CN104069502B - 复合骨架材料及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种复合骨架材料以及包含该复合骨架材料的药物组合物，所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂的用途，及所述药物组合物的制备方法。具体而言，所述复合骨架材料包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1∶0.01至1∶5，优选1∶0.05至1∶4，更优选为1∶0.1至1∶3，最优选为1∶0.4至1∶2。所述药物组合物包含本发明所述的复合骨架材料和一种或多种药物活性成分，优选地，复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为1∶0.01至1∶8，更优选为1∶0.02至1∶5，最优选为1∶0.03至1∶1。

Description

复合骨架材料及其药物组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体而言，涉及一种复合骨架材料及包含该骨架材料的药物组合物，所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂。
背景技术
缓释制剂，特别是片剂和胶囊形式等，是能够减少给药次数并能控制血中的药物浓度使药效持续的非常有用的制剂。例如，缓释制剂可使布洛芬、盐酸苯丙醇胺、氟伐他汀、洛伐他汀等通常需要每天服用多次的药物改为1天服用1-2次。
作为制备缓释制剂的方法之一，已知可将多种亲水性高分子材料作为缓释基质。例如中国专利ZL 200780014499.X和中国专利ZL 99812081.2中描述的氟伐他汀钠缓释片，是将药物活性成分、遇水后溶胀的亲水性骨架材料和其他辅料制成的药片；药物服用后，水渗入片内溶解药物活性成分、并使亲水性骨架材料溶胀形成高粘度的凝胶；溶解后的药物缓慢通过高粘度的凝胶释放。目前用于缓释的制剂一般具有高含量的亲水性高分子材料，其遇水溶胀后易造成药物生产和储存方面的问题，如产生的废料较多、素片遇水溶胀而造成薄膜包衣困难、或缓释片易吸水将导致一些药物储存时稳定性受影响。
作为另一方法，现有技术公开了使用渗透泵技术制备缓释制剂，例如美国专利5,916,595中描述的洛伐他汀缓释片。在该方法中，将药物活性成分、渗透压调节剂和其他辅料制成片芯；由于洛伐他汀几乎不溶于水，其片芯内的材料需均为亲水性材料，造成废料较多、薄膜包衣困难，或易吸水从而导致药物稳定性受影响。另外，将片芯进行薄膜包衣时必须使用大量有机溶剂溶解包衣材料；使用大量有机溶剂生产易造成环境污染及安全风险；薄膜包衣后需要用激光制孔，其工艺复杂而且废品率高。
通常，含有水溶解度较小甚至不溶的药物活性成分的缓释制剂，其辅料材料特别是缓释骨架材料均为亲水性。另外，对于水溶解度较大或较小甚至不溶的药物活性成分来说，制备含有较大剂量的该药物活性成分的缓释制剂仍存在较大困难。
对于pKa值较低或较高的药物活性成分来说，溶出介质的pH对于药物的溶解度和溶出有很大影响，因此制备含有较大含量的该药物活性成分的缓释制剂也是一大难题。
因此，仍然需要开发新型缓释制剂，以解决现有技术中存在的一种或多种问题。
发明内容
本发明提供了一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。
本发明提供了一种复合骨架材料的制备方法，其包括：
将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料以1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2的比例范围进行混合；
优选地，所述亲水性骨架材料包括多种粘度的亲水性骨架材料；更优选地，所述亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；再优选地，所述高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1:0.01至1:10，优选地，比例范围为1:0.05至1:8，更优选地，比例范围为1:0.3至1:4。
本发明还提供了本发明所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂的用途，优选地，制得的缓释制剂给药后在水中或肠道pH(例如pH 4-8)条件下的释放时间长达4至24小时，优选6至20小时，更优选8至18小时；优选地，所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第0.5小时的释放度小于15％，例如小于10％；第2小时的释放度为1-40％，优选5-35％；第4小时的释放度为10-70％，优选为15-60％；第6小时的释放度为20-90％，优选40-88％。
