JPH0347167A - メバロノラクトンの複素環同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、メバロノラクトンの複素環族同族体に関する
。

本発明は、特に式Ｉ Ｏ ｈ リモして他は１級又は２級のＣｌ−６アルキル、Ｃ１−
、シクロアルキル或いはフェニル（ＣＨ，）ｍ−であり
、但し、 Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（
し−ブトキシは除く）、トリフルオルメチル、フルオル
、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、 Ｒ６は水素、Ｃ＋−Ｓアルキル、Ｃ３−、アルコキン、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又
はベンジロキシであり、 Ｒ５ａは水素、Ｃ１，アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、
フルオル又はクロルであり、そしてｍは１．２又は３で
ある、但し Ｒ６及びＲ８ｍの両方はＲ１が水素のとき水素でなけれ
ばならず、ＲＳ、はＲ６が水素のとき水素でなければな
らず、Ｒ４及びＲ６の高々ｌっがトリフルオルメチルで
あり、Ｒ４及びＲ６の高々１つがフェノキシであり、ま
たＲ１及びＲ６の高々１つがベンジロキシであり、Ｒ１
は水素、Ｃ３，，４アルキル、Ｃ５−、シクロアルキル
、Ｃ，−、アルコキシ（（−ブトキシを除く）、トリプ
ルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベン
ジロキシであり、 Ｒ１は水素、Ｃ，−、アルキ／Ｌ／％ＣＩ−ユアルコキ
シ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキ
シ又はベンジロキシであり、但しＲ３はＲ１が水素のと
き水素でなければならず、Ｒよ及びＲ１の高々１つがト
ルフルオルメチルであり、Ｒ２及びＲ３の高々１つがフ
ェノキシであり、またＲ２及びＲ５の高々１つがベンジ
ロキシであり、Ｘは−（ＣＨｚ）ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ
−（ｎ＝０、■、２又は３）であり、 Ｚは−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ，−ＣＯＯＨｌｌＯＨＯ
Ｈ であり、但しＲ６は水素又はＣ１−３アルキルである、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且つ許容
しうるエステル形又はそのδラクトン形又は塩形の化合
物に関する。

［生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル」
とは、カルボキシル残基がエステル化されている、また
生理学的条件下に加水分解しえてそれ自体生理学的に許
容しうる、例えば所望の投薬量において無毒性であるア
ルコールを生成する、本発明による化合物のエステルを
意味する。好適なそのようなエステルは、Ｚとして式１
［ａ６ −ＣＨＣＨｚ　　ＣＣＨ２ＣＯＯＲ７１１ａ○ＨＯＨ 式中、Ｒ＋は水素、Ｃ，−、アルキル又はベンジル、好
ましくは水素、Ｃ１，アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔ−ブチル又はベンジルであり、そして Ｒ６は上述の通りである、 によって遊離酸と一緒に表示することができる。

ここに塩の形の場合には、Ｒ７はカチオンを表わす。

Ｚがラクトン形である場合、それは式ｎｂのδ−ラクト
ンを形成する。以下「ラクトン」とはδ−ラクトンに関
するものである。

本発明の化合物、例えば式１の化合物の塩は、特にその
製薬学的に許容しうる塩を含む。そのような製薬学的に
許容しうる塩は例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウ
ム及びカリウム塩、及びアンモニウム塩を含む。

式■の化合物及びその草種は、特に断らない限りすべて
の形を網羅するものとする。

式Ｉの化合物は２群、即ち式ＩＡ及びＩＢＲ，、（ＩＢ
） 式中、Ｒ１は１級又は２級の０１−６アルキル、Ｃ３□
シクロアルキル又はフェニル−（ＣＨりｍ−であり、そ
して Ｒ２−Ｒ６，、ＸＳＺ及びｍは上述の通りである、 の化合物に分類しうる。

式ＩＡの化合物は、２つの準群、即ちＺがラクトン形以
外の式■の基である化合物（ＩＡａ群）及びＺが弐ｎｂ
の基である化合物（Ｉ　Ａｂ群）に分類できる。同様に
、式ＩＢの化合物は２つの準群、即ちＺがラクトン形以
外の式■の基である化合物（ＩＢａ群）及びＺが弐ｎｂ
の基である化合物（ＩＢｂ群）に分類できる。

同業者には自明のように、式Ｉの各化合物（及びその準
群及び種）は少くとも２つの不斉中心（例えば式１１ａ
の基においてヒドロキシル基の結合する２つの炭素原子
及び式ｎｂの基においてヒドロキシル基が結合する炭素
原子と自由な結合手をもつ炭素原子）を有し、これは各
化合物の４つの立体異性体形（対字体）（２つのラセミ
体又はジアステレオマ一対）をもたらす。これらの４つ
の立体異性体は、すべてが本発明の範囲に含まれ、Ｒｌ
Ｒ，Ｒ，ｓｒｓ、Ｒ；及びＳＳＳ対掌体として表示しう
る。置換基の性質に依存して更なる不斉炭素原子が存在
でき、結果としてのその異性体及び混合物も本発明の一
部を形成する。２つの不斉中心だけを含有する化合物（
４つの言及した立体異性体）は好適である。

Ｒ１は好ましくは不斉炭素原子を含まない１級又は２級
のＣ＋−ａアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｌ−
エチルグロピル、ネオペンチル及びｎ〜ヘキシル）、更
に好ましくはＣＩ、アルキル、最も好ましくはメチル、
エチル又はｉ−プロピル、特にｉ−プロピルである。

Ｒ２としてのアルキルは、好ましくはＣ１−３或いはｎ
　−ｉ〜又はｔ−ブチルで及びアルコキシはＣｌ−３或
いはｎ−又はｉ−ブトキシである。Ｒ３は好ましくはＲ
８′、即ち水素、Ｃ，−、アルキル、Ｃ１−３アルコキ
シ、トリプルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキ
シ又はベンジロキシ、更に好ましくはＲ２′、即ち水素
、Ｃ１−、アルキル、メトキシ、フルオル、クロル或い
は４−５−又は６−ベンジロキシ、最も好ましくはＲ７
″、即ち水素、Ｃ，、アルキル或いは４−又は６−ベン
ジロキシ、特に水素又はメチル、最も特に水素である。

Ｒ１は好ましくはＲ３′、即ち水素、ＣＩ−、アルキル
、Ｃ１−２アルコキシ、フルオル又はクロル、更に好ま
しくはＲ１″、即ち水素又はＣ＋−Ｓアルキル、最も好
ましくはＲ１′＃、即ち水素又はメチル、特に水素であ
る。Ｒ３（Ｒ３’　など）はＲｚ　（Ｒｚなど）が水素
のとき水素でなければならない。

好ましくは、Ｒ（Ｒｔ’　、Ｒ，”など）が水素以外で
あり且つＲ３（Ｒ３’　、Ｒｓ−など）が水素であると
き、Ｒｉ（Ｒｚ’　など）は４−５−又は６−位に存在
する。

好ましくは（Ｒ＊’　、Ｒ２”など）及びＲ３（Ｒ３’
、Ｒ、ＩＩなど）の両方が水素以外であるとき、それら
の少くとも１つは５−又は６−位に存在し、それらのい
ずれもが７−位に存在せず、またそれらの高々１つがｔ
−ブチル、Ｃ３−、シクロアルキル、トリフルオルメチ
ル、フェノキシ及びベンジロキシからなる群のｌ員であ
る。更に好ましくは、それらはそれらのいずれもがメチ
ル、メトキシ、フルオル及びクロルからなる群の１負で
ないとき互いにオルト位に存在しない。最も好ましくは
１つは４−位に存在し、他は６−位に存在する。

他に指示する場合を除いて、（ａ）　Ｒ，、Ｒ２′Ｒ，
、Ｒ３’　などとしてのいずれかのＣ，、アルキル又は
Ｃ３−、シクロアルキル基は更に好ましくは４−又は６
−位に存在する。（ｂ）Ｒ２、Ｒ，ＩＲ，、Ｒ，’　な
どとしてのいずれかのＣＩ□アルコキシ、フルオル又は
クロル置換基は更に好ましくは５−位に存在する。（Ｃ
）Ｒ２、Ｒ，’　　Ｒ３、Ｒ３′などとしてのいずれか
のベンジロキシは更に好ましくは４−５−又は６−位に
、最も好ましくは４−又は６−位に、特に６−位に存在
する。

Ｒ１としてのアルキルは好ましくはＣＩ−３或いはｎ　
−ｉ−又はｔ−ブチル及びアルコキシはＣ１−３或いは
ｎ−又は１−ブトキシである。Ｒ４は好ましくはＲ３′
、即ち水素、Ｃｌ−３アルキル、Ｃ３−３アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又
はベンジロキシ、更に好ましくはＲ４′、即ち水素、メ
チル、メトキシ、フルオル又はクロル、最も好ましくは
Ｒ４Ａ＃、即ち水素、メチル又はフルオル、特にＲ４’
〜、即チ水素、３−又は４−メチル或いは４−フルオル
、最も特に４−フルオルである。

Ｒ５は好ましくはＲ５′、即ち水素、Ｃ＋−ｔアルキル
％Ｃｌ−２アルフキシ、フルオル又はクロル、更に好ま
しくはＲ５″、即ち水素、メチル、メトキシ、フルオル
又はクロル、最も好ましくはＲ６″、即ち水素又はメチ
ル、特に水素である。

Ｒｓ（Ｒｓ’　　Ｒ６”など）はＲ４（Ｒ４、Ｒ４”な
ど）が水素のとき水素でなければならない。

Ｒ８，は好ましくはＲ１，、即ち水素又はメチル、最も
好ましくは水素である。Ｒｅ−（Ｒｓ、’　など）は、
Ｒ４（Ｒａ’　、Ｒ４−など）及びＲｓ（Ｒｓ’Ｒ６″
など）の少くとも１つが水素のとき水素でなければなら
ない。

好ましくはＲ４（Ｒ４′、Ｒ４″など）が水素以外であ
りモしてＲｓ（Ｒｓ’　、Ｒ、”など）及びＲ５゜（Ｒ
６，’　など）の双方が水素であるとき、Ｒ４（Ｒ，′
など）はメタ又はパラ位、更に好ましくはパラ位に存在
する。最も好適なモノ置換されたフェニル基は４−フル
オルフェニルでアル。

好ましくはＲ４（Ｒ４’　、Ｒｉ”など）及びＲ６（Ｒ
ｓ’　、Ｒｓ″など）の両方が水素以外でありそしてＲ
ｓ、（Ｒｓ−’　など）が水素であるとき、Ｒ４（Ｒ４
′　など）及びＲｓ（Ｒｓ’　など）の少くとも１つは
メタ又はパラ位に存在しく更に好ましくは両方が存在し
）、またそれらの高々１つがｔ−ブチル、トリフルオル
メチル、フェノキシ及びベンジロキシからなる群のｌ員
である。更に好ましくはＲ４（Ｒ４’など）及びＲｓ（
Ｒｓ’など）は、それらのいずれもがメチル、メトキシ
、フルオル及びクロルからなる群のｌ員であるとき互い
にオルト位に存在しない。最も好適なジ置換されたフェ
ニル基１１３．４−及び３．５−ジメチルフェニル及び
４−フルオル−３−メチルフェニル、特に３５−ジメチ
ルフェニル及び４−フルオル−３−メチルフェニルであ
る。

好ましくはＲ４（Ｒ４’など）、Ｒ５（Ｒ１’など）及
びＲｓ−（Ｒｓ−’　など）の各が水素以外であるとき
、それらの少くとも２つ（更に好ましくはすべての３つ
）はメタ又はパラ位に存在し、それらの高々１つがｔ−
ブチル、トリフルオルメチル、フェノキシ及びベンジロ
キシからなる群からのｌ員である。更に好ましくはそれ
らの２つは、互いにオルト位にある各置換基の対の少く
ともｌ員がメチル、メトキシ、フルオル及びクロルから
なる群の１員でないならば互いにオルト位に存在しない
。

最も好適なトリ置換されたフェニル基は３．５−ジメチ
ル−４−フルオルフェニルである。

Ｒ，は好ましくはＲ８′、即ち水素又はＣ＋−Ｚアルキ
ル、更に好ましくはＲ６″、即ち水素又はメチル、最も
好ましくは水素である。

Ｒ７は好ましくはＲ７′、即ち水素又はＣ１−、アルキ
ル、更に好ましくはＲ２′、即ち水素又はＣ＋−ｔアル
キルである。Ｚが式■又はＩｌａの化合物は最も好まし
くは塩の形である。好適な塩形成カチオンは、不斉中心
を含まないもの、例えばナトリウム、カリウム又はアン
モニウム、最も好ましくはナトリウムである。

