SI20848A - Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij - Google Patents

Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij Download PDF

Info

Publication number
SI20848A
SI20848A SI200100069A SI200100069A SI20848A SI 20848 A SI20848 A SI 20848A SI 200100069 A SI200100069 A SI 200100069A SI 200100069 A SI200100069 A SI 200100069A SI 20848 A SI20848 A SI 20848A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
atorvastatin
pharmaceutical formulation
atorvastatin calcium
amorphous
calcium
Prior art date
Application number
SI200100069A
Other languages
English (en)
Inventor
Janez Ker
Mateja Salobir
Sa�a Bavec
Original Assignee
Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20432850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20848(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. filed Critical Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D.
Priority to SI200100069A priority Critical patent/SI20848A/sl
Priority to IL15753402A priority patent/IL157534A0/xx
Priority to JP2002571032A priority patent/JP4295988B2/ja
Priority to UA2003098317A priority patent/UA78201C2/xx
Priority to MEP-2008-845A priority patent/ME00517B/me
Priority to HU0303434A priority patent/HU230213B1/hu
Priority to CN028064739A priority patent/CN1630510B/zh
Priority to BR0207880-5A priority patent/BR0207880A/pt
Priority to PL371919A priority patent/PL211803B1/pl
Priority to EP10183122.0A priority patent/EP2263655B1/en
Priority to SK1136-2003A priority patent/SK287925B6/sk
Priority to KR1020037011535A priority patent/KR100905730B1/ko
Priority to AT02702654T priority patent/ATE500818T1/de
Priority to DE60239425T priority patent/DE60239425D1/de
Priority to SI200230945T priority patent/SI1499297T1/sl
Priority to PCT/IB2002/000736 priority patent/WO2002072073A2/en
Priority to US10/471,906 priority patent/US7030151B2/en
Priority to CA002440331A priority patent/CA2440331C/en
Priority to EP02702654A priority patent/EP1499297B1/en
Priority to MXPA03008340A priority patent/MXPA03008340A/es
Priority to ES02702654T priority patent/ES2361609T3/es
Priority to PL396343A priority patent/PL217835B1/pl
Priority to ES10183122T priority patent/ES2417881T3/es
Priority to RS20110313A priority patent/RS55021B1/sr
Priority to YU69603A priority patent/RS51746B/sr
Priority to HRP20030726AA priority patent/HRP20030726B1/hr
Priority to RU2003130378/15A priority patent/RU2293555C2/ru
Priority to CZ2003-2469A priority patent/CZ306128B6/cs
Publication of SI20848A publication Critical patent/SI20848A/sl
Priority to IL157534A priority patent/IL157534A/en
Priority to ZA200306575A priority patent/ZA200306575B/en
Priority to BG108175A priority patent/BG66339B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje atorvastatin kalcij (hemi kalcijeva sol (R-(R*,R*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta- dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4((enilamino)karbonil)-1H- pirol-1-heptanojske kisline). Izum rešuje problem zagotavljanja terapevtske enakosti atorvastatinske farmacevtske formulacije ne glede na to, kakšno obliko (kristalno, amorfno, mešanico obeh) atorvastatina kalcija uporabimo za njeno pripravo.ŕ

Description

Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
Področje tehnike
Atorvastatin kalcij, substanca s kemijskim imenom hemi kalcijeva sol (R-(R*,R*))2-(4-fluorofenil)-3,0-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4((enilamino)karbonil)-1H-pirol-1heptanojske kisline, je poznana kot inhibitor HMG-CoA reduktaze in se uporablja kot antihiperholesterolemik. Postopki za pripravo atorvastatina in ključnih intermediatov so opisani v seriji ameriških patentov US 5.003.080, US 5.097.045, US 5.103.024, US 5.124.482, US 5.149.837, US 5.155.251, US 5.216.174, US 5.245.047, US 5.248.793, US 5.280.126, US 5.342.952, US 5.397.792. Atorvastatin, ki je ga vsebujejo farmacevtski pripravki, ki so na tržišču, je v obliki kalcijeve soli, s katero se da pripraviti primerne farmacevtske formulacije kot na primer tablete, kapsule, praške in druge za oralno administracijo primerne oblike.
