HU217629B - Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217629B
HU217629B HU9203780A HU9203780A HU217629B HU 217629 B HU217629 B HU 217629B HU 9203780 A HU9203780 A HU 9203780A HU 9203780 A HU9203780 A HU 9203780A HU 217629 B HU217629 B HU 217629B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
fluvastatin
sodium
carbonate
water
Prior art date
Application number
HU9203780A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63328A (en
Inventor
Mohan B. Kabadi
Richard Victor Vivilecchia
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36808687&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217629(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Priority to HU0000790A priority Critical patent/HU221849B1/hu
Publication of HUT63328A publication Critical patent/HUT63328A/hu
Publication of HU217629B publication Critical patent/HU217629B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát fluvasztatint tartalmazó stabilizáltgyógyszerkészítmények előállítása képezi, amely készítményekbensőséges érintkezésben tartalmaznak fluvasztatint és egy olyanstabilizáló alkalikus közeget, amely a készítmény vizes oldatában vagydiszperziójában legalább 8 pH-t tart fent. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás javított tárolási stabilitású gyógyszerkészítmény előállítására, amely pH-ra érzékeny fluvasztatin hatóanyagot tartalmaz.
A fluvasztatin kémiai neve: R*,S*-(E)-(”)-7-[3-(4fluor-fenil)-1 -izopropil- lH-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6hepténsav (lásd az EP-A-114027 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést) és fiziológiásán elfogadható sói. A vegyület és sói, előnyösen nátriumsója HMG-CoA reduktáz és hiperlipoproteinémia, valamint érelmeszesedés kezelésére használható. A vegyület, illetve sói különösen hajlamosak bomlásra 8 alatti pH-értéken.
A fluvasztatin lebomlási kinetikáját vizes oldatban, különböző pH-értékeken az alábbi adatokkal jellemezhetjük:
°C hőmérsékleten megmaradó fluvasztatin (%)
pH 1 óra múlva 24 óra múlva
7,8 98,3 98,0
6,0 99,6 97,1
4,0 86,7 25,2
1,0 10,9 0
A fluvasztatin fent bemutatott instabilitása véleményünk szerint a hepténsavláncon található β,δ-hidroxicsoportok rendkívüli labilitásának, valamint a kettős kötés jelenlétének tulajdonítható, miáltal semleges és savas pH-tartományban a vegyület könnyen eliminációs vagy izomerizációs vagy oxidációs reakciókon megy keresztül, és konjugált telítetlen aromás vegyület, valamint a treo izomer, a megfelelő lakton és egyéb lebomlási termékek keletkeznek.
Megjegyezzük, hogy a leírásban a fluvasztatinra történő utalás magában foglalja sóit, elsősorban nátriumsóját is.
Annak érdekében, hogy ilyen vegyületet tartalmazó, forgalmazható adagolási formákat hozhassunk létre, rendkívül lényeges szempont a vegyület megfelelő védelme a pH-fuggő destabilizációval szemben.
A fentieken kívül a vegyület hő- és fényérzékenysége, valamint higroszkópossága is sajátos követelményeket támaszt a gyógyszerkészítmény adagolási formáinak gyártása és tárolása folyamán.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy megoldható olyan gyógyszerkészítmények előállítása, melyek hosszú ideig megőrzik tárolási stabilitásukat, például a hatóanyag kiindulási mennyiségének legalább körülbelül 95%-a hatásos marad még 2 év múlva - sőt még tovább is —1-25 °C és +30 °C hőmérsékleten végzett tárolást közvetően.
A találmány szerinti, perorálisan adagolandó gyógyszerkészítmények a hatóanyag bélből történő gyors és lényegében teljes felszívódását biztosíthatják.
További előnyös tulajdonságként említhetjük, hogy a találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmények könnyen elkészíthetők vizes vagy egyéb oldószer felhasználásán alapuló eljárásokkal, például nedves granulálással.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagot és egy „alkalikus közeget” tartalmaznak, amely lúgos jellegű közeg képes arra, hogy oly módon stabilizálja a gyógyszerkészítményt, hogy annak vizes oldatában, illetve diszperziójában legalább 8 pH-értéket biztosít. Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a fluvasztatin és az alkalikus közeg bensőséges érintkezésben van egymással annak érdekében, hogy biztosítsa a hatóanyag optimális stabilitását.
Azt tapasztaltuk, hogy a kapott gyógyszerkészítmény hosszabb tárolási időtartamot biztosít a fluvasztatinnak még nedvesség jelenlétében is, illetve abban az esetben is, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmaz még valamilyen, egyébként potenciálisan reaktív segédanyagot is, amilyen például a laktóz. A gyógyszerhatóanyag stabilitása a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben legalább 95%-os, de jellemző módon 98-99%-os is lehet, 25 °C hőmérsékleten 18 hónapig vagy akár még hosszabb ideig történő tárolási periódust közvetően.
Az „alkalikus közeg” vagy „bázis” kifejezés használata a találmány leírásában egy vagy több olyan, gyógyszerészeti szempontból elfogadható anyagra utal, mely(ek) képes(ek) arra, hogy legalább 8, de előnyösen legalább 9, legfeljebb körülbelül 10 pH-értéket biztosítsanak a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes oldatában, illetve diszperziójában. Pontosabban, az alkalikus közeg legalább 8-as „mikro-pH-t” hoz létre a gyógyszerkészítmény részecskéi körül, amikor azok vizet adszorbeálnak felületükre, illetve amikor kis mennyiségben vizet adunk a gyógyszerkészítményhez. Az alkalikus közegnek egyébként inertnek kell lennie a hatóanyag szempontjából.
A pH meghatározása oly módon történhet, hogy például 20 mg fluvasztatin egységnyi adagját 10-100 ml vízben diszpergáljuk vagy feloldjuk.
Az alkalikus közeget biztosító, gyógyszerészetileg elfogadható alkalikus jellegű anyag(ok) lehet(nek) vízben oldódó(k), gyengén oldódó(k) vagy lényegében vízben oldhatatlan(ok) is.
Olyan vízben oldódó alkalikus anyagokra, amelyek képesek biztosítani a kívánt bázicitást, példaként említhetők bizonyos gyógyszerészeti szempontból elfogadható, szervetlen karbonátsók, például nátriumvagy kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, illetve kálium-hidrogén-karbonát, egyes foszfátsók, például vízmentes dinátrium-, dikálium- vagy kalciumfoszfát, illetve trinátrium-foszfát, valamint alkálifémhidroxidok, például nátrium-, kálium-, illetve lítiumhidroxid, továbbá a fent említettek keverékei.
A találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmény összetétele például a következő lehet: 0,5-60 tömeg% - előnyösen 0,5-40 tömeg% - gyógyszerhatóanyag (fluvasztatin) és 0,1-35 tömeg% - előnyösen 1-15 tömeg% - oldható karbonátvegyület, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy ezek keveréke.
Olyan vízben oldhatatlan, illetve gyengén oldódó, alkalikus jellegű vegyületekre, amelyek potenciálisan szintén hasznosak lehetnek, mint a gyógyszerkészítmények stabilizáló alkalikus közegei, példaként említhetjük az antacid gyógyszerkészítményekben szokásosan használt
HU 217 629 Β vegyületeket (például magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát, magnézium-hidrogén-karbonát, alumíniumvagy kalcium-hidroxid, illetve -karbonát, vegyes alumínium-magnézium-vegyületek, például magnéziumalumínium-hidroxid), valamint a foszforsav gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit, például a trikalcium-foszfátot, valamint a fenti vegyületek keverékeit.
A fenti említett, alkalikus jellegű anyagok közül a „gyógyszerészeti szempontból elfogadható karbonátsók” - azaz gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen karbonát- és hidrokarbonátsók, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát és a fentiek keverékei — különösen hatékonynak bizonyultak alkalikus közegként alkalmazva.
A különösen előnyös tárolási stabilitású vegyületek alkalikus jellegű közegként mind vízben oldódó alkalikus kötőanyagot, mind pedig vízben oldhatatlan, illetve gyengén oldódó alkalikus kötőanyagot tartalmaznak.
A stabilitásban és egyéb előnyös tulajdonságok esetében például lényeges javulást sikerült elérni oly módon, hogy olyan alkalikus közeget alkalmaztunk, mely vízben oldódó karbonátsót és vízben oldhatatlan karbonátsót egyaránt tartalmazott; különösen előnyösnek bizonyult a nátrium-hidrogén-karbonát (vagy -karbonát) és a kalcium-karbonát kombinációja.
A nátrium-hidrogén-karbonát előnyösen arra szolgál, hogy nedvesség jelenlétében semlegesítse a gyógyszerkészítményben található, savas jellegű csoportokat, amelyek a tárolás folyamán adszorbeálódhatnak a gyógyszerkészítmény részecskéinek felületére. A kalcium-karbonát pufferhatást fejt ki a tárolt készítményben éspedig anélkül, hogy szembeötlő hatást gyakorolna a hatóanyag-leadásra a gyógyszer szervezetbe juttatásakor.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a karbonátsók kielégítően stabilizálják a gyógyszerhatóanyagot oly módon, hogy hagyományos, víz felhasználásán alapuló előállítási módszerek - például vízzel történő eldörzsölés vagy nedves granulálás - alkalmazhatók a találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmények előállításánál.
A kalcium-karbonát lehet lecsapott vagy őrölt anyag, előnyösen azonban lecsapott formában kerül alkalmazásra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben található alkalikus közeg mennyisége elegendő ahhoz, hogy biztosítsa a legalább 8-as értékű pH-t - előnyösen azonban a pH-értéke legalább 9, illetve akár 10 is - a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes oldatában, illetve diszerpziójában. Általában a találmány szerinti gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%) mennyiségű hatóanyagot és körülbelül 0,1-60 tömeg%-nyi (előnyösen 20-35 tömeg%-nyi) alkalikus közeget tartalmaznak.
Az adott stabilizáló segédanyag alkalmazott mennyisége bizonyos mértékig az elvégezni kívánt gyártási folyamat függvénye. A tablettázandó gyógyszerkészítményekben például a kalcium-karbonát mennyisége előnyösen nem lépi túl azt a mennyiséget, amely megfelelő módon sajtolható és általában könnyebben préselhető alkalikus anyaggal - például nátrium-hidrogén-karbonáttal - kombinálva kerül felhasználásra. Másfelől a kapszulás adagolási formák esetében nagyobb mennyiségben használhatók fel rosszul sajtolható kötőanyagok, feltéve, hogy a végső keverék eléggé szabadon folyón önthető és jól feldolgozható marad.
Szilárd adagolási formában alkalmazott gyógyszerkészítmény esetében a vízben oldódó karbonát és a vízben oldhatatlan karbonát aránya például 1:40 és 2:1 közötti érték lehet.
Ha például a találmány szerinti gyógyszerkészítményt tabletta formájában állítjuk elő, a kalciumkarbonát és a nátrium-karbonát egymáshoz viszonyított tömegaránya körülbelül 2:1 és 1:2 között lehet. Kapszulás gyógyszerkészítményeknél a fenti kötőanyagok tömegének aránya például 25:1 és 35:1 között lehet.
A gyógyszerhatóanyagon és az alkalikus közegen kívül általában még egy töltőanyagot is felhasználunk a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a feldolgozhatóság biztosítása érdekében. Potenciálisan előnyös töltőanyagok jól ismertek a szakterületen [lásd például „Remington’s Pharmaceutical Science”, 18* Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, 1635-1636.], ilyen a laktóz és egyéb szénhidrátok, előhidrolizált keményítő - például a „Starch 1500R” (Colorcon Corp.) -, kukoricakeményítő, a dikalcium-foszfát, a cellulóz, a mikrokristályos cellulóz, cukrok, a nátrium-klorid, valamint a fenti anyagok keverékei, melyek közül a laktóz, a mikrokristályos cellulóz, az előhidrolizált keményítő és ezen anyagok keverékei tekinthetők előnyösnek.
Rendkívül jó dezintegrációs és sajtolhatósági tulajdonságai következtében a mikrokristályos cellulóz (AvicelR, FMC Corp.) és a mikrokristályos cellulózt és egy vagy több további töltőanyagot, például előhidrolizált keményítőt tartalmazó keverékek tekinthetők különösen előnyösnek.
