JPH06256285A

JPH06256285A - ヒドロキサム酸誘導体およびその用途

Info

Publication number: JPH06256285A
Application number: JP2415745A
Authority: JP
Inventors: Takafumi Ikeda; 隆文池田; Kazuo Ando; 一男安藤; Masami Nakane; 正巳中根
Original assignee: Pfizer Pharmaceuticals KK; Pfizer Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Pfizer Japan Inc; Pfizer Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1994-09-13
Also published as: WO1992010469A1; DE69103773T2; FI932654A; FI932654A0; DK0561882T3; EP0561882A1; IE63704B1; IE914284A1; ES2059204T3; ATE110714T1; CA2094247A1; DE69103773D1; PT99729A; EP0561882B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】本発明の新規なヒドロキサム誘導体は、次の化
学構造式を有している。【効果】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の作
用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー
および心血管疾患の治療または軽減に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、リポキシゲナーゼ酵素
の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレル
ギーおよび心血管疾患の治療または軽減に有用である新
規なヒドロキサム酸誘導体およびその用途に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸は、いくつかの内因性代謝
産物群、プロスタサイクリンを含めたプロスタグランジ
ン、トロンボキサン、及びロイコトリエンの生物学的先
駆物質であることが知られている。アラキドン酸代謝の
第１段階は、ホスホリパーゼの作用により細胞膜リン脂
質を加水分解してアラキドン酸と関連不飽和脂肪酸とを
放出することである。つぎに、遊離脂肪酸はシクロオキ
シゲナーゼによって代謝されてプロスタグランジンとト
ロンボキサンとを生ずるか、またはリポキシゲナーゼに
よって代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を生じ、これ
がさらにロイコトリエンを生成する。このロイコトリエ
ンは慢性関節リュウマチ、痛風、喘息、乾せん、炎症性
腸疾患等を含む炎症性疾患の病態生理に関係している。

【０００３】リポキシゲナーゼを阻害する薬物は、急性
および慢性の両方の炎症状態に対して有意義かつ新規な
治療法を提供するものであると期待されている。

【０００４】最近、リポキシゲナーゼ阻害剤に関するい
くつかの総説が報告されている。「マサムネ（Ｈ．Ｍａ
ｓａｍｕｎｅ）と、メルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，
Ｓｒ．）とによるアニュアルレポートインメデイシ
ナルケミストリー（ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｉ
ｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２４
巻、７１〜８０頁、１９８９年発行（アカデミック（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ））；フィッツシモンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆ
ｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）とロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）
とによるロイコトリエンズアンドリポキシゲナーゼ
ス（ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓａｎｄＬｉｐｏｘｙｇ
ｅｎａｓｅｓ）、４２７〜５０２頁、１９８９年発行
（エルセヴィール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ））を参照」

【０００５】一方、本発明の目的とする化合物と類似の
化学構造を有する化合物は、欧州特許第２７９２６３
Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、米国特許第
４８２２８０９号および日本特許第６３５０２１７９号
に開示されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等はかかる目的を達成すべ
く広範囲にわたって調査、研究を行なった結果、以下に
詳細に開示するような一連の化合物の合成に成功した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下に説明す
る新規なヒドロキサム酸誘導体およびその用途を提供す
ることにより、上記目的を達成するものである。以下、
本発明について詳しく説明する。次式は、本発明の新規
なヒドロキサム誘導体の化学構造式を示すものである。

【０００８】

【化３】但し式中、Ｒ_１は、水素、炭素数が１から４までのアル
キル基、炭素数が２から４までのアルケニル基、アルキ
ルチオアルキル基、アルコキシアルキル基またはＮＲ_２
Ｒ_３である。また、この式中、Ｒ_２とＲ_３とはそれぞれ
別々に、水素、炭素数が１から４までのアルキル基、水
酸基、アリール基または置換アリール基である。さら
に、この置換アリール基は、ハロ、ニトロ基、シアノ
基、炭素数が１から１２までのアルキル基、炭素数が１
から１２までのアルコキシ基、炭素数が１から１２まで
のハロ置換アルキル基、炭素数が１から１２までの水酸
基置換アルキル基、炭素数が１から１２までのアルコキ
シカルボニル基、アミノカルボニル基、炭素数が１から
１２までのアルキルアミノカルボニル基、炭素数が１か
ら１２までのジアルキルアミノカルボニル基、および炭
素数が１から１２までのアルキルスルホニル基からなる
群から選択される基によって置換されたものである。そ
して、前記Ｒ_２と前記Ｒ_３とは同時に水酸基となること
はない。Ｍは、水素、薬剤学的に許容なカチオン、アロ
イル基、または炭素数が１から１２までのアルコイル基
である。Ａは、アルキニレン基または置換アルキニレン
基で、この置換基は、炭素数が１から４までのアルキル
基、炭素数が２から４までのアルケニル基、シアノ基、
ハロ、炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭素数が１
から４までのハロ置換アルキル基、および炭素数が１か
ら４までの水酸基置換アルキル基からなる群から選択さ
れる基である。Ａｒは、フェニル基またはナフチル基で
ある。Ｂは、水素、炭素数が１から１２までのアルキル
基、炭素数が２から１２までのアルケニル基、炭素数が
１から１２までのハロ置換アルキル基、炭素数１から１
２までの水酸基置換アルキル基、ＯＲ_４、ＮＲ_４Ｒ_５、
アリール基または置換アリール基である。また、この置
換アリール基の置換基はハロ、ニトロ基、シアノ基、炭
素数が１から６までのアルキル基、炭素数が１から６ま
でのアルコキシ基、炭素数が１から６までのハロ置換ア
ルキル基、炭素数が１から６までの水酸基置換アルキル
基、炭素数が１から６までのアルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基、炭素数が１から６までのアルキル
アミノカルボニル基、炭素数が１から６までのジアルキ
ルアミノカルボニル基、および炭素数が１から６までの
アルキルスルフォニル基からなる群から選択されるもの
である。Ｒ_４とＲ_５とはそれぞれ別々に、水素、炭素数
が１から１２までのアルキル基、炭素数が３から１２ま
でのアルケニル基、炭素数が３から８のシクロアルキル
基、アリール基または下記の化４で表わされる化合物で
ある。

