JPH04297460A - オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール化合物 - Google Patents
オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール化合物Info
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- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、リポキシゲナーゼ酵素
の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレル
ギーおよび心血管疾患の治療または軽減に有用である新
規なオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール誘導
体に関するものであり、また本発明は、これら新規なオ
キサゾール、チアゾールおよびイミダゾール誘導体を含
む薬剤学的組成物に関するものである。
の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレル
ギーおよび心血管疾患の治療または軽減に有用である新
規なオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール誘導
体に関するものであり、また本発明は、これら新規なオ
キサゾール、チアゾールおよびイミダゾール誘導体を含
む薬剤学的組成物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】アラキドン酸は、いくつかの内因性代謝
産物群、プロスタサイクリンを含めたプロスタグランジ
ン、トロンボキサン、及びロイコトリエンの生物学的先
駆物質であることが知られている。アラキドン酸代謝の
第1段階は、ホスホリパーゼの作用により細胞膜リン脂
質を加水分解してアラキドン酸と関連不飽和脂肪酸とを
放出することである。つぎに、遊離脂肪酸はシクロオキ
シゲナーゼによって代謝されてプロスタグランジンとト
ロンボキサンとを生ずるか、またはリポキシゲナーゼに
よって代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を生じ、これ
がさらにロイコトリエンを生成する。このロイコトリエ
ンは慢性関節リュウマチ、痛風、喘息、乾せん、炎症性
腸疾患等を含む炎症性疾患の病態生理に関係している。
産物群、プロスタサイクリンを含めたプロスタグランジ
ン、トロンボキサン、及びロイコトリエンの生物学的先
駆物質であることが知られている。アラキドン酸代謝の
第1段階は、ホスホリパーゼの作用により細胞膜リン脂
質を加水分解してアラキドン酸と関連不飽和脂肪酸とを
放出することである。つぎに、遊離脂肪酸はシクロオキ
シゲナーゼによって代謝されてプロスタグランジンとト
ロンボキサンとを生ずるか、またはリポキシゲナーゼに
よって代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を生じ、これ
がさらにロイコトリエンを生成する。このロイコトリエ
ンは慢性関節リュウマチ、痛風、喘息、乾せん、炎症性
腸疾患等を含む炎症性疾患の病態生理に関係している。
【0003】リポキシゲナーゼを阻害する薬物は、急性
および慢性の両方の炎症状態に対して有意義かつ新規な
治療法を提供するものであると期待されている。
および慢性の両方の炎症状態に対して有意義かつ新規な
治療法を提供するものであると期待されている。
【0004】最近、リポキシゲナーゼ阻害剤に関するい
くつかの総説が報告されている。 「マサムネ(H. Masamune)と、メルビン(
L. S. Melvin, Sr.)とによるアニュ
アル レポート イン メデイシナル ケミス
トリー(Annual Report inMedic
inal Chemistry)第24巻、71〜80
頁、1989年発行(アカデミック(Academic
)); フイッツシモンズ(B.J. Fitzsi
mmons)とロカチ(J.Rokach)とによるロ
イコトリエンズ アンド リポキシゲナーゼス(L
eukotriens and Lipoxygena
ses)、427〜502頁、1989年発行(エルセ
ヴィール(Elsevier))を参照」
くつかの総説が報告されている。 「マサムネ(H. Masamune)と、メルビン(
L. S. Melvin, Sr.)とによるアニュ
アル レポート イン メデイシナル ケミス
トリー(Annual Report inMedic
inal Chemistry)第24巻、71〜80
頁、1989年発行(アカデミック(Academic
)); フイッツシモンズ(B.J. Fitzsi
mmons)とロカチ(J.Rokach)とによるロ
イコトリエンズ アンド リポキシゲナーゼス(L
eukotriens and Lipoxygena
ses)、427〜502頁、1989年発行(エルセ
ヴィール(Elsevier))を参照」
【0005】一方、本発明の目的とする化合物と類似の
化学構造を有する化合物は、欧州特許第 279263
A2 号、欧州特許第 196184 A2 号、米
国特許第4822809号および日本特許第63502
179号に開示されている。
化学構造を有する化合物は、欧州特許第 279263
A2 号、欧州特許第 196184 A2 号、米
国特許第4822809号および日本特許第63502
179号に開示されている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等はかかる目的を達成すべ
く広範囲にわたって調査、研究を行なった結果、以下に
詳細に開示するような一連の化合物の合成に成功した。
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等はかかる目的を達成すべ
く広範囲にわたって調査、研究を行なった結果、以下に
詳細に開示するような一連の化合物の合成に成功した。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下に説明す
る新規なオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール
誘導体に関するものである。
る新規なオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール
誘導体に関するものである。
【0008】以下、本発明について詳しく説明する。
【0009】次式は、本発明の新規なオキサゾール、チ
アゾールおよびイミダゾール誘導体の化学構造式を示す
ものである。
アゾールおよびイミダゾール誘導体の化学構造式を示す
ものである。
【0010】
【化3】
【0011】但し式中、mは、0または1の数を表わす
ものである。nは、1または2の数を表わすものである
。R1は、水素、炭素数が1から4までのアルキル基、
炭素数が2から4までのアルケニル基、炭素数が1から
4までのアルキルチオアルキル基、炭素数が1から4ま
でのアルコキシアルキル基またはNR2R3であり、前
記NR2R3の式中、R2とR3とはそれぞれ別々に、
水素、炭素数が1から4までのアルキル基、水酸基、ア
リール基または置換アリール基であり、前記置換アリー
ル基の置換基は、ハロ、ニトロ基、シアノ基、炭素数が
1から12までのアルキル基、炭素数が1から12まで
のアルコキシ基、炭素数が1から12までのハロ置換ア
ルキル基、炭素数が1から12までのアルコキシカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、炭素数が1から12まで
のアルキルアミノカルボニル基、炭素数が1から12ま
でのジアルキルアミノカルボニル基および炭素数が1か
ら12までのアルキルスルホニル基からなる群から選択
される基によって置換されるもので、そして前記R2と
前記R3とは同時に水酸基となることはない。Aは、炭
素数が1から6までのアルキレン基または炭素数が2か
ら6までのアルケニレン基である。(Y)nは、それぞ
れ別々に、水素、ハロ、水酸基、シアノ基、炭素数が1
から12までのハロ置換アルキル基、炭素数が1から1
2までの水酸基置換アルキル基、炭素数が1から12ま
でのアルキル基、炭素数が2から12までのアルケニル
基、炭素数が1から12までのアルコキシ基、炭素数が
3から8までのシクロアルキル基、炭素数が1から8ま
でのアルキルチオ基、炭素数が1から8までのメルカプ
トアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アロイ
ル基、炭素数が1から12までのアリールアルキル基、
炭素数が2から12までのアリールアルケニル基、炭素
数が1から12までのアリールオキシアルキル基、炭素
数が1から12までのアリールチオアルキル基、炭素数
が1から12までのアリールアルコキシ基、炭素数が1
から12までのアリールチオアルコキシ基、炭素数が1
から12までのアルコキシカルボニル基、炭素数が1か
ら12までのアリールアルコキシカルボニル基、炭素数
が1から12までのアルキルアミノカルボニル基、炭素
数が1から12までのジアルキルアミノカルボニル基、
炭素数が1から12までのアリールアルキルアミノ基、
炭素数が1から12までのアリールアルキルアミノカル
ボニル基、炭素数が1から12までのアルコキシアルキ
ル基であり、さらにアリール基、アリールオキシ基、ア
ロイル基、炭素数が1から12までのアリールアルキル
基、炭素数が2から12までのアリールアルケニル基、
炭素数が1から12までのアリールオキシアルキル基、
炭素数が1から12までのアリールチオアルキル基、炭
素数が1から12までのアリールアルコキシ基および炭
素数が1から12までのアリールチオアルコキシ基の置
換誘導体であり、前記置換誘導体の置換基はハロ、ニト
ロ、炭素数が1から12までのアルキル基、炭素数が1
から12までのアルコキシ基および炭素数が1から12
までのハロ置換アルキル基からなる群から選択されるも
のである。Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、前
記NR4のR4は、水素、炭素数が1から12までのハ
ロ置換アルキル基、炭素数が1から12までの水酸基置
換アルキル基、炭素数が1から12までのアルキル基、
炭素数が2から12までのアルケニル基、炭素数が3か
ら8までのシクロアルキル基、炭素数が1から8までの
メルカプトアルキル基、アリール基、アロイル基、炭素
数が1から12までのアルコキシカルボニル基、炭素数
が1から12までのアリールアルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基、炭素数が1から12までのアルキ