A találmány szerinti vegyületekben alkalmazott összes töltőanyag mennyisége a teljes készítmény tömegének körülbelül 1-65 tömeg%-át teszi ki.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható, egyéb olyan alkotóelemek közé, amelyek megkönnyítik a feldolgozást és/vagy előnyösebb tulajdonságokat biztosítanak a termék adagolási formájának, tartoznak a jól ismert tabletta-kötőanyagok [például a zselatin, cukrok, természetes és szintetikus gumik, például (karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz és fenti anyagok keverékei]; szétesést (dezintegrációt) elősegítő szerek [például a keresztkötéses (karboxi-metil)-cellulóz, croscarmelose, crospovidone, nátrium-keményítő-glikolát]; síkosítószerek (például magnézium-sztearát, hidrogénezett növényi olajok, kamaubaviasz és hasonlók); szabad folyást biztosító szerek (például szilícium-dioxid); tapadást gátló és csúszást biztosító szerek (például talkum); valamint édesítőszerek, színezőanyagok (például vasoxid, bauxitvörös), ízesítőanyagok, antioxidánsok stb. Valamely adott alkotórész, illetve alkotórészek kivá3
HU 217 629 Β lasztását, valamint a felhasznált mennyiségek megállapítását könnyen elvégezhetik a szakterületen jártas egyének oly módon, hogy tabletta, kapszula, illetve egyéb adagolási formák előállítására vonatkozó, standard eljárásokra és gyakorlati módszerekre hagyatkoznak. Általában a tablettázáskor alkalmazott hatékony kötőanyag mennyisége körülbelül 1 és 10 tömeg%, előnyösen 1 és 5 tömeg% között van; a tapadást gátló, illetve csúszást elősegítő (siklató) szerek előnyös mennyisége körülbelül 1-10 tömeg%; a szétesést biztosító szereké körülbelül 1 -5 tömeg%, a síkosítószereké pedig körülbelül 0,1 és 2 tömeg% közötti érték, a gyógyszerkészítmény össztömegére számítva.
Az ilyenfajta gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történhet, a vegyület standard, egységes perorális dózisainak, például 5 mg-os, 10 mg-os, 20 mgos, 40 mg-os stb. kapszulák, tabletták, labdacsok stb. formájában adagolt dózisok biztosítása céljából.
A szájon át adagolandó tablettákat, labdacsokat, illetve kapszulákat szükség esetén enterális (bélben oldódó) filmbevonattal láthatjuk el, miáltal megakadályozható, hogy a gyógyszer hatóanyaga a gyomomedv hatására túlságosan korán - tehát azt megelőzően, hogy eljutna a vékonybélbeli felszívódási helyre - lebomlásra kerüljön. Az ilyenfajta anyagok példái jól ismertek, és idesorolhatók a következők: (hidroxi-propil)-metilcellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)ftalát, metil-cellulóz-ftalát, kopolimerizált metakrilsav/metakrilsav-metil-észterek (például EudragitR, Rohm Pharma). A bélben oldódó bevonatot előnyösen oly módon alkalmazzuk, hogy a kapszula, labdacs, illetve tabletta magjának tömegét körülbelül 5-12 - előnyösen 8-10 - tömeg%-nyi mértékben növeljük meg.
A találmány szerinti, tabletta formájában előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen olyan bevonattal látjuk el, amely védi a tabletta anyagát a nedvességgel és a fény okozta elszíneződéssel szemben, továbbá elfedi a hatóanyag keserű ízét. Vagy enterális bevonat tartalmazhat fényáteresztést gátló (opakosító) anyagokat és színezőanyagokat, vagy pedig hagyományos, átlátszatlan filmbevonatot vihetünk rá a tablettamagra tetszés szerint, azt közvetően, hogy a magot bevontuk az enterális (bélben oldódó) bevonóanyaggal.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható, filmbevonatú készítmények előállítására szolgáló, előnyös filmképző anyagok lehetnek például a következők: polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), hidrofil polimerek, mint például a (hidroxi-propil)-cellulóz, a (hidroxi-metil)-cellulóz, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz és hasonló anyagok, melyek közül a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (például Opadry YellowT, Colorcon Corp.) tekinthető előnyösnek. A találmány szerinti készítményekben szerves oldószerrel alkalmazható, hidrofób filmképző anyagok lehetnek például a következők: etil-cellulóz, cellulóz-acetát, poli(vinil-alkohol)/maleinsavanhidrid kopolimerek stb.
A fílmbevonat általában oly módon alkalmazható, hogy ezt közvetően a labdacs, mag, illetve a tabletta tömege körülbelül 1-10 tömeg%-kal, előnyösen körülbelül 2-6 tömeg%-kal növekedjék.
Egyéb, hagyományosan alkalmazott enterális vagy filmbevonatot alkotó összetevők közé sorolhatók a lágyítószerek, például a polietilénglikol (polietilénglikol 6000), a trietil-citrát, a dietil-ftalát, a propilénglikol, a glicerin, a butil-ftalát, hagyományosan használt mennyiségben, továbbá a fent említett opakosító anyagok, például a titán-dioxid, valamint színezőanyagok, például a vas-oxid, bauxitvörös stb.
Az enterális, illetve filmbevonatok alkalmazása hagyományos eljárásokkal történik, valamilyen megfelelő bevonóedényben/üstben vagy pedig fluidizációs ágyban, víz és/vagy hagyományos szerves oldószerek (például metanol, etanol, izopropil-alkohol), ketonok (például aceton, etil-metil-keton), klórozott szénhidrogének (metil-diklorid, diklór-etán) stb. felhasználásával.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az alábbi összetételű lehet (a készítmény össztömegére számított tömeg%-értékekben kifejezve):
0,1-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%) fluvasztatin,
0,1-60 tömeg% alkalikus közeg (például karbonátsók), valamint
1-65 tömeg% töltőanyag (például mikrokristályos cellulóz).
A készítmény például az alábbi összetevőket tartalmazhatja (a tömeg%-nyi mennyiségek a készítmény össztömegére vonatkoznak): 0,5-60 tömeg% fluvasztatin, 5-40 tömeg% kalcium-karbonát, 0,5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát, valamint 10-65 tömeg% töltőanyag (például mikrokristályos cellulóz).
További példa a találmány szerinti készítmény összetételére (a készítmény össztömegére vonatkozó tömeg%-nyi mennyiségekben): 0,5-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%-nyi) fluvasztatin, 25-40 tömeg% kalcium-karbonát, 0,5-10 tömeg% nátrium-hidrogénkarbonát, 20-35 tömeg% mikrokristályos cellulóz, továbbá valamilyen töltőanyag (például előhidralizált keményítő) 15-30 tömeg%-nyi mennyiségben.
Egy még további példa a találmány szerinti készítmény összetételére (a készítmény össztömegére vonatkozó tömeg%-nyi mennyiségekben): 0,5-60 tömeg% fluvasztatin, 5-20 tömeg% kalcium-karbonát, 5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát, valamint 50-65 tömeg% mikrokristályos cellulóz.
A találmány szerinti, stabilizált gyógyszerkészítmények előállítása különböző eljárásokkal és gyártási folyamatokkal történhet, melyek általánosan ismertek a szakterületen.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításakor fontos szempont, hogy a hatóanyagot és az alkalikus közeget bensőséges érintkezésbe hozzuk egymással. Ez az elérni kívánt, szoros kapcsolat oly módon biztosítható, ha az összetevőket először száraz keverésnek vetjük alá - miáltal lényegében homogén keverék állítható elő (előnyösen azt megelőzően, hogy hozzáadnánk a töltőanyagot és a többi kötőanyagot) -, majd ezután végezzük el a sajtolási folyamatot.