【０００９】

【化４】但し式中、ＸはＯ、ＮＲ_６、またはＳ、そしてＲ_６は水
素または炭素数が１から４までのアルキル基である。
なお、用語「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素由来のラジカルを意味するものである。

【００１０】用語「アルキル」とは、直鎖状、または分
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。

【００１１】用語「アルケニル」とは、直鎖状、または
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、エチル、１−ま
たは２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１
−または２−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。

【００１２】用語「アルキニレン」とは、直鎖状、また
は分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−Ｃ≡Ｃ−，
−Ｃ≡ＣＣＨ_２−，−Ｃ≡ＣＣＨ_２−，−Ｃ≡ＣＨＣＨ
_２ＣＨ_２−，−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ_３）−等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。用語「シクロア
ルキル」とは、炭素環ラジカルを意味するもので、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００１３】用語「アルコキシ」とは、−ＯＲ_７を意味
するもので、式中、Ｒ_７はアルキルラジカル表わし、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。

【００１４】用語「アルコキシアルキル」とは、−Ｒ_８
ＯＲ_９を意味するもので、式中、−Ｒ_８と−Ｒ_９とはそ
れぞれアルキルラジカルを表わし、例えばメトキシメチ
ル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００１５】用語「アルキルチオアルキル」とは、−Ｒ
_１０ＳＲ_１１を意味するもので、式中、Ｒ_１０とＲ_１１
とはそれぞれアルキルラジカルを表わし、例えばメチル
チオメチル、エチルチオエチル、メチルチオエチル等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００１６】用語「アルコイル」とは、−ＣＯＲ_１２を
意味するもので、式中、Ｒ_１２はアルキルラジカルを表
わし、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

【００１７】用語「アリール」とは、芳香族ラジカルを
意味するもので、例えばフェニル、ナフチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００１８】用語「アロイル」とは、−ＣＯＲ_１３を意
味するもので、式中、Ｒ_１３はアリールラジカルを表わ
し、例えばベンゾイル、ナフトイル等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。

【００１９】用語「アリールオキシ」とは、−ＯＲ_１４
を意味するもので、式中、Ｒ_１４はアリールラジカルを
表わし、フェノキシ、ナフトキシ等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００２０】用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ_１５を意味するもので、式中、Ｒ_１５はアル
コキシラジカルを表わし、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００２１】用語「アルキルアミノカルボニル」とは、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１６を意味するもので、式中、Ｒ
_１６はアルキルラジカルを表わし、例えばメチルアミノ
カルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノ
カルボニル等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００２２】用語「ジアルキルアミノカルボニル」と
は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１７）Ｒ_１８を意味するもの
で、式中、Ｒ_１７とＲ_１８とは、それぞれアルキルラジ
カルを表わし、例えばジメチルアミノカルボニル、ジエ
チルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００２３】用語「アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ
_２Ｒ_１９を意味するもので、式中、Ｒ_１９はアルキルラ
ジカルを表わし、例えばメタンスルホニル（例としてメ
シル）、エタンスルホニル等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。

【００２４】用語「ハロ置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものでではない。

【００２５】用語「薬剤学的に許容されるカチオン」と
は、無毒のカチオンを意味し、これには、例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ系土類金属、さらにア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ
ン、トリエチルアミン等のアミンカチオン、アンモニウ
ムおよび４級アンモニウムからなる有機のカチオンなど
が含まれる。

【００２６】本発明の新規な化合物は、以下に示す合成
法によって得られる。請求の範囲第１項記載の化合物は
いくつかの合成方法によって合成することが可能であ
る。それらのうちの２つの合成方法を以下に示す。本発
明の好ましい一実施態様では、合成方法１にもとづく反
応経路によって下記化５に示された化合物（ＩＩＩ）が
合成される。反応経路は、下記の通りである。

【００２７】合成方法１

【００２８】

【化５】

【００２９】

【化６】

【００３０】この合成方法は上記反応経路に示されたよ
うに、２つの反応段階からなる。

【００３１】第一段階：まず、既知の方法にもとづいて
ジアシル化合物（ＩＩ）を合成する。例えば、ヒドロキ
シルアミン（Ｉ）を適当な塩基存在下において非反応性
溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる。こ
の場合の好適な塩基はトリエチルアミンおよびピリジン
であるが、水素化ナトリウムを用いてもよい。また、好
適な非反応性溶媒の例としてメチレンクロライド、クロ
ロフォルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびトル
エンが挙げられる。

【００３２】この反応、すなわちヒドロキシルアミン
（Ｉ）と、塩化アセチルまたは無水酢酸との反応は一般
的には温度が０℃から室温までの範囲内で実行される。
また、反応時間は一般的には約３０分ないし数時間であ
る。なお、この反応によって得られた産物は、既知の方
法（例えば、再結晶またはクロマトグラフィー）によっ
て単離・精製される。

【００３３】第２段階：この反応段階では、適当な塩基
を用いて化合物（ＩＩ）を選択的に加水分解する反応か
らなる。この場合において適当な塩基としては、水酸化
アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び水酸化リチウムが挙げられ、またこれらの塩基はメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたは水
に溶解されたものであることが好ましいが、ここでは水
・アルコール、テトラヒドロフラン・水等の混合溶媒を
用いてもよい。一般的に用いられる反応温度は、−１０
℃から室温までの範囲内である。また、この反応は数分
から数時間の範囲内で完結する。