ルアミノカルボニル基、炭素数が1から12までのジア
ルキルアミノカルボニル基、炭素数が1から12までの
アリールアルキルアミノカルボニル基、または炭素数が
1から12までのアルコキシアルキル基であり、前記ア
リール基はフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インダゾリ
ル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル
基、モノ置換フェニル基、ジ置換フェニル基またはトリ
置換フェニル基であり、前記置換基は、それぞれ別々に
、炭素数が1から12までのアルキル基、ハロ、水酸基
、ニトロ基、シアノ基、炭素数が1から12までのアル
キルアミノ基、炭素数が1から12までのアルキルカル
ボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基および(
または)アリールオキシ基からなる群から選択されるも
のである。Zは、酸素または硫黄である。Mは、水素、
薬剤学的に許容されるカチオン、アロイル基、または炭
素数が1から12までのアルカノイル基である。そして
、前記Aおよび前記Yの前記化2の環上に結合する位置
は結合可能であれば、どのような位置に結合してもよい
ものである。
ものである。nは、1または2の数を表わすものである
。R1は、水素、炭素数が1から4までのアルキル基、
炭素数が2から4までのアルケニル基、炭素数が1から
4までのアルキルチオアルキル基、炭素数が1から4ま
でのアルコキシアルキル基またはNR2R3であり、前
記NR2R3の式中、R2とR3とはそれぞれ別々に、
水素、炭素数が1から4までのアルキル基、水酸基、ア
リール基または置換アリール基であり、前記置換アリー
ル基の置換基は、ハロ、ニトロ基、シアノ基、炭素数が
1から12までのアルキル基、炭素数が1から12まで
のアルコキシ基、炭素数が1から12までのハロ置換ア
ルキル基、炭素数が1から12までのアルコキシカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、炭素数が1から12まで
のアルキルアミノカルボニル基、炭素数が1から12ま
でのジアルキルアミノカルボニル基および炭素数が1か
ら12までのアルキルスルホニル基からなる群から選択
される基によって置換されるもので、そして前記R2と
前記R3とは同時に水酸基となることはない。Aは、炭
素数が1から6までのアルキレン基または炭素数が2か
ら6までのアルケニレン基である。(Y)nは、それぞ
れ別々に、水素、ハロ、水酸基、シアノ基、炭素数が1
から12までのハロ置換アルキル基、炭素数が1から1
2までの水酸基置換アルキル基、炭素数が1から12ま
でのアルキル基、炭素数が2から12までのアルケニル
基、炭素数が1から12までのアルコキシ基、炭素数が
3から8までのシクロアルキル基、炭素数が1から8ま
でのアルキルチオ基、炭素数が1から8までのメルカプ
トアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アロイ
ル基、炭素数が1から12までのアリールアルキル基、
炭素数が2から12までのアリールアルケニル基、炭素
数が1から12までのアリールオキシアルキル基、炭素
数が1から12までのアリールチオアルキル基、炭素数
が1から12までのアリールアルコキシ基、炭素数が1
から12までのアリールチオアルコキシ基、炭素数が1
から12までのアルコキシカルボニル基、炭素数が1か
ら12までのアリールアルコキシカルボニル基、炭素数
が1から12までのアルキルアミノカルボニル基、炭素
数が1から12までのジアルキルアミノカルボニル基、
炭素数が1から12までのアリールアルキルアミノ基、
炭素数が1から12までのアリールアルキルアミノカル
ボニル基、炭素数が1から12までのアルコキシアルキ
ル基であり、さらにアリール基、アリールオキシ基、ア
ロイル基、炭素数が1から12までのアリールアルキル
基、炭素数が2から12までのアリールアルケニル基、
炭素数が1から12までのアリールオキシアルキル基、
炭素数が1から12までのアリールチオアルキル基、炭
素数が1から12までのアリールアルコキシ基および炭
素数が1から12までのアリールチオアルコキシ基の置
換誘導体であり、前記置換誘導体の置換基はハロ、ニト
ロ、炭素数が1から12までのアルキル基、炭素数が1
から12までのアルコキシ基および炭素数が1から12
までのハロ置換アルキル基からなる群から選択されるも
のである。Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、前
記NR4のR4は、水素、炭素数が1から12までのハ
ロ置換アルキル基、炭素数が1から12までの水酸基置
換アルキル基、炭素数が1から12までのアルキル基、
炭素数が2から12までのアルケニル基、炭素数が3か
ら8までのシクロアルキル基、炭素数が1から8までの
メルカプトアルキル基、アリール基、アロイル基、炭素
数が1から12までのアルコキシカルボニル基、炭素数
が1から12までのアリールアルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基、炭素数が1から12までのアルキ
ルアミノカルボニル基、炭素数が1から12までのジア
ルキルアミノカルボニル基、炭素数が1から12までの
アリールアルキルアミノカルボニル基、または炭素数が
1から12までのアルコキシアルキル基であり、前記ア
リール基はフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インダゾリ
ル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル
基、モノ置換フェニル基、ジ置換フェニル基またはトリ
置換フェニル基であり、前記置換基は、それぞれ別々に
、炭素数が1から12までのアルキル基、ハロ、水酸基
、ニトロ基、シアノ基、炭素数が1から12までのアル
キルアミノ基、炭素数が1から12までのアルキルカル
ボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基および(
または)アリールオキシ基からなる群から選択されるも
のである。Zは、酸素または硫黄である。Mは、水素、
薬剤学的に許容されるカチオン、アロイル基、または炭
素数が1から12までのアルカノイル基である。そして
、前記Aおよび前記Yの前記化2の環上に結合する位置
は結合可能であれば、どのような位置に結合してもよい
ものである。
【0012】なお、用語「ハロ」とは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素由来のラジカルを意味するものである
。
臭素およびヨウ素由来のラジカルを意味するものである
。
【0013】用語「アルキル」とは、直鎖状、または分
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【0014】用語「アルケニル」とは、直鎖状、または
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、エテニル、1ー
または2ープロペニル、2ーメチルー1ープロペニル、
1ーまたは2ーブテニル等が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、エテニル、1ー
または2ープロペニル、2ーメチルー1ープロペニル、
1ーまたは2ーブテニル等が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
【0015】用語「アルキレン」とは、直鎖状、または
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−CH2−、−
CHCH3−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−
、−CH2CHCH3−、−CH(C2H5)−、−C
(CH3)2C(CH3)2−、−CH2CH2CH2
−等が挙げられるが、これらに限定されるものではない
。
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−CH2−、−
CHCH3−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−
、−CH2CHCH3−、−CH(C2H5)−、−C
(CH3)2C(CH3)2−、−CH2CH2CH2
−等が挙げられるが、これらに限定されるものではない
。
【0016】用語「アルケニレン」とは、直鎖状、また
は分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−CH=CH
−、−CH=CHCH2−、−CH=CHCH(CH3
)−、−C(CH3)=CHCH2−、−CH2CH=
CHCH2−等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
は分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−CH=CH
−、−CH=CHCH2−、−CH=CHCH(CH3
)−、−C(CH3)=CHCH2−、−CH2CH=
CHCH2−等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【0017】用語「アルコキシ」とは、−OR5を意味
するもので、式中、R5はアルキルラジカルを表わし、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
するもので、式中、R5はアルキルラジカルを表わし、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【0018】用語「アルキルチオ」とは、−SR6を意
味するもので、式中、R6はアルキルラジカルを表わし
、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
味するもので、式中、R6はアルキルラジカルを表わし
、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0019】用語「アルコキシアルキル」とは、−R7
OR8を意味するもので、式中、R7とR8とはそれぞ
れアルキルラジカルを表わし、メトキシメチル、メトキ
シエチル、エトキシメチル、エトキシエチルが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