Ｘは好ましくはＸ　／、即ち−（ＣＨ＊）ｍ−又はＺは
好ましくはＲ６がＲ６′であり且つＲ２がＲ７′　であ
る式ＩＩａの基或いはＲ１がＲ１′である式ｎｂの基、
更に好ましくはＲ１がＲ６′であり且つＲ７がＲア″で
ある式１１ａの基或いはＲ６がＲ，′である弐ｎｂの基
、最も好ましくはＲ６が水素であり且つＲ７がＲ２−で
ある式１［ａの基或いはＲ１が水素である弐ｍｂの基、
特にＲ１が塩特にナトリウム塩の形の水素である式１１
ａの基或いはＲ６が水素である弐ｎｂの基である。

ｎは好ましくはｍ１即ちｍは１，２又は３、好ましくは
２又は３、最も好ましくは２である。

ＩＡａ及びＩＢａ群の化合物が関係する限り、エリトロ
異性体はトレオ異性体よりも一般に好適である。ここに
エリトロ及びトレオは（式■及びＵａの基の）３−及び
５−位におけるヒドロキシ基の相対位置に関するもので
ある。

同一のＲ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１及びＸ基を有する式
Ｉの化合物の中では、遊離酸、塩及びエステルの形が一
般にラクトン形より好適である。

Ｘが直接の結合又は−ＣＨ−ＣＨ−であり、またＺがラ
クトン形以外である２つの不斉炭素を有するだけの化合
物の好適な立体異性体は３Ｒ１５Ｓ及び３Ｒ，５Ｒ異性
体及びそのラセミ体、即ち３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ（エ
リトロ）及び３Ｒ。

５Ｒ−３Ｓ、５３　（トレオ）ラセミ体であり、３Ｒ，
５Ｓ異性体及びそのラセミ体は更に好適であり、３Ｒ，
５Ｓ異性体は最も好適である。

Ｘが−（ＣＨ，）ｍ−であり、また２がラクトン形以外
である２つの不斉炭素原子を有するだけの好適な立体異
性体は３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，５３異性体及びそのラセミ
体、即ち３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ。

５Ｓ（エリトロ体）及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ（トレ
オ）ラセミ体であり、３Ｒ１５Ｒ異性体及びそのラセミ
体は更に好適であり、３Ｒ，５Ｒ異性体は最も好適であ
る。

Ｘが直接の結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、またＺが弐
ｎｂの基である２つの不斉炭素を有するだけの化合物の
好適な立体異性体は４Ｒ，６Ｓ及び４Ｒ１６Ｒ異性体及
びそのラセミ体、即ち４Ｒ。

６Ｓ−４Ｓ１６Ｒ（１−ランス−ラクトン）及び４゛Ｒ
，６Ｒ−４Ｓ、６Ｓ　（シス−ラクトン）ラセミ体であ
り、４Ｒ，６Ｓ異性体及びそのラセミ体は更に好適であ
り、４Ｒ１６Ｓ異性体は最も好適である。

Ｘが−（ＣＨ，）ｍ−であり、また２が弐ｎｂの基であ
る２つの不斉炭素原子を有するだけの化合物の好適な立
体異性体は４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ。

６Ｓ異性体及びそのラセミ体、即ち４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ、
６Ｓ（トランス−ラクトン）及び４Ｒ１６Ｓ−４Ｓ、６
Ｒ（シス−ラクトン）ラセミ体であり、４Ｒ，６Ｒ異性
体及びそのラセミ体は更に好適であり、４Ｒ，６Ｒ異性
体は最も好適である。

上述した好適なものの各は断らない限り式Ｉの化合物ば
かりでなく式ＩＡ及びＩＢの化合物及びＩＡａ、ＩＡｂ
、ＩＢａ及びＩＢｂ群のもの並びに中でも言及する他の
各準群、例えば（ｉ）（ＣＸ　ｒＶ）群にも当てはまる
。いずれか好適なものが変数を含む場合、その変数の好
適な意味は断らない限り問題の好適なものに当てはまる
。

式■の化合物の好適な群は次の化合物を含む：に）Ｒ１
がＲ，’、Ｒ，がＲ，’　、Ｒ，がＲ１Ｒ４がＲ，’　
、Ｒ，がＲ％’　、Ｒ６ｍがＲ，、、Ｒ，がＲ６’、Ｒ
７がＲ７′及びＸがＸ′であるＩＡａ群、（ｕ）Ｒ，’
が水素以外であり且つＲ１′が水素であるとき、Ｒ，／
が４−５−又は６−位に存在する；Ｒ２′及びＲ１’の
両方が水素以外であるとき、それらの少くとも１つが５
−又は６−位に存在し、またそれらのいずれもが７−位
に存在しない；Ｒ３′及びＲ％が水素以外でありモして
Ｒ５，′が水素であるとき、Ｒｊ及びＲ，／の少くとも
１つがメタ又はパラ位に存在する；及びＲ４’　、Ｒ，
’及びＲａｍ′の各が水素以外であるとき、それらの少
くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、（ｉ）の群、 （ｉｉ）　−（ｉｖ）　ＲａがＲ６′、特に水素である
（ｉ）及び（ｉｉ）の群、 （ｖ）　　　（ｖｉ）Ｒ，がＣ＋−Ｓアルキル、Ｒ２が
Ｒ２”　　ＲｓがＲｓ−Ｒ４がＲ４”　、Ｒ６がＲ６′
Ｒ６がＲ６′、特に水素、Ｒ７がＲ７″、モしてＸがｘ
”である（ｉ）及び（ｉｉ）の群、 （ｖｉｉ）Ｒ，がＣ１−３アルキル、Ｒ２がＲ，７／／
、Ｒ１がＲ３＝　　Ｒ４がＲ３′″、Ｒ６がＲ６″′　
Ｒ６，が水素、Ｒ６が水素、Ｒ７がＲア″、及びＸが （ｖｉｉ）−（ｘｉｉ）塩がナトリウム、カリウム又は
アンモニウム塩である（ｉ）−（ｖｉ）の群、（ｘｉｖ
）Ｒ＋がＲ，’　、Ｒ，がＲ，’　　　Ｒ，がＨ，１Ｒ
４がＲ，’　　　Ｒ，がＲ，Ｒ，、がＲａ、　　Ｒ，が
Ｒ６′、そしてＸがＸ′であるＩＡｂ群、（ＸＶ）Ｒ２
’が水素以外であり且つＲ，／が水素であるときそれら
の少くとも１つが５−又は６位に存在し、またそれらの
いずれもが７−位に存在しない：Ｒ１′及びＲ，／が水
素以外でありモしてＲ，、′が水素であるとき、Ｒ，／
及びＲ，／の少くとも１つがメタ又はパラ位に存在する
；及びＲ４’Ｒ，’及びＲ６，′の各が水素以外である
とき、それらの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在す
る、（ｘｉｖ）の群、 （ｘ　ｖｉ　）　−（ｘ　ｖｉ　）　Ｒ、がＲ６”、特
に水素である（ｘｉｖ）及び（ｘ　ｖ）の群、 （ｘｖｉ）　　　（ｘｉｘ）Ｒ，がＣ１−、アルキル、
Ｒ２がＲ２”　、Ｒ３がＲ，−１Ｒ，がＲ，”　　Ｒ，
がＲ６″Ｒ１がＲ１′、特に水素、Ｒ７がＲ７′、そし
てｘがＸ”である（ｘｉｖ）及び（ｘ　ｖ）の群、（ｘ
ｘ）Ｒ＋がＣ１−３アルキル、Ｒ２がＲ２″Ｒ３がＲ１
″′、Ｒ１がＲ１″″、Ｒ３がＲ６″′Ｒ６，が水素、
Ｒ１が水素、Ｒ２がＲ７″１、及びＸが（ｘｘｉ）Ｒ＋
がＲ，’　　　Ｒ２がＲ，’　　　Ｒ，がＲ３′Ｒ１が
Ｒ，’、Ｒ，がＲｓ’　、ＲＳａがＲ，、、Ｒ，がＲ６
′、モしてＸがＸ′であるＩＢａ群、（ｘｘｉｉ）Ｒ２
’が水素以外であり且つＲ，／が水素であるとき、Ｒ２
′　が４−５−又は６−位に存在する：Ｒ２′及びＲ，
／の両方が水素以外であるとき、それらの少くとも１つ
が５−又は６−位に存在し、またそれらのいずれもが７
−位に存在しない；Ｒ，′及びＲ６′が水素以外であり
モしてＲ５，′が水素であるとき、Ｒ４′及びＲ８’の
少くとも１つがメタ又はパラ位に存在する；及びＲ４’
　　　Ｒｓ’及びＲ５，′の各が水素以外であるとき、
それらの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、（
ｘｘｉ）の群、 （ｘｘｉｉ）−（ｘｘｉｖ）ＲａがＲ１′、特に水素で
ある（　ｘ　ｘｉ　）及び（ｘｘｉ）の群、（ｘｘｖ）
−（ｘｘｖｉ）Ｒ＋がＣ１−３アルキル、Ｒ２がＲ２−
、Ｒ３がＲ３”　　Ｒ４がＲ４”　　ＲｓがＲ，”　　
Ｒ，がＲ６″、特に水素、Ｒ７がＲ７″、モしてＸがＸ
“である（ｘｘｉ）及び（ｘｘｎ）の群、（ｘ　ｘｖｉ
）　−（ｘ　ｘｘｉ）塩がナトリウム、カリウム又はア
ンモニウム塩である（Ｘｘｉ）−（ｘｘｖｉ）の群、 （ｘｘｘ田）Ｒ１がＲ１’　、Ｒ２がＲ，’　　　Ｒ１
がＲ１′、Ｒ４がＲ，’　　　ＲＳがＲ５’　　　Ｒ６
ａがＲ５Ｒ６がＲ８′、そしてＸがＸ′であるＩＥｌｂ
群、（ｘｘｘｉｖ）Ｒｚ’が水素以外であり且つＲ３’
が水素であるとき、Ｒ２′が４−５−又は６−位に存在
する；Ｒ２′及びＲ１′の水素以外であるとき、それら
の少くとも１つが５−又は６−位に存在し、またそれら
のいずれもが７−位に存在しない；Ｒ４′及びＲ６′が
水素以外でありモしてＲ６，′が水素であるとき、Ｒ６
′及びＲ６′の少くとも１つがメタ又はパラ位に存在す
る：及びＲ４’、Ｒ，／及びＲ６，′の各が水素以外で
あるとき、それらの少くとも２つがメタ又はパラ位に存
在する、（ｘｘｘｉｉｉ）の群、 （ｘｘｘｖ）−（ｘｘｘｖｉ）Ｒ＠がＲ６′、特に水素
である（ｘｘｘｎｉ）及び（ｘｘｘｉｖ）の群、（ｘ　
ｘ　ｘｖｉ）　−（ｘ　ｘ　ｘｖｉｉ）　Ｒ＋がＣ１−
３アルキル、Ｒ２がＲ，”　　Ｒ，がＲ，”　　Ｒ，が
Ｒ，”、Ｒ。

がＲｓ”　、ＲａがＲ，″、特に水素、Ｒ７がＲ，−そ
してＸがＸ“である（ｘ　ｘ　ｘ　ｉｎ）及び（ｘｘｘ
ｉｖ）の群、 （ｘｘｘｉｘ）　　　（Ｉｘｉｉｉ）（式Ｉ［ａの基の
）３及び５−位におけるヒドロキシル基がエリトロ配置
である（ｉ）−（ｘｉｎ）及び（ｘｘｉ）　　　（ｘｘ
ｘｉｉ）の群、 （Ｉ　ｘｉｖ）　−（Ｉ　ｘｘｘｖｉｍ）　Ｘがの化合
物の３Ｒ，５３対掌体及びＸが−（ＣＨ２）、−である
これらの群の化合物の３Ｒ１５Ｒ対掌体、（Ｉ　ｘｘｘ
ｉｘ）−（ｃ　ｉ）ラクトン環ｎｂのヒドロキシ基がＸ
に対してトランス（即ちトランスラクトン）である（ｘ
ｉｖ）−（ｘｘ）及び（Ｘｘｘｉｉｉ）　−（ｘｘｘｖ
＋ｍ）の群、そしてである（Ｉｘｘｘｉｘ）　　　（ｃ
ｉ）の化合物の４Ｒ１６５対掌体及びＸが−（ＣＨｚ）
ｍ−であるこれらの群の化合物の４Ｒ，６Ｒ対字体。