Amennyiben azonban igen stabil gyógyszerkészítmények előállítása a célunk, előnyösen vizes vagy egyéb oldószeralapú előkészítő műveletet alkalmazunk, így a ha4
HU 217 629 Β tóanyagot és az alkalikus közeget például kis mennyiségű víz jelenlétében keverjük össze egymással, miáltal olyan részecskéket nyerünk, melyek a hatóanyagot és az alkalikus közeget bensőséges érintkezésben, jól összekeverve tartalmazzák. Tekintetbe véve a HMG-CoA reduktáz fluvasztatin higroszkóposságát és nedvességgel szembeni érzékenységét, meglepő tapasztalatunk volt, hogy a hatóanyagot az alkalikus közeg elegendő mértékben tudta stabilizálni ahhoz, hogy ellenálljon az ilyenfajta eljárások során bekövetkező lebomlással szemben.
A találmány szerinti eljárás egyik kivitelezése során a hatóanyagot és az alkalikus közeget vízzel eldörzsöljük, majd az így keletkezett részecskéket megszárítjuk. A töltőanyagot és a többi olyan kötőanyagot, melyeket azzal a céllal tettünk félre, hogy az említett részecskék „külső fázisát” alkossák, összekeverjük a száraz részecskékkel, így olyan gyógyszerkészítményt nyerünk, amely előnyösen alakítható kapszulákká, tablettákká és hasonló adagolási formákká.
A találmány egy másik megvalósítása során oldószer felhasználásán alapuló módszert alkalmazunk, amely segítheti az azt követő, fluidizációs ágyban végzett szárítást; a gyógyszerhatóanyagot és az alkalikus közeget ismert eljárásokkal nedves granulálásnak vetjük alá, azaz nedves állapotban összekeverjük a töltőanyag meghatározott mennyiségével. Az ily módon keletkezett granulákat
- szárítást követően - kombináljuk a megmaradt töltőanyaggal és egyéb, eddig félretett anyagokkal, amilyenek például a következők lehetnek: kötőanyag, síkosítóanyag stb., majd sor kerülhet a tablettává, kapszulává, illetve egyéb adagolási formává történő alakításra.
A találmány szerinti készítmény meghosszabbított tárolási idejének biztosítása érdekében fontos szempont, hogy az eldörzsöléssel, nedves granulálással vagy egyéb, víz felhasználásán alapuló eljárással előállított részecskék lényegében teljesen szárazak legyenek, azaz a szárításkor bekövetkező tömegvesztés (L. O. D.
- loss on drying) ne legyen nagyobb 3%-nál, előnyösen pedig ne haladja meg a 2%-ot.
A szárítás hagyományos módon tálcán vagy fluidizációs ágyban történik, előnyösen az utóbbiban. A szárítást jellemző módon körülbelül 50 °C belépési hőmérsékleten végezzük, 50%-nál alacsonyabb relatív páratartalom mellett.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során a hatóanyagot és az adagolási formához szükséges többi összetevőt (a síkosító anyagok kivételével) előnyösen 30-40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül az eldörzsölés, illetve nedves granulálás előtt, általában oly módon, hogy a hatóanyagot szitáljuk először, majd összekeveijük a szitált kötőanyagokkal. Továbbá a szárított részecskéket, illetve granulákat 18-20-as lyuknagyságú szitán is átjuttatjuk, hogy biztosítsuk megfelelő összekeverésüket a félretett alkotóelemekkel.
A tablettázandó gyógyszerkészítményeket jellemző módon kisebb lyuknagyságú - például 24-es - szitán szitáljuk át, mielőtt kombináljuk a síkosítószerrel és sajtolásnak vetnénk alá; ez a szitálási lépés általában további szárítási lépést tesz szükségessé, amikor az eldörzsöléssel vagy granulálással nyert nedves részecskéket, illetve granulákat 6-8% L. O. D.-értékűre szárítjuk, majd
- 14-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, ezt követően pedig 2-3% L. O. D.-értékűre szárítjuk ismét.
A fent leírt eldörzsölési, illetve nedves granulálási eljárás helyett olyan alternatív előállítási eljárás is végezhető, amelynek során a hatóanyag és az alkalikus stabilizáló közeg együtt liofilizálható, azaz fagyasztva szárítás végezhető vizes oldatból, előnyösen a hatóanyagelőállítási eljárás „in situ” lépéseként.
Amint a 4 739 073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban példaként említik, a fluvasztatin-nátriumot vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható egyéb sóit tipikusan oly módon állítják elő, hogy hidrolizálják a megfelelő észtervegyületet, például etanolban oldott nátrium-hidroxid segítségével. Az etanolt, illetve egyéb szerves fázist elpárologtatják, majd a megmaradt, hatóanyagot tartalmazó fázishoz vizet adnak olyan vizes fázis előállítása céljából, amelyből (általában szerves oldószerrel végzett extrahálást közvetően) liofilizálással visszanyerhetik a fluvasztatin-nátriumot.
Azt tapasztaltuk, hogy a vízben oldódó, stabilizáló alkalikus jellegű anyag - például nátrium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, illetve egyéb alkalikus közeg - „in situ” hozzáadható a fent ismertetett, fluvasztatint tartalmazó vizes fázishoz, és amikor ezt a vizes fázist fagyasztva szárításnak vetjük alá, olyan részecskéket nyerhetünk, melyek koliofilizált állapotban tartalmazzák a hatóanyagot és a hozzáadott alkalikus anyagot.
Ily módon a hatóanyag és a stabilizálószer között igen jó érintkezés hozható létre, miáltal stabil találmány szerinti készítmények állíthatók elő például a hatóanyag és nátrium-karbonát körülbelül 10:1 és 100:1 közötti tömegarányban történő felhasználásával. A találmány szerinti olyan koliofilizált készítmény, amely csak 0,1 tömeg%-nyi nátrium-karbonátot tartalmaz, például hatásosnak bizonyult egy rendkívül stabil gyógyszerkészítmény előállításánál.
A liofilizálást hagyományos eljárással és felszereléssel hajtjuk végre oly módon, hogy először az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletről a fagypont alá csökkentjük, előnyösen a körülbelül -45 °C körüli tartomány eléréséig, majd nagyvákuumot alkalmazunk, például körülbelül 0,4 kPa-t (3 mmHg) vagy annál alacsonyabbat, ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre vagy annál magasabbra emeljük, kiváltva a vizes oldószer elpárolgását. A visszanyert részecskék lényegében oldószermentesek lesznek, és optimális esetben lényegében homogén keverékben található a hatóanyag és a stabilizálószer.