Atorvastatin kalcij lahko obstaja v amorfni ali pa v eni od štirih (Form I, II, III in IV) kristaliničnih oblik, ki so opisane v patentnih prijavah WO 97/3958 in WO 97/3959. Znano je, da se amorfne oblike številnih farmacevtskih učinkovin razlikujejo od kristaliničnih oblik po hitrosti raztapljanja in biološki razpoložljivosti (Konno T., Chem. Pharm. Buli., 1990;38;2003-2007). Biološka razpoložljivost je za nekatere terapevtske indikacije eden ključnih parametrov po katerih se odločamo, kakšno obliko substance bomo uporabili v farmacevtski formulaciji. Postopki kristalizacije oziroma priprave amorfne snovi so včasih težko vodljivi in kot produkt nastajajo amorfno-kristalinične mešanice s spremenljivim razmerjem obeh oblik oziroma kristalinična namesto amorfne oblike ali obratno. V patentni prijavi WO 97/3960 je posebej poudarjeno, da je zaradi razlik v topnosti med posameznimi oblikami atorvastatina, kar posredno vpliva tudi na njegovo biološko razpoložljivost, zelo pomembno, da se zagotovi uniformnost substance, ki se uporabi v farmacevtski formulaciji. Pri poskusih so opazili tudi to, da v kislem ni vedno možno raztopiti vsega atorvastatina, ki je bil vključen v farmacevtsko formulacijo, kar je ravno tako posledica slabe topnosti atorvastatina kalcija in prav tako onemogoča pripravo farmacevtske formulacije, ki bi bila vedno terapevtsko ekvivalentna.
Problem uniformnosti atorvastatina se lahko rešuje tako, da se pri njegovi finalizaciji uporablja postopke, ki zagotavljajo konstantne fizikalne karakteristike produkta. Problem se pojavi, če se za pripravo farmacevtske formulacije uporablja atorvastatin kalcij iz večih različnih virov, ki se med seboj razlikujejo po fizikalnih karakteristikah atorvastatina kalcija. Možna rešitev je, da se atorvastatin kalcij pred vključitvijo v formulacijo obdela tako, da se pripravi izključno kristalne oblike (WO 97/3958 in WO 97/3959) oziroma izključno amorfne oblike (WO 97/3960 in slovenska patentna prijava P-9900271), kar pa pomeni vključitev dodatne operacije, ki prinese med 5 in 10% izgube. Glede na to, da je pacientu treba zagotoviti, da bo imel na razpolago zdravilo, ki bo vedno terapevtsko ekvivalentno ne glede na to, kakšen atorvastatin kalcij (glede fizikalnih lastnosti) vstopa v farmacevstko formulacijo, smo se odločili, da problem topnosti različnih oblik atorvastatina kalcija in s tem posledično njegove biološke razpoložljivosti, poiskusimo rešiti na nivoju formulacije. Dodatni argument za to odločitev pa predstavlja dejstvo, da je atorvastatin kalcij izredno draga substanca in vse dodatne operacije, kjer je možna izguba substance, močno zmanjšajo ekonomičnost proizvodnje.
Patentna literatura omenja atorvastatin kalcij kot nestabilno substanco in ponuja številne rešitve za zagotavljanje stabilnosti atorvastatinske farmacevtske formulacije. Tako na primer lahko zagotovimo stabilnost formulacije z dodatkom bazičnega ali puferskega sredstva v formulacijo (WO 00/35425, WO 94/16603) oziroma tako da stabiliziramo substanco po analogni metodi, kot je za pravastatin natrij opisana v patentni prijavi PCT/IB00/00773. V kolikor želimo pripraviti stabilizirano amorfno substanco lahko za pripravo uporabimo kombinacijo metod opisanih v patentni prijavi PCT/IB00/00773 in slovenski patentni prijavi P-9900271. Nobena od dosedaj opisanih rešitev na atorvastatinskih farmacevtskih formulacijah pa ne rešuje problema uniformnosti atorvastatina kalcija po fizikalnih parametrih (kristalna oz. amorfna oblika) in s tem povezanih težav pri zagotavljanju terapevtske ekvivalentnosti atorvastatinske farmacevtske formulacije.
Predloženi izum rešuje problem zagotavljanja terapevtske ekvivalentnosti atorvastatinske farmacevtske formulacije ne glede na to, kakšno obliko (kristalno, amorfno, mešanico obeh) atorvastatin kalcija uporabimo za njeno pripravo.
Predmet predloženega izuma je tudi farmacevtska formulacija, ki vsebuje bazično ali puferno substanco, ki izboljša biološko razpoložljivost atorvastatina na tak način, da poveča hitrost njegovega raztapljanja v vodnih raztopinah.
Pri poiskusih smo presenetljivo ugotovili, da se topnost atorvastatin kalcija v vodnih raztopinah močno izboljša pri pH-jih enakih ali višjih od 6, pri čemer postanejo razlike med atorvastatini kalciji z različnimi fizikalnimi lastnostmi zanemarljive. Iz tega smo sklepali, da v kolikor zagotovimo, da bo pH v lokalnem mikrookolju v želodcu, ko se bo tableta razgradila, enak 6 ali višji, se razlike v topnosti med različnimi oblikami atorvastatin kalcija z različnimi fizikalnimi lastnostmi ne bodo več poznale.
