1.291mmol)を加えた。3時間後、飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層を新鮮なEtOAcで洗浄し(2回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(0.1%TFA添加5→95%CH3CN/H2O、C18PROYMC20×150mm)によって精製し、所望の生成物を含有する分画を凍結乾燥して、N−{3−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[(Z)−2−(2−メチルシクロプロピル)ビニル]フェニル}−N−プロピルメタンスルホンアミドを綿状白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.97(d、J=4.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.71(s、1H)、7.31〜7.30(m、3H)、7.08〜7.07(m、2H)、6.38(d、J=11.4Hz、1H)、5.22(見かけのt、J=10.6Hz、1H)、3.68(t、J=7.0Hz、2H)、3.43(s、2H)、2.96(s、3H)、1.86(s、3H)、1.54〜1.45(m、3H)、1.11(d、J=5.9Hz、3H)、0.96〜0.89(m、4H)、0.73〜0.71(m、1H)、0.70〜0.65(m、1H)。HRMS精密質量:C27H35N4O3S[M+H]+の計算値:495.2425;実測値:495.2430。
3−(5−(((2R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−シアノシクロペンチル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミド
3−(5−((2R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸(20mg、0.039mmol)、(R)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(0.017mL、0.13mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(24mg、0.05mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.024mL、0.14mmol)のDMF(0.4mL)溶液を、室温で終夜攪拌した。逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%MeCN/H2O、C18PROYMC20×150mm)による精製によって、3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−シアノシクロペンチル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミドを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.30(s、1H)、8.16(m、1H)、8.10(d、J=1.5Hz、1H)、7.39(m、2H)、7.28(m、3H)、7.06(m、4H)、6.56(d、J=7.5Hz、1H)、5.33(m、1H)、5.07(bs、1H)、3.59(d、J=13.6Hz、1H)、3.40(d、J=13.6Hz、1H)、2.55(m、2H)、2.16〜1.98(m、6H)、1.72(s、3H)、1.64(d、J=7.0Hz、3H)、1.41(s、9H)。
3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−シアノシクロペンチル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミド(16.2mg、0.025mmol)のTFA(0.5mL)およびCH2Cl2(0.2mL)溶液を室温で1時間攪拌した。濃縮および凍結乾燥によって、3−(5−(2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−シアノシクロペンチル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミドをTFA塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.13(d、J=7.4Hz、1H)、8.42(m、1H)、8.26(m、1H)、8.21(m、1H)、7.44(m、2H)、7.31(m、3H)、7.08(m、4H)、5.28(m、1H)、3.46(s、2H)、2.56(m、2H)、2.22(m、2H)、2.06(m、4H)、1.89(s、3H)、1.60(d、J=7.0Hz、3H)。
5−{5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2′−シアノ−N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ビフェニル−3−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド
3−[4−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N−((1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド
3−(4−アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド0.135g(0.28mmol)のTHF(1mL)溶液に、Ti(OEt)40.18mL(0.83mmol)、2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド0.04g(0.33mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次に7時間加熱還流し、その時点で追加のラセミ体2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド40mgおよびTi(OEt)40.15mLを加え、混合物をさらに2時間加熱してから、氷浴で冷却した。これに、ブライン1mLおよびEtOAc10mLを加え、混合物を高攪拌し、スパーテルで塊を砕いた。混合物をセライトで濾過し、EtOAc50mLで洗った。濾液をブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3−{4−[(1E)−N−(tert−ブチルスルフィニル)エタンイミドイル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド0.07gを白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、8.14(s、1H)、7.96(s、1H)、7.87(s、1H)、7.39(m、2H)7.07(m、2H)、6.51(brd、J=7.33Hz、1H)、5.31(5重線、J=7.14Hz、1H)、3.74(t、J=6.78Hz、2H)、2.94(s、3H)、2.92(s、3H)、1.65(d、J=6.96Hz、3H)、1.54(m、2H)、1.33(s、9H)、0.93(t、J=7.32Hz、3H)。LCMS[M+H]+=591.2。