本发明还提供了一种复合亲水性骨架材料，其包括多种粘度的亲水性骨架材料；优选地，复合亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；优选地，复合亲水性骨架材料中高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1:0.01至1:10，优选地，比例范围为1:0.05至1:8，更优选地，比例范围为1:0.3至1:4。
本发明还提供一种复合亲水性骨架材料用于与疏水性骨架材料组合制备药物的用途，其中疏水性骨架材料与复合亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的复合骨架材料和一种或多种药物活性成分，优选地，复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为1:0.01至1:8，更优选为1:0.02至1:5，最优选为1:0.03至1:1。
本发明还提供了一种本发明所述药物组合物的制备方法，其包括：
1)将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料混合，得到一种复合骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的混合比为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2；
2)将所述复合骨架材料、一种或多种药物活性成分和任选的一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质混合，得到一种药物组合物，其中复合骨架材料与药物活性成分的混合比优选为1:0.01至1:8，更优选为1:0.02至1:5，最优选为1:0.03至1:1；和
3)任选地，将所述药物组合物制粒或压片。
具体实施方式
本发明提供了一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。
疏水性骨架材料可以包括按任意比例混合的两种或两种以上具有不同熔点、不同酸值、或在乙醇中不同的溶解度的不同疏水性骨架材料。
亲水性骨架材料可以包括按任意比例混合的两种或两种以上不同亲水性骨架材料。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供了一种复合骨架材料，其由疏水性骨架材料和亲水性骨架材料组成，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。
除非另有说明，本文中所述的比例或百分比均按重量计。
本文所使用的术语“疏水性骨架材料”包括不溶性骨架材料和生物降解骨架材料，其中不溶性骨架材料和生物降解骨架材料如下文所定义。优选地，疏水性骨架材料的亲水亲油平衡(HLB)值小于11，优选小于9，更优选小于7。优选地，疏水性骨架材料的数均分子量在约100道尔顿至约7,000,000道尔顿范围内，更优选约200道尔顿至约5,000,000道尔顿范围内，再更优选约250道尔顿至约3,000,000道尔顿范围内。
本文中所使用的术语“不溶性骨架材料”指不溶于水的高分子材料等。其实例包括：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯，或其混合物。
本文中所使用的术语“生物降解骨架材料”包括低熔点(例如熔点小于200℃)、不溶于水但溶于有机溶剂(例如氯仿或丙酮)或低亲水亲油平衡值(例如，HLB值小于9)的生物降解骨架材料。其实例包括蜡质、脂肪酸及其酯等物质，如C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡(简称“巴蜡”)、C16-C22脂肪酸的甘油酯、C16-C22烷基醇，蜂蜡、合成蜡、氢化植物油、或其混合物；优选巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸的甘油酯(包括C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22脂肪酸甘油二酯和C16-C22脂肪酸甘油单酯)，C16-C22脂肪酸的甘油酯选自以下至少一种：山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油单酯，及其混合物。
