CN106983729B - 普拉克索缓释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种普拉克索缓释片剂及其制备方法。所述普拉克索缓释片剂具有以下重量百分比的组分：

Description

普拉克索缓释片及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种普拉克索缓释片剂及制备方法和用途。

背景技术

普拉克索为已知的多巴胺D₂受体激动剂。其在结构上与衍生自麦角的药物，例如溴隐亭或培高利特不同。其为多巴胺完全激动剂，并且对多巴胺的D₂家族受体有选择性。普拉克索的化学名称为：(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑，分子式为C₁₀H₁₇N₃S，相对分子量为211.33。化学式如下：

通常使用的普拉克索盐为二盐酸普拉克索一水合物(分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O；相对分子量302.27)。二盐酸普拉克索一水合物为白色至黄白色、无味、晶体粉末。在296℃至301℃发生熔解，同时分解。普拉克索为具有一个手性中心的手性化合物。

二盐酸普拉克索一水合物为高溶解性化合物。水溶性大于20mg/ml，在pH2至pH7.4的缓冲介质中的溶解度通常高于10mg/ml。二盐酸普拉克索一水合物为非吸湿性的，具有高结晶性质。在研磨下，晶体变体(一水合物)不会改变。普拉克索的固态非常稳定，而其溶液对光敏感。

1997年，普拉克索普通(IR)片剂在美国首获批准。随后在欧盟、瑞士、加拿大和南美洲以及东欧各国和亚洲分别上市。本品被用来治疗帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动。普拉克索普通片需要每天服用三次，鉴于帕金森病人存在行动不便，且难以保证规律服药的问题，2010年美国FDA批准了Boehringer Ingelheim制药有限公司开发的盐酸普拉克索缓释片Mirapex ER，用于一日1次口服治疗早期和进展期帕金森氏病患者的疾病体征和症状。

Boehringer Ingelheim制药有限公司的专利CN 101005831 B显示，普拉克索缓释制剂采用粉末直压工艺，需要将活性成分与部分辅料共同研磨，再与其他辅料混合，工艺繁琐，含量均匀度难以保证。

另外，市售制剂释放受离子强度影响大，市售制剂(批号：308044D规格：0.375mg)在pH1.2、pH4.5和pH6.8介质中体外释放较高，而在水中24h仅释放20％左右；人体胃肠道内离子强度变化情况复杂，因此市售制剂在体内释放难以控制。