3−{4−[(1E)−N−(tert−ブチルスルフィニル)エタンイミドイル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド0.03g(0.05mmol)のトルエン(5mL)懸濁液を0℃とし、それにトリメチルアルミニウム0.ImL(0.2mmol、2Mトルエン溶液)、次にベンジルリチウム1mL(約0.2mmol、0.2mMエーテル溶液)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、追加のベンジルリチウム0.4mLを加え、反応混合物をさらに1時間0℃で攪拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液1mLおよびEtOAc50mLを加えることで反応停止し、高攪拌した。これに、MgSO4を加え、得られた混合物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1×8cmシリカゲル、直線勾配30%から100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、3−(4−{1−[(tert−ブチルスルフィニル)アミノ]−1−メチル−2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド8mgを得て、それをメタノール1mLに溶かした。これに、2M HClのエーテル溶液0.7mLを加えた。30分後、混合物を濃縮し、分取HPLC(30分かけて5→95%CH3CN/H2O、0.1%TFA添加、C18PROYMC20×150mm)によって精製して、3−[4−(1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]ベンズアミド3mgをそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(CD3OD、500MHz)δ8.55(s、1H)、8.28(s、1H)、8.04(s、1H)、7.99(m、1H)、7.42(m、2H)、7.26(m、3H)、7.07(m、2H)、7.00(m、2H)、5.25(m、1H)、3.77(t、J=6.83Hz、2H)、3.47(d、J=13Hz、1H)、3.27(d、J=13Hz、1H)、3.01(s、3H)、1.76(s、3H)、1.59(d、J=7.18Hz、3H)、1.53(m、2H)、0.95(t、J=7.33Hz、3H)。高分解能質量分析スペクトラム(FT/ICR)M+H計算値=579.2548;実測値:578.2560。
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−ベンゾイルフェニル}−N−メチル−N−メタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−アセチルフェニル]−N−メチル−N−メタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−プロピオニルフェニル}−N−メチル−N−メタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−イソブチリルフェニル}−N−メタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(2,2−ジメチルプロピオニル)フェニル}−N−メタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(シクロペンチルカルボニル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(シクロヘキシルカルボニル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(シクロプロピルカルボニル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
3−(5−{(R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチルエステル
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]メチルメタンスルホンアミド
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[2−(2−メチルシクロプロピル)エチル]フェニル}−N−プロピルメタンスルホンアミド
N−{3−{5−[(R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−5−[(Z)−2−(2−メチルシクロプロピル)ビニル]フェニル}−N−プロピルメタンスルホンアミド
3−[5−(2−ベンジルピロリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[5−(1−ヒドロキシ1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
中間体III(0.221g、0.732mmol)およびベンジル乳酸酸(0.132g、0.732mmol、シリンバサンら報告の手順(Sirinivasan et al., Synth. Commun, 1996, 2161-2164)に従って製造)のDMF(3mL)溶液に、EDC(0.183g、0.952mmol)およびHOAT(0.023g、0.146mmol)を加えた。50時間後、3M LiClを加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した(2回)。合わせた有機層を3M LiClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→8%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の付加物を粘稠油状物として得た。1H NMR(d4−MeOH、400MHz)8.43(m、1H)、8.22(m、1H)、8.13(m、1H)、7.29〜7.17(m、5H)、3.93(s、3H)、3.37(s、3H)、3.12(d、J=13.6Hz、1H)、2.91(d、J=13.6Hz、1H)、2.94(s、3H)、1.41(s、3H)。LCMS[M+H]+=464。
段階Aからのアルコール(0.062g、0.134mmol)および2,6−ルチジン(0.070mL、0.602mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(0.120mL、0.535mmol)を加えた。反応液を3時間かけて昇温させて室温とし、飽和NaHCO3を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄し(2回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)9.46(brs、1H)、9.04(brs、1H)、8.27(m、1H)、8.15(m、1H)、8.01(m、1H)、7.23〜7.13(m、5H)、3.89(s、3H)、3.31(s、3H)、3.10(d、J=13.6Hz、1H)、2.84(d、J=13.6Hz、1H)、2.94(s、3H)、1.59(s、3H)、0.90(t、J=6.4Hz、9H)、0.67〜0.59(m、6H);LCMS[M+H]+=578。
段階Bからの生成物(0.067g、0.116mmol)の1,2−ジクロロエタン(1mL)溶液に、バージェス試薬(0.083g、0.348mmol)を加えた。スラリーを120℃で8分間マイクロ波処理し、反応液を、精製のためにシリカゲルカラムに直接乗せ(5→45%EA/ヘキサン)、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)8.51(m、1H)、8.20(m、1H)、8.16(m、1H)、7.24〜7.19(m、3H)、7.12〜7.10(m、2H)、3.96(s、3H)、3.38(s、3H)、3.23(d、J=13.4Hz、1H)、3.15(d、J=13.4Hz、1H)、2.90(s、3H)、1.74(s、3H)、0.85(t、J=7.0Hz、9H)、0.55〜0.43(m、6H);LCMS[M+H]+=560。