本文中所使用的术语“亲水性骨架材料”指遇水或水溶液如消化液膨胀，形成凝胶屏障的骨架材料。其实例包括：天然植物或动物胶，如海藻酸纳、琼脂、西黄耆胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶等；纤维素衍生物，如甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)等；非纤维素多糖，如壳多糖、半乳糖甘露聚糖、葡聚糖等；乙烯聚合物和丙烯酸树脂，如聚环氧乙烷、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚羧乙烯等。优选地，所述亲水性骨架材料包括但是不限于羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳多糖、聚环氧乙烷等遇水后溶胀的解离型或非解离型高分子材料。更优选地，所述亲水性骨架材料为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素钠。优选地，本发明中所使用的亲水性骨架材料的数均分子量在约50道尔顿至约9,000,000道尔顿范围内，优选约50,000道尔顿至约8,000,000道尔顿范围内，更优选约90,000道尔顿至约7,000,000道尔顿范围内。具体来说，本发明中所使用的亲水性骨架材料中的纤维素衍生物的数均分子量优选在约50道尔顿至约2,500,000道尔顿范围内，更优选约70道尔顿至约2,000,000道尔顿范围内，最优选约80道尔顿至约1,800,000道尔顿范围内。本发明中所使用的亲水性骨架材料中的聚环氧乙烷的数均分子量优选在约50,000道尔顿至约8,000,000道尔顿范围内，更优选约100,000道尔顿至约7,000,000道尔顿范围内。
优选地，所述亲水性骨架材料包括高粘度的亲水性骨架材料和低粘度的亲水性骨架材料；优选地，其中高粘度的亲水性骨架材料与低粘度的亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:10，优选为1:0.05至1:8，更优选为1:0.1至1:6，最优选为1:0.3至1:4。
优选地，所述高粘度的亲水性骨架材料的实例为粘度范围为4,000至100,000mPa.s的亲水性骨架材料，例如羟丙甲基纤维素75HD15000。
优选地，所述低粘度的亲水性骨架材料的实例为粘度不大于1,000mPa.s的亲水性骨架材料，例如羟丙甲基纤维素75HD100。
本文中所使用的术语“粘度”是指在20℃时，2g物质溶解于100ml蒸馏水中所得的溶液的粘度(单位为mPa.s)。
本文中所使用的术语“低粘度”是指亲水性骨架材料的粘度为20-2,000mPa.s，优选为20-800mPa.s，更优选为20-600mPa.s。
本文中所使用的术语“高粘度”是指亲水性骨架材料的粘度为3,000-500,000mPa.s，优选为3,500-300,000mPa.s，更优选为4,000-200,000mPa.s。
本发明提供了一种复合骨架材料的制备方法，其包括：
将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料以1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2的比例范围进行混合；
优选地，所述亲水性骨架材料包括多种粘度的亲水性骨架材料；更
优选地，所述亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料
组成；再优选地，所述高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围
为1:0.01至1:10，优选地，比例范围为1:0.05至1:8，更优选地，
比例范围为1:0.3至1:4。
本发明提供了本发明所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂的用途，优选地，所述制得的缓释制剂给药后的释放时间长达到4至24小时，优选6至20小时，更优选8至18小时；优选地，所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第0.5小时的释放度小于重量百分比15％，例如小于10％；第2小时的释放度为1％至40％，优选5-35％；第4小时的释放度为10-70％，优选为15-60％；第6小时的释放度为20-90％，优选40-88％。
本发明的复合骨架材料可用于缓释制剂中，以避免药物活性成分过早大量释放。
本发明还提供了一种复合亲水性骨架材料，其包括多种粘度的亲水性骨架材料；优选地，复合亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；优选地，复合亲水性骨架材料中高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1:0.01至1:10，优选地，比例范围为1:0.05至1:8，更优选地，比例范围为1:0.3至1:4。
本发明还提供一种复合亲水性骨架材料用于与疏水性骨架材料组合制备药物的用途，其中疏水性骨架材料与复合亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的复合骨架材料和一种或多种药物活性成分，优选地，复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为为1:0.01至1:8，更优选为1:0.02至1:5，最优选为1:0.03至1:1。
所述药物活性成分可包括一种或多种物质，总含量(在单位剂型中)为0.02mg至1g，并具有以下性质：