卡休氏法测定市售制剂(批号：308044D 规格：0.375mg)水分，结果为6.20％，水分偏高，可能会影响稳定性。

观察市售制剂(批号：308044D 规格：0.375mg)外观，明显可看出片面粗糙、轻触掉粉，表明其成型性不好，如附图1a-c所示。

已知市售制剂中有几种杂质，对含量低的药物制剂，监控杂质也是重要内容，对提高产品稳定性十分有意义。

发明内容

市售或专利制剂存在以下缺点：

1.成型性不好、片面粗糙、易掉粉；

2.水分偏高；

3.释放受离子强度影响大。

本发明提供了一种普拉克索缓释制剂，该缓释制剂由水溶胀性骨架材料和水不溶性骨架材料制成，可以至少解决以上一个或多个问题。

1根据一个实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

2根据另一个实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

3根据另一个实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

4根据另一个实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

根据一个实施方案，赋形剂可为填充剂、润滑剂、助流剂中的一种或一种以上。

根据另一个实施方案，赋形剂可为填充剂、润滑剂、助流剂三种。

上述的技术方案，已满足制剂的要求，可以不进行包衣。

为满足某些目的或要求，可以在上述技术方案的基础上，进一步包衣。比如，增加薄膜包衣，或增加某些辅料，制成控释制剂。

另外，本发明提供了制备本发明所述的普拉克索缓释片剂的方法。

制备方法1，包括以下步骤：

1).将普拉克索与一定量其他赋形剂等量递加预混合，得到预混合物；

2).将预混合物过筛；

3).再加入剩余的辅料，混合均匀；

4).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

或者，通过制备方法2制备普拉克索缓释片剂，包括以下步骤：

1).将普拉克索溶解在50％-99％的乙醇溶液中，作为粘合剂；

2).将水溶胀性骨架材料、水不溶性骨架材料、填充剂混合均匀；

3).加入粘合剂，湿法制粒；

4).干燥设备中干燥，整粒；

5).加入润滑剂和助流剂，混合；

6).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

或者，通过制备方法3制备普拉克索缓释片剂，包括以下步骤：

1).将脂质类骨架材料加热熔融，加入普拉克索搅拌均匀；

2).冷却，通过整粒机制备颗粒；

3).将颗粒与其他辅料混合；

4).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

附图简述

图1a-c为市售片剂的外观。

图2为实施例1的制剂的释放曲线。

图3为实施例2的制剂的释放曲线。

图4为实施例3的制剂的释放曲线。

图5为实施例4的制剂的释放曲线。

图6为实施例5的制剂的释放曲线。

具体实施方式

为了解决现有技术问题，本发明提供了一种普拉克索缓释制剂，该缓释制剂由水溶胀性骨架材料和水不溶性骨架材料制成。通常，缓释骨架材料可以分为水溶胀性骨架材料、不溶性骨架材料。水溶胀性骨架材料是指：遇水骨架膨胀，可形成凝胶屏蔽而控制药物溶出的物质；水不溶性骨架材料是指：胃肠液渗入其骨架空隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径，缓缓向外扩散；

不同的骨架材料释药的机制是不同的，水溶胀性骨架材料遇水会形成凝胶，药物释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度；而不溶性骨架材料会形成一种遍布制剂的不溶性网状结构，药物的释放可通过不溶性骨架材料的逐步溶蚀来控制，或者从制剂中亲水成分形成的空隙扩散，通过空隙的多少控制释放速度。含有水溶胀性骨架材料和水不溶性骨架材料的普拉克索缓释制剂，结合了以上两种材料的释药机制，克服了市售或专利制剂以下缺点：

1.成型性不好、片面粗糙、易掉粉；

2.水分偏高；

3.释放受离子强度影响大。

所述水溶胀性骨架材料选自中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物。

中性水溶胀性聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷。

其中，优选地，中性水溶胀性聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。

阴离子水溶胀性聚合物选自丙烯酸聚合物、交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠。

其中，优选地，阴离子水溶胀性聚合物选自丙烯酸聚合物、交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素钠。

在一个实施方案中，水溶胀性聚合物为中性水溶胀性聚合物，可选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、多糖、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷。可以任选地使用一种以上的上述聚合物。

在另一个实施方案中，水溶胀性聚合物为阴离子水溶胀性聚合物，可选自丙烯酸聚合物、交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠。可以任选地使用一种以上的上述聚合物。

在再一个实施方式中，水溶胀性聚合物可为任一种或一种以上的中性水溶胀性聚合物和/或任一种或一种以上的阴离子水溶胀性聚合物的组合物。

在一个实施方案中，中性水溶胀性聚合物为烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合。可以任选地使用一种以上的上述聚合物。

中性水溶胀性聚合物优选为烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素。

中性水溶胀性聚合物更优选为羟丙甲基纤维素。

不同粘性等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可从市售获得。

优选粘性等级为4000到100000mPa·s；更优选粘性等级为10000到100000mPa·s；更优选粘性等级为15000到100000mPa·s。

本发明可使用一种或多种粘度等级的HPMC，优选粘性等级15000到100000mPa·s的混合物。

阴离子聚合物优选为丙烯酸聚合物、交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素钠。

阴离子水溶胀性聚合物优选为交联的丙烯酸聚合物。

阴离子水溶胀性聚合物更优选为卡波姆。

所述卡波姆(Carbopol)可以分别为不同型号、或二种以上型号混合的卡波姆，可从市售获得。

优选型号为

934P、

974P、

971P、

71G；更优选的型号为

971P和

71G；

本发明可使用一种或多种型号的Carbopol，优选型号

971P和

71G的混合物。

本发明可选用上述一种或一种以上水溶胀性骨架材料。

所述水不溶性骨架材料选自脂质类材料和水不溶性聚合物，其中，脂质类材料选自山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、石蜡；

水不溶性聚合物选自乙基纤维素、醋酸乙烯酯、丙烯酸树脂。

其中，脂质类材料可优选为：山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸、巴西棕榈蜡；

脂质类材料更优选为：硬脂酸、巴西棕榈蜡。

本发明可选用上述一种或一种以上水不溶性骨架材料；优选一种或一种以上脂质类材料。

本发明可优选一种或一种以上脂质类骨架材料。

根据一种实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

根据另一个实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

根据另一个实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

根据另一个实施方案，本发明提供的缓释制剂具有以下重量百分比的组分：

所述其他赋形剂，即可改善该制剂可压性、流动性、外观、味道等的药剂用辅料，例如填充剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、抗结剂、矫味剂等本领域已知常规的赋形剂。