Za in vitro simulacijo raztapljanja atorvastatinske farmacevtske formulacije v želodcu smo uporabili naslednji test:
• 900 ml 0.001 M vodne raztopine HCI nam je simuliralo kislinske razmere v želodcu, ko pacient zaužije tableto. Nato smo v časovnih intervalih po 10 minut merili koncentracijo raztopljenega atorvastatina.
Pripravljene so bile štiri različne formulacije (A1, A2, A3 in A4; sestava je podana v Tabeli 1), ki so bile sposobne zagotavljati različen pH vodne raztopine (dosežene pH vrednosti raztopin so podane v Tabeli 2). Rezultati meritev deleža raztopljenega atorvastatina v % so podani v Tabeli 3.
Tabela 1
Sestava A1 A2 A3 A4
Atorvastatin amorfen, mikroniziran* 20,00 20,00 20,00 20,00
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH112 ali PH102)* 98,60 78,60 72,60 37,10
Laktoza monohidrat (70-100 mesh) 34,80 34,80 34,80 20,00
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,60 9,60 9,60 9,60
polisorbat 80 1,30 1,30 1,30 1,30
Hidroksipropil celuloze (Klucel EF) 2,00 2,00 2,00 2,00
MgO - 20,00 26,00 -
Na2HPO4 - - - 140,00
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH112) 71,90 71,90 71,90 48,20
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,60 9,60 9,60 19,60
Aerosil 200 1,20 1,20 1,20 1,20
Mg stearat 1,00 1,00 1,00 1,00
SKUPAJ 250,00 250,00 250,00 300,00
Demi voda za granulacijo 100,00 70,00 70,00 -
Etanol rafiniran (96%) - - - 50,00
*- V obliki atorvastatin Ca v ekvivalentni količini, razliko uskladimo s količino mikrokristalne celuloze
Vse količine potrebne za pripravo ene tablete so podane v miligramih.
Tabela 2
A1 A2 A3 A4
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCl) po 15 min 3,22 4,28 6,09 6,06
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCl) po 30 min 3,21 4,67 8,88 6,02
Tabela 3
A1 A2 A3 A4
10 min 56,5 69,7 74,9 62,2
20 min 66,1 80,1 91,1 99,0
30 min 70,6 85,8 96,3 97,9
40 min 74,4 87,0 98,2 98,3
60 min 75,6 89,6 99,8 98,8
Kot je razvidno iz meritev, se je ves atorvastatin raztopil le v primeru, ko je bila tableta sposobna dvigniti pH 900 ml vodne raztopine raztopine 0,001 M HCl za tri pH enote, to je do vsaj pH 6. Tudi hitrost raztapljanja atorvastatina je bila v teh primerih veliko hitrejša.
Poleg izboljšanja topnosti pa dvig pH do vrednosti vsaj 6 presentljivo izniči tudi razliko v topnosti med atorvastatinom v kristalinični in amorfni obliki s primerljivo velikostjo delcev . Pripravljeni so bili granulati z dodatki različnih pufernih substanc in z različno fizikalno obliko atorvastatina. Nato je bila narejena primerjava hitrosti sproščanja atorvastatina iz granulatov z dodano pufrno substanco s hitrostjo sproščanja atorvastatina iz referenčnih granulatov brez dodatka pufernih substanc (Tabela 4). pH-ji raztopin, ki so ga bili sposobni zagotavljati različni granulati so podani v Tabeli 5. Rezultati meritev deleža raztopljenega atorvastatina v % v različnih časovnih intervalih so podani v Tabeli 6.
Iz dobljenih rezultatov je razvidno, da je procentualna razlika v deležu raztopljenega amorfnega in kristalnega atorvastatina kalcija v primeru uporabe granulata brez dodatka puferne substance okoli 20%, v primeru dodatka puferne substance pa postane razlika minimalna (pod 5%).