OR8を意味するもので、式中、R7とR8とはそれぞ
れアルキルラジカルを表わし、メトキシメチル、メトキ
シエチル、エトキシメチル、エトキシエチルが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
【0020】用語「アルキルチオアルキル」とは、−R
9SR10を意味するもので、式中、R9とR10はそ
れぞれアルキルラジカルを表わし、メチルチオメチル、
エチルチオエチル、メチルチオエチル等が挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
9SR10を意味するもので、式中、R9とR10はそ
れぞれアルキルラジカルを表わし、メチルチオメチル、
エチルチオエチル、メチルチオエチル等が挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
【0021】用語「アルキルアミノ」とは、−NHR1
1を意味するもので、式中、R11はアルキルラジカル
を表わし、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルルア
ミノ、ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。
1を意味するもので、式中、R11はアルキルラジカル
を表わし、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルルア
ミノ、ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。
【0022】用語「アルカノイル」とは、−COR12
を意味するもので、式中、R12は水素またはアルキル
ラジカルを表わし、フォルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
を意味するもので、式中、R12は水素またはアルキル
ラジカルを表わし、フォルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【0023】用語「アルコキシカルボニル」とは、−C
(=O)R13を意味するもので、式中、R13はアル
コキシラジカルを表わし、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
(=O)R13を意味するもので、式中、R13はアル
コキシラジカルを表わし、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
【0024】用語「アルキルアミノカルボニル」とは、
−C(=O)NHR14を意味するもので、式中、R1
4はアルキルラジカルを表わし、例えばメチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカ
ルボニル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
−C(=O)NHR14を意味するもので、式中、R1
4はアルキルラジカルを表わし、例えばメチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカ
ルボニル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【0025】用語「ジアルキルアミノカルボニル」とは
、−C(=O)N(R15)R16を意味するもので、
式中、R15とR16とは、それぞれアルキルラジカル
を表わし、例えばジメチルアミノカルボニル、ジエチル
アミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
、−C(=O)N(R15)R16を意味するもので、
式中、R15とR16とは、それぞれアルキルラジカル
を表わし、例えばジメチルアミノカルボニル、ジエチル
アミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0026】用語「アルキルスルホニル」とは、−SO
2R17を意味するもので、式中、R17はアルキルラ
ジカルを表わし、例えばメタンスルホニル(すなわちメ
シル)、エタンスルホニル等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
2R17を意味するもので、式中、R17はアルキルラ
ジカルを表わし、例えばメタンスルホニル(すなわちメ
シル)、エタンスルホニル等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
【0027】用語「アリ−ル」とは、芳香族ラジカルを
意味するもので、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル
、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル等
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
意味するもので、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル
、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル等
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0028】用語「アリ−ルオキシ」とは、−OR18
を意味するもので、式中、R18はアリールラジカルを
表わし、例えばフェノキシ、1−ナフトキシ、2−ナフ
トキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
を意味するもので、式中、R18はアリールラジカルを
表わし、例えばフェノキシ、1−ナフトキシ、2−ナフ
トキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【0029】用語「アロイル」とは、−COR19を意
味するもので、式中、R19はアリールラジカルを表わ
し、例えばベンゾイル、ナフトイル等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
味するもので、式中、R19はアリールラジカルを表わ
し、例えばベンゾイル、ナフトイル等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【0030】用語「アリールアルキル」とは、アリール
基を付加したアルキルラジカルを意味するもので、フェ
ニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、2−フェニ
ルエチル、フェニルプロピルおよび2−ピリジルメチル
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
基を付加したアルキルラジカルを意味するもので、フェ
ニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、2−フェニ
ルエチル、フェニルプロピルおよび2−ピリジルメチル
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0031】用語「アリールアルケニル」とは、アリー
ル基を付加したアルケニルラジカルを意味するもので、
フェニルエテニル、ピリジルエテニル等が挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
ル基を付加したアルケニルラジカルを意味するもので、
フェニルエテニル、ピリジルエテニル等が挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
【0032】用語「アリールアルコキシ」とは、アリー
ル基を付加したアルキルオキシラジカルを意味するもの
で、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
ル基を付加したアルキルオキシラジカルを意味するもの
で、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【0033】用語「アリールアルキルアミノ」とは、−
NHR20を意味するもので、式中、R20はアリール
アルキルラジカルを表わし、ベンジルアミノ、フェニル
エチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルプロ
ピルアミノ、フェニルブチルアミノ等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
NHR20を意味するもので、式中、R20はアリール
アルキルラジカルを表わし、ベンジルアミノ、フェニル
エチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルプロ
ピルアミノ、フェニルブチルアミノ等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【0034】用語「アリールアルコキシカルボニル」と
は、−COR21を意味するもので、式中、R21はア
リールアルコキシラジカルを表わし、フェニルメトキシ
カルボニル、フェニルエトキシカルボニル等が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
は、−COR21を意味するもので、式中、R21はア
リールアルコキシラジカルを表わし、フェニルメトキシ
カルボニル、フェニルエトキシカルボニル等が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
【0035】用語「アリールアルキルアミノカルボニル
」とは、−C(=O)NHR22を意味するもので、式
中、R22はアリールアルキルラジカルを表わし、ベン
ジルアミノカルボニル、フェニルエチルアミノカルボニ
ル、フェニルプロピルアミノカルボニル等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
」とは、−C(=O)NHR22を意味するもので、式
中、R22はアリールアルキルラジカルを表わし、ベン
ジルアミノカルボニル、フェニルエチルアミノカルボニ
ル、フェニルプロピルアミノカルボニル等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【0036】用語「メルカプトアルキル」とは、−R2
3SHを意味するもので、式中、R23はアルキルラジ
カルを表わし、メルカプトメチル、メルカプトエチル、
メルカプトプロピル、メルカプトブチル等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