エステル(0.025g、0.045mol)のTHF(1mL)溶液に、1M LiOH(0.134mL、0.134mmol)を加えた。室温で3.5時間後、1N HCl 0.20mLを加えることで反応停止した。1.5時間後、6N HCl 0.050mLを加えた。さらに1.5時間後、飽和NaHCO3を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた白色泡状物を、それ以上精製せずに用いた。LCMS[M+H]+=432。
(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(0.010mL、0.076mmol)および段階Dからの未精製の酸(0.022g、0.051mmol)のDMF(0.80mL)溶液に、EDC(0.015g、0.076mmol)およびHOAt(0.002g、0.015mmol)を加えた。18時間後、反応を分取HPLC(5→95%CH3CN/H2O、0.1%TFA添加、C18PROYMC20×150mm)によって直接精製し、所望の生成物を含有する分画を凍結乾燥して、N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを綿状白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.26(m、1H)、8.11(m、1H)、7.95(m、1H)、7.36(dd、J=8.6、5.3Hz、2H)、7.24(m、3H)、7.09〜7.00(m、4H)、6.43(d、J=8.1Hz、1H)、5.30(m、1H)、3.38(s、3H)、3.33(d、J=13.5Hz、1H)、3.18(d、J=13.4Hz、1H)、2.89(s、3H)、1.75(s、3H)、1.62(d、J=7.0Hz、3H)。HRMS精密質量:C28H29FN4O5S[M+H]+の計算値:553.1916;実測値:553.1916。
3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−N−[(1)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
酸(中間体III)(0.295g、1.03mmol)およびアミン(中間体XXXVII)(0.275g、0.934mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDC(0.220g、1.15mmol)およびHOAt(0.140g、1.03mmol)を加えた。反応液を室温で50時間攪拌し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、10%KHSO4、飽和NaHCO3および3M LiClで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、粘稠油状物を得た。そのまま次の段階で用いた。LCMS[M+H]+=564。
A(0.680g、1.21mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、Et3N(0.366g、3.62mmol)および三酸化硫黄ピリジン(0.480g、3.02mmol)のDMSO(2.5mL)を加えた。室温で3.5時間攪拌後、反応液をEtOAcで希釈した。有機層を10%KHSO4、飽和NaHCO3および3M LiClで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(5→40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望のケトンBを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.36(s、1H)、8.21(s、1H)、8.08(s、1H)、7.35〜7.29(m、3H)、7.13(d、J=7.2Hz、2H)、7.01(s、1H)、4.75〜4.47(m、3H)、3.97(s、3H)、3.39〜3.34(m、4H)、3.08(d、J=13.7Hz、1H)、2.89(s、3H)、1.49(s、9H)1.33(s、3H)。LCMS[M+H]+=562。
B(0.170g、0.303mmol)の1,2−ジクロロエタン(3.5mL)溶液に、バージェス試薬(0.289g、1.21mmol)を加えた。溶液を80℃で15分間マイクロ波処理した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接乗せ、順相クロマトグラフィー(10→35%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望のオキサゾールCを固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.55(m、1H)、8.22(m、1H)、8.12(m、1H)、7.29〜7.27(m、3H)、7.07〜7.04(m、2H)、6.95(s、1H)、4.80(s、1H)、3.98(s、3H)、3.41(s、3H)、3.16〜3.13(m、2H)、2.92(s、3H)、1.49(s、9H)1.26(s、3H)。LCMS[M+H]+=544。
C(0.059g、0.109mmol)のTHF(0.7mL)溶液に、1N LiOH(0.27mL、0.27mmol)を加えた。室温で1.5時間後、1N HCl(0.30mL、0.30mmol)を加えることで反応停止し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の酸Dを油状物として得た。その酸を、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(CDCl3)δ8.73(s、1H)、8.25(m、1H)、8.16(m、1H)、7.31〜7.26(m、3H)、7.08〜7.06(m、3H)、3.45〜3.40(m、4H)、3.17(d、J=13.2Hz、1H)、2.94(s、3H)、1.62(s、3H)1.26(s、9H)。LCMS[M+H]+=530。
酸D(0.020g、0.038mmol)のDMF(0.2mL)溶液に、(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(0.005g、0.038mmol)、EDC(0.009g、0.045mmol)およびHOAt(0.006g、0.042mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%MeCN/H2O、C18PROYMC20×150mm)による精製によって、所望のアミドEを得た。LCMS[M+H]+=651。
アミドEのCH2Cl2(0.5mL)およびTFA(0.5mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を凍結乾燥して、3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−N−[(1)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを明黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.32(s、1H)、8.08(s、1H)、7.98(s、1H)、7.40〜7.36(m、2H)、7.30〜7.19(m、3H)、7.06〜7.01(m、2H)、6.89〜6.88(m、3H)、5.26(m、1H)、3.48(d、J=13.4Hz、1H)、3.38(s、3H)、3.29(d、J=13.6Hz、1H)、2.99(s、3H)、1.65〜1.63(m、6H)。HRMS精密質量:C29H31FN4O4S[M+H]+の計算値:551.2140;実測値:551.2123。