（ｘｘｘｉｖ）　−（Ｉ　ｘｉｉｉ）群はＸが３Ｓ、５
Ｒラセミ体及び３Ｒ１５Ｓ及び３Ｓ１５Ｒ対掌体（３Ｓ
、５Ｒ対掌体は少くとも好適）、及びＸが−（ＣＨ２）
ｍ−である化合物の３Ｒ。

５Ｒ−３Ｓ、５Ｓラセミ体及び３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ、５
３対掌体（３Ｓ、５３対掌体は少くとも好適）を包含す
る。

（Ｉ　ｘｘｘｉｘ）　−（ｃ　ｉ）群はＸが４Ｓ、６Ｒ
ラセミ体及び４Ｒ，６Ｓ及び４Ｓ１６Ｒ対字体（４Ｓ１
６Ｒ対掌体は少くとも好適）、及びＸが−（ＣＨ２）ｍ
−である化合物の４Ｒ。

６Ｒ−４Ｓ、６Ｓラセミ体及び４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ、６
Ｓ対掌体（４Ｓ、６３対掌体は少くとも好適）を包含す
る。

上述の化合物群（ｉ）ないしくｃｘｉｖ）において、カ
ルボキシル基を含むものは好ましくは不斉炭素原子を含
まないカチオン、例えばナトリウム、カリウム又はアン
モニウム、特にナトリウムとの塩の形である。

特別な化合物群は（ Ｃ１−、アルキル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルであり、
但し Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキル、ｎ−ブチル、ｉブチル
、Ｃ１−３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又
はベンジロキシであり、また Ｒ６は水素、Ｃ３−、アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又
はベンジロキシであり、なおＲ１及びＲ６の１つがトリ
フルオルメチルであり、Ｒ４及びＲ５の高々１つはフェ
ノキシであり、またＲ４及びＲ６の高々１つはベンジロ
キシであり、 Ｒ２が水素、Ｃ＋−Ｓアルキル、ｎ−ブチル、ｉブチル
、Ｃ１−３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、■ブトキシ、ト
リフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又は
ベンジロキシであり、Ｒ３が水素、Ｃ１−３アルキル、
ＣＩ−１アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、
クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、但し Ｒ２及びＲ３の高々１つがトリフルオルメチルであり、
Ｒ１及びＲ１の高々１つがフェノキシであり、またＲ２
及びＲ１の高々１つがベンジロキシであり、 であり、但し ｎは０．１，２又は３であり、そして Ｒ＠ Ｚが−ＣＨ−ＣＨ。

Ｃ−ＣＨ２−Ｃ○ＯＲ。

○Ｈ Ｈ Ｒ６は水素又はＣ１−３アルキルであり、またＲ７′　
は水素、Ｃ１−、アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチル、ベンジル又はＭであり、なおＭは製薬学的
に許容しうるカチオンである、 式Ｉのものを網羅する。

式■の化合物は、 ａ）Ｒ６が水素であるとき、式Ｖ 式中、Ｒｒｒは生理学的に加水分解しうる且つ許容しう
るエステルを形成する基であり、そしてＸ、Ｒ，Ｒｏ、
Ｒ２及びＲ１は上述の通りである、 の化合物を還元する、 ｂ）ＲａがＣｌ−３アルキルのとき、弐■１２ 式中、ＲｄａはＣＩ−３アルキルであり、ＲＩ、はエス
テル形成基であり、そしてＸ、ＲＳＲＯｌＲｌ及びＲ１
１は上述の通りである、 の化合物を加水分解する、 ｃ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、式ＸＸ■式中、Ｐ
ｒｏは保護基であり、モしてＲ１ＲＯ１Ｒ２及びＲ１は
上述の通りである、の化合物の保護基を除去する、 ｄ）生理学的に加水分解しうるエステル又はラクトンの
形の式■の化合物を加水分解する、或いは ｅ）遊離の酸の形の式ｌの化合物をエステル化し又はラ
クトン化する、そして遊離のカルボキシル基が存在する
場合、遊離の酸の形又は塩の形で得られる化合物を回収
する、 ことによって製造できる。方法ａ）及びｂ）において、
Ｒ１は好ましくはＣ１−２アルキル、特にメチルであり
、またＲ１！は好ましくはＣ１−、アルキル、特にＣＩ
−２アルキル、特にメチルである。

式■の化合物の種々の形は上のｄ）及びｅ）で示したよ
うに相互に変換できることが容易に理解されよう。

同様に％　ａ）　、ｂ）及びＣ）によって得られる化合
物は遊離の酸形に加水分解でき、遊離の酸形はエステル
化又はラクトン化で所望の最終生成物とすることができ
る。従って本発明は、エステル又はラクトン形の式Ｉの
化合物を加水分解する或いは遊離の酸形の式Ｉの化合物
をエステル化又はラクトン化する、また遊離のカルボキ
シル基が存在するとき遊離の酸形又は塩の形で得られる
化合物を回収する、ことを含んでなる式Ｉの化合物の製
造法も提供する。

断らない限り、反応はその反応に通常の方法で行なわれ
る。モル比及び反応時間は概して通常の通りであって厳
密でなく、用いる反応物及び条件に基づいて十分に確立
された理論に従って選択される。

溶媒は、一般に問題の反応中に不活性であり且つ液体で
あるものが単独で又は混合物として選択される。

不活性な雰囲気の例は二酸化炭素、更に普通には窒素又
は貴ガスであり、窒素が好適である。多くの反応は、不
活性な雰囲気の使用が言及されてないものを含めて、簡
便のためにそのままで行なわれる。

ａ）による還元は、不活性な溶媒例えば低級アルカノー
ル、好ましくはエタノール中において穏やかな還元剤例
えば水素化ホウ素ナトリウム又は好ましくはｔ−ブチル
アミン及びボランの錯体を用いることにより、便宜上−
１０〜３０°Ｃの温度及び不活性な雰囲気下に好適に行
なわれる。

光学的に純粋な出発物質を用いれば、２つの光学異性体
（ジアステレオマー）だけが得られよう。

しかしながら、立体特異性を所望するならば、（上述の
如き）好適な立体異性体が成分であるエリトロ立体異性
体の混合物（ラセミ体）の生成を最小にするために立体
選択的還元を利用することが好適である。立体選択的還
元は３つの工程で好適に行なわれる。例えば第１工程に
おいて、式Ｖのケトエステルをトリ（１級又は２級Ｃ，
−、アルキル）ボラン、好ましくはトリエチルボラン又
はトリーｎ−ブチルボラン、及び空気で処理して錯体を
生成する。反応温度は適当には０〜６０°Ｃ１好ましく
は２０〜３０°Ｃである。第１工程は無水の不活性な有
機溶媒、好ましくはエーテル溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、１．　２ジメトキシエタン又
は１．２−ジェトキシエタン中で行なわれる。テトラヒ
ドロフランは最も好適な溶媒である。第２工程では、例
えば錯体を、好ましくは第１工程で用いたものと同一の
溶媒中において、−１００ないし−９０°Ｃ１好ましく
は９０ないし一７０℃下に水素化ホウ素ナトリウムで還
元する。第３工程において、第２工程の生成物を、例え
ば２０ないし４０°Ｃ１好ましくは２０〜３０℃下に、
好ましくは無水メタノールで処理する。メタノールの量
は厳密でない。しかしながら典型的には、式■のケトエ
ステル１モル当り５０〜５００モルで使用される。

ｂ）又はｄ）による加水分解は、そのような反応に対す
る常法で、例えば無機水酸化物例えばＮａＯＨ又はＫＯ
Ｈを用い、所望により続いて酸性にして遊離の酸の形と
することによって行なわれる。適当な溶媒は水及び水と
混和しうる溶媒例えば低級アルカノール、例えばメタノ
ール又はエタノールの混合物であり、反応は便宜上２０
°Ｃないし還流温度、好ましくは高々８０℃で行なわれ
る。

化合物を、用いる水酸化物のカチオンに相当する塩の形
で回収したい場合には当量より僅かに少ない後者を使用
するとよい。ｂ）において、Ｒ１２は便宜上Ｒ１１と同
一、例えば０１−、アルキル、特に０１−２アルキル、
好ましくはメチルである。

ｅ）によるラクトン化は常法で、例えば対応する酸を、
無水の不活性な有機溶媒例えば炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン又はキシレン或いはこれらの混合物中にお
いて、好ましくは７５°Ｃないし還流温度までの温度、
更に好ましくは１５０°Ｃ以上でない温度に加熱するこ
とによって行なわれる。しかしながら好ましくは、無水
の不活性な有機溶媒例えばハロゲン化低級アルカン、好
ましくは塩化メチレン中においてラクトン化剤例えばカ
ルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミド例えば
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’　−［２−（Ｎ’−メチルモ
ル７オリニウム）エチル］カルポジイミＦ、）−）ルエ
ンスルホネートを用いる。この時、反応温度は典型的に
はｌＯｏないし３５°Ｃ１特に２０°ないし３０°Ｃで
ある。

同業者には明らかなように、ラセミ体のトレ第３．５−
ジヒドロキシカルボン酸はラセミ体シス−ラクトンを生
成し、またラセミ体のエリトロ３゜５−ジヒドロキシカ
ルボン酸はラセミ体のトランス−ラクトンを与える。ト
レオ及びエリトロ体の３．５−ジカルボン酸の混合物を
用いれば、シス及びトランス−ラクトンの混合物（すべ
ての４つの可能なジアステレオマー）を生成する。同様
に、３．５−ジヒドロキシカルボン酸の単一の対掌体を
用いるならばラクトンの単一の対掌体が得られる。例え
ば３Ｒ，５Ｓのエリトロ体の−３，５＝ジヒドロキシカ
ルボン酸をラクトン化すると、４Ｒ，６Ｓラクトンが生
成する。

ｅ）によるエステル化は、例えばＲ１１が上述の通りで
ある化合物Ｒ、、ＯＨの大過剰を、触媒量の酸例えばＩ
）−トルエンスルホン酸の存在下に２０〜４０°Ｃで用
いる常法によって行なわれる。メチルエステルが必要な
場合には、これは例えば無水の不活性なエーテル溶媒例
えばテトラヒドロフラン、ｌ、２−ジメトキシエタン又
は１．２−ジメトキシエタン及び特にジエチルエーテル
中において、例えば０°ないし３０°Ｃ１好ましくは２
０゜ないし３０°Ｃでジアゾメタンを用いても得ること
ができる。

反応Ｃ）における保護基の例はジフェニル−ｔブチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ジメチル−ｔ−ブチル
シリル、Ｃ，−、ｎ−アルキル、ベンジル、トリフェニ
ルメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒド
ロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン
−２−イルおよびＣ１−１ｎ−アルカノイロキシである
。特に好適なものは、トリ置換シリル基、特にジフェニ
ル−ｔ−ブチルシリルである。

脱保護基は常法で、例えばシリル含有基例えばジフェニ
ル−ｔ−ブチルシリルの除去のために、無水の不活性な
有機媒体、好ましくは氷酢酸を含むテトラヒドロフラン
中においてフルオライド試剤例えばテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフルオライドを２０°ないし６０℃、特に
２０°ないし３０°Ｃの温度で用いることによる如き穏
やかな条件下に開裂して行なわれる。好ましくはシリル
基１モル当り１−４モルのフルオライドを用い、フルオ
ライド各モルに対して１．２−１．８モルの氷酢酸を用
いる。

必要とされる出発物質は例えば次の反応式で例示される
ように製造できる。用いる記号を次のように定義する： Ｒ、！、ｘ　Ｃｒ−ｓアルキル、好ましくはＣ１−、ア
ルキル Ｙ−ハロゲン、特にクロル又はブロム、好ましくはクロ
ル Ａｃ−アセチル 一露フェニル ＋−１−ブチル Ｃ＠＋（。

［ｏ　ｎ　＝　ＯＣＨｓ　（Ｘ　Ｘ　ＶＩ　）　、○Ｈ
（ＸＸ■）又は−０（ＸＸ■）１ 特に断らない限り、反応はその反応に対する常法で行な
われる。モル比と反応時間は摂して通常の通りで厳密で
なく、用いる反応物及び条件に基づいて十分に確立され
ている理論に従って選択される。

溶媒は、問題の反応中に不活性で且つ液体であるものが
一般に単独で或いは混合物として用いられる。

不活性な雰囲気の例は二酸化炭素及び更に普通には窒素
、ヘキリウム、ネオン、アルゴン又はクリプトンであり
、窒素が好適である。多くの反応は、不活性な雰囲気の
使用を言及しないものを含めて便宜上そのまへで行なわ
れる。