在水在37℃中溶解度为0mg/mL至溶解度超过50mg/mL；和/或在pH 6.8在37℃的缓冲溶液中溶解度为0mg/mL至溶解度超过50mg/mL；和/或在pH 1.2在37℃的缓冲溶液中溶解度为0mg/mL至溶解度超过50mg/mL；和/或
属于非解离型或解离型药物或其药学上可接受的盐；对于解离型药物，其在水中pKa为2至14，优选为4至12；和/或
油水分配系数为0.05至10，优选1至8。
所述药物活性成分例如为氟伐他汀、洛伐他汀、帕罗西汀、托特罗定、达方吡啶、加巴喷丁、文拉法新、双丙戊酸钠、坦索罗辛、阿夫唑嗪、卡马西平、喹硫平、氯苯那敏、伊拉地平、多沙唑嗪、哌甲酯、帕潘立酮、哌唑嗪或普拉克索，或其药学上可接受的盐；优选为氟伐他汀、洛伐他汀、帕罗西汀、托特罗定或普拉克索，或其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方案中，所述疏水性骨架材料可以基于药物组合物总重量计为1％-30％，优选3％-25％，更优选5％-22％，最优选16-20％。
在一个具体实施方案中，所述亲水性骨架材料可以基于药物组合物总重量计为0.1％-30％，优选1％-25％，更优选2％-24％，最优选8-23％。
在本发明药物组合物的一个具体实施方案中，所述疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。
在一个具体实施方案中，所述亲水性骨架材料可以包括低粘度的亲水性骨架材料(例如粘度为100mPa.s的羟丙甲基纤维素)和高粘度的亲水性骨架材料(例如粘度为15000mPa.s的羟丙甲基纤维素)。
在一个具体实施方案中，所述高粘度的亲水性骨架材料与低粘度的亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:10，优选为1:0.05至1:8，更优选为1:0.1至1:6，最优选为1:0.3至1:4。
在一个具体实施方案中，所述药物组合物可含有水溶性辅料，例如乳糖、氯化钠、聚乙二醇等，基于药物组合物总重量计为2至30％，优选为5％-25％。
在一个具体实施方案中，所述药物组合物可含有水不溶性辅料，例如磷酸钙，基于药物组合物总重量计为1至50％，优选为10％-40％。
所述药物组合物可包含也可不含有一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质，例如：表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温等；稀释剂、赋形剂或填充剂如淀粉、碳酸钙、微晶纤维素等；渗透压调节剂如蔗糖，氯化钠等；酸碱调节剂如枸橼酸、碳酸氢钠等；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等；薄膜包衣材料如聚丙烯酸树酯；以及其他辅助剂如香味剂和甜味剂和/或着色剂。
本发明还提供一种本发明所述药物组合物的制备方法，其包括：
1)将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料混合，得到一种复合骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的混合比范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2；优选地，其中所述亲水性骨架材料包含的高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1:0.01至1:10，优选地，比例范围为1:0.05至1:8，更优选地，比例范围为1:0.3至1:4；
2)将所述复合骨架材料、一种或多种药物活性成分和任选的一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质混合，得到一种药物组合物，其中复合骨架材料与药物活性成分的混合比范围为1:0.01至1:8，更优选为1:0.02至1:5，最优选为1:0.03至1:1；和
3)任选地，将所述药物组合物制粒或压片。
所述药物组合物的制备方法可以应用常规的干法制粒、湿法制粒、熔融法制粒、或直接压片法等方法将药物活性成分和辅料成分压制成片。制成的药片可以进行薄膜包衣。对于具有胃刺激性的药物或在胃液中不稳定的药物也可以进行肠溶包衣。对于光、热、或水分不稳定的药物也可以进行保护性包衣。
因此，所述药物组合物可以制成已知剂型给药，所述剂型包括但不限于，胶囊剂、片剂、粉剂和颗粒剂。所述剂型是根据药物制剂领域中所熟知的技术而制得。例如，对于片剂，通常使用直接压片技术、多层片技术和/或片中片技术进行制备。
在一个具体实施方案中，使用本发明的药物组合物制备的药物缓释制剂在体外的释放可以长达到4至24小时，优选6至20小时，更优选8至18小时。
在一个具体实施方案中，使用本发明的药物组合物制备的药物缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的溶出介质中第0.5小时的释放度小于重量百分比15％，例如小于10％；第2小时的释放度为1-40％，优选5-35％；第4小时的释放度为10-70％，优选为15-60％；第6小时的释放度为20-90％，优选40-88％。