3SHを意味するもので、式中、R23はアルキルラジ
カルを表わし、メルカプトメチル、メルカプトエチル、
メルカプトプロピル、メルカプトブチル等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【0037】用語「アリールオキシアルキル」とは、ア
ルキルラジカルに付加されたアリールオキシ基を意味す
るもので、フェノキシメチル、フェノキシエチル等が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
ルキルラジカルに付加されたアリールオキシ基を意味す
るもので、フェノキシメチル、フェノキシエチル等が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【0038】用語「アリールチオアルキル」とは、アリ
ールチオ基を付加したアルキルラジカルを意味するもの
で、フェニルチオメチル、1−フェニルチオエチル、2
−フェニルチオエチル等が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。
ールチオ基を付加したアルキルラジカルを意味するもの
で、フェニルチオメチル、1−フェニルチオエチル、2
−フェニルチオエチル等が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。
【0039】用語「シクロアルキル」とは、炭素環ラジ
カルを意味するもので、式中、シクロプロピル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
カルを意味するもので、式中、シクロプロピル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【0040】用語「ハロ置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、2,2,2−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、2,2,2−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
【0041】用語「ヒドロキシ基置換アルキル」とは、
一つまたは複数のヒドロキシラジカルによって置換され
た上記アルキルラジカルを意味するもので、例えばヒド
ロキシメチル、ジヒドロキシエチル、トリヒドロキシプ
ロピル等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
一つまたは複数のヒドロキシラジカルによって置換され
た上記アルキルラジカルを意味するもので、例えばヒド
ロキシメチル、ジヒドロキシエチル、トリヒドロキシプ
ロピル等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【0042】用語「薬剤学的に許容されるカチオン」と
は、無毒のカチオンを意味し、これには、例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ系土類金属、さらにア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン
、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、
トリエチルアミン等のアミンカチオン、アンモニウムお
よび4級アンモニウムからなる有機のカチオンなどが含
まれる。
は、無毒のカチオンを意味し、これには、例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ系土類金属、さらにア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン
、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、
トリエチルアミン等のアミンカチオン、アンモニウムお
よび4級アンモニウムからなる有機のカチオンなどが含
まれる。
【0043】上記一般式によって表わされる化合物のい
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。
【0044】この発明は、上記一般式によって表わされ
る化合物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を
含む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳動物に
おける炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の治療
または軽減に有効な投与量からなる前記化合物または前
記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とからなる
ことを特徴とすンモニウム、メチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルア
ミン等のアミンカチオン、アンモニウムおよび4級アン
モニウムからなる有機のカチオンなどが含まれる。
る化合物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を
含む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳動物に
おける炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の治療
または軽減に有効な投与量からなる前記化合物または前
記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とからなる
ことを特徴とすンモニウム、メチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルア
ミン等のアミンカチオン、アンモニウムおよび4級アン
モニウムからなる有機のカチオンなどが含まれる。
【0045】上記一般式によって表わされる化合物のい
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。
【0046】この発明は、上記一般式(化1ないし化3
)によって表わされる化合物または薬剤学的に許容され
る前記化合物の塩を含む薬剤学的組成物において、前記
組成物は哺乳動物における炎症性疾患、アレルギーおよ
び心血管疾患の治療または軽減に有効な投与量からなる
前記化合物または前記化合物の塩と、薬剤学的に許容さ
れる担体とからなることを特徴とするものである。また
、本発明は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺
乳動物における炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾
患の治療または軽減に有用である上記一般式(化1ない
し化3)によって表わされる化合物または薬剤学的に許
容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組成物に関する
ものである。
)によって表わされる化合物または薬剤学的に許容され
る前記化合物の塩を含む薬剤学的組成物において、前記
組成物は哺乳動物における炎症性疾患、アレルギーおよ
び心血管疾患の治療または軽減に有効な投与量からなる
前記化合物または前記化合物の塩と、薬剤学的に許容さ
れる担体とからなることを特徴とするものである。また
、本発明は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺
乳動物における炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾
患の治療または軽減に有用である上記一般式(化1ない
し化3)によって表わされる化合物または薬剤学的に許
容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組成物に関する
ものである。
【0047】請求項1記載の化合物はいくつかの合成方
法によって合成することが可能である。それらのうちの
2つの合成方法を以下に示す。
法によって合成することが可能である。それらのうちの
2つの合成方法を以下に示す。
【0048】合成方法1
【0049】
【化4】
【0050】本発明の好ましい一実施態様では、上記反
応経路(化4式)によって下記化5に示された一般式を
有するアセトアミド化合物を合成することができる。
応経路(化4式)によって下記化5に示された一般式を
有するアセトアミド化合物を合成することができる。
【0051】
【化5】
式中、Qは下記一般式(化6)によって表わされる。
【0052】
【化6】
【0053】式中、X、Yおよびnはすでに定義した通
りであるが、この合成方法1および下記の合成方法2に
おいては、R1はつぎのように限定されて使用される。 すなわち、合成方法1の場合はメチルであり、また合成
方法2(下記化7式および下記化8式)の場合はNH2
である。しかし、R1がこれらに限定された場合のみ合
成が可能となるのではなく、すでに請求の範囲の欄等で
定義された範囲内のR1を有する場合も、同様にして合
成可能である。この合成方法は上記反応経路(化4)に
示されたように、2つの反応段階からなる。
りであるが、この合成方法1および下記の合成方法2に
おいては、R1はつぎのように限定されて使用される。 すなわち、合成方法1の場合はメチルであり、また合成
方法2(下記化7式および下記化8式)の場合はNH2
である。しかし、R1がこれらに限定された場合のみ合
成が可能となるのではなく、すでに請求の範囲の欄等で
定義された範囲内のR1を有する場合も、同様にして合
成可能である。この合成方法は上記反応経路(化4)に
示されたように、2つの反応段階からなる。
【0054】第1段階:まず、既知の方法にもとづいて
ジアシル化合物(II)を合成する。例えば、ヒドロキ
シルアミン(I)を適当な塩基存在下において非反応性
溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる。こ
の場合の好適な塩基はトリエチルアミンおよびピリジン
であるが、水素化ナトリウムを用いてもよい。また、好
適な非反応性溶媒の例としてメチレンクロライド、クロ
ロフォルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびトル
エンが挙げられる。
ジアシル化合物(II)を合成する。例えば、ヒドロキ
シルアミン(I)を適当な塩基存在下において非反応性
溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる。こ
の場合の好適な塩基はトリエチルアミンおよびピリジン
であるが、水素化ナトリウムを用いてもよい。また、好
適な非反応性溶媒の例としてメチレンクロライド、クロ
ロフォルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびトル
エンが挙げられる。
【0055】この反応、すなわちヒドロキシルアミン(
I)と、塩化アセチルまたは無水酢酸との反応は一般的
には温度が0℃から室温までの範囲内で実行される。 また、反応時間は一般的には約30分ないし数時間であ
る。なお、この反応によって得られた産物は、既知の方
法(例えば、再結晶またはクロマトグラフィー)によっ
て単離・精製される。
I)と、塩化アセチルまたは無水酢酸との反応は一般的
には温度が0℃から室温までの範囲内で実行される。 また、反応時間は一般的には約30分ないし数時間であ
る。なお、この反応によって得られた産物は、既知の方
法(例えば、再結晶またはクロマトグラフィー)によっ
て単離・精製される。
【0056】第2段階:この反応段階では、適当な塩基
を用いて化合物(II)を選択的に加水分解する反応か
らなる。この場合において適当な塩基としては、水酸化
アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び水酸化リチウムが挙げられ、またこれらの塩基はメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたは水
に溶解されたものであることが好ましいが、ここでは水
・アルコール、テトラヒドロフラン・水等の混合溶媒を
用いてもよい。一般的に用いられる反応温度は、−10
℃から室温までの範囲内である。また、この反応は数分
から数時間の範囲内で完結する。このような合成反応に
よって得られた化合物(III)は、再結晶およびクロ
マトグラフィーのような既知の方法によって単離・精製
される。
を用いて化合物(II)を選択的に加水分解する反応か
らなる。この場合において適当な塩基としては、水酸化
アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び水酸化リチウムが挙げられ、またこれらの塩基はメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたは水
に溶解されたものであることが好ましいが、ここでは水
・アルコール、テトラヒドロフラン・水等の混合溶媒を
用いてもよい。一般的に用いられる反応温度は、−10
℃から室温までの範囲内である。また、この反応は数分
から数時間の範囲内で完結する。このような合成反応に
よって得られた化合物(III)は、再結晶およびクロ
マトグラフィーのような既知の方法によって単離・精製
される。
【0057】本発明の他の実施態様では、下記の合成方
法2によって下記化7式の尿素化合物が合成される。
法2によって下記化7式の尿素化合物が合成される。
【0058】
【化7】
【0059】式中、Qはすでに定義した通りである。
【0060】合成方法2
【0061】
【化8】
【0062】非反応性溶媒中でヒドロキシルアミン(I
)とトリメチルシリルイソシアネートとを反応させる。 この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲内で
ある。ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキシルア
ミン(I)およびトリメチルシリルイソシアネートと反
応せず、またこの反応によって生ずる産物とも反応しな
いような溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、メチレンクロライドまたはベンゼンが好適
である。
)とトリメチルシリルイソシアネートとを反応させる。 この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲内で
ある。ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキシルア
ミン(I)およびトリメチルシリルイソシアネートと反
応せず、またこの反応によって生ずる産物とも反応しな
いような溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、メチレンクロライドまたはベンゼンが好適
である。
【0063】また、ベンゼンまたはトルエンのような非
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン(I)を塩酸(気体
)と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて中間体で
あるカルバモイルクロライドが得られる。この場合の反
応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲内である。中間
産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その場
で(すなわち、in situ)アンモニア水と反応さ
せ、これによって尿素化合物(IV)が得られる。この
ような反応によって得られた化合物(IV)は、再結晶
およびクロマトグラフィーのような既知の方法によって
単離・精製される。
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン(I)を塩酸(気体
)と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて中間体で
あるカルバモイルクロライドが得られる。この場合の反
応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲内である。中間
産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その場
で(すなわち、in situ)アンモニア水と反応さ
せ、これによって尿素化合物(IV)が得られる。この
ような反応によって得られた化合物(IV)は、再結晶
およびクロマトグラフィーのような既知の方法によって
単離・精製される。
【0064】前記ヒドロキシルアミン(I)は、容易に
入手可能なカルボニル化合物(例えばケトン、アルデヒ
ド)、アルコールまたはハロゲン化合物から標準的合成
方法によって合成可能である(R. L. ダンヘイザ
ーら、テトラヒドロンレターズ、第28巻、第3299
頁、1987年; M. コロビエルスキーら、米国
化学学会誌、第79巻、第5820頁、1957年;
Y. コバヤシら、ジャーナル オブ オーガニ
ックケミストリー、第47巻、第3232頁、1982
年、フィーザーら、米国化学学会誌、第70巻、第31
47頁、1948年を参照せよ)。例えば、適当なカル
ボニル化合物をオキシムに変換し、適当な還元剤(例え
ば、R. F. ボルチら、米国化学学会誌、第93巻
、第2897頁、1971年を参照せよ)によって還元
することによって 目的とするヒドロキシルアミン(I
)を得ることができる。還元剤の選択は、シアノホウ水
素化ナトリウムおよび、ボラン錯体、例えばホウ素−ピ
リジン、ホウ素−トリエチルアミンおよびホウ素−ジメ
チルスルフィドがあるが、これらに限定されるものでは
なく、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランも用いる
ことができる。
入手可能なカルボニル化合物(例えばケトン、アルデヒ
ド)、アルコールまたはハロゲン化合物から標準的合成
方法によって合成可能である(R. L. ダンヘイザ
ーら、テトラヒドロンレターズ、第28巻、第3299
頁、1987年; M. コロビエルスキーら、米国
化学学会誌、第79巻、第5820頁、1957年;
Y. コバヤシら、ジャーナル オブ オーガニ
ックケミストリー、第47巻、第3232頁、1982
年、フィーザーら、米国化学学会誌、第70巻、第31
47頁、1948年を参照せよ)。例えば、適当なカル
ボニル化合物をオキシムに変換し、適当な還元剤(例え
ば、R. F. ボルチら、米国化学学会誌、第93巻
、第2897頁、1971年を参照せよ)によって還元
することによって 目的とするヒドロキシルアミン(I
)を得ることができる。還元剤の選択は、シアノホウ水
素化ナトリウムおよび、ボラン錯体、例えばホウ素−ピ
リジン、ホウ素−トリエチルアミンおよびホウ素−ジメ
チルスルフィドがあるが、これらに限定されるものでは
なく、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランも用いる
ことができる。
【0065】また、別の方法として、相当するアルコー
ルを光延型反応条件下でN,Oービス(tert−ブト
キシカルボニル)ヒドロキシルアミンと反応させ、つづ
いてN,O−保護中間産物(日本国特許第104534
4号を参照せよ)を酸触媒による加水分解処理すること
によって目的とするヒドロキシルアミン(I)を得るこ
ともできる。また、注目すべきことにN,O−ジアセチ
ル化合物(II)は、N,Oービス(tert−ブトキ
シカルボニル)ヒドロキシルアミンのかわりにN,O−
ジアセチルヒドロキシルアミンを用いることによって合
成できる。これによって、化合物(III)の合成のた
めの簡易な合成経路が提供される。
ルを光延型反応条件下でN,Oービス(tert−ブト
キシカルボニル)ヒドロキシルアミンと反応させ、つづ
いてN,O−保護中間産物(日本国特許第104534
4号を参照せよ)を酸触媒による加水分解処理すること
によって目的とするヒドロキシルアミン(I)を得るこ
ともできる。また、注目すべきことにN,O−ジアセチ
ル化合物(II)は、N,Oービス(tert−ブトキ
シカルボニル)ヒドロキシルアミンのかわりにN,O−
ジアセチルヒドロキシルアミンを用いることによって合
成できる。これによって、化合物(III)の合成のた
めの簡易な合成経路が提供される。
【0066】さらに、ハロゲン化合物とO−保護化合物
との反応と、それにつづく脱保護反応によってヒドロキ
シルアミン(I)を合成することも可能である(W.
P. ジャクソンら、ジャーナル オブ メデイカ
ルケミストリー、第31巻、第499頁、1988年を
参照せよ)。好適なO−保護ヒドロキシルアミンとして
、O−テトラヒドロピラニル−、O−トリメチルシリル
ーおよびO−ベンジルヒドロキシルアミンが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
との反応と、それにつづく脱保護反応によってヒドロキ
シルアミン(I)を合成することも可能である(W.