次の表は反応式Ｉ及び■における代表的な反応条件の例
である。但し温度はセラ氏表示である。

略号 ＴＨＦ　（テトラヒドロフラン） ＤＭＦ　（ジメチルホルムアミド） ＣＩは市販の化合物トリー〇−アセチルーＤ−グルカル
である。

好適な反応ＡＢ−ＡＩに対する反応条件は次の通りであ
る： ＡＢ：（１）ナトリウム、メタノール、２０℃、１５分
間；（２）酢酸第二水銀、２５°Ｃ０ＡＣ：塩化ナトリ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、メタノール＋イソプロ
パツール、２０℃。

ＡＤニトリフェニルメチルクロライド、ピリジン、３５
℃。

ＡＥ：（１）ナトリウムヒドリド、テトラヒドロフラン
、２０°Ｏ，（２）１−　（２’、４’、６’トリイソ
プロピルベンゼンスルホニル）イミダゾール、−３０°
Ｃ−２０℃。

へＦ：リチウムアルミニウムヒドリド、メチル上ブチル
エーテル、−１０℃。

ＡＧ：ｔ−ブチルジフェニルクロルシラン、イミダゾー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、２０°Ｃ０ ＡＨニア０％水性トリフルオル酢酸、塩化メチレン、−
８０℃ないし一５０°Ｃ特に−５５℃を１時間かけて−
ＩＯないし＋１０°特にｌＯｏないし０°に上昇、そし
てこの温度に３−５時間維持。エピメリ化は低温及び／
又は短時間を用い且つ反応を完結前に終了させることに
よって最小にすることができる。

Ａ■二モル過剰量（例えばｃｖｔｔｔモル当り６モル）
のピリジニウムクロルクロメート又は特に三酸化クロム
（特にＣｏ１１ｉｎｓ酸化として）／ピリジン、塩化メ
チレン、２０゜−３０°Ｃ０ ＡＪ二酸化、ＡＩ参照。

ＡＫ：還元、特にＮａＢＨい上のａ）及びＳ参照。

得られる化合物は、簡便に（例えばＨＰＬＣ又はカラム
クロマトグラフィーで）分離しても或いは直接更に反応
させてもよい。

式ＩＶＡ、　ＩＶＢｌＸＡ、　ＸＢ、　ＸＩＡ、　ＸＶ
ＩＩ、　ＸＩＸＡ％ＸＸＩ、ＸＸＩＩＡ−ＸＸＩＩＤ、
　ＸＸＩＸＡ及びＣＩ（７）化合物及びローマ数字で表
示されてない試剤は公知であり、或いは公知でないなら
ば同様の公知の化合物に対して文献に記述されているも
のと同様の方法で合成できる。式Ｘｘｖの化合物に関し
て、１つの異性体はＹａｎｇら、Ｔｅｆｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２３．４３０５〜４３０８（１９
８２）に開示され、そして２つの他の異性体の合成は反
応スキーム■に開示されている。Ｙａｎｇらの異性体及
び反応スキーム■に開示される異性体は、４Ｒ，６Ｓ配
置のラクトンを、また反応Ｘでのエピメリ化の結果とし
て４Ｒ，６Ｒ配置を有する化合物を生成する。４Ｓ、６
Ｒ及び４Ｓ、６Ｓ配置を有するラクトンは、合成が反応
式■に開示されている他の異性体から得ることができる
。

これらの中間体の存在は、光学的に純粋な最終生成物の
合成を可能にする。

中間及び最終の反応生成物は常法で分離及び精製するこ
とができる。適当ならば中間体は続く反応に直接用いて
もよい。

立体異性体（シス、トランス及び光学）の混合物は、合
成段階で必要ならば常法で分離してもよい。そのような
方法は再結晶、クロマトグラフィ、光学的に純粋な酸及
びアルコールでのエステルの或いはアミド及び塩の生成
（参照、Ｓｏｍｍｅｒら、Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、靭、３
２７１（１９５８）　”）及び続く光学純度の保持下で
の再転化を含む。例えば式Ｉのラクトンを最終生成物の
ジアステレオ異性体（−）−α−ナフチル−フェニルメ
チルシリル誘導体は共有結合したし一フェニルグリシン
を有するシリカカラムで分離しうる（流出剤ｎ−ヘキサ
ン／アセテート：　ｌ／１）。

塩は常法により遊離の酸、ラクトン及びエステルから製
造でき、その逆も可能である。本発明はすべての塩を網
羅するけれど、製薬学的に許容しうる塩、特にナトリウ
ム、カリウム及びアンモニウム、特にナトリウム塩が好
適である。

式Ｉの化合物の種々の形は、後述の用途のほかに、その
相互変換性のために中間体として有用である。

式Ｖ、　Ｘ、　ＸｌＸＸ１ｌ、　ＸＸ、　ＸＸＩＶ％Ｘ
ＸＶＩ−ＸＸＶＩＩ＋及びＸＸＩＸＢ−ＸＸＩＸＤの中
間体も本発明の範囲に含まれる。各変数に対して好適な
ものは式■の化合物に対して言及したものと同一であり
、そのような化合物の好適な群は、（ｉ）−（Ｘｉｉｉ
）及び（ＸＸＸｉＸ）−（ｌＸＸＸＶｉｉｉ　）群（式
Ｖ、　Ｘ−Ｘ１ｌ、ＸＸ及びＸＸＩＸＢ−ＸＸＩＸＤに
対シテ）及び（ｘ＋ｖ）　−（ｘｘ）、（ＸＸＸｉｉ　
）　−（ＸＸＸＶ■）及び（ＩＸＸＸ　ｉ　Ｘ）　−（
ｃ　ＸＩＶ）群（式ＸＸＶ　Ｉ−ＸＸＶＩ　Ｉ　＋に対
して）に、矛盾ない程度で対応するものを含む。

用途 式Ｉの化合物は薬理活性を有する。特にそれらは３−ヒ
ドロキシ−３−メチル−グルタル補酵素Ａ　（ＨＭＧ　
−ＣｏＡ）リダクターゼ禁止剤、結果として次の３つの
試験で示される如きコレステロール生合成の禁止剤であ
る。

試験Ａ：雄のＳｐａｒｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙラット（
体重Ｉ５０−２２５ｇ）から新しく調製したラットの肝
臓ミクロゾームの、ｌＯミリモルジチオトレイトールを
含む緩衝液Ａ中の懸濁液２００μＱ部分（１，０８−１
，５０ｍｇ／ｎ＋１２）を、ジメチルアセトアミドに溶
解した試験物質１０μαと共に保温し、Ａｃｋｅｒｍａ
ｎら、Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、　　１８．　４０８
−４１３（１９７７）に記述されている如＜　ＨＭＧ　
−ＣｏＡリダクターゼ活性に対して評価した。この分析
において、ミクロゾームはＨＭＧ　−ＣｏＡのメバロネ
ートへの還元の触媒となるＨＭＧ　−ＣｏＡリダクター
ゼ源である。分析はクロロホルム抽出を用いてＨＭＧ　
−ＣｏＡリダクターゼの反応によって生成した生成物［
１４Ｃ］メバロノタクトンを基質［”Ｃ］　ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡから分離し、［３Ｈ］　メバロノーラクトンを内部
標準として添加した。

ＨＭＧ　−ＣｏＡリダクターゼの禁止を、対照と比較し
ての、試験群の比活性（［目Ｃ／３Ｈ］　メバロネート
）の減少から計算する。

試験Ｂ：試験管内細胞培養コレステロース生合成の選別
： 細胞培養物を次の如く調製した： ＦｕＳＡＨラットのへバトーム細胞線（元々Ｇ。

ＲｏＬｈｂｌａＬから得る；参照Ｒｏｔｈｂｌａｔ、　
Ｌｉｐｉｄｓ　９゜５２６−５３５（１９７４））の原
料単層培養物を、・７５ｃｍ”の組織培養フラスコ内の
、１０％胎児牛の血清（ＦＢＳ）を補充したＥａｇｌａ
の最小必須培地（ＥＭＥＭ）中に日常的に保持した。こ
れらの研究のために、培養が融合に達した時、Ｈａｎｋ
ｓの平衡塩溶液（カルシウム及びマグネシウムなし）中
０．２５％トリプシンを用いる穏やかな酵素的処理によ
って培養物を取り出した。細胞懸濁液の遠心分離及び酵
素溶液の吸引の後、６０ｍｍの組織培養血へ種づけるた
めに細胞ペレットを適当な容量の媒体中へ再懸濁した。

この培養物を高湿度及び５％二酸化炭素の雰囲気におい
て３７°Ｃで培養した。培養物が融合する時（約５日）
、それはすぐに使用できる状態であった。培養媒体を血
から吸引し、Ｒｏｔｈｂｌａｔら、Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　
１２．５５４−５５７（１９７６）の方法によって調製
した脱脂質の血清蛋白（ＤＬＳＰ）５ｍｇ／ｄを補充し
たＥＩＪＥＭ　３　ｍＱで置き換えｔ；。ＦＢＳのＤＬ
ＳＰでの置換は、ＦＢＳによってもたらされる外因的ス
テロールの除去と細胞の、合成ステロールの要求とによ
り　　（１４ｃｌアセテートのステロールへの結合を刺
激することが示された。高められた３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリール補酵素Ａリダクターゼ（ＨＭＧ　
−ＣｏＡリダクターゼ）の活性は外因的ステロールの欠
如に呼応して細胞中で測定しうる。ＤＬＳＰを補充した
媒体中における３７℃での約２４時間の培養に続いて　
［＋４ｃｌアセテート３μＣ４及びジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）又は蒸留水に溶解した試験物質を添加す
ることによって評価を開始した。溶媒の対照物とコンパ
クチンで処理した対照物を常に準備した。各群に対して
３回の６０ｍｍの組織培養血を実験した。３７℃で３時
間培養した後、逆相コントラスト顕微鏡を用いて培養物
を顕微鏡的に検査した。培養物中に起こるかも知れない
いずれかの形態学的変化について表記した。媒体を吸引
し、細胞層を０．９％塩化ナトリウム溶液（食塩水）で
２回穏やかに洗浄した。次いでゴム族のポリスマンで稿
やかにかき取って細胞層を０．９％食塩水３ｍ（＋中に
かり取り、テア０ンでコーティングした栓つきのきれい
なガラス管に移した。血を０．９％食塩水３ｍ（２でゆ
すぎ、再びかき取り、細胞を第１の収穫物と一緒にした
。ガラス管をＩＥＣＰＲ−Ｊ遠心分離機で１０分間１５
００　ｒ、ｐ、ｍ、下に遠心分離し、上澄液を吸引した
。

次いで細胞を次の如く抽出した：１００％エタノールヲ
細胞のペレットに添加し、次いでＢｒｏｎｗｅｌｌ　Ｂ
ｉｏｓｏｎｉｋ　ＩＶ型において５０の「ＬＯ」にセッ
トして１０秒間超音波にかけた。１００μＱを蛋白質の
決定のために採取した。１５％水酸化カリウム（ＫＯＨ
）　ｌ　ｍＱを添加し、試料を完全にかき混ぜた。

超音波に続いて、エタノールＫＯＨで処理した試料を水
浴中で６０分間６０°Ｃに加熱した。試料を２ｒｒ＋Ｑ
の蒸留水で希釈した後、これを石油エーテル７ｍ＋２で
３回抽出した。次いで石油エーテル抽出物を蒸留水２ｍ
Ｑで３回洗浄し、最後に窒素流下に乾固させた。

次いで得られた試料を次の如く薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）によって分析した二石油エーテル抽出物から
の残渣を少容量のヘキサン中に入れ、シリカゲル６０Ｔ
ＬＣ板（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ）にスポットを打った。次い
でヘキサン１５０容量部ニジエチルエーテル５０容量部
：氷酢酸５容量部よりなる３相の溶媒系で展開した。そ
してヨウ素蒸気で発色させた。この板・を５つの区分に
分割し、各部分が次の凡そのＲｆ値をもつ分子を含むよ
うにした二区分１−０−０．４、区分２−０．４−０．
５５、区分３−０．５５−０．７、区分４−０．７−０
．９及び区分５−０．９−１．０゜区分２はけん化でき
ないステロールを含有した。ＴＬＣ板の５つの区別を計
数管ビン中へ削り取った。ブランクもクロマトグラフィ
ーにかけた標識してない標準物の削り取り部分から準備
した。ＡＣＳ［Ｆ］計数管カクテル（ｃｏｃｋｔａｉｌ
）を添加し、液体数管分光計で放射性を決定した。［ロ
Ｃ］ヘキサデカン標準物を用いてカウント効果を決定し
た。試料の全蛋白含量を、Ｂｉ。