【００３４】このような合成反応によって得られた化合
物（ＩＩＩ）は、再結晶およびクロマトグラフィーのよ
うな既知の方法によって単離・精製される。

【００３５】本発明の他の実施態様では、下記の合成方
法２によって式（ＩＶ）の化合物が合成される。

【００３６】合成方法２

【００３７】

【化７】

【００３８】非反応性溶媒中でヒドロキシルアミン
（Ｉ）とトリメチルシリルイソシアネートとを反応させ
る。この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲
内である。ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキシ
ルアミン（Ｉ）およびトリメチルシリルイソシアネート
と反応せず、またこの反応によって生ずる産物とも反応
しないような溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メチレンクロライドまたはベンゼンが
好適である。

【００３９】また、ベンゼンまたはトルエンのような非
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（Ｉ）を塩酸（気
体）と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて中間体
であるカルバモイルクロライドが得られる。この場合の
反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲内である。中
間産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その
場で（すなわち、ｉｎｓｉｔｕ）アンモニア水と反応
させ、これによって化合物（ＩＶ）が得られる。

【００４０】このような反応によって得られた化合物
（ＩＶ）は、再結晶およびクロマトグラフィーのような
既知の方法によって単離・精製される。

【００４１】前記ヒドロキシルアミン（Ｉ）は、容易に
入手可能なアルデヒドから標準的合成方法によって合成
可能である。例えば、アルデヒドをアセチレンアルコー
ルに変換し（Ｅ．Ｊ．コーリーおよびＰ．Ｌ．ファック
ス、テトラヒドロンレターズ、第３７６９−３７７２
頁、１９７２年を参照せよ）光延型反応条件下でＮ，Ｏ
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシル
アミンと反応させる。つづいてＮ，Ｏ−保護中間産物
（日本国特許第１０４５３４４号を参照せよ）を酸触媒
による加水分解処理することによって目的とするヒドロ
キシルアミン（Ｉ）を得ることができる。

【００４２】Ｎ，Ｏ−ジアセチル化合物（ＩＩ）は、
Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロ
キシルアミンのかわりにＮ，Ｏ−ジアセチルヒドロキシ
ルアミンを用いることによって合成できる。これによっ
て、化合物（ＩＩＩ）の合成のための簡易な合成経路が
提供される。

【００４３】また、別の方法によってヒドロキシルアミ
ン（Ｉ）を合成することも可能である。すなわち、ジエ
チルアミンまたはトリエチルアミンのような溶媒中にお
いて（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２存在下、対応するアリー
ルブロマイドまたはアリールヨウ化物と、Ｎ，Ｏ−ビス
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アルキニレンヒドロ
キシルアミンとを直接カップリングさせる。つづいて
Ｎ，Ｏ−保護中間産物を酸触媒による加水分解処理する
ことによってヒドロキシルアミン（Ｉ）を得ることがで
きる。

【００４４】このようにして得られた前記ヒドロキシル
アミン（Ｉ）は再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な既知の方法によって単離・精製される。

【００４５】本発明の新規な化合物の薬剤学的に受容さ
れうる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸と
を水溶液中もしくは有機溶媒中で接触させることによっ
て容易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、
適当な金属水酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミ
ン等を表わし、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機
酸である。

【００４６】この阻害性は、炎症（Ｊａｐ．ｊ．Ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｉｏｎ）第７巻第１４７−１５０頁、１９
８７年、「腹腔マクロファージによるロイコトリエンの
産生」に記載された方法により検定され、それらが、リ
ポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害する効力を有すること
が実証された。

【００４７】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０１〜
３０μＭの範囲の低いＩＣ_５０値（５０％阻害濃度の
値）を示す。これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。
このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産物の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、血栓症
のような疾患状態の予防と治療とに有用である。

【００４８】したがって、本発明の化合物およびその薬
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血疾患の治療または軽減に特に用いられる。

【００４９】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単独
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的に受容されうる
キャリアもしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象とし
て投与することができる。本発明の化合物は、経口投
与、非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用
いられる投与経路により投与される。本発明の化合物を
経口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割
投与量において、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり
０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇであ
る。非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対
象の体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜１．０ｍｇであ
る。投与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、ならび
に患者の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効
力に応じて必然的に変化するものであり、場合によって
は上記範囲外の投与量を用いることが必要である。

【００５０】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠
剤、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤と
して、または水溶液もしくは懸濁液として投与すること
ができる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体と
してはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例
えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に
添加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤として
はラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経
口投与用に水性の懸濁液が必要な場合は、活性成分を乳
化剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要なら
ば、ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能であ
る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用
いる場合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。
この場合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。

【００５１】以下、本発明を実施例を用いて説明する。
なお、本発明は、これらの実施例において細部にわたっ
て特定された事項に限定されるものではない。実施例で
用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）
は、特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）の溶液で、２７０Ｈｚに
て測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラ
メチルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単
位（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表わ
す。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレ
ット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード。

【００５２】

【実施例】実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−フェノキ
シフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセトアミドの
合成

【００５３】（１）３−フェノキシフェニルエチレン
−１，１−ジブロマイドの合成

【００５４】ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）にＺｎ（２．
９０ｇ，０．０４４ｍｏｌ）とＰｈ_３Ｐ（１１．６ｇ，
０．０４４ｍｏｌ）とを加えた混合物に０℃でＣＢｒ_４
（１４．７ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を加えた。３０分間
撹拌の後、３−フェノキシベンズアルデヒド（４．３９
ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌し
た。この混合物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の
混合溶媒を用いて抽出し、さらに硫酸マグネシウムを用
いて乾燥した。乾燥後の溶液を減圧下濃縮し、白色の沈
澱物を得た。この沈澱物をエーテル−ヘキサン（１：
１）混合溶媒中に投入して懸濁化した後、濾過した。濾
液を減圧下で濃縮して白黄色オイル状の上記化合物（３
−フェノキシフェニルエチレン−１，１−ジブロマイ
ド）７．６７ｇを得た。反応経路を以下に示す。

【００５５】

【化８】

【００５６】得られた化合物の分析データを以下に示
す。

【００５７】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ

【００５８】７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３
８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．
１２（ｔ，ｔ，１Ｈ，ｄ＝７．０，１．１Ｈｚ），６．
９７−７．０５（ｍ，３Ｈ）