本发明与现有技术相比，其改进在于：
1)降低了遇水溶胀的亲水性骨架材料含量，因而降低了水分对药物制剂质量的影响；和/或
2)当使用本发明所述复合骨架材料制备药物缓释制剂时，其生产工艺简单、生产成本低、不使用有机溶剂；和/或
3)本发明所述复合骨架材料可以适用于制备含有较大剂量的、在水中溶解度较大、或较小溶解度甚至不溶的药物活性成分的缓释制剂；和/或
4)本发明所述复合骨架材料可以适用于制备含有较大剂量的在水中非解离型或解离型药物活性成分的缓释制剂。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明均可任意组合。
通过以下实施例详细说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例
实施例1：洛伐他汀缓释片制备
表1.洛伐他汀缓释片组成
洛伐他汀购自烟台只楚药业有限公司；山嵛酸甘油酯购自成都艾科达化学试剂有限公司或Gattefosse公司(法国)；羟丙甲基纤维素均购自山东赫达股份有限公司；磷酸钙购自湖州展望药业有限公司。
按表1中的组成，将洛伐他汀和辅料#2至#6分别称重后置于高剪切混合制粒机。混合1分钟。在混合物中加入由#7制成的玉米淀粉糊进行制粒。制粒后的颗粒烘干后整粒。整粒后的颗粒置于混合机。在颗粒中加入硬酯酸镁和滑石粉混合1分钟。将所得混合物用压片机制成重量为200mg的药片。药片也可以用聚丙烯酸树酯包衣。
对比例1：洛伐他汀缓释片制备
按表1中的组成，不加入山嵛酸甘油酯，增加磷酸钙的用量以补偿山嵛酸甘油酯减少部分，用实施例1的方法制备洛伐他汀缓释片。
对比例2：洛伐他汀缓释片制备
按表1中的组成，不加入羟丙甲基纤维素#3和#4，增加磷酸钙的用量以补偿羟丙甲基纤维素减少部分，用实施例1的方法制备洛伐他汀缓释片。
洛伐他汀缓释片释放度测定
参照中国药典2010年版二部附录XD和附录XC进行所述方法测定。
配制溶出介质，即：含有2％十二烷基硫酸钠的磷酸盐溶液，pH为7.0。
将洛伐他汀缓释片置于37℃，900mL的溶出介质，使用桨法，转数为50rpm。在预定时间内取适量溶液，过滤，测定含量。将实施例1、对比例1和2的产品以及市售产品(美国ANDRX公司)分别测定其相应的释放度。表2总结了洛伐他汀缓释片释放度结果(每个数据为6个测量数据的平均值)。
表2.洛伐他汀缓释片释放度
实施例2：氟伐他汀钠缓释片制备
表3.氟伐他汀钠缓释片的组成
在实施例中，氟伐他汀钠购自印度Aurobindo Pharma Ltd公司；山嵛酸甘油酯购自成都艾科达化学试剂有限公司或Gattefosse(法国)；羟丙甲基纤维素均购自山东赫达股份有限公司；磷酸钙购自湖州展望药业有限公司。
按表3中的组成，将氟伐他汀钠和辅料#2至#6分别称重后置于高剪切混合制粒机。混合1分钟。在混合物中加入由#7制成的玉米淀粉糊进行制粒。制粒后的颗粒烘干后整粒。整粒后的颗粒置于混合机。在颗粒中加入硬酯酸镁和滑石粉混合1分钟。将所得混合物用压片机制成重量为305mg的药片。药片也可以用聚丙烯酸树酯包衣。
氟伐他汀钠缓释片释放度测定
参照中国药典2010年版二部附录XD和附录XC进行所述方法测定。
将氟伐他汀钠缓释片置于37℃，1000mL的水，使用篮法，转数为50rpm。在预定时间内取适量溶液，过滤，测定含量。将实施例2的产品以及氟伐他汀钠缓释片市售产品(来适可北京诺华制药有限公司)分别测定其相应的释放度。表4总结了氟伐他汀钠缓释片释放度结果(每个数据为6个测量数据的平均值)。
表4.氟伐他汀钠缓释片的释放度
实施例3：骨架材料溶胀度
将1g的如下表所示的各骨架材料分别置于100mL的烧杯，加入80mL纯化水。测定骨架材料溶胀度(溶胀高度变化除以初始高度X100)。结果见表5。
表5.骨架材料溶胀速度
结果显示，山嵛酸甘油酯和巴蜡溶胀度最低，黄原胶和聚氧化乙烯次之。添加有低溶胀度的材料的缓释骨架材料不易吸水造成产品溶胀变形，也表明含有该低溶胀度的材料的缓释骨架材料的缓释机制不同于吸水溶胀的缓释骨架材料。
实施例4：骨架材料与制粒废品率的关系
将如下表所示的骨架材料和磷酸钙按1:2比例称重置于高剪切混合制粒机。混合1分钟。在混合物中加入玉米淀粉糊进行制粒。制粒后的颗粒烘干后整粒过筛。不能通过1mm筛的过大颗粒为废料。表6列出了各骨架材料制粒后的废品率。含疏水骨架材料(如不溶性或蜡质缓释骨架材料)的颗粒废品率较低，从而取得较高的产率。
表6.骨架材料制粒后的废品率
实施例5：pH 4.5介质中不同氟伐他汀钠缓释片的溶出度
溶出介质的pH影响解离型药物的溶解度。缓释技术对解离型药物在不同pH溶出介质的释放度影响很大。氟伐他汀属于解离型药物，其pKa为4.6。