N−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−5−[(Z)−2−(2−メチルシクロプロピル)ビニル]フェニル}−N−プロピルメタンスルホンアミド
2−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フロ酸メチル
2−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フロ酸
2−{3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フルアミド
3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(3−シアノ−2−フリル)−N,N−ジプロピルベンズアミド
中間体LVI(0.005g、0.008mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.2mL)溶液に、バージェス試薬(0.004g、0.016mmol)を加えた。溶液を100℃で5分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮し、逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%MeCN/H2O、C18PROYMC20×150mm)によって精製して、ニトリルIを白色固体として得た。LCMS[M+H]+=598。
3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N,N−ジプロピルベンズアミド
2−[3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−({[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェニル]−3−フロ酸メチル
2−[3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−({[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェニル]−3−フロ酸
3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(3−シアノ−2−フリル)−N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
3−[5−(1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
N−(3−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−{[(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
3′−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−5′−[((R)−2−プロプ−1−イン−1−イルピロリジン−1−イル)カルボニル]ビフェニル−2−カルボニトリル
3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−5−(3−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミド
3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−5−ブロモ−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミド(200mg、0.46mmol)、ヨウ化銅(I)(3.6mg、0.019mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.028mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(14.2mg、0.014mmol)の脱気ジオキサン(0.5mL)溶液に、ジイソプロピルアミン(0.084mL、0.60mmol)および(トリメチルシリル)アセチレン(0.085mL、0.60mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、加熱して60℃としてさらに1晩経過させた。混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(10%から50%EtOAc/ヘキサン)によって、3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−5−(2−トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミドを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.77(m、1H)、7.67(m、1H)、7.61(m、1H)、7.35(m、2H)、7.05(m、2H)、6.28(d、J=7.3Hz、1H)、5.29(m、1H)、3.33(s、3H)、2.86(s、3H)、1.60(d、J=7.0Hz、3H)、0.26(s、9H)。
段階Aからの3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−5−(2−トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド(132mg、0.30mmol)のメタノール(0.58mL)溶液に、炭酸カリウム(4.1mg、0.03mmol)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー(15%から55%EtOAc/ヘキサン)によって、3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−5−エチニル−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミドを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.80(m、1H)、7.71(s、1H)、7.63(m、1H)、7.35(m、2H)、7.05(m、2H)、6.32(d、J=7.2Hz、1H)、5.29(m、1H)、3.33(s、3H)、3.16(s、1H)、2.86(s、3H)、1.60(d、J=7.0Hz、3H)。
(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−3−フェニルプロパナールオキシム(中間体L、30mg、0.11mmol)のDMF(0.5mL)溶液を冷却して5℃とし、それに段階BからのN−ブロモコハク酸イミド(29mg、0.165mmol)のDMF(0.5mL)溶液を滴下した。5℃で1時間攪拌後、3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−5−エチニル−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミド(124mg、0.33mmol)およびトリエチルアミン(0.023mL、0.165mmol)のDMF(0.2mL)溶液を加えた。反応液を室温で1週間攪拌し、加熱して50℃として終夜経過させた。逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%CH3CN/水)による精製によって、3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−5−(3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミドを得た。1H NMR(CDCl3)δ8.02(s、1H)、7.90(m、1H)、7.86(m、1H)、7.38(m、2H)、7.26(m、3H)、7.08(m、4H)、6.60(s、1H)、6.44(d、J=7.6Hz、1H)、5.31(m、1H)、5.01(bs、1H)、3.53(d、J=12.9Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.34(m、1H)、2.89(s、3H)、1.63(m、6H)、1.44(s、9H)。