P. ジャクソンら、ジャーナル オブ メデイカ
ルケミストリー、第31巻、第499頁、1988年を
参照せよ)。好適なO−保護ヒドロキシルアミンとして
、O−テトラヒドロピラニル−、O−トリメチルシリル
ーおよびO−ベンジルヒドロキシルアミンが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【0067】このようにして得られた前記化4のヒドロ
キシルアミン(I)は再結晶およびクロマトグラフィー
のような既知の方法によって単離・精製される。
キシルアミン(I)は再結晶およびクロマトグラフィー
のような既知の方法によって単離・精製される。
【0068】なお、本発明における化合物の合成方法は
日本国特許出願第2−105048号に開示された方法
と同じである。
日本国特許出願第2−105048号に開示された方法
と同じである。
【0069】本発明の新規な化合物の薬剤学的に受容さ
れうる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸と
を水溶液中もしくは有機溶媒中で接触させることによっ
て容易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、
適当な金属水酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミ
ン等を表わし、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機
酸である。
れうる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸と
を水溶液中もしくは有機溶媒中で接触させることによっ
て容易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、
適当な金属水酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミ
ン等を表わし、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機
酸である。
【0070】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラット腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害効
果を調べることによって検討された。
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラット腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害効
果を調べることによって検討された。
【0071】下記の化合物1ないし3のリポキシゲナー
ゼ酵素活性阻害効果は、炎症(Jap.J. Infl
ammation)第7巻第145−150頁、198
7年、「腹腔マクロファージによるロイコトリエンの産
生」に記載された方法により検定された。その結果、後
述するように、それらの化合物がリポキシゲナーゼ酵素
の作用を阻害する効力を有することが実証された。
ゼ酵素活性阻害効果は、炎症(Jap.J. Infl
ammation)第7巻第145−150頁、198
7年、「腹腔マクロファージによるロイコトリエンの産
生」に記載された方法により検定された。その結果、後
述するように、それらの化合物がリポキシゲナーゼ酵素
の作用を阻害する効力を有することが実証された。
【0072】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、1.0〜3
0μMの範囲の低いIC50値(50%阻害濃度の値)
を示す。
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、1.0〜3
0μMの範囲の低いIC50値(50%阻害濃度の値)
を示す。
【0073】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。 このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産物の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、血栓症
のような疾患状態の予防と治療とに有用である。
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。 このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産物の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、血栓症
のような疾患状態の予防と治療とに有用である。
【0074】したがって、本発明の化合物およびその薬
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血疾患の治療または軽減に特に用いられる。
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血疾患の治療または軽減に特に用いられる。
【0075】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単独
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的に受容されうる
キャリアもしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象とし
て投与することができる。本発明の化合物は、経口投与
、非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用い
られる投与経路により投与される。本発明の化合物を経
口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投
与量において、治療対象の体重1kg、1日当たり0.
1〜20mg、好ましくは0.1〜1.0mgである。 非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対象の
体重1kg、1日当たり0.1〜1.0mgである。投
与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、ならびに患者
の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効力に応
じて必然的に変化するものであり、場合によっては上記
範囲外の投与量を用いることが必要である。
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単独
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的に受容されうる
キャリアもしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象とし
て投与することができる。本発明の化合物は、経口投与
、非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用い
られる投与経路により投与される。本発明の化合物を経
口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投
与量において、治療対象の体重1kg、1日当たり0.
1〜20mg、好ましくは0.1〜1.0mgである。 非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対象の
体重1kg、1日当たり0.1〜1.0mgである。投
与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、ならびに患者
の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効力に応
じて必然的に変化するものであり、場合によっては上記
範囲外の投与量を用いることが必要である。
【0076】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠剤
、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体とし
てはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添
加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としては
ラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要な場合は、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。 この場合、溶液のpHは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠剤
、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体とし
てはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添
加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としては
ラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要な場合は、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。 この場合、溶液のpHは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
【0077】以下、本発明を実施例を用いて説明する。
なお、本発明は、これらの実施例において細部にわたっ
て特定された事項に限定されるものではない。実施例で
用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)は
、特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスル
ホキシド(DMSO−d6)の溶液で、270MHzに
て測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラ
メチルシランからダウンフィールドへ100万分の1単
位(ppm)で表現する。ピーク形状は次のように表わ
す。 s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット
、m:マルチプレット、br:ブロード。
て特定された事項に限定されるものではない。実施例で
用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)は
、特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスル
ホキシド(DMSO−d6)の溶液で、270MHzに
て測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラ
メチルシランからダウンフィールドへ100万分の1単
位(ppm)で表現する。ピーク形状は次のように表わ
す。 s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット
、m:マルチプレット、br:ブロード。
【0078】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠剤
、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体とし
てはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添
加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としては
ラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要な場合は、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。 この場合、溶液のpHは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠剤
、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体とし
てはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添
加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としては
ラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要な場合は、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。 この場合、溶液のpHは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
【0079】以下、本発明を実施例を用いて説明する。
なお、本発明は、これらの実施例において細部にわたっ
て特定された事項に限定されるものではない。実施例で
用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)は
、特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスル
ホキシド(DMSO−d6)の溶液で、270Hzにて
測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメ
チルシランからダウンフィールドへ100万分の1単位
(ppm)で表現する。ピーク形状は次のように表わす
。 s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット
、m:マルチプレット、br:ブロード。
て特定された事項に限定されるものではない。実施例で
用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)は
、特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスル
ホキシド(DMSO−d6)の溶液で、270Hzにて
測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメ
チルシランからダウンフィールドへ100万分の1単位
(ppm)で表現する。ピーク形状は次のように表わす
。 s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット
、m:マルチプレット、br:ブロード。
【0080】
【実施例】実施例1: N−ヒドロキシ−N−[2−
(フェニルオキサゾール−4−イル)メチル]尿素の合
成
(フェニルオキサゾール−4−イル)メチル]尿素の合
成
【0081】この合成経路は、下記の反応式によって
概略表わすことができる。
概略表わすことができる。
【化9】
【0082】(1) 2−フェニルオキサゾール−4
−カルボキシアルデヒドオキシムの合成
−カルボキシアルデヒドオキシムの合成
【0083】
【化10】
【0084】2−フェニルオキサゾール−4−カルボキ
シアルデヒド(2.18 g, 12.5 mmol)
からなる溶液にヒドロキシルアミノ塩酸(0.96 g
, 13.8 mmol)を添加し、室温で攪拌した
。1時間の攪拌後、得られた混合物を水(200 ml
)に注ぎ込んた。これによって得られた固形物を回収し
て水洗浄し、さらに真空乾燥した。その結果、2.02
g 10.8 mmolの2−フェニルオキサゾール
−4−カルボキシアルデヒドオキシム(上記化9および
10において、数字1で示された化合物)を得ることが
できた。
シアルデヒド(2.18 g, 12.5 mmol)
からなる溶液にヒドロキシルアミノ塩酸(0.96 g
, 13.8 mmol)を添加し、室温で攪拌した
。1時間の攪拌後、得られた混合物を水(200 ml
)に注ぎ込んた。これによって得られた固形物を回収し
て水洗浄し、さらに真空乾燥した。その結果、2.02
g 10.8 mmolの2−フェニルオキサゾール
−4−カルボキシアルデヒドオキシム(上記化9および
10において、数字1で示された化合物)を得ることが
できた。
【0085】この化合物の一般式および物理化学的特性
は以下の通りである。
は以下の通りである。
【0086】
【化11】
【0087】mp. 145−147 ℃、
【008
8】IR (KBr) 3195, 3075,
3035, 2850, 1646, 1555, 1
486, 1445, 1431 cm−1
8】IR (KBr) 3195, 3075,
3035, 2850, 1646, 1555, 1
486, 1445, 1431 cm−1
【0089
】1H−NMR (270 MHz, CDCl3)d
8.87 (brs, 1H), 8.51 (s,
1H),8.09−8.05 (m, 2H), 7.
68 (s, 1H), 7.52−7.47 (m,
3H)
】1H−NMR (270 MHz, CDCl3)d
8.87 (brs, 1H), 8.51 (s,
1H),8.09−8.05 (m, 2H), 7.