−Ｒａｄ蛋自分析素を用いて決定した。

５つのＴＬＣ区分の各に対し、結果を壊変／分／蛋白質
ｍｇ（ｄ、ｐ、ｍ／蛋白質ｍｇ）として報告する。

平均ｄ、ｐ、ｍ、／蛋白質ｍ９±平均の標準誤差を変化
パーセント（６％）及び統計学的意味に対して溶媒の対
照物平均と比較した。ＴＬＣの画分２のデータをＨＭＳ
−ＣｏＡリダクターゼの活性禁止の尺度として取った。

試験Ｃ：生体内コレステロール生合成禁止試験：カゴ当
り２匹を入れ且つ粉末のＰｕｒｉｎａ　Ｒａｔ　ｃｈａ
ｗと水を任意に取らせつつ、交互点灯サイクル（午前６
．３０−午後６．３０暗）で７−１Ｏ日間保った重さ１
５０±２０９の雄のＷｉｓｔｅｒ　ＲｏｙａＩＨａｒＬ
ラットを用いて生体内試験をした。中暗におけるコレス
テロール合成の日中の最大値の３時間前に、ラットには
０．５％カルボキシメチルセルロースに溶解した或いは
懸濁液として試験化合物を１ｍＱ／体重１００９の容量
で投与した。対照動物には賦形剤だけを与えた。試験物
質を取ってから１時間後に、ラットに［ｌ−目Ｃ］酢酸
ナトリウム（ｌ−３ｍｃｉ／ミリモル）約２５μＣ１／
体重１００ｇを腹腔内に投与した。中暗から２時間後、
ナトリウムへキサバルビトールの麻酔の状態で血液試料
を得、血清を遠心分離によって分離した。　血清試料を
けん化し、中和し、３β−ヒドロキシステロールを基本
的には５ｐａｒｒｙら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、
　１８７゜９７（１９５０）に記述されているようにデ
イジトニン（ｄｉｇｉｔｏｎｉｎ）で沈殿させた。次い
でし４ｃ］デイシトニドを液体計数管分光計でカウント
した。効果を補正した後、結果を血清１００ｍｆｆ当り
に生成するステロールをｎｃｉ　（ノナキューリ）で計
算した。ステロール合成の禁止を、試験群から生成する
ステロールの、対照群と比較してのｎＣｉでの減少から
計算した。

即ち本化合物は抗過脂肪蛋白症及び抗アテローム性動脈
硬化症に対する用法が示された。

過脂肪蛋白症及びアテローム性動脈硬化症の処置に用い
るのに適当な１日の投薬量は、約１ないし２０００１１
１９、好ましくは１．５ないし１００ｍｇであり、適当
には０．２５ないしｌｏｏＯｍｇ、好ましくは０．４な
いし５０ｍｇの１日２ないし４回の分割投薬量で或いは
遅効形で投与される。

式■の化合物は、そのような徴候に用いることが提案さ
れた公知の化合物、コンパクチン（ＣｏｍｐａｃＬｉｎ
）と同様の方法で投与しうる。適当な１日の投薬量は多
くの因子例えば使用化合物の相対活性力に依存しよう。

例えば好適な化合物（化合物１３）はコンパクチンの０
．５βモルと比べて、試験Ａにおいて９．６ナノモルの
＋ＣＳ。を獲得しているこ・とが示された。それ故に、
本化合物はコンパクチンに対して通常提案されているよ
りもかなり低い或いは同様の投薬量で投与しうろことが
わかる。

本化合物は遊離の酸の形で或いは生理学的に加水分解し
うる且つ許容しうるエステル又はラクトンの形で或いは
製薬学的に許容しうる塩の形で投与でき、種々の形態で
同一の範囲の活性を有する。

それ故に、本発明は弐Ｉの化合物を遊離の酸の形で或い
は生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル又
はラクトンの形で或いは製薬学的に許容しうる塩の形で
投与することによる過脂肪蛋白症及びアテローム性動脈
硬化症の処置法並びにその製薬剤、例えば抗過脂肪蛋白
症剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤として使用するた
めのそのような化合物に関する。

本発明の式■の化合物は後述する実施例７の化合物９の
ラットに対するＬＤ、。値が９３０　ｍｇ／　ｋｇ体重
（経口）である如く、毒性が小さい。

本化合物は単独で或いは製薬学的に許容しうる希釈剤又
は担体及び随時能の賦形剤との混合物として投与でき、
また錠剤、エリキサ−剤、カプセル剤又は懸濁剤のよう
な形態で経口的に或いは注射しうる溶液又は懸濁液の形
で非経口的に投与しうる。

製造しやすさ且つ投与の簡便さの観点から好適な製薬学
的組成物は固体組成物、特に錠剤及び固体充填の又は液
体充填のカプセル剤である。

そのような組成物も本発明の一部を形成する。

次の実施例は本発明を例示する。実施例中、すべての温
度は°Ｃ表示である。

実施例１ メチル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３’−（
４’−フルオルフェニル）−１’　−メチルインドルー
２′−イル１ヘプト−６−エノエート（化合物１） ａ）エチル３−（４’−フルオルフェニル）−１−メチ
ルインドール−２−カルボキシレート（反応Ｑ：化合物
ＸＶＩｌａ） 窒素下、−１０°で撹拌している無水ジメチルアセトア
ミド３０ｖ２中エチル３−　（４’　−フルオルフェニ
ル）インドール−２−カルボキシレート８．０９　　（
２８ミリモル）の溶液に、ナトリウムヒドリド１．６９
　　（３３ミリモル）を添加しＩ：。

この反応混合物を窒素下、−１０°Ｃで４５分間撹拌し
、ヨウ化メチル４．８ｇ　（３２ミリモル）を−１０°
Ｃで添加し、反応混合物を室温まで暖め且つ室温で窒素
下に２時間撹拌した。この反応混合物を氷水４００ｍ１
２中に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和し、ジエチルエーテルで数
回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、水洗
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣を
、シリカゲルカラム及び流出剤としてのクロロホルムを
用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生
成物を含む画分を一緒にし、減圧下に蒸発させ、残渣を
ｎ−ヘキサン／石油エーテルから結晶化して生成物を得
た。融点６１〜６２゜ｂ）３−　（４’−フルオルフェ
ニル）−２−ヒドロキシメチル−１−メチルインドール （反応Ｍ：化合物ＸＶＩＩＩａ） 窒素下、−７８°で撹拌している無水テトラヒドロ７ラ
ン５００ｍＱ中化合物ＸＶＩＩａ　２０．０９（ロアミ
リモル）の溶液に、２５（重量）％ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド／トルエン８０ｍＱを添加し、反応混合
物を窒素下、−７８°で４時間撹拌した。反応混合物を
一１Ｏ°まで暖め、２５（重量）％ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド／トルエンを更に３０ｍｆｆ添加し、次
いでこの反応混合物を窒素下に更に３時間０°で撹拌し
、２５（重量）％ジイソブチルアルミニウムヒドリド／
トルエンを更に３０ｒｎ１添加し、この反応混合物を窒
素下に更に１時間Ｏ℃で撹拌した。次いで反応混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、濾過し、有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下に蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサンでそしゃくして生
成物を得た。融点９９〜１０４゜ Ｃ）３−　（４’−フルオルフェニル）−１−メチルイ
ンドール−２−カルポキサルデヒド（反応Ｎ：化合物Ｉ
Ｖａ） 化合物ＸＶＩＩＩａ　ｌ　７　、Ｏｇ　　（６７ミリモ
ル）、二［１化マンガン９０．０ｇ　（１，０３モル）
及び無水ジエチルエーテル１．２１２の混合物を窒素下
に室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、
ジエチルエーテルを減圧下に蒸発させた。残渣を塩化メ
チレンを流出剤とするシリカゲルカラムのでのフラッシ
ュ・クロマトグラフィーにかけ、生成物を含む画分を集
め、減圧下に蒸発させ、残渣をｎ−ペンタンでそしゃく
して生成物を得た。融点７５〜７９゜ ｄ）（Ｅ）−３−［３’　−（４＃−フルオルフェニル
）−１’−メチルインドール−２′−イルコプロペンア
ルデヒド（反応０：化合物ＩＶｂ）窒素下に一７８°で
撹拌している無水テトラヒドロフラン６００ｍ１２中ト
リーｎ−ブチルスタニルビニルエトキシド１４．５ｇ　
（４０ミリモル）の溶液に１．７Ｍｎ−ブチルリチウム
／ｎ−ヘキサン（４２ミリモル）２５ｍＱを添加し、撹
拌を同一の条件下に２時間維持し、そして無水テトラヒ
ドロフラン６０ｍ０に溶解した化合物ＩＶａ９．Ｏｇ（
３５，６ミリモル）を嫡々に迅速に添加した。

この反応混合物を窒素下に一７８°０で３．５時間撹拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液６０ｍ（ｌで反応を止め
、ジエチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル
抽出物を一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下に蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン及びアセトニトリ
ル間に分配させ（有機スズ化合物の除去のため）、アセ
トニトリル層を減圧下に蒸発させて油を得た。この油を
テトラヒドロフラン３００ｍαに溶解し、水５０ｍ＜１
及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイトレー）３０ｍｇ
を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジ
エチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出
物を一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
乾固するまで蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン／ジエチ
ルエーテルでそしゃくして生成物を得た。融点ｉｉｏ’
〜１１２°。次のバッチは１１５〜１１８°で溶融した
。

ｅ）メチル（Ｅ）−７−［３’　−（４“−フルオルフ
ェニル−１’　−メチルインドール−２′イル］−５−
ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエート（反応
Ａ；化合物Ｖａ）窒素下に一１５°で撹拌している無水
テトラヒドロフラン４００ｍ１２中５０（重量）％ナト
リウムヒドリド１．６９　　（３３，３ミリモル〕の懸
濁液に、アセト酢酸メチル３．５ｍＱ（３２−４ミリモ
ル）を滴々に添加した。この反応混合物を窒素下に一１
５°で２０分間撹拌し、１　、７　Ｍ　ｎ−ブチルリチ
ウム／ｎ−ヘキサン１９ｍＱ（３１，９ミリモル）を添
加し、反応混合物を窒素下に一１５°で２０分間撹拌し
、無水テトラヒドロ７ランｌｏｏｍｆｆ中化合物■ｂ　
５．３ｇ　（１９ミＩＪモル）の溶液を添加し、反応混
合物を窒素下に一１５°で３０分間撹拌した。この反応
混合物を希塩酸で停止し、ジエチルエーテルで数回抽出
した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、水洗し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、−過し、減圧下Ｉこ乾固するまで蒸発させた
。残渣をｎ−ペンタンでそしゃくして（過剰のアセト酢
酸メチルを除去するため）、粗生成物を油として得た。

この生成物はｄ及び■成分に分割できる異性体であった
。

ｆ）メチル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３’
　−（４’−フルオルフェニル）−１′−メチルーイン
ドール−２′−イル１−ヘプト−６−エノエート（方法
ａ）；化合物り窒素下に６０°Ｃで撹拌する無水エタノ
ール２００ｍｆｆ中粗ラセミ体化合物Ｖａ　８．Ｏｇ　
（２０，２ミリモル）の溶液に、ボラン−ｔ−ブチルア
ミン錯体２．Ｏｇを添加した。この反応混合物を窒素下
にＯ′Ｃで３時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液を添
加した。反応混合物を希塩酸で酸性にし、ジエチルエー
テルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒に
し、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に乾固するま
で蒸発させた。得られた油を、シリカゲルカラム及び流
出剤としての１：ｌ酢酸エチル／クロロホルムを用いる
フラッシュ・クロマトグラフィーにかけて精製した。生
成物、即ち４つの立体異性体の混合物を黄色の油として
得た。

得られた立体異性体（エリトロ及びトレオ）の混合物は
常法により２つのラセミ混合物に分離できた。またその
各は２つの光学的に純粋な対掌体に分割できた。これら
の４つの異性体は３Ｒ１５Ｒ；３Ｓ、５Ｓ；３Ｒ，５Ｓ
及び３Ｓ、５Ｒ異性体として表示しうる。好適なものは
３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ異性体であり、ラセミ体は３
Ｒ１５Ｒ−３Ｓ、５Ｓ及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒであ
る。