段階Cからの3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−5−(3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミド(4.8mg、0.0074mmol)のCH2Cl2(0.2mL)およびTFA(0.5mL)溶液を室温で1時間攪拌した。濃縮および凍結乾燥によって、3−(N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ)−5−(3−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−N−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンズアミドをTFA塩として得た。1H NMR(CD3OD)δ9.00(d、J=7.6Hz、1H)、8.22(m、1H)、8.05(m、1H)、8.01(m、1H)、7.44(m、2H)、7.31(m、3H)、7.09(m、4H)、7.02(s、1H)、5.26(m、1H)、3.40(s、3H)、3.33(m、2H)、2.98(s、3H)、1.78(s、3H)、1.59(d、J=7.0Hz、3H)。
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(シクロブトキシメチル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
シクロブタノール(0.009mL、0.115mmol)のDMF(0.26mL)溶液を冷却して0℃とし、それにナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを加えた。5分間攪拌後、3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(ブロモメチル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン(13.5mg、0.023mmol)のDMF(0.25mL)溶液を加え、反応液を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー(15%から55%EtOAc/ヘキサン)によって、3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(シクロブトキシメチル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミンを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d、J=9.0Hz、2H)、7.58(s、1H)、7.27(m、3H)、7.06(m、2H)、5.09(bs、1H)、4.47(s、2H)、4.05(m、1H)、3.57(d、J=13.6Hz、1H)、3.43(m、1H)、3.38(s、3H)、2.90(s、3H)、2.24(m、2H)、2.02(m、2H)、1.73(s、3H)、1.56(m、2H)、1.42(s、9H)。
3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(シクロブトキシメチル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン(6.0mg、0.010mmol)のCH2Cl2(0.25mL)およびTFA(0.75mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。濃縮および凍結乾燥によって、3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(シクロブトキシメチル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミンをTFA塩として得た。1H NMR(CD3OD)δ7.94(m、2H)、7.68(s、1H)、7.33(m、3H)、7.09(m、2H)、4.53(s、2H)、4.10(m、1H)、3.45(s、2H)、3.38(s、3H)、2.96(s、3H)、2.23(m、2H)、2.00(m、2H)、1.88(s、3H)、1.74(m、1H)、1.57(m、1H)。
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−((シクロペンチルオキシ)メチル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−(カルボニトリル)フェニル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−(アミノメチル)フェニル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−(アセトアミドメチル)フェニル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−((3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)フェニル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(ジェッターらの報告(Jetter, M. C., Boyd, R. E., Reitz, A. B. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28(6), 709-710)に記載の製造;87mg、0.20mmol)のTHF(2mL)溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、0.24mL、0.24mmol)を滴下した。反応液を室温で0.5時間攪拌し、塩化亜鉛(0.5M THF溶液、0.8mL、0.4mmol)を加えた。1時間攪拌後、3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ブロモ−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン(100mg、0.18mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.8mg、0.018mmol)を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中にて80℃で0.5時間加熱し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー(15%から65%EtOAc/ヘキサン)によって、3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ベンゼンアミンを得た。1H NMR(CDCl3)δ8.23(s、1H)、7.98(s、1H)、7.87(s、1H)、7.54(d、J=0.8Hz、1H)、7.40〜7.00(m、21H)、3.56(d、J=12Hz、1H)、3.44(d、J=12Hz、1H)、3.39(s、3H)、2.92(s、3H)、1.72(s、3H)、1.41(s、9H)。