Az ily módon nyert részecskék azután egyéb kötőanyagokkal, például töltő-, kötőanyagokkal, síkosítószerekkel stb. kombinálhatok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények - függetlenül attól, hogy a fenti eljárások közül melyikkel állítottuk elő - a szakterületen jól ismert módszerek és eljárások segítségével alakíthatók át különböző adagolási formákká, például tablettázó, kapszulázó, labdacselőállítási eljárással, sajtolással stb.
Amint arra a fentiekben már utaltunk, valamilyen enterális (bélben oldódó) és/vagy filmbevonatot képező
HU 217 629 Β vegyület alkalmazható a különböző adagolási formák esetében, azok sajátos előnyeinek biztosítása céljából.
Egy mikrokristályos cellulózalapú tabletta vizes alapú filmbevonó készítménnyel történő enterális vagy filmbevonása előnyösen 30-50 °C induló ágyhőmérsékleten 50-80 °C bemenő-hőmérsékleten végzendő, 50%-nál alacsonyabb relatív nedvességtartalom mellett.
A találmány szerinti készítmény optimális stabilitásának elérése céljából fontos, hogy az enterális és/vagy filmbevonattal ellátott adagolási formákat olyan nedvességtartalom eléréséig szárítsuk, amely nem nagyobb 4%-nál, előnyösen pedig nem több, mint 3%.
Az előállított tablettázott, illetve kapszulás adagolási formákat a tárolás folyamán védeni kell a hő és fény okozta oxidációval szemben éppúgy, mint a nedvesség hatásától.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekből előállított kapszulákat és tablettákat igen előnyös tárolási stabilitás jellemzi.
A találmány szerinti adagolási fonnák előnyösen használhatók fel a kívánt célra. A találmány szerinti, filmbevonattal ellátott tabletták, illetve kapszulák szétesést ideje körülbelül 10-30 perc. A bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták, illetve kapszulák szétesési ideje általában körülbelül 30 perc és körülbelül 6 óra között van.
Az alábbi példák célja a találmány különböző megvalósítási módjainak szemléltetése anélkül, hogy bármi módon korlátoznák a találmány oltalmi körét.
1. példa mg-os, 3-as méretű, szájon át adagolható fluvasztatinkapszulát az alábbi alkotórészek felhasználásával készítünk:
1. táblázat
Összetevők Mennyiség (mg)
fluvasztatin 21,06
kalcium-karbonát, USPa 62,84
nátrium-hidrogén-karbonát, USP 2,00
mikrokristályos cellulóz, NFb 23,35
előhidrolizált keményítő, NFC 20,95
tisztított víz, USP szükség szerint*
további alkotórészek
mikrokristályos cellulóz 33,88
előhidrolizált keményítő 20,95
talkum, USP 9,43
magnézium-sztearát, NF 1,05
a nehéz, precipitált b Avicel, PH 102, FMC Corp. c Starch 1500, Colorcon Corp.
* eltávolításra került az eljárás folyamán (a) A fluvasztatint, 2 mg nátrium-hidrogénkarbonátot, 62,84 mg kalcium-karbonátot, 23,35 mg mikrokristályos cellulózt, valamint 20,95 mg előhidrolizált keményítőt 5 percen keresztül keverünk, majd ezt a keveréket 40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül és további 3 percig keveijük.
(b) A keverékhez vizet adunk, eközben körülbelül 4 percen keresztül keverjük, nedves granulátum előállítása céljából.
(c) A nedves granulátumot ezt közvetően fluidizációs ágyban megszárítjuk 50 °C bemenő hőmérsékleten 1,59%-os L. O. D. eléréséig.
(d) A megszárított granulákat ezután 20-as lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és az előhidrolizált keményítővel és körülbelül 10 percre félretesszük. A keverékhez ezt közvetően talkumot és magnézium-sztearátot adunk hozzá, melyek mindegyikét előzetesen egy 60-as lyuknagyságú szitaszöveten előszitáljuk, miközben körülbelül 5 percen keresztül keveijük.
Az ily módon kapott készítmény L. O. D.-értéke 2,65%.
A készítmény 10-100 ml vízzel készített diszperziójának pH-értéke 10.
(e) Egy kék, opál kapszulát megtöltünk a készítménnyel, majd kézzel fényezzük só segítségével.
A kapszula oldódási sajátossága: 30 perc alatt 75%os, az USP-keverőlapátos eljárással mérve.
A hatóanyag 99%-ban intakt maradt 18 hónap múlva, 30 °C hőmérsékleten, fénytől védett, nedvességtől óvott környezetben.
2. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon 40 mg-os, dupla méretű, 3-as számú kapszulákat készítünk oly módon, hogy az 1. táblázatban bemutatott összetevők mennyiségeinek kétszeresét használjuk.
3. példa
Az 1. példában leírtaknak megfelelően 10 mg-os 3as számú fluvasztatinkapszulát készítünk azzal az eltéréssel, hogy további 10 mg-nyi mikrokristályos cellulózt is felhasználunk.
4. példa mg-os, szájon át alkalmazható fluvasztatintablettát állítunk elő az alábbi összetevők felhasználásával:
2. táblázat
Összetevők Mennyiség (mg)
fluvasztatin 21,06
kalcium-karbonát, USP 25,00
nátrium-hidrogén-karbonát, USP 25,00
mikrokristályos cellulóz, NFd 118,94
croscarmellose-nátrium, NFe 3,00
poli(vinil-pirrolidon), USPf 6,00
magnézium-sztearát, NF 1,00
tisztított víz, USP szükség szerint*
d Avicel PH 101 (FMC Corp.) c Ac-Di-Sol (FMC Corp.) f Kollidon 30 (BASF Corp.) * eltávolításra került az eljárás folyamán [A croscarmellosc-nátrium térhálósított (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium.j
HU 217 629 Β (a) A fluvasztatint, a kalcium-karbonátot, a nátrium-hidrogén-karbonátot, a mikrokristályos cellulózt, a poli(vinil-pirrolidon)-t és a croscarmellose-nátriumot először egyenként 40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd kombináljuk őket egymással és 3 percen át keverjük. Az ily módon kapott keveréket ismét keresztüljuttatjuk egy 40-es lyuknagyságú szitán, majd a keverést további 2 percen át folytatjuk.
(b) Az ily módon kapott keverékhez vizet adunk, miközben körülbelül 5 percen át keverjük nedves granulátum előállítása céljából.
(c) A granulátumot fluidizációs ágyban megszárítjuk 50 °C bemenő-hőmérsékleten 6-8%-os L. O. D. eléréséig. A granulákat ezután 14-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd ismét szárítjuk őket, amíg 2,5%-nál nem magasabb L. O. D.-értéket el nem érünk. A megszárított granulákat ekkor egy 24-es lyuknagyságú szitán juttatjuk át, majd 3 percen át keverjük.