実施例２ （Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３’（４”−フ
ルオルフェニル）−１’−メチルインドルー２′−イル
］−ヘプトー６−エン酸（方法ｄ）／エステル加水分解
：化合物３）室温で撹拌している９５％水性メタノール
１００１Ｑ中化合物１の１．１９　　（２，７７ミリモ
ル）の溶液に、ＩＮ水性水酸化カリウム２．８ｍ１２（
２−８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３時間
撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣［粗カリウム
塩（化合物２）、４つの立体異性体の混合物１を水に溶
解し、水溶液をジエチルエーテルで抽出した。水性相を
希塩酸で酸性（ｐＨ６，０）にし、ジエチルエーテルで
数回抽出した。シュチルエーテル抽出物を一緒にし、水
洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗生
成物を黄色の油として得た。これは４つの立体異性体の
混合物であった。

所望により、カリウム塩又は遊離酸（化合物３）は、２
つのラセミ混合物に分離できた。またその各は２つの光
学的に純粋な対掌体に分割できた。

これらの４つの異性体は３Ｒ，５Ｒｉ　３Ｓ、５Ｓ　。

３Ｒ，５Ｓ及び３３，５Ｒ異性体として表示しうる。好
適なものは３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ異性体であり、ラ
セミ体は３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ、５Ｓ及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ
、５Ｒである。

実施例３ （Ｅ）−６−［３’　−（４”−フルオルフェニル）−
１’　−メチルインドール−２′−イルエチニル］−４
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン（方法ｅ）／ラクトン化；化合物４） ａ）無水ベン４フ５０ｍＩ２中粗化合物３の１，１ｇ　
（２，８７ミリモル）の溶液を８時間還流させた。溶液
を減圧下に蒸発させ、残渣を、１９：１クロロホルム／
メタノールを流出剤として用いるシリカゲルカラムでの
フラッシュ・クロマトグラフィーにかけて生成物（化合
物４）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。

ｂｉ）得られた異性体の混合物を、シリカゲルカラム及
び溶媒としての７：２：ｌメチルｔ−ブチルエーテル／
ｎ−ヘキサン／アセトンを用いる高速液体クロマトグラ
フィーで分離して、ラセミ体トランス化合物（化合物５
）を得た。融点１４７−１５０°。次のバッチは１５０
−１５４’で溶融した。

ｂ■）得られたトランス・ラセミ体を常法により、例え
ば（ｉ　Ｘ−）−α−ナフチルフェニルメチルクロルシ
ランと反応させることにより、（ｉＩ）得られたジアス
テレオ異性体シリロキシ化合物を分離し、そして（ｉｎ
）シリル基を、上述したように酢酸及びテトラヒドロフ
ランの混合物中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドで開裂させることにより分割できた。非晶質の固
体４Ｒ，６３対掌体は［ｆｆｌ　”−−１８，５°　（
ＣＨｓＣＩ　ｓ、Ｃ−０，２ｇ）を有した（化合物１７
）。４Ｓ。

６Ｒ対掌体も非晶質の固体であった。

Ｃ）ラセミ体シス−ラクトンはシリカゲルカラムからも
分離できた（化合物６）。融点４８〜６２℃（分解）。

これも常法により２つの光学的に純粋な対掌体に分割で
きた。２つの立体異性体は４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ、６Ｓ異
性体として表示でき、前者が好適である。

実施例４ メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−［３’　−（４”　−フルオルフェニル）−１
’　−（１“−メチルエチル）インドルー２′−イル１
ヘプト−６−エノエート（化合物７）ａ）　　　（Ｅ）
　−３−［３’−（４′−フルオルフェニル）−１’　
−（１”−メチルエチル）インドルー２′−イル］−プ
ロプー２−エナル（反応ＡＡ；化合物ＩＶｃ） 窒素下−１０’−０’で撹拌する無水アセトニトリル２
０〇−中オキシ塩化燐５９ｍ１２　（８２，５ｇ。

０．５３９２モル）の溶液に、無水アセトニトリル２０
０ｍ１２中３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアクロレイン５
０ｍ１２　（４９，６ｇ、　０．５モル）の溶液を３０
分間に亘ってゆっくり添加した。次いで００−５°で撹
拌する反応混合物に３−（４’　−フルオルフェニル）
−１−（１’−メチルエチル）インドール（Ｘｎ［Ａａ
）　４５．３　ｇ　（０，１７８８モル）を２分間に亘
って一部ずつ添加した。この反応混合物を窒素下に２４
時間還流させ、室温まで冷却し、そして温度が２６″を
越えないようにトルエン２２及び水２１中水酸化ナトリ
ウム１３０ｇの溶液の冷（１０’）撹拌混合物中にゆっ
くりと注いだ。反応混合物を濾過して不溶物を除去し、
トルエン層を分離し、水ｌｌずつで２回洗浄した。

更なる不溶物を濾別し、トルエン層を減圧下に５０＠−
６０”で蒸発させた。得られた粘稠な油を、塩化メチレ
ンを流出剤とするシリカゲル（２０−２３０メツシュＡ
ＳＴＭ）５５０　ｇでのクロマトグラフィーにかけ、２
時間に亘って２０の１００−の画分を集めた。所望の生
成物を含む画分（薄層クロマトグラフィーで決定）を−
緒にし、減圧下及び５０’−６０°Ｃで乾固するまで蒸
発させて粗面体生成物を得た。この粗生成物を還流する
無水エタノール７０ｄに溶解し、得られた溶液を６５″
まで冷却し、ｎ−へブタン７０ｍｆ２を添加し、得られ
た溶液を一５°−０″に１５分間冷却した。

沈殿した固体を濾過によって集め、氷冷したｎヘプタン
２０ｄで洗浄し、５０’−５５’で真空乾燥して黄色の
生成物を得た。融点１２２’−１２３°。次のバッチは
１２９−１３２’で溶融した。

３−（４’−フルオルフェニル−１−（Ｍメチルエチル
）インドール（融点９４．５−９５’）を４−クロルア
セチル−１−フルオルベンゼン及びＮ−（４−フルオル
ベンゾイルメチル）−Ｎ−（ｌ−メチルエチル）アニリ
ン（融点７８−８１”）から常法で製造した。

ｂ）　メチル（±）−（Ｅ）−７−［３’　−（４”フ
ルオルフェニル）　−１’　−（Ｍ−メチルエチル）−
インドルー２′−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソ
ヘグト−６−エノエート（反応Ａ；化合物ｖｂ） メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）　−３，５−ジヒドロ
キシー７−　［３’　−（４“フルオルフェニル）−１
’　−（１＃−メチルエチル）−インドルー２′−イル
］ヘプト−６−エノエート（方法ａ）／立体特異的；化
合物７） ｌｅ）と同様、融点９５−９７″′ 生成物はＲ及びＳ成分に分割できるラセミ体であった。

Ｃ） （１）室温で撹拌している無水テトラヒドロ７ラン（リ
チウムアルミニウムヒドリドの存在下に蒸留）４００ｍ
ｌｌ中粗化合物Ｗｂ　　１２．２ｇ（収率１００％とし
て２６モリモル）の溶液に１Ｍトリエチルポラン／テト
ラヒドロフラン３０ｍ１２　（３０ミリモル）を滴々に
添加し、空気５５ｍ１２（７６０ｍｍＨｇ及び２５″に
おいて）を５分間に亘ってバブリングし、反応混合物を
室温で窒素下に２時間撹拌した。この反応混合物を一８
０°まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇＣ３
４ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下に一８０″
で夜通し撹拌した。反応混合物を−ｌＯ°−０°まで暖
め、ｐＨを２に低下させるのに十分な２Ｎ塩酸を滴々に
添加して反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した
。このジエチルエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶
液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に黄色の油、即ち粗エチルポレートエステルまで蒸発
させた。無水メタノール４００ｍ１２を添加し、反応混
合物を室温で２．５時間撹拌した。メタノールを減圧下
及び４０″で蒸発させ、残渣を４＝１（容量）クロロホ
ルム／酢酸エチルに溶解し、同一の溶媒を流出剤とする
シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけた。

比較的純粋な生成物を含有する両分を一緒に減圧下に蒸
発させて、生成物を油として得た。

（ｉｉ）　　純粋なりロマトグラフイーの両分（いくら
かの生成物を含有するもの）を減圧下に蒸発させ、残渣
をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンでそしゃくシ、メ
タノールをエチルポレートエステルに添加した時に生成
する結晶を種にして生成物（９６％エリトロ）を白色の
粉末として得た。融点１２２°−１２４’ この生成物は２つの光学的に純粋な対掌体、即ち３Ｒ，
５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ異性体に分割しうるラセミ体であっ
た。なお前者が好適であった。

実施例５ エリトロ−（±”）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ７
−　［３’　−（４“−フルオルフェニル）＝１’−（
１“−メチルエチル）インドルー２′イル］ヘプト−６
−エン酸（方法ｄ）／エステル加水分解；化合物８） （ａ）ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（４，５ミリモル）４
．５−及び化合物７の２．０ｇ（４，７ミリモル）を室
温下に２時間、エタノール１５０ｍ１２中で撹拌し、溶
媒を減圧下に除去し、残渣を水５〇−に溶解した。水溶
液をジエチルエーテルでゆっくり抽出し、水性層中のエ
ーテルの痕跡量を減圧下に除去し、水性層を凍結乾燥し
てラセミ体生成物をそのナトリウム塩（化合物９）とし
て得た。

融点１９４−１９７℃（高純度精製品の融点２０４−２
０７°Ｃ（分解））。

φ）化合物９を水に溶解し、溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２ま
で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。

このジエチルエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウムで３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させて、粗固体のラセミ体遊離酸（化合物８）を得た
。

ナトリウム塩及び遊離酸はその３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５
Ｒ異性体に分割でき、前者は好適であつノこ。

実施例６ （Ｅ）−（±）＝４−（ヒドロキシ−６−［３’（４′
−フルオルフェニル）−Ｍ　−（１’　−メチルエチル
）−インドルー２′−イルエチニル１３．４．５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（方法ｅ）／接
触ラクトン化；化合物１０） 粗化合物８（いくらかのトレオ異性体を含む）６．９ｇ
及びＮ−シクロへキシル−Ｎ’　−［２−（Ｎ′−メチ
ルモル７オリニウム）エチル］カルボジイミドｐ−トル
エンスルホネート７ｇを塩化メチレン３００１Ｔ１１２
中において室温下に３時間撹拌した。反応混合物を水で
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せた。残存する油（化合物１０を含有）を、７：２：ｌ
（容量比）メチルＬ−ブチルエーテル：ｎ−ヘキサン：
アセトンを流出剤として用いるシリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーにかけた。ラセミ体トランス−ラクト
ンを含有する最初の両分を一緒にし、減圧下に蒸発させ
て生成物（化合物ＩＩ）をフオームとして得た。シス化
合物を含有する画分を減圧下に蒸発させ、融点＋７Ｏ−
１７５６（分解）の固体生成物（化合物１２）を得た。

トランス及びシス生成物はそれぞれその４Ｒ。

６Ｓ及び４Ｓ、６Ｒ又は４Ｒ，６Ｒ及び４３，６Ｓ異性
体に分割しうるラセミ体であり、それぞれの場合前者が
好適であった。

実施例７ ナトリウムエリトロ−（±’）−（Ｅ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−７−［３’　−（４“−フルオルフェニル’
）−１’　−（１’−メチルエチル）インドルー２′−
イル〕ヘプト−６−エノエート（別法／方法ｄ）／ラク
トン加水分解；化合物１３−化合物９） 対応するトランス−ラクトン（参照、実施例６）２−６
ｇ、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２，６ｍ１２（６
，３ミリモル）及び無水エタノール２０〇−を室温で２
時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残渣を水
１５０−に溶解した。水溶液を穏やかにジエチルエーテ
ルで洗浄し、凍結乾燥して固体のラセミ体生成物を得た
。この化合物はその光学的に純粋な異性体３Ｒ，５Ｓ（
［σ］竹−−１３．３３°（ＣＨＣＩ　、、ｃ＝０．９
９ｇ）；化合物１４）及び３Ｓ、５Ｒ（化合物１５）に
分割できた。前者は好適であった。

３　Ｒ，５Ｓ異性体は上述の方法により、光学的に純粋
な化合物２０からも直接製造できた。

実施例８ ナトリウムトレオー（±）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロ
キシ−７−［３’　−（４“−フルオルフェニル）−１
’−（１“−メチルエチル）インドルー２′−イル］ヘ
プト−６−エノエー＋−（化合物１６） 実施例７と同様にして対応するシス−ラクトンから製造
しＩ；。