填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、海藻糖、菊糖、磷酸氢钙、磷酸二氢钙。

优选填充剂可选自淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖等。

助流剂可选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、滑石粉、磷酸钙等。

润滑剂可选硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、泊洛沙姆等。

根据一种更特别优选的实施方案，水溶胀性骨架材料，由羟丙甲基纤维素和卡波姆组成，用量30％-45％；其他赋形剂包括填充剂；其他赋形剂包括润滑剂、助流剂和填充剂，填充剂选自预交化淀粉、微晶纤维素、乳糖中一种或多种。

上述的技术方案，已满足制剂的要求，不需进行包衣。

另外，本发明提供了制备所述的普拉克索缓释片剂的方法。

制备方法1，包括以下步骤：

1).将普拉克索与一定量其他赋形剂等量递加预混合，得到预混合物；

2).将预混合物过筛；

3).再加入剩余的辅料，混合均匀；

4).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

或者，通过制备方法2制备普拉克索缓释片剂，包括以下步骤：

1).将普拉克索溶解在50％-99％的乙醇溶液中，作为粘合剂；

2).将水溶胀性骨架材料、水不溶性骨架材料、填充剂混合均匀；

3).加入粘合剂，湿法制粒；

4).干燥设备中干燥，整粒；

5).加入润滑剂和助流剂，混合；

6).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

或者，通过制备方法3制备普拉克索缓释片剂，包括以下步骤：

1).将脂质类骨架材料加热熔融，加入普拉克索搅拌均匀；

2).冷却，通过整粒机制备颗粒；

3).将颗粒与其他辅料混合；

4).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

本发明制剂按照药典2010版二部附录XD和附录XC的方法，在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中释放如下：

第2小时的释放度为12-32％

第9小时的释放度为42-62％

第24小时的释放度大于70％

实施例

溶出介质的配置方法：

pH6.8缓冲液：取250ml的0.2mol/l磷酸二氢钾和0.2mol/l氢氧化钠112ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。

pH4.5缓冲液：取醋酸钠2.99g和14ml的2mol/l醋酸溶液，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

pH1.2缓冲液：取7.65ml盐酸，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。

释放曲线测定方法：篮法100转/min、温度37.5℃、取样时间点1、2、4、6、9、12、16、20、24小时。

实施例1

处方：

工艺：(工艺1)

1、普拉克索与处方总重10％的预胶化淀粉等量递加预混合；

2、过60目筛3次；

4、加入剩余的辅料，总混；

5、压片。

释放结果如附图2所示。

在不同pH值下都能达到缓慢释放的效果，成型性好，片面光洁，水分较低。

在介质水中释放高于市售制剂(批号：308044D 规格：0.375mg)，受离子强度的影响要弱于市售制剂(批号：308044D 规格：0.375mg)。因为水溶胀性缓释骨架材料卡波姆受离子强度的影响较大，在离子强度很小时(在水中)导致普拉克索释放量很低；但是本专利的处方组成控制释放不仅依靠水溶胀性缓释骨架材料，还依靠不溶性骨架材料，分担了卡波姆的缓释作用，同时也降低了受离子强度的影响。

实施例2

处方：

工艺：

1、普拉克索与处方总重10％的预胶化淀粉等量递加预混合；

2、过60目筛3遍；

4、加入剩余的辅料，总混；

5、压片。

释放结果如附图3所示。

在不同pH值下都能达到缓慢释放的效果，成型性好，片面光洁，水分较低。

实施例3

处方：

工艺：

1、普拉克索与处方总重10％的预胶化淀粉等量递加预混合；

2、过60目筛3次；

4、加入剩余的辅料，总混；

5、压片。

释放结果如附图4所示。

在不同pH值下都能达到缓慢释放的效果，成型性好，片面光洁，水分较低。

实施例4

处方：

工艺：

1、普拉克索与处方总重10％的预胶化淀粉等量递加预混合；

2、过60目筛3遍；

4、加入剩余的辅料，总混；

5、压片。

释放结果如附图5所示。

在不同pH值下都能达到缓慢释放的效果，成型性好，片面光洁，水分较低。

实施例5

处方：

工艺：

1、普拉克索与处方总重10％的预胶化淀粉等量递加预混合；

2、过60目筛3遍；

4、加入剩余的辅料，总混；

5、压片。

释放结果如附图6所示。

在不同pH值介质(pH1.2，4.5，6.8)中释放速度接近，释放速度不受pH影响。在水中释放与其他介质相当，与市售制剂(批号：308044D 规格：0.375mg)在水中仅释放约20％完全不同，克服了市售制剂(批号：308044D 规格：0.375mg)释放受离子强影响大和成型性差的缺点。