3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)ベンゼンアミン(40mg、0.050mmol)に、TFA1.9mLおよび水0.1mLを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。濃縮、逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%CH3CN/水)による精製および凍結乾燥によって、3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミンをTFA塩として得た。1H NMR(CD3OD)δ8.76(s、1H)、8.38(m、1H)、8.08(m、1H)、8.06(m、1H)、8.04(m、1H)、7.32(m、3H)、7.12(m、2H)、3.48(s、2H)、3.44(s、3H)、3.03(s、3H)、1.91(s、3H)。
3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン
N,N−ジメチルスルファモイル)イミダゾール(ウィンターらの報告(Winter, J. , Retey, J. Synthesis. 1994, 3, 245-246)に記載の製造;47mg、0.27mmol)のTHF(1mL)溶液を冷却して−78℃とし、それにn−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、0.12mL、0.29mmol)を滴下した。反応液を−78℃で15分間攪拌し、塩化亜鉛(0.5M THF溶液、1.6mL、0.81mmol)を加えた。1時間かけて昇温させて室温とした後、3−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ブロモ−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン(100mg、0.18mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.8mg、0.018mmol)を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中で80℃にて0.75時間加熱し、水で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー(50%から100%EtOAc/ヘキサン)によって、3−(1−(ジメチルスルファモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミンを得た。1H NMR(CDCl3)δ8.26(m、1H)、8.15(m、1H)、7.87(m、1H)、7.49(d、J=1.6Hz、1H)、7.26(m、3H)、7.18(d、J=1.6Hz、1H)、7.08(m、2H)、3.60(d、J=12Hz、1H)、3.40(m、4H)、2.95(s、3H)、2.64(s、6H)、1.71(s、3H)、1.42(bs、9H)。
3−(1−(ジメチルスルファモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−(5−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミン(39mg、0.059mmol)のHCl(10%水溶液、10mL)およびMeCN(1mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。脱水、溶媒留去、逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%CH3CN/水)による精製および凍結乾燥によって、3−(5−((R)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−メチル−N−(メチルスルホニル)ベンゼンアミンをTFA塩として得た。1H NMR(CD3OD)δ8.59(s、1H)、8.23(s、1H)、8.20(s、1H)、7.56(s、2H)、7.32(m、3H)、7.10(m、2H)、3.49(s、2H)、3.46(s、3H)、3.05(s、3H)、1.90(s、3H)。
N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)−2−フリル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
中間体LVII(0.050g、0.11mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で、3M MeMgBrのTHF溶液(0.11mL、0.34mmol)を加えた。浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、その時点で飽和NaHCO3を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄し(2回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+H]+=461。
段階Aからのアルコール(0.080g、0.17mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、1Mデス−マーチンペルヨージナン溶液(0.35mL、0.35mmol)を加えた。4時間後、飽和NaHCO3を加えることで反応停止し、CH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%CH3CN/水)によって精製して、所望のケトンを得た。1H NMR(CDCl3)δ8.10(m、1H)、7.93(m、1H)、7.81(m、1H)、7.38(m、2H)、7.30(d、J=3.7Hz、1H)、7.06(m、2H)、6.91(d、J=3.7Hz、1H)、6.77(d、J=7.6Hz、1H)、5.32(m、1H)、3.39(s、3H)、2.54(s、3H)、1.65(d、J=7.0Hz、3H)。LCMS[M+H]+=459。
段階BからのケトンのTHF(5mL)溶液に0℃で、1M BnMgClのTHF溶液(0.39mL、0.39mmol)を加えた。2時間後、飽和NaHCO3を加えることで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%CH3CN/水)によって精製して、N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)−2−フリル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを、凍結乾燥後に白色泡状物として得た。1H NMR(CD3OD)δ7.87(m、1H)、7.71(m、1H)、7.64(m、1H)、7.39〜7.20(m、5H)、7.08〜6.99(m、4H)、6.67(d、J=3.4Hz、1H)、6.44(d、J=7.5Hz、1H)、6.19(d、J=3.4Hz、1H)、5.33(m、1H)、3.37(s、3H)、3.25(d、J=13.3Hz、1H)、3.14(d、J=13.3Hz、1H)、2.90(s、3H)、1.65(s、3H)。LCMS[M+H]+=551。
N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[5−(1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−2−フリル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
実施例50(0.080g、0.15mmol)のCHCl3(1mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.094g、1.45mmol)のTFA(0.06mL、0.73mmol)懸濁液を加えた。溶液が1時間かけて徐々に暗色化して、所望の生成物および脱水から生じる副生成物の混合物が得られた。濃縮し、そのまま次の反応で用いた。LCMS[M+H]+=575。