Tabela 4
Sestava AK1 AK2 AK3 AA1 AA2 AA3
Atorvastatin kristalen* 20,0 20,0 20,0 - - -
Atorvastatin amorfen* - - - 20,0 20,0 20,0
Mikrokristalna celuloza (PH102)* 71,3 71,3 71,3 71,3 71,3 71,3
Laktoza monohidrat (70-100 mesh) 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,6 9,6 9,6 9,6 9,6 9,6
polisorbat 80 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6
Hidroksipropil celuloze (Klucel EF) 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Tris 110,0 - - 110,0 - -
Na3PO4 - 80,0 - - 80,0 -
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH112) 67,9 67,9 67,9 67,9 67,9 67,9
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,6 9,6 9,6 9,6 9,6 9,6
Aerosil 200 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Mg stearat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Demi voda za granulacijo 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0
V obliki atorvastatin Ca v ekvivalentni ko ičini, razliko uskladimo s količino mikrokristalne celuloze
Vse količine potrebne za polnjene ene kapsule so podane v miligramih.
Tabela 5
AK1 AK2 AK3 AA1 AA2 AA3
pH (1 kap. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 15 min 6,68 6,28 3,14 6,81 6,28 3,20
pH (1 kap. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 30 min 6,95 6,72 3,15 6,68 6,30 3,24
Tabela 6
AK1 AK2 AK3 AA1 AA2 AA3
10 min 64,6 49,9 31,8 75,9 50,8 38,7
20 min 76,4 63,4 44,5 82,6 62,1 53,4
30 min 81,0 72,3 51,4 83,6 68,5 61,5
40 min 84,2 77,3 55,8 83,9 72,8 66,6
Topnost amorfnega atorvastatina kalcija smo poiskusili izboljšati s povečanjem specifične površine delcev amorfne substance. Pripravljenih je bilo šest različnih granulatov na enak način kot v prejšnjem poiskusu, edina razlika je bila ta, da je bil v treh vzorcih uporabljen namesto kristalnega mikroniziran amorfen atorvastatin kalcij (vzorci AAM1, AAM2 in AAM3) z velikostjo delcev D(0.9)=5.3pm, D(0.5)=2.0pm in D(0.1)= 0.4pm (nemirkroniziran amorfen atorvastatin: D(0.9)=221gm, D(0.5)=58pm in
D(0.1)= 2.4μιτι). pH-ji raztopin, ki so jih bili sposobni zagotavljati granulati so podani v Tabeli 7. Rezultati meritev deleža raztopljenega atorvastatina v % v različnih časovnih intervalih so podani v Tabeli 8.
Tabela 7
AAM1 AAM2 AAM3 AA1 AA2 AA3
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 15 min 6,68 6,28 3,14 6,81 6,28 3,20
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 30 min 6,95 6,72 3,15 6,68 6,30 3,24
Tabela 8
AAM1 AAM2 AAM3 AA1 AA2 AA3
10 min 85,9 93,9 41,5 75,9 50,8 38,7
20 min 95,8 94,2 55,9 82,6 62,1 53,4
30 min 98,4 93,9 63,8 83,6 68,5 61,5
40 min 99,3 94,0 68,9 83,9 72,8 66,6
Iz dobljenih rezultatov je razvidno, da je razlika v deležu raztopljenega amorfnega in amorfnega mikroniziranega atorvastatina v primeru uporabe granulata brez dodatka puferne substance minimalna, da pa v primeru dodatka puferne substance naraste na več kot 15%.
Iz omenjenih eksperimentov se je presentljivo pokazalo, da je možno zagotoviti terapevtsko ekvivalentnost atorvastatinskih farmacevtskih formulacij, ne glede na to, kakšno obliko (kristalna, amorfna, mešanica obeh) atorvastatin kalcija uporabimo za njihovo priprav. Ključno za zagotavljanje terapevtske ekvivalentnosti pa je, da je formulacije sposobna dvigniti pH 900 ml vodne raztopine 0,001 M HCI na pH 6 ali več.
Druga presenetljiva ugotovitev je, da je hitrost raztapljanja mikroniziranega amorfnega atorvastatina kalcija v granulatu s pufrno substanco za okoli 15% večja kot v primeru nemikroniziranega atorvastatina kalcija. Pri tem je najbolj presenetljivo dejstvo, da samo povečanje specifične površine delcev ne vpliva na izboljšanje topnosti, saj je topnost mikroniziranega in nemikroniziranega amorfnega atorvastatina kalcija v granulatih brez dodatka pufrne substance enaka.