68 (s, 1H), 7.52−7.47 (m,
3H)
【0090】(2) N−ヒドロキシ−N−[2−フ
ェニルオキサゾール−4−イル)メチル]アミン(上記
化9において、数字2で示された化合物)の合成
ェニルオキサゾール−4−イル)メチル]アミン(上記
化9において、数字2で示された化合物)の合成
【0091】
【化12】
【0092】2−フェニルオキサゾール−4−カルボキ
シアルデヒドオキシム(1.71 g, 9 mmol
)からなる溶液とホウ化水素・ピリミジン複合体(1.
67 g, 18 mmol)とを、濃塩酸(7.5
ml)とエタノール(7.5 ml)とからなる混合溶
液に、冷却槽(0℃)中で攪拌しながら徐々に滴下した
。完全に滴下し終わった後、この冷却槽を取り除いて混
合物を室温にさらし、さらに室温で1時間の攪拌を実施
した。攪拌後、重曹水で中和し、水(100 ml)で
希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(200 ml+
2 x 100ml)。有機層を塩類溶液で洗浄した
。MgSO4で乾燥した後、さらに蒸留乾燥した。オイ
ル状の分画は、一晩置くことによって結晶化した。この
結晶化した分画を冷トルエン(2 x 3 ml)で洗
浄することによってN−ヒドロキシ−N−[2−フェニ
ルオキサゾール−4−イル)メチル]アミン(1.32
g,6.9 mmol, m.p. 59−61℃)
を得ることができた。さらに洗液を濃縮することによっ
て得られたN−ヒドロキシ−N−[2−フェニルオキサ
ゾール−4−イル)メチル]アミン(0.22g、 1
.2 mmol)の一般式および物理化学的特性は以下
の通りである。
シアルデヒドオキシム(1.71 g, 9 mmol
)からなる溶液とホウ化水素・ピリミジン複合体(1.
67 g, 18 mmol)とを、濃塩酸(7.5
ml)とエタノール(7.5 ml)とからなる混合溶
液に、冷却槽(0℃)中で攪拌しながら徐々に滴下した
。完全に滴下し終わった後、この冷却槽を取り除いて混
合物を室温にさらし、さらに室温で1時間の攪拌を実施
した。攪拌後、重曹水で中和し、水(100 ml)で
希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(200 ml+
2 x 100ml)。有機層を塩類溶液で洗浄した
。MgSO4で乾燥した後、さらに蒸留乾燥した。オイ
ル状の分画は、一晩置くことによって結晶化した。この
結晶化した分画を冷トルエン(2 x 3 ml)で洗
浄することによってN−ヒドロキシ−N−[2−フェニ
ルオキサゾール−4−イル)メチル]アミン(1.32
g,6.9 mmol, m.p. 59−61℃)
を得ることができた。さらに洗液を濃縮することによっ
て得られたN−ヒドロキシ−N−[2−フェニルオキサ
ゾール−4−イル)メチル]アミン(0.22g、 1
.2 mmol)の一般式および物理化学的特性は以下
の通りである。
【0093】
【化13】
m.p. 70ー71 ℃
【0094】IR (KBr) 3250, 31
20, 2910, 1605, 1593, 154
8, 1478 cm−1
20, 2910, 1605, 1593, 154
8, 1478 cm−1
【0095】1H−NMR
(270 MHz, CDCl3) 8.00 (s,
1H), 8.00−7.94 (m, 2H),7
.56−7.51 (m, 3H), 7.42 (s
, 1H), 5.95 (brs, 1H), 3.
84 (s, 2H)
(270 MHz, CDCl3) 8.00 (s,
1H), 8.00−7.94 (m, 2H),7
.56−7.51 (m, 3H), 7.42 (s
, 1H), 5.95 (brs, 1H), 3.
84 (s, 2H)
【0096】(3) N−ヒド
ロキシ−N−[2−(フェニルオキサゾール−4−イル
)メチル]尿素 (上記化9において、数字3で示され
た化合物)の合成
ロキシ−N−[2−(フェニルオキサゾール−4−イル
)メチル]尿素 (上記化9において、数字3で示され
た化合物)の合成
【0097】
【化14】
N−ヒドロキシ−N−[2−フェニルオキサゾール−4
−イル)メチル]アミンからなる溶液(1.33 g,
7 mmol)をトリメチルシリルイソシアネート(
90 %、 1.12 g, 8.75mmol)含有
THF(70 ml)に加え、室温で2時間攪拌した。 攪拌後、不溶性物質を瀘過によって除去し、つづいて溶
媒を蒸留除去した。これによって得られた粗産物を2−
プロパノール処理からの2回の再結晶化処理に供するこ
とによって精製し、標記化合物(0.84 g, 3.
6 mmol)を得た。 この化合物の一般式および物理化学的特性は以下の通り
である。
−イル)メチル]アミンからなる溶液(1.33 g,
7 mmol)をトリメチルシリルイソシアネート(
90 %、 1.12 g, 8.75mmol)含有
THF(70 ml)に加え、室温で2時間攪拌した。 攪拌後、不溶性物質を瀘過によって除去し、つづいて溶
媒を蒸留除去した。これによって得られた粗産物を2−
プロパノール処理からの2回の再結晶化処理に供するこ
とによって精製し、標記化合物(0.84 g, 3.
6 mmol)を得た。 この化合物の一般式および物理化学的特性は以下の通り
である。
【0098】
【化15】
m.p.(分解) 162−163 ℃
【0099】
IR (KBr) 3435. 3280, 32
00, 2970, 2895, 1655, 159
5, 1550, 1506, 1481,1444,
1427, 1406 cm−1
IR (KBr) 3435. 3280, 32
00, 2970, 2895, 1655, 159
5, 1550, 1506, 1481,1444,
1427, 1406 cm−1
【0100】1H−NMR (270 MHz, DM
SO−d6)d 9.41(s, 1H), 8.01
(s, 1H), 7.99−7.94(m, 2H)
,7.55−7.51(m, 3H), 6.45(b
rs, 2H), 4.47(s, 2H)
SO−d6)d 9.41(s, 1H), 8.01
(s, 1H), 7.99−7.94(m, 2H)
,7.55−7.51(m, 3H), 6.45(b
rs, 2H), 4.47(s, 2H)
【0101
】実施例2: N−ヒドロキシ−N−[(2−フェニ
ルチアゾール−4−イル)メチル]尿素の合成
】実施例2: N−ヒドロキシ−N−[(2−フェニ
ルチアゾール−4−イル)メチル]尿素の合成
【010
2】標記化合物の合成を実施例1と同様の方法にもとづ
いて行なった。その結果、得られた化合物の一般式と物
理化学特性は以下の通りである。
2】標記化合物の合成を実施例1と同様の方法にもとづ
いて行なった。その結果、得られた化合物の一般式と物
理化学特性は以下の通りである。
【0103】
【化16】
【0104】m.p.(分解) 133.5−134
℃
℃
【0105】IR (KBr) 3470,
3400, 3135, 3075, 1750, 1
684, 1513, 1458 cm−1
3400, 3135, 3075, 1750, 1
684, 1513, 1458 cm−1
【0106
】1H−NMR (270 MHz, CDCl3)
8.82(brs, 1H), 7.88−7.84(
m, 2H), 7.46−7.43(m,3H),
7.12(s, 1H), 5.35(brs,2H)
, 4.86(s, 2H)
】1H−NMR (270 MHz, CDCl3)
8.82(brs, 1H), 7.88−7.84(
m, 2H), 7.46−7.43(m,3H),
7.12(s, 1H), 5.35(brs,2H)
, 4.86(s, 2H)
【0107】実施例3:
N−ヒドロキシ−N−[(2−フェノキシチアゾール
−5−イル)メチル]尿素の合成
N−ヒドロキシ−N−[(2−フェノキシチアゾール