この化合物もその光学的に純粋な異性体３Ｒ。

５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒに分割できた。前者が好適であった
。

実施例９ （Ｅ）−トランス−６３−［３’　−（４“−フルオル
フェニル）−１’−メチルインドルー２′イルエチニル
］−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ビランー２−オン（化合物１７） ａ）３−（４’−フルオルフェニル）−１−メチルイン
ドール−２−カルボキサルデヒド（反応Ｒ・化合物ＩＶ
ｄ） 窒素下に０℃で撹拌するジメチルホルムアミド２１３−
にオキシ塩化燐７８．５ｍ＋２　（０，８４モル）を２
０分間に亘って滴々に添加した。この間反応混合物の温
度をｌＯ″を越えさせなかった。反応混合物を８０″ま
で加熱し、ジメチルホルムアミド２７〇−中３−（４’
−フルオルフェニル）ｌ−メチルインドール１６３．５
ｇ　（０，７２７モル）の溶液を反応混合物の温度が８
１’−８３”に保てるような速度で添加し、反応混合物
を８０゜−８１’に５時間保ち、そして１５％水酸化ナ
トリウム溶液ＩＡを、反応混合物の温度が３５゜４０″
に保てるような速度で嫡々に添加し、反応混合物を窒素
流下に撹拌した。この反応混合物を２５″まで冷却し、
固体を濾過によって集め、水５０〇一部分で３回洗浄し
、塩化メチレン５００ｄに溶解した。塩化メチレン溶液
をシリカゲル（７０−２３０メツツユＡ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、
）５００ｍＣを通して濾過し、シリカゲルを塩化メチレ
ン２１で注意深く洗浄した。塩化メチレン溶液を一緒に
し、減圧下に３００ｍ１２の容量まで濃縮し、無水エタ
ノール３００ｍ１２を添加し、反応混合物を内部温度が
７８°に達するまで蒸留した。反応混合物を００まで冷
却し、沈殿した明黄色の生成物を濾過によって集め、室
温で真空乾燥した。融点８０゜５’−８１，５゜ ｂ）　　３−（４’−フルオルフェニル）−２−ヒドロ
キシメチル−１−メチルインドール（反応Ｓ・化合物Ｘ
　Ｖｌｌ　ａ　） 窒素下に０°Ｃで撹拌する水素化ホウ素ナトリウム９．
６　ｇ　（０，２５モル）、テトラヒドロ７ラン６５０
ｍ１２及びメタノール６５ｍ１２の混合物に、反応混合
物の温度を１４°を越えないようにして、テトラヒドロ
フラン６５０Ｉｎｉ２中化合物ｒＶｄ　　１６０ｇ（０
，６３２４モル）の溶液を２０分間に亘って添加した。

この反応混合物を窒素下５’−１０゜で３０分間撹拌し
、テトラヒドロフラン及びメタノールを大気圧下に蒸留
した。油状残渣（２０〇−３００ｄ２）にトルエン１１
を添加し、残存テトラヒドロ７ランを温度が１０８°−
１１０°に達するまで大気圧下に蒸留した。トルエン溶
液を４０″まで冷却し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム１゜
３２を急速に添加し、２相を混合し、分離した。

有機相を５０°−５５°まで加熱し、ｎ−ヘキサン１．
１１を添加し、溶液を５°まで冷却し、沈殿した無色の
生成物を濾過によって集め、室温で１６時間真空乾燥し
た。融点１１０’−Ｉｌｌ’ｃ）　　２−クロルメチル
−３−（４’　−フルオルフェニル）−１−メチルイン
ドール（反応Ｔ；化合物ＸＸＩＩＩＩａ） 窒素下に一７″で撹拌するテトラヒドロフラン（モレキ
ュラーシープで乾燥）６５〇−中化合物ＸＶＩＩｌａ　
　６３．８ｇ　（０，２５モル）の溶液に、塩化チオニ
ル２９．５ｄ　（０，４０４モル）を１０分間に亘って
添加した。反応混合物を窒素下に−５”−０６で２．５
時間撹拌し、トルエン３５０ｍ１を（反応混合物の温度
を５°又は５＠以下に保つために冷却しながら）添加し
、テトラヒドロ７ラン及び過剰の塩化チオニルを、反応
混合物の容量が約４００−になるまで０−５−２ｍ＋ｍ
Ｈｇ及びＯ″１０　ａで蒸留し、トルエンを更に３５〇
−添加し、溶媒１００−を０．５−ｌｍｍＨｇ及びＩＯ
″２０°で蒸留して、生成物のトルエン溶液を得た。

ｄ）　　３−（４’−フルオルフェニル）−１−メチル
−２−トリフェニルホスホニウムメチルインドールクロ
ライド（反応Ｖ；化合物ＸＸｒＶａ） 窒素下に１５’−２０°で撹拌するＣ）で得られた溶液
に、トルエンｌｌ中トリフェニルホスフィン６６．２　
ｇ　（０，２５モル）の溶液を３分間に亘って添加し、
反応混合物を窒素下に１０８°−１１Ｏ″で５時間撹拌
し、２５＠に冷却した。生成物を濾過で集め、トルエン
５０ｄ部分で２回及びｎ−へブタン５０戒で１回洗浄し
、真空乾燥した。

融点２７０＠−２７１”（分解）。

ｅ） （Ｅ）−４βＲ−（１、ｌ’　−ジメチルエチル−ジフ
ェニルシリロキシ）−６αＳ−［３’−（４“−フルオ
ルフェニル）−１−メチルインドルー２′−イルエテニ
ルコー２β−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン及び対応する（Ｚ）形（反応Ｗ：化合物
ＸＸＶＩａ及びｘｘｖｘｂ）減圧下にトルエンを除去し
且つ使用前に高真空下に乾燥した化合物ＸＸＩＶａ　　
４．Ｏｇ　（７，４７ミリモル）の無水テトラヒドロフ
ラン（ナトリウム及びベンゾフェノンから新しく蒸留）
１００ｍ１２中スラリーを室温で窒素下に撹拌し、これ
に１゜３　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン（７
，８ミリモル）６．０−を７分間に亘って滴々に添加し
た。反応混合物を０°まで冷却し、無水テトラヒドロ７
ラン２〇−中の化合物（減圧下にトルエンを除去し且つ
使用前に高真空下に乾燥）２．９８ｇ　（７，４８ミリ
モル）を５分間に亘って滴々に添加し、無水テトラヒド
ロフランを更にｌ〇−添加し、反応混合物を約０″に４
５分間維持し、室温まで暖め、室温に１７時間維持し、
反応混合物を窒素流中で撹拌した。反応混合物を水５０
〇−中に注ぎ、ジエチルエーテル２５０ｍ１２ｉ分で４
回抽出しｔ；。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。

最後の痕跡量のジエチルエーテルを高真空下に除去して
半固体残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラム及び塩
化メチレンを流出剤として用いる中圧液体クロマトグラ
フィーに供し、薄層クロマトグラフィーで決定される如
き１つの生成物及び１つ又はそれ以上の汚染物又は生成
物の混合物（１つ又はそれ以上の汚染物を含む又は含ま
ない）を含有する両分を再循環して（Ｅ）（即ちトラン
ス）オレフィン（化合物Ｘ　Ｘ　ＶＩ　ａ　）を橙色の
フオームとして、また（Ｚ）（即らシス）オレフィン（
化合物Ｘｘ■ｂ）を橙色の７オームとして得た。

ｆ） （Ｅ）−４βＲ（１１’　−ジメチルエチル−ジフェニ
ルシリロキシ）−６αＳ−［３’　−（４“−フルオル
フェニル）−１メチルインドルー２′−イルエチニル１
−２−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビラン；化合物Ｘ　Ｘ　ＶＩ［ａ及びその６βＲ異
性体；化合物ｘｘｖｕｂ（反応Ｘ） 化合物ＸＸＶＩａ　　１．１８ｇ　（１，９ミリモル）
を氷酢酸５６−に溶解し、テトラヒドロ７ラン３７．２
ｍ１２を添加し、蒸留水１８．６ｍ１２をゆっくり添加
し、反応混合物を全体を通して室温で撹拌した。反応混
合物を６０″で１８．５時間撹拌し、冷却させた。テト
ラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、反応混合物を蒸留
水５００ｍ１２中に注ぎ、ジエチルエーテル３０〇一部
分で４回抽出した。ジ工チルエーテル抽出物を一緒にし
、飽和炭酸水素ナトリウムで（振とう時に気体が発生し
なくなるまで）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に乾固す
るまで蒸発させた。最後の痕跡量の溶媒を高真空下に除
去して黄色のフオームを得た。このフオームを、シリカ
ゲル２５０ｇ及び流出剤としてｌ：　ｌ　（容量）ジエ
チルエーテル／ｎ−ヘキサン２５０ｇを用いることによ
るフラッシュ・クロマトグラフィーにかけて化合物Ｘ　
Ｘ　Ｖｎ　ａ及び化合物ＸＸ■ｂを得た。

ｇ）　　　（Ｅ）　−４βＲ−（１，１’　−ジメチル
エチル−ジフェニルシリロキシ）−６αＳ−［３−（４
“−フルオルフェニル）−１−メチルインドルー ３　、４　、５　、６−テトラヒドロ−２Ｈービランー
２ーオン（反応Ｙ；化合物ＸＸＶＩＩＩａ）アセトン（
使用直前に活性１のアルミナのカラム中を通過）８−中
化合物ＸＸＶＩ［ａ　　２３６．８ｍ３（０．３９１ミ
リモル）の溶液を、Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシ
ド（Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシトハイドレート
を高真空下に９０″に２〜３時間加熱することによって
製造）１３７。

５■（１　、１　７　４ミリモル）に添加し、反応混合
物を固体が溶解するまで室温で窒素下に撹拌し、ジクロ
ルトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（Ｉ［
）２３．５■（０．０２５ミリモル）を添加し、反応混
合物を窒素下に５５分間撹拌し、ジエチルエーテルＩＯ
−を添加し、得られた固体をジエチルエーテルで数回洗
浄した。このジエチルエーテル洗浄物を一緒にし、ジエ
チルエーテルを殆んど乾固するまで減圧下に蒸発させ、
残渣をジエチルエーテルｌｏｏ＋ｎ１２に溶解した。ジ
エチルエーテル溶液を、氷冷した２．５％塩酸１００ｍ
Ｑ部分で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０〇−で
２回及び飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで１回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に乾固するま
で蒸発させて粗生成物を黄色の油として得た。

ｈ）　　　（Ｅ）−１−ランス−６３−　［３’　−　
（４“フルオルフェニル）−１’　−メチルインドルー
２′−イルーエチニル］−４Ｒ−ヒドロキシ−３　、４
　、５　、６−テトラヒドロ−２Ｈービランー２ーオン
（方法ｄ）／脱保護基；化合物１７） 窒素下に室温で撹拌する無水テトラヒドロフラン１８−
中粗化合物Ｘ　ＸＶ］Ｉ［ａ　　２　３　７　、５ｍｓ
　（０　。

３９１ミリモル）の溶液に氷酢酸１１３μβを滴々に添
加し、次いで１Ｍテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフル
オリド／テトラヒドロフラン１．５６４ｍ１２を滴々に
添加した。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌し、
氷冷水２０Ｏｄ中に注ぎ、ジエチルエーテル７５Ｉ１１
１２部分で４回抽出した。有機相を一緒にし、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液３００ｄで１回及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液３０〇−で１回洗浄し、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、最後の痕跡
量を減圧下に蒸発させて黄色の油を得た。これをジエチ
ルエーテルでそしゃくして生成物を淡黄色の固体として
得た。この方法を３回繰返し、更なる生成物を母液から
得た。

ラセミ体の分割によって得られる第２のバッチは［α］
ｉＪ＝−１８．５°（　ＣＨＣｌ　３、ｃ−０．２ｇ）
［（参照、実施例３）ｂ）ｉｊ）］を有した。

対応する（Ｅ）、シス６　Ｒ，４　Ｒ異性体も、化合物
ｘｘｗｂから同様にして得た（化合物１８）。

対応する（Ｚ）、トランス６Ｓ，４Ｒ異性体も同様にし
て得た：化合物１９。ｘｘｖｔｂから始めて［α］Ｂー
＋１３６．９３５°（ＣＨ，ＣＩ，、Ｃ＝１、２４ｇ）
。

実施例１０ （Ｅ）−トランス−６３−　［３’−’（４’−フルオ
ルフェニル）−１’　−（１“−メチルエチル）インド
ルー２′−イルエチニル］−４Ｒ−ヒドロキシ−３．４
，５．６−テトラヒドロ−２Ｈーピランー２ーオン（化
合物２０） ＸＸＩＩＡａから出発し且つ実施例９と同様にして製造
した。例示されるラクトンは実施例９）ｅ）である。［
σ］　’Ｂ　＝−　１　５．８　４’　（ＣＨＣｌ３、
Ｃ−１、３ｇ）。