Farmacevtska formulacija, ki je predmet tega izuma, vsebuje poleg atorvastatin kalcija eno ali več polnil, kot so na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, sladkorji, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, manitol, sorbitol in drugi polioli, dekstrin, dekstran in maltodekstrin, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat in/ali hidrogenfosfat, sulfat, enega ali več vezalcev, na primer laktozo, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, dekstrin, dekstran in maltodekstrin, mikrokristalno celulozo, sladkorje, polietilenglikole, hidroksipropilcelulozo, hidroksipropilmetilcelulozo, etilcelulozo, hidroksietilcelulozo, metilcelulozo, karboksimetilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo, želatino, gumi akacijo, tragakant, polivinilpriolidon, magnezijev aluminijev silikat, eno ali več razgrajeval, kot na primer premreženo natrijevo karboksimetilcelulozo, premrežen polivinilpirolidon, premrežen karboksimetilni škrob, različne vrste škroba in mikrokristalne celuloze, magnezijev aluminijev silikat, kalijev poliakrilin, eno ali več različnih drsil, kot na primer magnezijev, kalcijev in cinkov stearat, kalcijev behenat, natrijev stearil fumarat, smukec, magnezijev trisilikat, stearinska kislina, palmitinska kislina, vosek karnauba, silicijev dioksid, in eno ali več pufernih komponent, kot so natrijev citrat, dinatrijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, hidrogenfosfat, fosfat, sulfat, magnezijev karbonat, kalijev citrat, kalijev sorbat, natrijev askorbat, benzoat, hidrogenkarbonat, hidrogenfosfat, oziroma eno ali več bazičnih komponet, kot so MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, trometamin, Al Mg silikat, lavrilsulfat. Po potrebi lahko vključimo v formulacijo tudi površinsko aktivne snovi in druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike kot so barvila, laki arome in snovi za adsorbcijo. Kot površinsko aktivno snov lahko uporabimo ionske površinsko aktivne snovi, kot natrijev lavrilsulfat, neionske površinsko aktivne snovi, kot različni tipi poloksamerov (kopolimeri polioksietilena in polioksipropilena), naravni ali sintezni lecitini ter estri sorbitana in maščobnih kislin (kot Špan® (Atlas Chemie)), estri polioksietilensorbitana in maščobnih kislin (kot Tween® (Atlas Chemie)), polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje (kot Cremophor® (BASF)), polioksietilen stearati (kot Myrj® (Atlas Chemie)) ali kationske površinsko aktivne snovi, kot je cetilpiridinijev klorid ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.
Trdne farmacevtske oblike, ki so predmet predloženega izuma, lahko pripravimo na sledeče načine:
• zmes zdravilne učinkovine, polnila, vezalca, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, zmes kompaktiramo na ustreznih kompaktirkah ali briketiramo na strojih za briketiranje ali običajnih tabletirkah, kompakte ali brikete zdrobimo in/ali presejemo, dodam polnila, razgrajevala, puferne komponente, drsila, lubrikatorje in druge običajne pomožne snovi za tablete ali kapsule in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule.
• zmes zdravilne učinkovine, polnila, vezalca, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, dodamo drsila in lubrikatorje in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule.
• zmes zdravilne učinkovine, polnila, vezalca, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, granuliramo z ustreznim topilom, kot so voda, etanol, metanol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, aceton, dietileter, etilacetat, izopropilacetat, metilacetat, diklormetan, kloroform, zmesi teh topil kot etanol in aceton, metanol in aceton, diklormetan in metanol, in zmesi le-teh. Dobljeni granulat posušimo v primernih sušilnikih, kot so klasični sušilniki s pladnji, vrtinčnoslojni sušilniki, vakumski in mikrovalovni sušilniki, pri temperaturi do 60°C. K posušenemu granulatu dodamo polnila, razgrajevala, puferne komponente, drsila in lubrikatorje ter po potrebi še druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike. Dobljeno zmes ponovno homogeno premešamo in tabletiramo ali polnimo v kapsule.
Tablete so lahko tudi obložene s filmsko oblogo.
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primera 1-2
Tablete z dodatkom MgO ali Na2PHO4
Substance navedene v spodnji tabeli smo homogeno premešali na mešalcu in granulirali z vodo oz.etanolom. Dobljeni granulat smo posušili v vakuumskem sušilniku pri temperaturi do 60°C.
Sestava A3 A4
Atorvastatin amorfen, mikroniziran* 20,00 20,00
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH112 ali PH102)* 72,60 37,10
Laktoza monohidrat (70-100 mesh) 34,80 20,00
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,60 9,60
polisorbat 80 1,30 1,30
Hidroksipropil celuloze (Klucel EF) 2,00 2,00
MgO 26,00 -
Na2HPO4 - 140,00
Demi voda za granulacijo 70,00 -
Etanol rafiniran za granulacijo (96%) - 50,00
*- V obliki atorvastatin Ca v ekvivalentni količini, razliko uskladimo s količino mikrokristalne celuloze
Vse količine so podane v miligramih (za eno tableto). Količina pripravljenega granulata je zadostovala za pripravo 1000 kosov 250 mg tablet.