段階Aからの未精製物のEtOH(2mL)溶液に、スパーテル先端量のパラジウム/炭素を加えた。反応容器を水素ガス雰囲気下に20時間入れた。濃縮し、逆相分取HPLC(0.1%TFAを含有する5%から95%CH3CN/水)によって精製して、N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[5−(1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−2−フリル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドを、凍結乾燥後に白色泡状物として得た。1H NMR(CD3OD)δ7.87(m、1H)、7.71(m、1H)、7.64(m、1H)、7.39〜7.20(m、5H)、7.08〜6.99(m、4H)、6.67(d、J=3.4Hz、1H)、6.44(d、J=7.5Hz、1H)、6.19(d、J=3.4Hz、1H)、5.33(m、1H)、3.37(s、3H)、3.25(d、J=13.3Hz、1H)、3.14(d、J=13.3Hz、1H)、2.90(s、3H)、1.65(s、3H)。LCMS[M+H]+=551。
N−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[5−(1−アミノ−2−フェニルエチル)−2−フリル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド
3′−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5′−{[(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ]メチル}ビフェニル−2−カルボニトリル
3′−[5−((R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5′−(シクロプロピルカルボニル)ビフェニル−2−カルボニトリル
(1−{5−[3−{[2−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−メチル−2−フェニルエチル)アミン2−({5−[3−{[2−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−(R)−1−フェニルプロパン−2−アミン
3′−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−(tert−ブチルチオ)−5′−{[(21−イン−1−イルピロリジン−1−イル]カルボニル}ビフェニル−2−カルボニトリル
Et:エチル、
Bu:ブチル、
t−Bu:tert−ブチル、
i−Bu:イソブチル、
Pr:プロピル、
i−Pr:イソプロピル、
Ar:アリール、
Ph:フェニル、
Ac:アセチル、
Py:ピリジン、
DMF:N,N′−ジメチルホルムアミド、
THF:テトラヒドロフラン、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
TMS:トリメチルシリル、
TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム、
CBZ:ベンジルオキシカルボニル、
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル、
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、
CHAPS:3−[(3−コルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホネート、
TEA:トリエチルアミン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
NIS:N−ヨードコハク酸イミド、
DIBAL:水素化アルミニウムジイソプロピル、
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド、
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール、
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール、
TPPTS:トリスルホン化トリフェニルホスフィン・3ナトリウム塩、
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、
m−CPBA:(メタ−クロロ過安息香酸)、
HMPA:(ヘキサメチルホスホルアミド)、
DMI:1,3−ジメチル−2−イミダゾラニノン(imidazolaninone)、
rt:室温、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
Claims (20)
- 下記式(I)の化合物および該化合物の製薬上許容される塩、ならびに該化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
Xは、
Aは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキルおよび
(3)−C2−10アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルもしくはアルケニルは、は、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−12シクロアルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)フェニルまたは
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキルまたは
(vi)−C3−12シクロアルキル
で置換されており;
Yは、
(1)−OHおよび
(2)−NRhRi
からなる群から選択され、
RhおよびRiは、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキルまたは
(c)−C0−6アルキル−C6−10アリール
からなる群から選択され;
またはYがNRhRiであり、Rhが水素である場合、RiおよびAが連結して一体となって、基−CH2(CH2)qCH2−を形成していても良く;
Q1はC0−3アルキルであり;
R1は、
(1)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(2)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
(3)−C1−10アルキル、
(4)−C3−8シクロアルキル(前記シクロアルキルはC6−10アリール基に縮合していても良い。)
であり、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上のハロで置換されている。)、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキルまたは
(f)−C3−12シクロアルキル
で置換されており;
R2は、
(1)(R4−SO2)N(R7)−[R4は、
(a)−C1−10アルキルまたは
(b)−C3−12シクロアルキル
からなる群から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル、
(vi)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−12シクロアルキルまたは
(F)−C1−10アルキル
で置換されており;
R7は、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、および