实施例6

处方：

工艺：

1、将普拉克索溶解在95％的乙醇溶液中，作为粘合剂；

2、将HPMC、卡波姆、乙基纤维素、甘露醇混合均匀；

3、加入粘合剂，20目筛湿法制粒；

4、干燥设备中50℃干燥，20目筛整粒；

5、加入硬脂酸镁和微粉硅胶，总混；

6、压片。

释放结果

采用乙基纤维素作为不溶性骨架材料工艺可行，pH1.2、pH4.5和pH6.8介质中能达到24小时的缓释效果。

上述实施例的制剂处方，成型性好，片面光洁，水分均低于市售制剂。

实施例7

按照EUROPEAN PHARMACOPOEIA 8.0中Pramipexole dihydrochloridemonohydrate的杂质检查方法，将处方1放置加速6个月和长期12个月未检出以下杂质。

另外，也未检测出其他杂质。

Claims (15)

1.一种普拉克索缓释制剂，其具有以下重量百分比的组分：

其中：

所述水溶胀性骨架材料选自中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物，所述中性水溶胀性聚合物为羟丙甲基纤维素，所述阴离子水溶胀性聚合物为卡波姆；且水溶胀性聚合物为上述中性水溶胀性聚合物和上述阴离子水溶胀性聚合物的组合物；

所述水不溶性骨架材料为脂质类材料或水不溶性聚合物，所述脂质类材料为山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸或巴西棕榈蜡，所述水不溶性聚合物为乙基纤维素；

所述其他赋形剂为填充剂、润滑剂、助流剂中的一种或一种以上。

2.根据权利要求1的普拉克索缓释制剂，其具有以下重量百分比的组分：

3.根据权利要求1的普拉克索缓释制剂，其具有以下重量百分比的组分：

4.根据权利要求1－3任一项的普拉克索缓释制剂，其中，赋形剂为填充剂、润滑剂、助流剂三种。

5.根据权利要求1-3任一项的普拉克索缓释制剂，其中所述羟丙甲基纤维素的粘性等级为4000到100000mPa·s。

6.根据权利要求1-3任一项的普拉克索缓释制剂，其中所述羟丙甲基纤维素的粘性等级为10000到100000mPa·s。

7.根据权利要求1-3任一项的普拉克索缓释制剂，其中所述羟丙甲基纤维素的粘性等级为15000到100000mPa·s。

8.根据权利要求1-3任一项的普拉克索缓释制剂，其中所述卡波姆的型号为

9.根据权利要求1-3任一项的普拉克索缓释制剂，其中所述卡波姆的型号为

和

10.根据权利要求1-3任一项的普拉克索缓释制剂，其中所述水溶胀性骨架材料由羟丙甲基纤维素和卡波姆组成，用量30％-45％；其他赋形剂包括润滑剂、助流剂和填充剂，填充剂选自预交化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或多种。

11.一种普拉克索缓释制剂，其具有以下重量百分比的组分：

。

12.制备权利要求1-11任一项所述的普拉克索缓释制剂的方法，包括以下步骤：

1).将普拉克索与一定量其他赋形剂等量递加预混合，得到预混合物；

2).将预混合物过筛；

3).再加入剩余的辅料，混合均匀；

4).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

13.制备权利要求1-11任一项所述的普拉克索缓释制剂的方法，包括以下步骤：

1).将普拉克索溶解在50％-99％的乙醇溶液中，作为粘合剂；

2).将水溶胀性骨架材料、水不溶性骨架材料、填充剂混合均匀；

3).加入粘合剂，湿法制粒；

4).干燥设备中干燥，整粒；

5).加入润滑剂和助流剂，混合；

6).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

14.制备权利要求1-11任一项所述的普拉克索缓释制剂的方法，包括以下步骤：

1).将脂质类骨架材料加热熔融，加入普拉克索搅拌均匀；

2).冷却，通过整粒机制备颗粒；

3).将颗粒与其他辅料混合；

4).选用适宜的压片机压片，制备骨架片。

15.权利要求1-11任一项所述的普拉克索缓释制剂在制备用于治疗帕金森病药物中的用途。

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