K posušenemu granulatu smo dodali še:
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH112) 71,90 48,20
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,60 19,60
Aerosil 200 1,20 1,20
Mg stearat 1,00 1,00
Dobljeno zmes smo ponovno homogeno premešali in tabletirali. pH-ji, ki jih je bila sposobna zagotavljati ena tableta v 900 ml vodne raztiopine 0.001 M raztopine HCI so bili naslednji.
A3 A4
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 15 min 6,09 6,06
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 30 min 8,88 6,02
Primeri 3-6
Kapsule z amorfnim oziroma kristaliničnim atorvastatinom kalcijem z dodatkom Tris-a oziroma Na3PC>4
Substance navedene v spodnji tabeli smo homogeno premešali na mešalcu in granulirali z vodo oz. etanolom. Dobljeni granulat smo posušili v vakuumskem sušilniku pri temperaturi do 60°C.
-1010
Sestava AK1 AK2 AA1 AA2
Atorvastatin kristalen* 20,0 20,0 - -
Atorvastatin amorfen* - - 20,0 20,0
Mikrokristalna celuloza (PH102)* 71,3 71,3 71,3 71,3
Laktoza monohidrat (70-100 mesh) 34,8 34,8 34,8 34,8
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,6 9,6 9,6 9,6
polisorbat 80 2,6 2,6 2,6 2,6
Hidroksipropil celuloze (Klucel EF) 2,0 2,0 2,0 2,0
Tris 110,0 - 110,0 -
Na3PO4 - 80,0 - 80,0
Demi voda za granulacijo 80,0 80,0 80,0 80,0
Vse količine potrebne za pripravo granulata za eno kapsulo so podane v miligramih. Količina pripravljenega granulata je zadostovala za polnjenje 1000 kapsul.
K posušenemu granulatu smo dodali še:
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH112) 67,9 67,9 67,9 67,9
Premrežena karboksimetilceluloza (Ac-di-sol) 9,6 9,6 9,6 9,6
Aerosil 200 1,2 1,2 1,2 1,2
Mg stearat 1,0 1,0 1,0 1,0
Dobljeno zmes smo ponovno homogeno premešali in tabletirali. pH-ji, ki jih je bila sposobna zagotavljati ena tableta v 900 ml vodne raztiopine 0.001 M raztopine HCI so bili naslednji.
AK1 AK2 AA1 AA2
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 15 min 6,68 6,28 6,81 6,28
pH (1 tabl. v 900 ml vodne razt. 0,001 M HCI) po 30 min 6,95 6,72 6,68 6,30
Uporabljeni atorvastatin bi lahko bil tudi mikroniziran ali obdelan s kakšno drugo metodo za povečanje specifične površine delcev (na primer mletje)
LEK, d.d.

Claims (2)

  1. Patentni zahtevki:
    1. Trdna farmacevtska formulacija, ki vsebuje aktivno učinkovino atorvastatin kalcij, označena s tem, da je enkraten odmerek trdne farmacevtske formulacije (naprimer ena tableta ali kapsula) sposoben dvigniti pH 900 ml vodne raztopine 0.001 M HCI na pH 6 ali več.
  2. 2. Postopek priprave trdne farmacevtske formulacije po zahtevku 1, označen s tem, da se v farmacevtsko formulacijo vključi puferna ali bazična substanca, ki omogoča, da je enkraten odmerek trdne farmacevtske formulacije (naprimer ena tableta ali kapsula) sposoben dvigniti pH 900 ml vodne raztopine 0.001 M HCI na pH 6 ali več.