(d) 60-as lyuknagyságú szitán átjuttatott magnézium-sztearátot 5 percen át tartó keveréssel belekeverjük a fenti keverékbe.
Az ily módon kapott készítmény L. O. D.-értéke nem haladja meg a 2%-ot.
A készítmény 10-100 ml vízzel készített diszperziójának pH-értéke 10.
(e) Az ily módon keletkezett, világossárga színű készítményből egy megfelelő, 8 mm-es bélyeg alkalmazásával 200 mg-os tablettamagot állítunk elő.
(f) A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz filmbevonatot alkotó készítményt [Opadry YellowT, YS-1-6347-G, Colorcon Corp. (10%-os szuszpenzió)] fluidizációs ágyban visszük fel a tablettamagokra 70-75 °C bemenőhőmérsékleten, miáltal 5-6%-os tömegnövekedést érünk el.
Az ily módon készített tabletták oldódási sajátossága: 30 perc alatt 75%-os, az USP-lapátos keverőlapátos eljárással mérve. A hatóanyag 99%-ban intakt marad 18 hónap múlva, 30 °C hőmérsékleten, fénytől védett, nedvességtől elzárt környezetben.
5. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon 40 mg-os fluvasztatintablettákat állítunk elő, melyekben a tablettamag összetevőit a 4. példában leírt mennyiségek kétszeresének megfelelő mennyiségben használjuk.
6. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon 10 mg-os fluvasztatintablettákat állítunk elő, melyekben a tablettamag összetevőit a 4. példában leírt mennyiségek felének megfelelő mennyiségben használjuk.
7. példa
A fenti példák bármelyike szerint előállított fluvasztatinmagot vagy -kapszulát fluidizációs ágyban 30-50 °C ágyhőmérsékleten, 50-80 °C bemenő-hőmérsékleten, 50%-nál alacsonyabb relatív páratartalom mellett olyan bélben oldódó bevonattal látjuk el, amely EudragitR-t (Rohm Pharma), illetve (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátot tartalmaz, miáltal körülbelül 5-12%-kal növeljük meg a készítmény tömegét.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként fluvasztatint vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó, javított tárolási stabilitású, szilárd gyógyszerkészítmény előállítására szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával, azzal jellemezve, hogy a fluvasztatint vagy sóját bensőségesen érintkeztetjük olyan alkalikus közeggel, amely a készítmény vizes oldatában, illetve diszperziójában legalább 8 pH-értéket tart fent.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkalikus közegként legalább egy karbonátot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fluvasztatin-nátriumot alkalmazunk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldódó és vízben nem vagy alig oldódó karbonátok keverékeit alkalmazzuk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkalikus közegként nátrium-karbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot, kalcium-karbonátot vagy ezek keverékeit alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fluvasztatin-nátriumot és alkalikus közegként kalcium-karbonátot és nátriumkarbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízben oldódó karbonátot és a vízben nem vagy alig oldódó karbonátot 1:40 és 2:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,5-60 tömeg%-nyi fluvasztatint vagy sóját, 0,5-40 tömeg%-nyi kalcium-karbonátot, 0,5-20 tömeg%-nyi nátrium-hidrogén-karbonátot és 10-65 tömeg%-nyi mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd egységdózist állítunk elő.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás szájon át adagolható, kapszula formájában előállított, fluvasztatin-nátriumot kibocsátó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,5-60 tömeg%-nyi fluvasztatin-nátriumot, 25-40 tömeg%-nyi kalcium-karbonátot, 0,5-10 tömeg%-nyi nátrium-hidrogén-karbonátot és 20-35 tömeg%-nyi mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás szájon át adagolható tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 0,5-60 tömeg%-nyi fluvasztatin-nátriumot, 5-20 tömeg%-nyi kalcium-karbonátot, 5-20 tömeg%-nyi nátriumhidrogén-karbonátot és 50-65 tömeg%-nyi mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkotórészeket koliofilizáljuk.
HU9203780A 1991-12-12 1992-11-30 Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására HU217629B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0000790A HU221849B1 (hu) 1991-12-12 1992-11-30 HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80566791A 1991-12-12 1991-12-12
CN93100650A CN1041794C (zh) 1991-12-12 1993-01-30 含有一种β－羟基－β－甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的稳定的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT63328A HUT63328A (en) 1993-08-30
HU217629B true HU217629B (hu) 2000-03-28

Family

ID=36808687

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203780A HU217629B (hu) 1991-12-12 1992-11-30 Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
HU9203780A HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1992-11-30 Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203780A HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1992-11-30 Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5356896A (hu)
EP (1) EP0547000B1 (hu)
JP (1) JP2774037B2 (hu)
KR (1) KR100253824B1 (hu)
CN (1) CN1041794C (hu)
AT (1) AT401870B (hu)
AU (1) AU661075B2 (hu)
CA (1) CA2085037C (hu)
CH (1) CH684309A5 (hu)
CY (1) CY1994A (hu)
CZ (1) CZ287776B6 (hu)
DE (1) DE4240430B4 (hu)
DK (1) DK0547000T3 (hu)
ES (1) ES2142819T3 (hu)
FI (1) FI114284B (hu)
FR (1) FR2684876B1 (hu)
GB (1) GB2262229B (hu)
GR (1) GR3032929T3 (hu)
HK (1) HK25597A (hu)
HU (2) HU217629B (hu)
IL (1) IL104041A (hu)
IT (1) IT1256698B (hu)
LU (1) LU88201A1 (hu)
MX (1) MX9207152A (hu)
NO (1) NO302099B1 (hu)
NZ (1) NZ245421A (hu)
PT (1) PT547000E (hu)
RO (1) RO111542B1 (hu)
RU (1) RU2121835C1 (hu)
SK (1) SK281710B6 (hu)
ZA (1) ZA929642B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6838566B2 (en) 1998-09-18 2005-01-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Salts of HMG-CoA reductase inhibitors

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6300361B1 (en) * 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US5399356A (en) * 1994-03-24 1995-03-21 The Procter & Gamble Company Process for making solid dose forms containing bismuth
JPH11512927A (ja) 1995-08-17 1999-11-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア コレステロール合成を制御する遺伝子およびタンパク質
DK0814782T3 (da) * 1995-12-22 2002-12-16 Nissan Chemical Ind Ltd Farmaceutisk præparat stabiliseret med et basisk middel
KR20050047560A (ko) * 1996-04-05 2005-05-20 다께다 케미칼 인더스트리즈,리미티드 안지오텐신 ⅱ 및 길항 활성을 갖는 화합물을 함유하는약제학적 조합물
CZ333698A3 (cs) * 1996-04-16 1999-01-13 Bayer Ag D-mannitol a způsob jeho přípravy
US6124340A (en) * 1996-06-24 2000-09-26 Astra Aktiebolag Polymorphic compounds
SE9603668D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab Pharmaceutical compositions
SE9603667D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab Pharmaceutical compositions
DE19725391A1 (de) * 1997-06-16 1998-12-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, enthaltend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
US6465477B1 (en) * 1997-08-18 2002-10-15 Kowa Company, Ltd. Stable pharmaceutical composition
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US20020169145A1 (en) * 1998-10-14 2002-11-14 Rajen Shah Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