(d)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−12シクロアルキルまたは
(F)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール;
で置換されている。]、
(2)
R16は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)SRj、
(4)SO2Rj、
(5)NRkRm
からなる群から選択され、
Rj、RkおよびRmは、
(a)水素、
(b)
(d)−C2−10アルケニル、
(e)−C2−10アルキニルおよび
(f)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、未置換であるか1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル、
(vi)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
またはR16がNRjRkである場合、RjとRkが連結して一体となって、4〜6員炭素環を形成していても良く;前記環炭素原子のうちの1以上がN、OもしくはS原子またはSO2基で置き換わっていても良い。]、
(3)
Q2は、
(1)Nおよび
(2)C−Rc
からなる群から選択され、Rcは、
(a)−CNおよび
(b)−C(=O)−O−C1−10アルキル、
(c)−C(=O)−OHおよび
(d)−C(=O)−NRdRe
からなる群から選択され、RdおよびReは、
(i)水素および
(ii)−C1−10アルキル
からなる群から選択される。]、
(5)水素;および
(6)−CF3
からなる群から選択され;
R3は、
Q3は、
(1)−C(=O)−および
(2)結合
からなる群から選択され;
Q4は、
(1)−C(=O)−、
(2)−CH2−O−および
(3)結合
からなる群から選択され;
R6a、R6bおよびR6cは独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)−C1−10アルキル、
(4)−OH、
(5)−CN、
(6)−C3−12シクロアルキルおよび
(7)−O−C1−10アルキル
からなる群から選択され;
R9およびR10は独立に、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニルおよび
(5)−C1−10アルキル−C3−12シクロアルキル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−C3−8シクロアルキル、
(g)−NRfRg(RfおよびRgは、
(i)水素および
(ii)−C1−10アルキル
からなる群から選択されるか、またはRfとRgがそれらが結合している窒素原子と一体となって、4〜6員環を形成している。)または
(h)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
で置換されており;
またはR9とR10がそれらが結合している窒素原子と一体となって、4〜6員環を形成しており;その環は、未置換であるか1以上の
(1)C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシまたは
(iii)−C1−6アルコキシ
で置換されている。)、
(2)−C3−12シクロアルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル(前記フェニルは、未置換であるか1以上のハロゲンで置換されている。)、
(4)−C2−10アルケニル、または
(5)−C2−10アルキニル、
(6)−CN、
(7)
(a)水素および
(b)ハロゲン
からなる群から選択される。]、
(8)
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシまたは
(iii)−C1−6アルコキシ
で置換されている。)または
(d)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択される。]
で置換されており、
前記R9およびR10アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキルまたは
(e)−C3−12シクロアルキル
で置換されており、
前記R9およびR10シクロアルキルおよびフェニル基は、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−C3−12シクロアルキルまたは
(f)−O−C1−10アルキル
で置換されており;
R11は、
(1)−CH−、
(2)−CH2−、
(3)
(5)−NR8−
からなる群から選択され、
ただしR11が−CH−である場合には前記点線は結合を形成しており、R11が−CH2−、−C(=O)−、−O−もしくは−NR8−である場合には前記点線は非存在であり;
R8は、水素もしくはC1−10アルキルであり;前記C1−10アルキルは、未置換であるか1以上の
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)−CN、
(4)−C3−12シクロアルキル、
(5)−O−C1−10アルキル
で置換されており;
R12は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル;
(3)ハロ、
(4)−C3−12シクロアルキル、
(5)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールおよび
(6)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C3−8シクロアルキルまたは
(f)−C1−10アルキル
で置換されており;
R13は、
(1)フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C1−10アルコキシ、
(4)−C3−8シクロアルキル、
(5)−C2−10アルケニル、
(6)−C2−10アルキニルまたは
(7)ヒドロキシル
であり;
R17は、
(1)−CN、
(2)−C1−10アルキル(前記アルキルは、未置換であるか1以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−C1−6アルコキシ
で置換されている。)、
(3)−C0−10アルキル−NR18R19(R18およびR19は、
(i)水素、
(ii)−C1−10アルキルまたは
(iii)−C(=O)−C1−10アルキル
からなる群から選択され;アルキルは、未置換であるか1以上のハロゲンで置換されている。)
からなる群から選択され;
R20は、
(1)水素および
(2)C1−10アルキル
からなる群から選択され;
nは、0、1、2、3もしくは4であり;
pは、1、2、3もしくは4であり;
qは、0、1もしくは2であり;
rは、1もしくは2である。] - R1がフェニルであり、Q1がCH2である請求項1に記載の化合物。
- YがNH2である請求項1に記載の化合物。
- Aが未置換C1−6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R2が−(R4)NSO2R7である請求項1に記載の化合物。
- R14がハロゲンである請求項9に記載の化合物。
- R1がフェニルであり;Q1がCH2である請求項9に記載の化合物。
- YがNH2である請求項9に記載の化合物。(Y=OHについてはどうか?)
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、治療が必要な患者でのアルツハイマー病の治療方法。
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