SI200100069A 2001-03-14 2001-03-14 Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij SI20848A (sl)

Priority Applications (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100069A SI20848A (sl) 2001-03-14 2001-03-14 Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
IL15753402A IL157534A0 (en) 2001-03-14 2002-02-13 Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form composition thereof, and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
CZ2003-2469A CZ306128B6 (cs) 2001-03-14 2002-03-13 Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin
SI200230945T SI1499297T1 (sl) 2001-03-14 2002-03-13 Farmacevtska oblika, ki vsebuje atorvastatin kalcij
CA002440331A CA2440331C (en) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form, composition thereof, and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
MEP-2008-845A ME00517B (me) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastati kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smješi i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum
HU0303434A HU230213B1 (hu) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvasztatin-kalciumot tartalmazó gyógyszerkészítmény
CN028064739A CN1630510B (zh) 2001-03-14 2002-03-13 药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物制剂
BR0207880-5A BR0207880A (pt) 2001-03-14 2002-03-13 Formulação farmacêutica, processo para preparação da mesma e uso de formulação sólida
PL371919A PL211803B1 (pl) 2001-03-14 2002-03-13 Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii
EP10183122.0A EP2263655B1 (en) 2001-03-14 2002-03-13 Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
SK1136-2003A SK287925B6 (sk) 2001-03-14 2002-03-13 Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium, method for the preparation and use
KR1020037011535A KR100905730B1 (ko) 2001-03-14 2002-03-13 약제학적 형태의 아토르바스타틴 칼슘, 이의 조성물 및아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 약제학적 제형
AT02702654T ATE500818T1 (de) 2001-03-14 2002-03-13 Kalziumatorvastatin enthaltende arzneiformulierung
DE60239425T DE60239425D1 (de) 2001-03-14 2002-03-13 Kalziumatorvastatin enthaltende arzneiformulierung
JP2002571032A JP4295988B2 (ja) 2001-03-14 2002-03-13 医薬形態のアトルバスタチンカルシウム、その構成物、及びアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤
PCT/IB2002/000736 WO2002072073A2 (en) 2001-03-14 2002-03-13 Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
US10/471,906 US7030151B2 (en) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form composition thereof and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
UA2003098317A UA78201C2 (en) 2001-03-14 2002-03-13 Pharmaceutical formulation containing amorphous micronized atorvastatin calcium and method for preparation thereof
EP02702654A EP1499297B1 (en) 2001-03-14 2002-03-13 Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
MXPA03008340A MXPA03008340A (es) 2001-03-14 2002-03-13 Calcio de atorvastatina en una forma farmaceutica, su composicion, y formulacion farmaceutica que comprende calcio de atorvastatina.
ES02702654T ES2361609T3 (es) 2001-03-14 2002-03-13 Formulación farmaceútica que comprende atorvastanina cálcica.
PL396343A PL217835B1 (pl) 2001-03-14 2002-03-13 Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii
ES10183122T ES2417881T3 (es) 2001-03-14 2002-03-13 Formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica
RS20110313A RS55021B1 (sr) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastatin kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smeši i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum
YU69603A RS51746B (sr) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastatin kalcijum u farmaceutskom obliku, njegovoj smeši i farmaceutskoj formulaciji, koja sadrži atorvastatin kalcijum
HRP20030726AA HRP20030726B1 (hr) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvastatin kalcij u farmaceutskom obliku, njegova kompozicija i farmaceutska formulacija koja obuhvaä†a atorvastatin kalcij
RU2003130378/15A RU2293555C2 (ru) 2001-03-14 2002-03-13 Аторвастатин кальций в фармацевтической форме, его композиция и фармацевтическая рецептура, содержащая аторвастатин кальций
IL157534A IL157534A (en) 2001-03-14 2003-08-21 Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form, composition thereof and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
ZA200306575A ZA200306575B (en) 2001-03-14 2003-08-22 Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form, composition thereof, and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium.
BG108175A BG66339B1 (bg) 2001-03-14 2003-09-12 Фармацевтична форма съдържаща калциев аторвастатин

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100069A SI20848A (sl) 2001-03-14 2001-03-14 Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20848A true SI20848A (sl) 2002-10-31

Family

ID=20432850

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200100069A SI20848A (sl) 2001-03-14 2001-03-14 Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
SI200230945T SI1499297T1 (sl) 2001-03-14 2002-03-13 Farmacevtska oblika, ki vsebuje atorvastatin kalcij

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200230945T SI1499297T1 (sl) 2001-03-14 2002-03-13 Farmacevtska oblika, ki vsebuje atorvastatin kalcij

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7030151B2 (sl)
EP (2) EP2263655B1 (sl)
JP (1) JP4295988B2 (sl)
KR (1) KR100905730B1 (sl)
CN (1) CN1630510B (sl)
AT (1) ATE500818T1 (sl)
BG (1) BG66339B1 (sl)
BR (1) BR0207880A (sl)
CA (1) CA2440331C (sl)
CZ (1) CZ306128B6 (sl)
DE (1) DE60239425D1 (sl)
ES (2) ES2361609T3 (sl)
HR (1) HRP20030726B1 (sl)
HU (1) HU230213B1 (sl)
IL (2) IL157534A0 (sl)
ME (1) ME00517B (sl)
MX (1) MXPA03008340A (sl)
PL (2) PL211803B1 (sl)
RS (2) RS51746B (sl)
RU (1) RU2293555C2 (sl)
SI (2) SI20848A (sl)
SK (1) SK287925B6 (sl)
UA (1) UA78201C2 (sl)
WO (1) WO2002072073A2 (sl)
ZA (1) ZA200306575B (sl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2382970E (pt) 2000-04-10 2013-02-18 Teva Pharma Composições farmacêuticas estáveis que contêm ácidos 7- substituído-3,5-dihidroxiheptanóicos ou ácidos 7-substituído- 3,5-dihidroxiheptenóicos
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
ES2319870T3 (es) 2000-12-27 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Formas cristalinas de atorvastatina.