【００５９】（２）４−（３−フェノキシフェニル）
−３−ブチン−２−オールの合成

【００６０】上記（１）で得たジブロマイド（３．５５
７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、窒
素雰囲気下−７８℃から−４５℃の温度で、ｎ−ＢｕＬ
ｉ（１３．４ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を窒素雰囲気下−７８℃で４５分間撹拌し、さらに室
温で１時間撹拌した。この混合物に乾燥したアセトアル
デヒド（ｃａ．２ｍｌ）を０℃で加え、室温で５分間撹
拌した。次いで、この混合物に２Ｎ−ＨＣｌ（１１ｍ
ｌ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をエチルアセ
テートで抽出し、塩水およびＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し
た後塩水で洗浄した。この溶液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し
た後濃縮した（３．８４ｇ）。ヘキサンと酢酸エチルと
を４：１の割合で混合した混合溶媒を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、無色オイル状の上記化
合物を得た（収量：２．３４ｇ，７５．６％）。この反
応経路を以下に示す。

【００６１】

【化９】

【００６２】得られた化合物の分析結果を以下に示す。

【００６３】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ

【００６４】７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２
７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９−７．１８
（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．
７３（ｑ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，５．５Ｈｚ），１．
８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．５３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００６５】（３）Ｎ−アセトキシ−Ｎ−［４−（３−
フェノキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセト
アミドの合成

【００６６】上記（２）で得たアルコール化合物（２
ｇ，８．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジアセチルヒドロキ
シルアミンおよびトリフェニルホスフィン（３．３ｇ，
１２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し
た溶液を、−７８℃、窒素雰囲気下でジエチルアゾジカ
ルボキシレート（２．１９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）に添
加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。沈澱物を濾
過にて除去した後、濾液を減圧下濃縮した。この濃縮物
をヘキサンと酢酸エチルとを４：１の割合で混合した混
合溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て無色オイル状の上記化合物を得た（収量：１．２３
ｇ、４３％）。この反応経路を以下に示す。

【００６７】

【化１０】

【００６８】得られた化合物の分析結果を以下に示す。

【００６９】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ

【００７０】７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２
５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０９−７．１６
（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０３（４Ｈ，ｍ），５．
５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（ｓ，３
Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ）

【００７１】（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−
フェノキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセト
アミンの合成

【００７２】メタノール（１０ｍｌ）中に上記（３）で
得られたジアセテート（１，１５ｇ，３．４１ｍｍｏ
ｌ）を溶解した溶液にＮＨ_４ＯＨ（２ｍｌ）を室温で添
加した。１時間撹拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水洗した後、Ｍ
ｇＳＯ_４を用いて乾燥した。得られた溶液を濃縮して無
色オイル状の物質（１．０９ｇ）を得た。ヘキサンと酢
酸エチルとを１：２の割合で混合した混合溶液を用いた
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色粉状の
標記化合物を得た。さらにこの生成物を、酢酸エチル−
ヘキサン混合溶媒を用いた再結晶法にてさらに精製し、
白色紛状物（収量：７８７ｍｇ、７８％）を得た。この
反応経路を以下に示す。

【００７３】

【化１１】

【００７４】得られた化合物の化学構造式および分折デ
ータを以下に示す。

【００７５】

【化１２】

【００７６】ｍ．ｐ．： − （オイル状）

【００７７】ＩＲ：（フィルム）ν３１７０，２２３
０，１６００ｃｍ^−１

【００７８】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ

【００７９】７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１
５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，
３Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．４７
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０１（ｓ，３
Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【００８０】実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（４−ビフェニリル）−３−ブチン−２−イル］アセト
アミドの合成

【００８１】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−ビフェ
ニリル）−３−ブチン−２−イル］アセトアミドの合成
は、実施例１にもとづいて４−フェニルベンズアルデヒ
ドから合成した。得られた化合物の化学構造式および分
析データを以下に示す。

【００８２】

【化１３】

【００８３】ｍ．ｐ．：１５２．９−１５３．８℃

【００８４】ＩＲ：（ＫＢｒ） ν３４５０，１６１
２ｃｍ^−１

【００８５】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ

【００８６】９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７
２（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．５４（ｍ，５Ｈ），
５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０４（ｓ，３
Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００８７】実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（３−フェノキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］
尿素の合成

【００８８】トルエン（１０ｍｌ）に４−フェノキシフ
ェニル−３−ブチン−２−オル（１．２ｇ、５．０４ｍ
ｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．９８ｇ、７．５６ｍｍｏ
ｌ）、およびＢｏｃＮＨ−ＯＢｏｃ（１．２３ｇ、５．
２９ｍｍｏｌ）を加えた混合物に窒素雰囲気下、−７８
℃でＤＥＡＤ（１．３２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で１時間撹拌の後、この混合物を減圧下で濃縮
し、ヘキサン−トルエン（１：１、３０ｍｌ）を添加し
た。これによって生じた沈澱物は吸引瀘過によって分離
し、つづいて濾液を濃縮することによって、黄色オイル
状の濃縮物を得た。さらに、この濃縮物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（８：
１）の混合溶媒を用いて溶出させることによって、白黄
色オイル状の標記化合物を得た（収量：１．７７ｇ、７
７．５％）。また、標記化合物の粗精製物も得られた
（収量：５７９ｍｇ、２５％）。この合成経路を以下に
示す。

【００８９】

【化１４】

【００９０】ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）にＮ，Ｏ−ビス
−Ｂｏｃ−（４−フェノキシフェニル−３−ブチン−２
−イル）ヒドロキシルアミンを加えてなる溶液にＴＦＡ
（３ｍｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、室
温で１時間撹拌した。撹拌後、この混合物を減圧下で濃
縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。これによっ
て得られた抽出物を少量の飽和ＮａＨＣＯ_３溶液と塩水
とで洗浄した。つづいて、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、
さらに、減圧下で濃縮することによって白黄色オイル状
の物質を得た。この物質を精製することなくＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解した。そして、この溶液にＴＭＳ−ＮＣ
Ｏ（７３１μｌ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹
拌の後、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２とアセトンと
を１０：１の割合で混合した混合溶液を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して、白色粉状の標記化合
物（６１０ｍｇ）を得た。さらにこの生成物を、酢酸エ
チル−ヘキサン−ＩＰＥ（１：１：１）混合溶媒を用い
た再結晶法にてさらに精製し、白色粉状物（収量：４５
６ｍｇ、４２．７％）を得た。この反応経路を以下に示
す。