−5−イル)メチル]尿素の合成
【0108】標記化合
物の合成を実施例1と同様の方法にもとづいて行なった
。その結果、得られた化合物の化学構造式と物理化学特
性は以下の通りである。
物の合成を実施例1と同様の方法にもとづいて行なった
。その結果、得られた化合物の化学構造式と物理化学特
性は以下の通りである。
【0109】
【化17】
【0110】m.p.(分解) 174−175 ℃
【0111】IR (KBr) 3445, 16
47, 1594, 1485, 1431, 142
0 cm−1
47, 1594, 1485, 1431, 142
0 cm−1
【0112】1H−NMR (270 MHz, DM
SO−d6)σ 9.53(s, 1H), 7.5
2−7.45(m, 2H),7.35−7.28(m
, 3H), 7.15(s, 2H), 6.46(
brs, 2H), 4.52(s, 2H)
SO−d6)σ 9.53(s, 1H), 7.5
2−7.45(m, 2H),7.35−7.28(m
, 3H), 7.15(s, 2H), 6.46(
brs, 2H), 4.52(s, 2H)
Claims (10)
- 【請求項1】 一般式、 【化1】 (但し式中、mは、0または1の数を表わすものである
;nは、1または2の数を表わすものである;R1は、
水素、炭素数が1から4までのアルキル基、炭素数が2
から4までのアルケニル基、炭素数が1から4までのア
ルキルチオアルキル基、炭素数が1から4までのアルコ
キシアルキル基またはNR2R3であり、前記NR2R
3の式中、R2とR3とはそれぞれ別々に、水素、炭素
数が1から4までのアルキル基、水酸基、アリール基ま
たは置換アリール基であり、前記置換アリール基の置換
基は、ハロ、ニトロ基、シアノ基、炭素数が1から12
までのアルキル基、炭素数が1から12までのアルコキ
シ基、炭素数が1から12までのハロ置換アルキル基、
炭素数が1から12までのアルコキシカルボニル基、ア
ミノカルボニル基、炭素数が1から12までのアルキル
アミノカルボニル基、炭素数が1から12までのジアル
キルアミノカルボニル基および炭素数が1から12まで
のアルキルスルホニル基からなる群から選択される基に
よって置換されるもので、そして前記R2と前記R3と
は同時に水酸基となることはない;Aは、炭素数が1か
ら6までのアルキレン基または炭素数が2から6までの
アルケニレン基である;(Y)nは、それぞれ別々に、
水素、ハロ、水酸基、シアノ基、炭素数が1から12ま
でのハロ置換アルキル基、炭素数が1から12までの水
酸基置換アルキル基、炭素数が1から12までのアルキ
ル基、炭素数が2から12までのアルケニル基、炭素数
が1から12までのアルコキシ基、炭素数が3から8ま
でのシクロアルキル基、炭素数が1から8までのアルキ
ルチオ基、炭素数が1から8までのメルカプトアルキル
基、アリール基、アリールオキシ基、アロイル基、炭素
数が1から12までのアリールオキシアルキル基、炭素
数が1から12までのアリールチオアルキル基、炭素数
が1から12までのアリールアルコキシ基、炭素数が1
から12までのアリールアルキル基、炭素数が2から1
2までのアリールアルケニル基、炭素数が1から12ま
でのアリールチオアルコキシ基、炭素数が1から12ま
でのアルコキシカルボニル基、炭素数が1から12まで
のアリールアルコキシカルボニル基、炭素数が1から1
2までのアルキルアミノカルボニル基、炭素数が1から
12までのジアルキルアミノカルボニル基、炭素数が1
から12までのアリールアルキルアミノ基、炭素数が1
から12までのアリールアルキルアミノカルボニル基、
炭素数が1から12までのアルコキシアルキル基であり
、さらにアリール基、アリールオキシ基、アロイル基、
炭素数が1から12までのアリールアルキル基、炭素数
が2から12までのアリールアルケニル基、炭素数が1
から12までのアリールオキシアルキル基、炭素数が1
から12までのアリールチオアルキル基、炭素数が1か
ら12までのアリールアルコキシ基および炭素数が1か
ら12までのアリールチオアルコキシ基の置換誘導体で
あり、前記置換誘導体の置換基はハロ、ニトロ、炭素数
が1から12までのアルキル基、炭素数が1から12ま
でのアルコキシ基および炭素数が1から12までのハロ
置換アルキル基からなる群から選択されるものである;
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、前記NR4の
R4は、水素、炭素数が1から12までのハロ置換アル
キル基、炭素数が1から12までの水酸基置換アルキル
基、炭素数が1から12までのアルキル基、炭素数が2
から12までのアルケニル基、炭素数が3から8までの
シクロアルキル基、炭素数が1から8までのメルカプト
アルキル基、アリール基、アロイル基、炭素数が1から
12までのアルコキシカルボニル基、炭素数が1から1
2までのアリールアルコキシカルボニル基、アミノカル
ボニル基、炭素数が1から12までのアルキルアミノカ
ルボニル基、炭素数が1から12までのジアルキルアミ
ノカルボニル基、炭素数が1から12までのアリールア
ルキルアミノカルボニル基、または炭素数が1から12
までのアルコキシアルキル基であり、前記アリール基は
フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、
オキサゾリル基、チアゾリル基、インダゾリル基、イソ
キサゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、モノ置
換フェニル基、ジ置換フェニル基またはトリ置換フェニ
ル基であり、前記置換基は、それぞれ別々に、炭素数が
1から12までのアルキル基、ハロ、水酸基、ニトロ基
、シアノ基、炭素数が1から12までのアルキルアミノ
基、炭素数が1から12までのアルキルカルボニルアミ
ノ基、アリールカルボニルアミノ基および(または)ア
リールオキシ基からなる群から選択されるものである;
Zは、酸素または硫黄である;Mは、水素、薬剤学的に
許容されるカチオン、アロイル基、または炭素数が1か
ら12までのアルカノイル基である; そして前記A
および前記Yの前記化1の環上に結合する位置は結合可
能であれば、どのような位置に結合してもよいものであ
る)で表わされることを特徴とするオキサゾール、チア
ゾール、およびイミダゾール化合物。 - 【請求項2】 一般式、 【化2】 (式中の記号は、すべて請求項1と同じである)で表さ
れることを特徴とするオキサゾール、チアゾールおよび
イミダゾール化合物。 - 【請求項3】 請求項2記載の化合物において、前記
R1はNH2またはメチル基であることを特徴とする化
合物。 - 【請求項4】 請求項3記載の化合物において、前記
Xは酸素であることを特徴とする化合物。 - 【請求項5】 請求項3記載の化合物において、前記
Xは硫黄であることを特徴とする化合物。 - 【請求項6】 請求項3記載の化合物において、前記
XはNR4であることを特徴とする化合物。 - 【請求項7】 請求項4記載の化合物において、前記
Yはフェニル基であることを特徴とする化合物。 - 【請求項8】 請求項5記載の化合物において、前記
Yはフェニル基であることを特徴とする化合物。 - 【請求項9】 請求項5記載の化合物において、前記
Yはフェノキシ基であることを特徴とする化合物。 - 【請求項10】 請求項1記載の化合物または薬剤学
的に許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組成物に
おいて、前記組成物は炎症性疾患およびアレルギー性疾
患の治療に有効な投与量からなる前記化合物または前記
化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とからなるこ
とを特徴とする化合物。
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