BR9915738A (pt) 1998-11-20 2001-10-02 Rtp Pharma Inc Micropartìculas estabilizadas em fosfolipìdeos dispersìveis
TWI230618B (en) * 1998-12-15 2005-04-11 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
EP1036563A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-20 MERCK & CO. INC. Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
CA2364253A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors
AU4988100A (en) * 1999-05-07 2000-11-21 Brigham And Women's Hospital Use of hmgcoa reductase inhibitors in the prevention of diseases whose pathogenesis is dependent on neovascularization
EP1225880A2 (en) * 1999-11-04 2002-07-31 Andrx Corporation Use of a hmg-coa reductase inhibitor for treating amyloid beta precursor disorders
US20020107173A1 (en) * 1999-11-04 2002-08-08 Lawrence Friedhoff Method of treating amyloid beta precursor disorders
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
JP2003523330A (ja) 2000-02-04 2003-08-05 チルドレンズ・ホスピタル・リサーチ・ファウンデイション アテローム性動脈硬化症および関連疾患のための脂質加水分解治療
AU4688301A (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0011163D0 (en) * 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
AU2001274049A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-11 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process
EP1292293B1 (en) 2000-06-09 2004-02-25 Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
EP1296672B2 (en) 2000-06-09 2018-10-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Stable pharmaceutical product and formulation
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7407484B2 (en) 2001-04-06 2008-08-05 Medic4All Inc. Physiological monitoring system for a computational device of a human subject
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
GB0111077D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Biochemie Gmbh Organic compounds
EP1390030A1 (en) * 2001-05-31 2004-02-25 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
JP2005500307A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド プラバスタチンを含む安定な徐放性薬剤組成物
EP2269609A3 (en) 2001-10-16 2012-07-11 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA
US7183321B2 (en) * 2001-12-17 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Antidiabetic formulation and method
US20030175338A1 (en) * 2002-02-14 2003-09-18 Singh Romi Barat Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions
RU2394022C2 (ru) 2002-03-04 2010-07-10 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС Способы индукции конечной дифференцировки
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
DK2336359T3 (en) 2002-05-09 2016-05-30 Brigham & Womens Hospital 1L1RL-1 as cardiovascular disease marker
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
CA2486557A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Novartis Ag Calcium salts of indole derived statins
US20040006109A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
CA2510320C (en) * 2002-12-20 2012-10-09 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
EP1961419B1 (en) 2002-12-20 2010-03-24 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
BRPI0408442A (pt) * 2003-03-17 2006-04-04 Japan Tobacco Inc método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US7166638B2 (en) * 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
KR20070092994A (ko) * 2003-06-18 2007-09-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
US20090117181A1 (en) * 2003-06-25 2009-05-07 Tomoyuki Uehara Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
JP2007077174A (ja) * 2003-06-25 2007-03-29 Novartis Ag フルバスタチン含有錠剤
GB2404336A (en) * 2003-07-30 2005-02-02 Cipla Ltd Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof
CA2535359A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US8415364B2 (en) * 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
ATE535614T1 (de) 2003-12-30 2011-12-15 Kowa Co Screening-verfahren fuer gamma-sekretase- inhibitoren
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
AU2005271413A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
SG155189A1 (en) * 2004-08-06 2009-09-30 Transform Pharmaceuticals Inc Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
DE102004042139B4 (de) * 2004-08-31 2009-06-10 Aristocon Verwaltungs- Gmbh Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit
CA2624601C (en) 2004-10-06 2018-07-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
WO2006062876A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
KR20080016527A (ko) * 2005-01-31 2008-02-21 밀란 래보러토리즈, 인크. 하이드록시화된 네비볼롤을 함유하는 약학적 조성물
EP2783687A1 (en) 2005-03-02 2014-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin K
US20060229277A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
US20090023778A1 (en) * 2005-04-28 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition Containing Anti-Dementia Drug
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1890691A2 (en) 2005-05-31 2008-02-27 Mylan Laboratories, Inc Compositions comrising nebivolol
AU2006329564A1 (en) 2005-07-11 2007-07-05 Pharmena North America Inc. Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative
WO2007016757A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orbus Pharma Inc. Stabilized extended release pharmeceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US20090247603A1 (en) * 2005-12-23 2009-10-01 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
EP1905424A3 (en) * 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
KR20080094837A (ko) * 2006-02-24 2008-10-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 플루바스타틴 나트륨 약학 조성물
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
DK2010528T3 (en) 2006-04-19 2018-01-15 Novartis Ag 6-O-Substituted Benzoxazole and Benzothiazole Compounds and Methods for Inhibiting CSF-1R Signaling
CA2659082A1 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
ES2376396T3 (es) 2006-06-26 2012-03-13 Amgen Inc. Método para tratar aterosclerosis.
CN101511348B (zh) * 2006-08-30 2012-04-18 国立大学法人九州大学 含有包封他汀类之纳米颗粒的药物组合物
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
JP2010504364A (ja) * 2006-09-26 2010-02-12 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ調節剤を含む医薬組成物
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
EP1911441A3 (en) * 2006-10-11 2008-08-06 Lupin Limited Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US20110052688A1 (en) * 2006-11-21 2011-03-03 San-Laung Chow Solid dispersion composition
US20080132560A1 (en) * 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
CA2681449A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
EP2147315B1 (en) 2007-04-18 2013-06-26 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
SI2489731T1 (sl) 2007-07-26 2014-12-31 Amgen Inc. Patent Operations, M/S 28-2-C Modificirani encimi lecitin-holesterol aciltransferaze
DK2222636T3 (da) 2007-12-21 2013-06-03 Ligand Pharm Inc Selektive androgenreceptormodulatorer (SARMS) og anvendelser deraf
EP2138165A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a statin
MX2010013834A (es) * 2008-06-27 2011-02-21 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Composiciones farmaceuticas de calcio de rosuvastatina.