【００９１】

【化１５】

【００９２】得られた化合物の化学構造式および分析デ
ータを以下に示す。

【００９３】

【化１６】

【００９４】ｍ．ｐ．：１２０．０−１２０．８℃

【００９５】ＩＲ：（ＫＢｒ） ν３１５０，１６７
０，１５８０ｃｍ^−１

【００９６】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ

【００９７】７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２
５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０９−７．１８
（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．
９５−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），
５．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３４（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）

【００９８】実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（４−ビフェニリル）−３−ブチン−２−イル］尿素の
合成

【００９９】実施例３と同様の方法により、４−フェニ
ルベンズアルデヒドから合成した。得られた化合物の化
学構造式および分析データを以下に示す。

【０１００】

【化１７】

【０１０１】ｍ．ｐ．：１７０．３−１７１．２℃

【０１０２】ＩＲ：（ＫＢｒ） ν３４６０、１６１
０、１５７５ｃｍ^−１

【０１０３】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ

【０１０４】９．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７
２（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，４Ｈ），
７．３８（ｔ，ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），
６．５５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【０１０５】実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（２−ナフチル）−３−ブチン−２−イル］尿素の合成

【０１０６】実施例３と同様の方法により、２−ナアフ
トアルデヒドから合成した。得られた化合物の化学構造
式および分折データを以下に示す。

【０１０７】

【化１８】

【０１０８】ｍ．ｐ．：１３７．６−１３８．６℃

【０１０９】ＩＲ：（ＫＢｒ） ν３４５０、３２５
０，１６３０ｃｍ^−１

【０１１０】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＣＤＣｌ_３
−ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ

【０１１１】９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１
Ｈ），７．６７−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３８−
７．５５（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．３
８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【０１１２】実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（３−アリルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イ
ル］尿素の合成

【０１１３】実施例３と同様の方法により、３−アリル
オキシベンズアルデヒドから合成した。得られた化合物
の化学構造式および分析データを以下に示す。

【０１１４】

【化１９】ｍ．ｐ．：１１６．３−１１６．７℃

【０１１５】ＩＲ：（ＫＢｒ） ν３４５０，３３３
０，１６３０，１５９５ｃｍ^−１

【０１１６】^１ＨＮＭＲ（２７０ｋＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ

【０１１７】７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．３
８（ｄ．ｑ．１Ｈ，Ｊ＝１６，１Ｈｚ），５．２６
（ｄ，ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１Ｈｚ），４．５４−
４．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）

【０１１８】実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（３−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−
２−イル］尿素の合成

【０１１９】（１）３−シクロヘキシルオキシ−１−
ヨードベンゼンの合成

【０１２０】ＴＨＦ（１５０ｍｌ）にシクロヘキサノー
ル（６．０ｇ）、３−ヨードフェノール（１３．２ｇ）
およびトリフェニルホスフィン（１５．７ｇ）を加えて
なる溶液に窒素雰囲気、室温で撹拌しながらジエチルア
ゾジカルボン酸（１０．４５ｇ）を滴下した。さらに、
滴下後７日間にわたって撹拌を続けた。この混合物を減
圧下で蒸留乾燥することによって沈澱物を形成させた。
この沈澱物にヘキサン−エーテル（２：１）の混合溶媒
を添加して溶解させ、また溶解しない一部の沈澱物を瀘
過によって取り除いた。得られた瀘液を減圧下濃縮する
ことによって標記化合物の粗精製物を得た。この粗精製
物を、エーテルとヘキサンとを１：４の割合で混合した
混合溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーと蒸留
（２００℃／０．４ｍｍＨｇ：浴槽温度）とによって精
製した。その結果、３−シクロヘキシルオキシ−１−ヨ
ードベンゼンを得ることができた（収量：７．４６ｇ，
４１％）。この反応経路を以下に示す。

【０１２１】

【化２０】

【０１２２】（２）Ｎ，Ｏ−ビス−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルオキシフェニ
ル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミンおよ
びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−シク
ロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］
ヒドロキシルアミンの合成

【０１２３】ＣｕＩ（０．０４３ｇ）と（Ｐｈ_３Ｐ）_２
ＰｄＣｌ_２（０．３３ｇ）とを加えてなるジエチルアミ
ン（２５ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温で撹拌しな
がらＮ，Ｏ−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３
−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミン（平成２年、
日本特許第２８８５５３号参照）（５．４２ｇ）を添加
した。つづいて３−シクロヘキシルオキシ−１−ヨード
ベンゼン（４．５３ｇ）を添加し、さらに１７時間にわ
たって撹拌を継続した。撹拌後、溶媒を減圧除去した。
得られた混合物に２００ｍｌのエーテルと１００ｍｌの
水とを加えた。この処理によって生じた不溶性の赤色油
性物質を瀘過（セライト）によって除去した。また、こ
の瀘過による瀘液のエーテル層を回収し、ＭｇＳＯ_４を
用いて乾燥させ、さらに減圧下で濃縮することによって
粗精製物を得た。この粗精製物をＥｔ２０とヘキサンと
を１５：８５の割合で混合した混合溶液を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した。その結果、Ｎ，Ｏ
−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−シ
クロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イ
ル］ヒドロキシルアミン（収量：４．０ｇ，５９％）
と、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−シ
クロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イ
ル］ヒドロキシルアミン（収量：１．６ｇ、３０％）と
を得た。反応経路を以下に示す。

【０１２４】

【化２１】

【０１２５】（３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３
−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−
イル］尿素の合成