采用常规缓释技术(羟丙甲基纤维素为骨架材料)制备成氟伐他汀钠缓释片，其组成见表7。以由#7制成的玉米淀粉糊为粘合剂，以类似实施例2的方法制备重量为305mg的片剂。以实施例2的释放度测定方法在pH 4.5的醋酸盐缓冲溶液中分别测定氟伐他汀钠常规缓释片，氟伐他汀钠缓释片(实施例2)，以及氟伐他汀钠缓释片市售产品(来适可)相应的释放度。表8总结了这三种氟伐他汀钠缓释片释放度结果。结果表明使用常规缓释技术的氟伐他汀钠缓释片在较低pH的介质中无法达到与氟伐他汀钠缓释片市售产品一致的释放度，而本发明制得的氟伐他汀钠缓释片在较低pH的介质中达到与氟伐他汀钠缓释片市售产品相当的释放度。
表7.氟伐他汀常规缓释片的组成
氟伐他汀钠购自印度Aurobindo Pharma Ltd公司；羟丙甲基纤维素均购自山东赫达股份有限公司；磷酸钙购自湖州展望药业有限公司。
表8.不同氟伐他汀钠缓释片的释放度(在pH 4.5的醋酸盐缓冲溶液中)
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。

Claims (45)

1.一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，其中所述亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成，其中高粘度的亲水性骨架材料与低粘度的亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:10，
其中高粘度的亲水性骨架材料为粘度范围为4,000至100,000mPa.s的羟丙甲基纤维素，
其中低粘度的亲水性骨架材料为粘度不大于1,000mPa.s的羟丙甲基纤维素，
其中疏水性骨架材料为山嵛酸甘油酯。
2.权利要求1的复合骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.05至1:4。
3.权利要求1的复合骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.1至1:3。
4.权利要求1的复合骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.4至1:2。
5.权利要求1的复合骨架材料，其中高粘度的亲水性骨架材料与低粘度的亲水性骨架材料的比例范围为1:0.05至1:8。
6.权利要求1的复合骨架材料，其中高粘度的亲水性骨架材料与低粘度的亲水性骨架材料的比例范围为1:0.1至1:6。
7.权利要求1的复合骨架材料，其中高粘度的亲水性骨架材料与低粘度的亲水性骨架材料的比例范围为1:0.3至1:4。
8.权利要求1的复合骨架材料，其中高粘度的亲水性骨架材料为羟丙甲基纤维素75HD15000。
9.权利要求1的复合骨架材料，其中低粘度的亲水性骨架材料为羟丙甲基纤维素75HD100。
10.权利要求1-9中任一项的复合骨架材料的制备方法，其包括：
将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料进行混合。
11.权利要求1-9中任一项的复合骨架材料用于制备药物缓释制剂的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述制得的缓释制剂给药后在水中或肠道pH条件下的释放时间长达到4至24小时。
13.权利要求11的用途，其中所述制得的缓释制剂给药后在水中或肠道pH条件下的释放时间长达到6至20小时。
14.权利要求11的用途，其中所述制得的缓释制剂给药后在水中或肠道pH条件下的释放时间长达到8至18小时。
15.权利要求12-14中任一项的用途，其中所述pH为4-8。
16.权利要求11的用途，其中所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第0.5小时的释放度小于重量百分比15％；第2小时的释放度为1-40％；第4小时的释放度为10-70％；第6小时的释放度为20-90％。
17.权利要求16的用途，其中所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第0.5小时的释放度小于重量百分比10％。
18.权利要求16的用途，其中所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第2小时的释放度为5-35％。
19.权利要求16的用途，其中所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第4小时的释放度为15-60％。
20.权利要求16的用途，其中所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第6小时的释放度为40-88％。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的复合骨架材料和一种或多种药物活性成分。
22.权利要求21的药物组合物，其中复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为1:0.01至1:8。
23.权利要求21的药物组合物，其中复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为1:0.02至1:5。