HUE035402T2 (hu) * 2008-06-27 2018-05-02 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sztatint tartalmazó gyógyászati kompozíció
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP2012096998A (ja) * 2009-02-27 2012-05-24 Kowa Co 安定なカプセル製剤及びその製造方法
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
TR200904341A2 (tr) 2009-06-03 2010-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Rosuvastatin kalsiyum içeren kararlı farmasötik bileşimler.
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2011087629A2 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Fmc Corporation Microcrystalline cellulose and calcium carbonate compositions useful as recompactible pharmaceutical excipients
SG182821A1 (en) 2010-02-01 2012-08-30 Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
US20110240043A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
SG184463A1 (en) 2010-04-08 2012-11-29 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
TR201009397A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Rosuvastatin içeren farmasötik bileşimler.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP5829607B2 (ja) * 2010-06-30 2015-12-09 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2675316T3 (es) * 2010-08-04 2018-07-10 Grünenthal GmbH Dosificación farmacéutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento del dolor neuropático
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
CN103153299A (zh) 2010-10-06 2013-06-12 国立大学法人东京大学 淋巴水肿预防治疗剂
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP5988963B2 (ja) 2011-04-12 2016-09-07 沢井製薬株式会社 ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
WO2012153181A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts
KR101830977B1 (ko) * 2011-06-30 2018-02-21 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2788384B1 (en) 2011-12-08 2017-08-09 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
PT2879666T (pt) 2012-08-01 2020-05-07 Tavakoli Zahra Composições congeladas, de fluxo livre contendo um agente terapêutico
KR101461841B1 (ko) 2012-08-08 2014-11-13 코와 가부시키가이샤 의약
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
JP6230691B2 (ja) 2013-03-21 2017-11-15 ユープラシア ファーマシューティカルズ ユーエスエー エルエルシーＥｕｐｒａｘｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｕｓａ Ｌｌｃ 関節の炎症およびそれに関連する疼痛を治療するための注射用持続放出組成物およびその使用方法
CN104069502B (zh) * 2013-03-29 2018-02-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 复合骨架材料及其药物组合物
RO129060B1 (ro) 2013-04-25 2014-11-28 Antibiotice S.A. Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă
KR101597004B1 (ko) 2013-07-25 2016-02-23 씨제이헬스케어 주식회사 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3055314B1 (en) 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015185240A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
WO2016076280A1 (ja) 2014-11-11 2016-05-19 塩野義製薬株式会社 光に対して不安定な薬物を含有する多層錠剤
BR112018008415A2 (pt) 2015-10-27 2018-10-30 Eupraxia Pharmaceuticals Inc formulações de liberação sustentada de anestésicos locais
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
RU2648445C1 (ru) * 2016-11-03 2018-03-26 Светлана Асылхановна Астафьева 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706747A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
KR101954568B1 (ko) * 2018-01-22 2019-03-05 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
BR112022012032A2 (pt) 2019-12-17 2022-09-06 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865935A (en) * 1972-08-10 1975-02-11 Abbott Lab Tableting of erythromycin base
US3952096A (en) * 1973-06-15 1976-04-20 Bristol-Myers Company Mixture of calcium carbonate and calcium-α-p-chlorophenoxyisobutyrate as an antihyperlipemic agent
US3891755A (en) * 1973-07-11 1975-06-24 Abbott Lab Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate
US4342767A (en) * 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
WO1984002131A1 (en) * 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4929605A (en) * 1987-10-07 1990-05-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US4997658A (en) * 1988-11-21 1991-03-05 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels
US4933165A (en) * 1989-01-18 1990-06-12 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5004651A (en) * 1989-01-24 1991-04-02 Abbott Laboratories Stabilizing system for solid dosage forms
CA2016467A1 (en) * 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
CA2042526A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6838566B2 (en) 1998-09-18 2005-01-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Salts of HMG-CoA reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI114284B (fi) 2004-09-30
DE4240430B4 (de) 2007-12-27
EP0547000B1 (en) 2000-02-02
GB2262229B (en) 1995-11-01
IT1256698B (it) 1995-12-12
FR2684876A1 (fr) 1993-06-18
ES2142819T3 (es) 2000-05-01
FI925615A (fi) 1993-06-13
GB9225659D0 (en) 1993-01-27
CY1994A (en) 1997-09-05
GR3032929T3 (en) 2000-07-31
CA2085037C (en) 2000-11-28
GB2262229A (en) 1993-06-16
ATA244992A (de) 1996-05-15
KR100253824B1 (ko) 2000-05-01
CN1041794C (zh) 1999-01-27
LU88201A1 (fr) 1994-09-09
FR2684876B1 (fr) 1995-05-05
NO924768D0 (no) 1992-12-10
MX9207152A (es) 1993-07-01
HUT63328A (en) 1993-08-30
DE4240430A1 (hu) 1993-06-17
JPH05246844A (ja) 1993-09-24
NO302099B1 (no) 1998-01-26
NZ245421A (en) 1995-11-27
US5356896A (en) 1994-10-18
CZ363392A3 (en) 1993-09-15
AU3006992A (en) 1993-06-17
IL104041A (en) 1998-12-27
SK281710B6 (sk) 2001-07-10
ITRM920870A0 (it) 1992-12-04
IL104041A0 (en) 1993-05-13
FI925615A0 (fi) 1992-12-10
EP0547000A1 (en) 1993-06-16
AT401870B (de) 1996-12-27
ZA929642B (en) 1994-06-13
ITRM920870A1 (it) 1994-06-04
RU2121835C1 (ru) 1998-11-20
AU661075B2 (en) 1995-07-13
RO111542B1 (ro) 1996-11-29
HU9203780D0 (en) 1993-03-29
DK0547000T3 (da) 2000-06-26
CN1091634A (zh) 1994-09-07
CA2085037A1 (en) 1993-06-13
PT547000E (pt) 2000-06-30
SK363392A3 (en) 1994-11-09
HK25597A (en) 1997-03-06
CH684309A5 (de) 1994-08-31
NO924768L (no) 1993-06-14
JP2774037B2 (ja) 1998-07-09
CZ287776B6 (cs) 2001-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217629B (hu) Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
US5151433A (en) Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations
HU186078B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol
JPH11503763A (ja) 安定な医薬組成物
ZA200509930B (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
EA003878B1 (ru) Способ получения жевательной таблетки с высоким содержанием n-ацетилцистеина и таблетка, полученная этим способом
WO2020109319A1 (en) Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide
US20070218134A1 (en) Compositions Comprising Organic Compounds
HU221849B1 (hu) HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények
CA2731938A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising exemestane
JP3944494B2 (ja) フルバスタチン含有錠剤
JP2007077174A (ja) フルバスタチン含有錠剤
KR20030050382A (ko) 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을함유하는 약제 조성물