【０１２６】（２）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルオキシフェニ
ル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミン
（１．５１ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）に溶解し
た。この溶液に室温下で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（４ｍｌ）を
加え、４時間撹拌した。撹拌後、この溶液を減圧下で濃
縮した。そして、ＮａＨＣＯ_２溶液を加え、つづいてＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した。得られた有機層を、ＭｇＳＯ_２
を用いて乾燥させ、さらに減圧下で濃縮した。得られた
粗産物をＣＨＣｌ_３−ヘキサンの混合溶媒によって再結
晶化させた。これによってＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（３−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−
２−イル］尿素を得ることができた。この反応経路を以
下に示す。

【０１２７】

【化２２】

【０１２８】得られた化合物の化学構造式および分析デ
ータを以下に示す。

【化２３】

【０１２９】ｍ．ｐ．：９５−９５．５℃

【０１３０】ＩＲ：（ＫＢｒ） ν３４０５，１６６
８ｃｍ^−１

【０１３１】^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），６．９−
７．０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４，２．６，１．１Ｈｚ），５．３５（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７−４．２５（ｍ，１
Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．３１−１．５８（ｍ，６Ｈ）

【０１３２】

【発明の効果】本発明の新規なヒドロキサム酸誘導体
は、哺乳動物におけるリポキシゲナーゼ酵素の作用を阻
害する効果を有するもので、炎症性疾患、アレルギー性
疾患および心血管疾患等の治療に有用な化合物である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成３年１１月１５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】一方、本発明の目的とする化合物と類似の
化学構造を有する化合物は、欧州特許第２７９２６３Ａ
２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、米国特許第４８
２２８０９号、および日本特許出願（公表）昭６３−５
０２１７９号に開示されている。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４１】前記ヒドロキシルアミン（Ｉ）は、容易に
入手可能なアルデヒドから標準的合成方法によって合成
可能である。例えば、アルデヒドをアセチレンアルコー
ルに変換し（Ｅ．Ｊ．コーリーおよびＰ．Ｌ．ファック
ス、テトラヒドロンレターズ、第３７６９−３７７２
頁、１９７２年を参照せよ）光延型反応条件下でＮ，Ｏ
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシル
アミンと反応させる。つづいてＮ．Ｏ−保護中間産物
（日本国特許出願（公開）昭６４−４５３４４号を参照
せよ）を酸触媒による加水分解処理することによって目
的とするヒドロキシルアミン（Ｉ）を得ることができ
る。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７１】（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−
フェノキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセト
アミドの合成

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７２】メタノール（１０ｍｌ）中に上記（３）で
得られたジアセテート（１．１５ｇ，３．４１ｍｍｏ
ｌ）を溶解した溶液にＮＨ_４ＯＨ（２ｍｌ）を室温で添
加した。１時間撹拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水洗した後、Ｍ
ｇＳＯ⁻ _４を用いて乾燥した。得られた溶液を濃縮して
無色オイル状の物質（１．０９ｇ）を得た。ヘキサン
と酢酸エチルとを２：１の割合で混合した混合溶液を用
いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色粉
状の標記化合物を得た。さらにこの生成物を、酢酸エチ
ル−ヘキサン混合溶媒を用いた再結晶法にてさらに精製
し、白色粉状物（収量：７８７ｍｇ，７８％）を得た。
この反応経路を以下に示す。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０６】実施例３と同様の方法により、２−ナフト
アルデヒドから合成した。得られた化合物の化学構造式
および分析データを以下に示す。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２３】ＣｕＩ（０．０４３ｇ）と（Ｐｈ_３Ｐ）_２
ＰｄＣｌ_２（０．３３ｇ）とを加えてなるジエチルアミ
ン（２５ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温で撹拌しな
がらＮ，Ｏ−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−−（３−
ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミン（平成２年、日
本特許第２８８５５３号参照）（５．４２ｇ）を添加
した。つづいて３−シクロヘキシルオキシ−１−ヨード
ベンゼン（４．５３ｇ）を添加し、さらに１７時間にわ
たって撹拌を継続した。撹拌後、溶媒を減圧除去した。
得られた化合物に２００ｍｌのエーテルと１００ｍｌの
水とを加えた。この処理によって生じた不溶性の赤色油
性物質を瀘過（セライト）によって除去した。また、こ
の瀘過による瀘液のエーテル層を回収し、ＭｇＳＯ_４を
用いて乾燥させ、さらに減圧下で濃縮することによって
粗精製物を得た。この粗精製物をＥｔ_２Ｏとヘキサンと
を１５：８５の割合で混合した混合溶液を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した。その結果、Ｎ，Ｏ
−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−シ
クロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イ
ル］ヒドロキシルアミン（収量：４．０ｇ，５９％）
と、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（３−シ
クロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イ
ル］ヒドロキシルアミン（収量：１．６ｇ，３０％）と
を得た。反応経路を以下に示す。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２６】（２）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルオキシフェニ
ル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミン
（１．５１ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）に溶解し
た。この溶液に室温下で、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（４ｍｌ）を
加え、４時間撹拌した。撹拌後、この溶液を減圧下で濃
縮した。そして、ＮａＨＣＯ_２溶液を加え、つづいてＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した。得られた有機層を、ＭｇＳＯ_４
を用いて乾燥させ、さらに減圧下で濃縮した。得られた
粗産物をＣＨＣｌ_３ヘキサンの混合溶媒によって再結晶
化させた。これによってＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（３−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−
２−イル］尿素を得ることができた。この反応経路を以
下に示す。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３１