24.权利要求21的药物组合物，其中复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为1:0.03至1:1。
25.权利要求21的药物组合物，其中药物活性成分为一种或多种物质，药物活性成分总含量为0.02mg至1g，并具有以下性质：
37℃水中溶解度为0mg/mL至50mg/mL；和/或在pH 6.8在37℃的缓冲溶液中溶解度为0mg/mL至溶解度至50mg/mL；和/或在pH 1.2在37℃的缓冲溶液中溶解度为0mg/mL至溶解度至50mg/mL；和/或
属于非解离型或解离型药物或其药学上可接受的盐，解离型药物或其药学上可接受的盐在水中pKa为2至14；和/或
油水分配系数为油水分配系数为0.05至10。
26.权利要求25的药物组合物，其中药物活性成分为属于非解离型或解离型药物或其药学上可接受的盐，解离型药物或其药学上可接受的盐在水中pKa为4至12。
27.权利要求25的药物组合物，其中药物组合物具有的油水分配系数为1至8。
28.权利要求21的药物组合物，其中药物活性成分选自氟伐他汀、洛伐他汀、帕罗西汀、托特罗定、达方吡啶、加巴喷丁、文拉法新、双丙戊酸钠、坦索罗辛、阿夫唑嗪、卡马西平、喹硫平、氯苯那敏、伊拉地平、多沙唑嗪、哌甲酯、帕潘立酮、哌唑嗪、或普拉克索，或其药学上可接受的盐。
29.权利要求21的药物组合物，其中药物活性成分选自氟伐他汀、洛伐他汀、帕罗西汀、托特罗定或普拉克索，或其药学上可接受的盐。
30.权利要求21的药物组合物，其还包含一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质。
31.权利要求30的药物组合物，其中可药用载体、助剂或介质为稀释剂或赋形剂或填充剂、渗透压调节剂、酸碱调节剂、表面活性剂、润滑剂、薄膜包衣剂，以及其他辅助剂。
32.权利要求31的药物组合物，其中其他辅助剂为香味剂、甜味剂和/或着色剂。
33.权利要求21的药物组合物，其中疏水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为1％-30％；和/或亲水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为0.1％-30％。
34.权利要求33的药物组合物，其中疏水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为3％-25％。
35.权利要求33的药物组合物，其中疏水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为5％-22％。
36.权利要求33的药物组合物，其中疏水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为16-20％。
37.权利要求33的药物组合物，其中亲水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为1％-25％。
38.权利要求33的药物组合物，其中亲水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为2％-24％。
39.权利要求33的药物组合物，其中亲水性骨架材料的含量基于药物组合物总重量计为8-23％。
40.权利要求21-39中任一项的药物组合物的制备方法，其包括1)将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料混合，得到一种复合骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的混合比为1:0.01至1:5；2)将所述复合骨架材料、一种或多种药物活性成分和任选的一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质混合，得到一种药物组合物，其中复合骨架材料与药物活性成分的混合比为1:0.01至1:8；和3)任选地，将所述药物组合物制粒或压片。
41.权利要求40的制备方法，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的混合比为1:0.05至1:4。
42.权利要求40的制备方法，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的混合比为1:0.1至1:3。
43.权利要求40的制备方法，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的混合比为1:0.4至1:2。
44.权利要求40的制备方法，其中复合骨架材料与药物活性成分的混合比为1:0.02至1:5。
45.权利要求40的制备方法，其中复合骨架材料与药物活性成分的混合比为1:0.03至1:1。
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