化合物１〜２０は次の構造を有した： 化合物１　：　　Ｒ−４−Ｆ−ＣｓＨ，”−；　Ｒｏ＝
ＣＨｓ　；　Ｒ２＝Ｒｓ−Ｈ；　Ｘ−（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ
；　Ｚ−１１ａ　；　Ｒｉ＝Ｈ；　Ｒｙ−ＣＨｘ（４つ
の立体異性体の混合物）。

化合物２　：　　Ｒ−４Ｆ　　Ｃ５Ｈａ　　；　Ｒｅ−
ＣＨ３；Ｒ，−Ｒ３Ｈ；Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ−ＣＨ；Ｚ−１
１ａ；Ｉ？、−Ｈ；Ｒ７−Ｋ（４つの立体異性体の混合
物）。

化合物３　：　　Ｒ−４Ｆ　　Ｃ６Ｌ　　；　Ｒｏ−Ｃ
Ｈｓ　；Ｊ−Ｒ，＝Ｈ；　Ｘ−（Ｅ）ＣＨ−Ｃ８；　Ｚ
＝　ｌｌａ；　Ｒ，−Ｒ７−Ｈ（４つの立体異性体の混
合物）。

化合物４　：　　Ｒ＝４　　Ｆ　　ＣａＨ４；　Ｒｏ−
Ｃ）！ｓ　；Ｒ２−Ｒ３−Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ−ＣＨ
；　Ｚ−１１ｂ；　Ｒ６−Ｈ（４−Ｍ）立体異性体の混
合物）。

化合物５　：　　Ｒ＝４　　Ｆ　　ＣｌＨ４；　ＲＯ−
ＣＨ３；　Ｒ１−Ｊ−Ｈ；　Ｘ−（Ｅ）ＣＨ−ＣＨ；　
Ｚ−［１ｂ；　Ｒ５−Ｈ（トランス−ラセミ体） 化合物６　：　　Ｒ＝４−Ｆ−ＣＩ［（４−；Ｒ，＝Ｃ
Ｈ３：Ｒ２＝Ｒ，−Ｈ；　Ｘ−（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ；　Ｚ
−１１ｂ　；　Ｒｅ−Ｈ（シス−ラセミ体）。

化合物７　：　　Ｒ＝４−Ｆ−Ｃ，Ｈ，−；Ｒｏ−ｉ　
−Ｃ，Ｈ，；Ｒ１−Ｒｓ　−Ｈ；　Ｘ＝　（Ｅ）ＣＨ＝
　ＣＨ；　Ｚ−目ａ　；　Ｒｅ−Ｈ；　Ｒ７−ＣＨ，（
エリトロラセミ体）。

化合物８　：　　Ｒ＝４−Ｆ−ＣｓＨ４−；Ｒｏ”ｉ　
−Ｃ３Ｈ７；Ｒｚ−Ｒｓ−Ｈ；　Ｘ−（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ
；　７．−１１ａ；　Ｒａ−Ｒｙ−Ｈ（エリトロラセミ
体）。

化合物９：　　（＝化合物１３）：Ｒ＝４−Ｆ−Ｃ，Ｈ
。

；　Ｒｏ＝　１−ＣｓＨｔ　；　Ｒ２＝Ｒｓ＝Ｈ；　Ｘ
＝　（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ；　Ｚ＝１１ａ；　Ｒ５−Ｈ；　
Ｒｙ””Ｎａ　（エリトロラセミ体）。

化合物１０　：　　Ｒ＝４−Ｆ−Ｃ，Ｈ，−；　Ｒ，−
ｉ−Ｃ，Ｈア；Ｒ１−Ｒ３−Ｈ，Ｘ＝（Ｅ）Ｃ）Ｉ−Ｃ
Ｈ，Ｚ−ｕｂ；　Ｒ，−Ｈ（４ツの立体異性体の混合物
）。

化合物１１　：　　Ｒ＝４Ｆ　　ＣａＨ４；Ｒ，−ｉ　
　Ｃ５Ｈｔ：Ｒｘ−Ｒ５−Ｈ：　Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ
；　Ｚ−１１ｂ；　Ｒａ”Ｈ（）　７ンス一ラセミ体）
。

化合物１２　：　　Ｒ＝４　　Ｆ　　ＣｓＨ４；Ｒｏ＝
＋　　Ｃ３Ｈ７；Ｒ２−Ｒ３−Ｈ；　Ｘ−（Ｅ）ＣＨ−
ＣＨ；　Ｚ−１１ｂ；　Ｒ，−Ｈ（シス−ラセミ体）。

化合物１３：　（−化合物９）。

化合物１４：　　Ｒ−４Ｆ　　ＣＪａ　　；Ｒｏ＝ｉ　
　ＣＪｔ；Ｒ，−Ｒ，−Ｈ，Ｘ−（Ｅ）ＣＨ−ＣＨｉＺ
−１［ａ、Ｒ，−Ｈ；Ｒ７−Ｎａ（エリトロ／３Ｒ，５
Ｓ異性体）。

化合物１５：　　Ｒ””４　　Ｆ　　ＣａＨ＊　　；Ｒ
ｏ−ｉ　　Ｃ３Ｈ７；Ｒ２＝Ｒ，＝Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ；　Ｚ＝　ｌｌａ；　Ｒ，＝Ｈ；Ｒｒ＝Ｎａ（
エリトロ３Ｓ、５Ｒ異性体）。

化合物１６　：　　Ｒ−４−Ｆ−Ｃ，Ｈ，−；　Ｒ，−
１−ＣｓＨｔ　；Ｒｚ＝Ｒｓ−Ｈ；　Ｘ−（Ｅ）ＣＨ−
ＣＨ；　Ｚ＝　Ｉｌａ　；　Ｒａ−Ｈ；　Ｒ７−Ｎａ　
（トレオラセミ体）。

化合物１７　：　　Ｒ−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ，−、Ｒｅ−Ｃ
ＨＩ　；　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ−ＣＨ；
　Ｚ＝　Ｉｌｂ；　Ｒｅ−Ｈ（ト５　ン７゜／６Ｓ、４
Ｒ異性体）。

化合物１８：　　Ｒ＝４−Ｆ−１１，Ｈ，−；ＲＯ＝Ｃ
Ｈ３；Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ−ＣＨ；　Ｚ
＝　Ｉｌｂ；　Ｒｉ”Ｈ（シス６Ｒ。

４Ｒ異性体）。

化合物１９　：　　Ｒ＝４−Ｆ　　ＣｓＨ＜　　；　Ｒ
ｏ＝ＣＨｓ　：　Ｒｘ＝Ｒｓ＝Ｈ：　Ｘ−（Ｚ）ＣＨ＝
ＣＨ；Ｚ−Ｊｉｂ；Ｒｅ−Ｈ（）　ラ’ｙ　；１／６５
．４　Ｒ異性体）。

化合物２０：　　Ｒ＝４　　Ｆ　　Ｃ６Ｈ４；Ｒｏ−ｉ
　　Ｃ３Ｈ７；Ｒｚ−Ｒｓ−Ｈ；　Ｘ＝（Ｅ）ＣＨ−Ｃ
Ｉ（；　Ｚ−１１ｂ；　Ｒｅ−Ｈ（ｈ　ランス／６５，
４Ｒ異性体）。

次の表の化合物は、上述の実施例と同様にして或いは前
述の方法に従って製造することができた。

［略号：　ＤＢ＝二重結合 Ｄ＝ジアステレオマーの混合物（４つ の立体異性体） Ｅ−エリトロラセミ体（２つの立体異 性体） Ｔ−トレオラセミ体（２つの立体異性 体）］ 異性体の欄においてＤで表示される第■及び■表の化合
物の各々は分離しうる４つの立体異性体の混合物である
。得られる４つの光学的に純粋な対掌体は３Ｒ，５Ｒ，
３Ｓ、５３，３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ異性体として表
示しうる。化合物１２３−１２５の場合を除いて、好適
なものは３Ｒ。

５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ異性体、及びそのラセミ体、即ち後
者の方が好適であるが３Ｒ，５Ｒ−３５，５８（トレオ
）ラセミ体及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ（エリトロ）ラ
セミ体である。化合物１２３−１２５の好適な異性体は
、３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ異性体、及びそのラセミ体
、即ち前者の方が好適であるが３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ、５Ｓ
　（エリトロ）ラセミ体及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ（
１−レオ）ラセミ体である。異性体の欄において、Ｅで
示される第１及び■表の化合物の各々は、例えば先に詳
細に述べたように（ｉ）ラクトン化、（ｉｉ）２つのジ
アステレオ異性体シリロキシ化合物の混合物への転化、
（ｉｉｉ）ジアステレオ異性体シリロキシ化合物のクロ
マトグラ、フィーによる分離、（ｊｖ）シリル基の開裂
及び（ｖ）得られた光学的に純粋なラクトンの加水分解
、により分割して３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒ対掌体とし
うるエリトロラセミ体である。異性体の欄においてＴで
示される第■及び■表の化合物の各々は、例えば同一の
方法で分割して３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ、５Ｓ対掌体とする
ことのできるトレオラセミ体である。

異性体の欄においてシスで示される第■及び■表の化合
物の各々はシス−ラセミ体であり、異性体の欄において
トランスで示されるこれらの表の化合物の各々はトラン
ス−ラセミ体である。このシス及びトランスはラクトン
環の４−及び６−位における水素原子の相対位置に関す
るものである。

化合物８５及び１３２のシス−ラセミ体は分割して４　
Ｒ，６Ｓ及び４Ｓ、６Ｒ対掌体を、及び第■及び■表の
他のシス−ラセミ体は分割して４Ｒ１６Ｒ及び４Ｓ、６
Ｓ対掌体を得ることができる。この場合４Ｒ，６Ｓ及び
４Ｒ，６Ｒ対掌体は好適である。化合物８６及び１３３
のトランス−ラセミ体は分割して４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ、
６３対掌体を、及び第■及び■表の他のトランス−ラセ
ミ体の各は分割して４Ｒ，６Ｓ及び４Ｓ、６Ｒ対掌体を
得ることができる。この場合４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ，６Ｓ
対掌体は好適である。シス及びトランス−ラセミ体は先
に既述した方法の工程（ｉｉ）−（ｉｖ）で分割しうる
。

前記化合物に対して次のデータを得た。断らない限り、
データは２００ｍＨｚで測定したＮＭＲスペクトルであ
る。シフトをテトラメチルシランに対するｐｐｍで表示
した。

略号 Ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｄｄ−二重線の二重線、七−
三重線、ｑ−四重線、Ｑ−三重線、ｍ−多重線、ｂｒ−
ブロード、ｂｓ−ブロードな単一線、ｂＱ＝四重線の二
重線、ｄｔ＝三重線の二重線錦　” ４■ ４ｎ　　ｔ〜 包　！

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ及びＲ＿０の１つは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であ りそして他は１級又は２級のＣ＿１＿−＿６アルキル、
   Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル或いはフエニル−（ＣＨ
   ＿２）ｍ−であり、但し、 Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ（ｔ−ブトキシは除く）、トリフルオルメ
   チル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシ
   であり、 Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ３アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル
   、フェノキシ又はベンジロキシであり、 Ｒ＿６＿ａは水素、Ｃ＿１＿−＿２アルキル、Ｃ＿１＿
   −＿２アルコキシ、フルオル又はクロルであり、そして
   ｍは１、２又は３である、但し Ｒ＿５及びＲ＿５＿ａの両方はＲ＿４が水素のとき水素
   でなければならず、Ｒ＿５＿ａはＲ＿６が水素のとき水
   素でなければならず、Ｒ＿４及びＲ＿５の高々１つがト
   リフルオルメチルであり、Ｒ＿４及びＲ＿５の高々１つ
   がフェノキシであり、またＲ＿４及びＲ＿５の高々１つ
   がベンジロキシであり、 Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿
   ６シクロアルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ（ｔ−ブ
   トキシを除く）、トリフルオルメチル、フルオル、クロ
   ル、フェノキシ又はベンジロキシであり、 Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ３アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル
   、フェノキシ又はベンジロキシである、但し Ｒ＿３はＲ＿２が水素のとき水素でなければならず、Ｒ
   ＿２及びＲ＿３の高々１つがトルフルオルメチルであり
   、Ｒ＿２及びＲ＿３の高々１つがフェノキシであり、ま
   たＲ＿２及びＲ＿３の高々１つがベンジロキシである、 の化合物。