【補正方法】追加

【補正内容】

【０１３１】^１ＨＮＮＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），６．９−
７．０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４，２．６，１．１Ｈｚ），５．３５（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７−４．２５（ｍ，１
Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．３１−１．５８（ｍ，６Ｈ）実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−シクロヘ
キシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセ
トアミドの合成：Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル
オキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシ
ルアミン，１Ｎ，Ｏ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（３
−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−
イル］ヒドロキシルアミン（２．０ｇ）の塩化メチレン
（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を室温
で添加した後、２時間撹拌した。その混合溶液を減圧濃
縮し、得られた粗生成物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に
溶解した。その混合溶液にピリジン（５ｍｌ）及び塩化
アセチル（２．５ｍｌ）を０℃で撹拌しながら添加し
た。溶媒を減圧除去し、得られた残渣に１０％クエン酸
を添加した後、エーテルで抽出した。得られた有機層を
重曹水で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。
その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製することによって化合
物１（１．１ｇ）を無色油状物として得られた。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルオキ
シフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセトアミド，
２化合物１（１．１ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に
２５％アンモニア水（３ｍｌ）を室温で添加し、３０分
間撹拌した。溶媒を除去して得られた混合物に水を添加
した後、エーテルで抽出した。得られた抽出物をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し、減圧濃縮した。その粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製することによって標題化合物（０．４１２
ｇ）を無色油状物として得た。その結果、得られた化合
物の化学構造式および物理化学的特性は、以下の通りで
ある。◎

【化２４】融点：油状。ＩＲ（ニート）：２９４０、１６１７、１６０５、１４
２２、１２８２。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．９（ｂｒ、１
Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ）、５．４８
（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ，１
Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．８７
（ｍ、１０Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３
Ｈ）。 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１月２３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７２】メタノール（１０ｍｌ）中に上記（３）で
得られたジアセテート（１．１５ｇ，３．４１ｍｍｏ
ｌ）を溶解した溶液にＮＨ_４ＯＨ（２ｍｌ）を室温で添
加した。１時間撹拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水洗した後、Ｍ
ｇＳＯ_４を用いて乾燥した。得られた溶液を濃縮して無
色オイル状の物質（１．０９ｇ）を得た。ヘキサンと
酢酸エチルとを２：１の割合で混合した混合溶液を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色粉状
の標記化合物を得た。さらにこの生成物を、酢酸エチル
−ヘキサン混合溶媒を用いた再結晶法にてさらに精製
し、白色粉状物（収量：７８７ｍｇ，７８％）を得た。
この反応経路を以下に示す。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２６】（２）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルオキシフェニ
ル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミン
（１．５１ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）に溶解し
た。この溶液に室温下で、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（４ｍｌ）を
加え、４時間撹拌した。撹拌後、この溶液を減圧下で濃
縮した。そして、ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、つづいてＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した。得られた有機層を、ＭｇＳＯ_４
を用いて乾燥させ、さらに減圧下で濃縮した。得られた
粗産物をＣＨＣｌ_３−ヘキサンの混合溶媒によって再結
晶化させた。これによってＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−
（３−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−
２−イル］尿素（収量：０．６２ｇ，４５％）を得る
ことができた。この反応経路を以下に示す。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１３１】^１ＨＮＮＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），６．９−
７．０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４，２．６，１．１Ｈｚ），５．３５（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７−４．２５（ｍ，１
Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．３１−１．５８（ｍ，６Ｈ）実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−シクロヘ
キシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセ
トアミドの合成：Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル
オキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシ
ルアミン，１Ｎ，Ｏ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（３
−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−
イル］ヒドロキシルアミン（２．０ｇ）の塩化メチレン
（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を室
温で添加した後、２時間撹拌した。その混合溶液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物を塩化メチレン（２０ｍｌ）
に溶解した。その混合溶液にピリジン（５ｍｌ）及び
塩化アセチル（２．５ｍｌ）を０℃で撹拌しながら添加
した後、２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた
残渣に１０％クエン酸を添加した後、エーテルで抽出し
た。得られた有機層を重曹水で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾
燥し、減圧濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
することによって化合物１（１．１ｇ）を無色油状物と
して得られた。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルオキ
シフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセトアミド，
２化合物１（１．１ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に
２５％アンモニア水（３ｍｌ）を室温で添加し、３０分
間撹拌した。溶媒を除去して得られた混合物に水を添加
した後、エーテルで抽出した。得られた抽出物をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し、減圧濃縮した。その粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製することによって標題化合物（０．４１２
ｇ）を無色油状物として得た。その結果、得られた化合
物の化学構造式および物理化学的特性は、以下の通りで
ある。◎

【化２４】融点：油状。ＩＲ（ニート）：２９４０、１６１７、１６０５、１４
２２、１２８２。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．９（ｂｒ、１
Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ）、５．４８
（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ，１
Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．８７
（ｍ、１０Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３
Ｈ）。 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年６月１５日

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１３１】１ＨＮＮＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），６．９−
７．０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４，２．６，１．１Ｈｚ），５．３５（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７−４．２５（ｍ，１
Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−
１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．３１−１．５８（ｍ，６Ｈ）実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−シクロヘ
キシルオキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセ
トアミドの合成：Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル
オキシフェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシ
ルアミン，１Ｎ，Ｏ．−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−
（３−シクロヘキシルオキシフェニル）−３−ブチン−
２−イル］ヒドロキシルアミン（２．０ｇ）の塩化メチ
レン（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を
室温で添加した後、２時間撹拌した。その混合溶液を減
圧濃縮し、得られた粗生成物を塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）に溶解した。その混合溶液にピリジン（５ｍｌ）及
び塩化アセチル（２５ｍｌ）を０℃で撹拌しながら添加
した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣に１０％クエン
酸を添加した後、エーテルで抽出した。得られた有機層
を重曹水で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し
た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することによって
化合物１（１．１ｇ）を無色油状物として得られた。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルオキ
シフェニル）−３−ブチン−２−イル］アセトアミド，
２化合物１（１．１ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に
２５％アンモニア水（３ｍｌを）室温で添加し、３０分
間撹拌した。溶媒を除去して得られた混合物に水を添加
した後、エーテルで抽出した。得られた抽出物をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し、減圧濃縮した。その粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製することによって標題化合物（０．４１２
ｇ）を無色油状物として得た。その結果、得られた化合
物の化学構造式および物理化学的特性は、以下の通りで
ある。◎

【化２４】融点：油状。ＩＲ（ニート）：２９４０、１６１７、１６０５、１４
２２、１２８２。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．９（ｂｒ、１
Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ）、５．４８ｑ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．
０３（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．８７（ｍ、１０
Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式、【化１】（但し式中、Ｒ_１は、水素、炭素数が１から４までのアルキル基、炭
素数が２から４までのアルケニル基、アルキルチオアル
キル基、アルコキシアルキル基またはＮＲ_２Ｒ_３であ
り、前記ＮＲ_２Ｒ_３の式中、Ｒ_２とＲ_３とはそれぞれ別
々に、水素、炭素数が１から４までのアルキル基、水酸
基、アリール基または置換アリール基であり、前記置換
アリール基は、ハロ、ニトロ基、シアノ基、炭素数が１
から１２までのアルキル基、炭素数が１から１２までの
アルコキシ基、炭素数が１から１２までのハロ置換アル
キル基、炭素数が１から１２までの水酸基置換アルキル
基、炭素数が１から１２までのアルコキシカルボニル
基、アミノカルボニル基、炭素数が１から１２までのア
ルキルアミノカルボニル基、炭素数が１から１２までの
ジアルキルアミノカルボニル基、および炭素数が１から
１２までのアルキルスルホニル基からなる群から選択さ
れる基によって置換されたアリール基で、そして前記Ｒ
_２と前記Ｒ_３とは同時に水酸基となることはない；Ｍ
は、水素、薬剤学的に許容されるカチオン、アロイル
基、または炭素数が１から１２までのアルコイル基であ
る；Ａは、アルキニレン基または置換アルキニレン基
で、前記置換アルキニレン基は、炭素数が１から４まで
のアルキル基、炭素数が２から４までのアルケニル基、
シアノ基、ハロ、炭素数が１から４までのアルコキシ
基、炭素数が１から４までのハロ置換アルキル基、およ
び炭素数が１から４までの水酸基置換アルキル基からな
る群から選択される基によって置換されたアルキニレン
基である；Ａｒは、フェニル基またはナフチル基であ
る；Ｂは、水素、炭素数が１から１２までのアルキル
基、炭素数が２から１２までのアルケニル基、炭素数が
１から１２までのハロ置換アルキル基、炭素数１から１
２までの水酸基置換アルキル基、ＯＲ_４、ＮＲ４Ｒ_５、
アリール基または置換アリール基であり、前記置換アリ
ール基の置換基はハロ、ニトロ基、シアノ基、炭素数が
１から６までのアルキル基、炭素数が１から６までのア
ルコキシ基、炭素数が１から６までのハロ置換アルキル
基、炭素数が１から６までの水酸基置換アルキル基、炭
素数が１から６までのアルコキシカルボニル基、アミノ
カルボニル基、炭素数が１から６までのアルキルアミノ
カルボニル基、炭素数が１から６までのジアルキルアミ
ノカルボニル基、および炭素数が１から６までのアルキ
ルスルフォニル基からなる群から選択されるものであ
る；Ｒ_４とＲ_５とはそれぞれ別々に、水素、炭素数が１
から１２までのアルキル基、炭素数が３から１２までの
アルケニル基、炭素数が３から８のシクロアルキル基、
アリール基または化学構造式【化２】で表わされる化合物であり、前記化２中、ＸはＯ、ＮＲ
_６、またはＳ；Ｒ_６は水素または炭素数が１から４ま
でのアルキル基である）で表わされることを特徴とする
ヒドロキサム酸誘導体。
【請求項２】請求の範囲第１項記載の化合物におい
て、前記Ａはアルキニレン基、Ｒ_１は炭素数が１から４
までのアルキル基、そして前記Ｂは水素、アリール基ま
たはアリールオキシ基であることを特徴とするヒドロキ
サム酸誘導体。
【請求項３】請求の範囲第１項記載の化合物におい
て、前記Ａはアルキニレン基、前記Ｒ_１はＮＲ_２Ｒ_３、
そして前記Ｂは水素、アリール基、またはアリールオキ
シ基、または炭素数が３から１２までのアルケニルオキ
シ基であることを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。
【請求項４】請求の範囲第２項記載の化合物におい
て、前記Ａｒはフェニル基であることを特徴とするヒド
ロキサム酸誘導体。
【請求項５】請求の範囲第３項記載の化合物におい
て、前記Ａｒはフェニル基であることを特徴とするヒド
ロキサム酸誘導体。
【請求項６】請求の範囲第４項記載の化合物におい
て、前記Ｍは水素、そして前記Ｒ_１はメチル基であるこ
とを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。
【請求項７】請求の範囲第５項記載の化合物におい
て、前記Ｍは水素、そして前記Ｒ_１はアミノ基であるこ
とを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。
【請求項８】請求の範囲第４項記載の化合物におい
て、前記Ｂはフェニル基であることを特徴とするヒドロ
キサム酸誘導体。
【請求項９】請求の範囲第４項記載の化合物におい
て、前記Ｂはフェノキシ基であることを特徴とするヒド
ロキサム酸誘導体。
【請求項１０】請求の範囲第５項記載の化合物におい
て、前記Ｂはフェニル基であることを特徴とするヒドロ
キサム酸誘導体。
【請求項１１】請求の範囲第５項記載の化合物におい
て、前記Ｂはフェノキシ基であることを特徴とするヒド
ロキサム酸誘導体。
【請求項１２】請求の範囲第５項記載の化合物におい
て前記Ｂはアリルオキシ基であることを特徴とするヒド
ロキサム酸誘導体。
【請求項１３】請求の範囲第３項記載の化合物におい
て前記Ａｒはナフチル基、そして前記Ｂは水素であるこ
とを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１４】請求の範囲第１項記載の化合物または
薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組
成物において、該組成物は炎症性疾患およびアレルギー
の治療または軽減に有効な投与量からなる前記化合物ま
たは前記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とか
らなることを特徴とする薬剤学的組成物。