HUP0400381A2 (hu) 2001-06-29 2004-09-28 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*,R*)]-2-(4fluorfenil)-béta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsav 2:1 arányú kalciumsójának (atorvasztatin) kristályos formái
AP2004003112A0 (en) * 2002-02-14 2004-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulations of atorvastatin stabilised with alkali metal additions
WO2004034963A2 (en) * 2002-05-17 2004-04-29 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
US20070053976A1 (en) * 2002-05-17 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel combination of drugs as antidepressant
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465693A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465565A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
TR200301614A2 (tr) * 2003-09-26 2005-10-21 Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
EP1807055A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-18 Warner-Lambert Company LLC Process for forming amorphous atorvastatin
AU2005305460B2 (en) 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
ES2263370B1 (es) * 2005-02-16 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion.
US20080182887A1 (en) * 2005-02-22 2008-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable Oral Pharmaceutical Composition
JP5002904B2 (ja) * 2005-04-04 2012-08-15 ブラザー工業株式会社 無線タグ通信装置、その通信方法、及びその通信プログラム
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US20070116758A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Dafna Dlugatch Atorvastatin formulation
EP1923057A1 (en) * 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
DK1957452T3 (da) 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
EP1810667A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US7772273B2 (en) * 2006-02-10 2010-08-10 Lifecycle Pharma A/S Stabilized atorvastatin
US20080038332A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cai Gu Huang Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
JP5110712B2 (ja) * 2006-12-01 2012-12-26 日東電工株式会社 ドネペジル含有貼付製剤の経時的な変色を抑制する方法
RU2445953C2 (ru) * 2006-12-01 2012-03-27 Нитто Денко Корпорейшн Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
CN102046171B (zh) * 2008-05-30 2013-06-19 日东电工株式会社 经皮吸收制剂
RU2481826C2 (ru) * 2008-05-30 2013-05-20 Нитто Денко Корпорейшн Содержащий донепезил адгезивный препарат и упаковка для него
WO2010038688A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 アステラス製薬株式会社 アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物
MY159533A (en) * 2009-01-02 2017-01-13 Univ Putra Malaysia Porous bioceramic composition for bone repair
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
RU2404767C1 (ru) * 2009-08-11 2010-11-27 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма, обладающая гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, и способ ее получения
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CN104069502B (zh) * 2013-03-29 2018-02-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 复合骨架材料及其药物组合物
CN103705484B (zh) * 2014-01-03 2015-05-20 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法
CN104013617A (zh) * 2014-05-13 2014-09-03 万特制药(海南)有限公司 一种含有依折麦布和阿托伐他汀钙的组合物及其制备方法
US10413543B2 (en) 2015-09-01 2019-09-17 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin
CN119587702A (zh) * 2018-04-02 2025-03-11 强生化学制药厂股份有限公司 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途
CN109044989A (zh) * 2018-10-09 2018-12-21 河南师范大学 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法
KR102643099B1 (ko) 2020-01-31 2024-03-05 주식회사 일원바이오 양춘사 및 백출 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20210098059A (ko) 2020-01-31 2021-08-10 주식회사 일원바이오 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
EP4153164A4 (en) * 2020-05-22 2024-06-26 Durect Corporation TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
FR2700452B1 (fr) 1993-01-20 1995-03-24 Mgb Structure transformable de réception du corps d'une personne, par exemple siège-berceau pour enfant.
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
SI1148049T1 (sl) * 1995-07-17 2005-02-28 Warner-Lambert Company Kristalna hemi-kalcijeva sol r-(r*,r*)s-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3- fenil-4-(fenilamino)-karbonil-1h-pirol-1-heptanojske kisline (atorvastatina)
US5874029A (en) 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
US6372246B1 (en) 1998-12-16 2002-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
SI20109A (sl) 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6696086B1 (en) * 1999-09-10 2004-02-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
PT2382970E (pt) * 2000-04-10 2013-02-18 Teva Pharma Composições farmacêuticas estáveis que contêm ácidos 7- substituído-3,5-dihidroxiheptanóicos ou ácidos 7-substituído- 3,5-dihidroxiheptenóicos
WO2001093860A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US6806290B2 (en) * 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
PL217835B1 (pl) 2014-08-29
IL157534A (en) 2009-12-24
WO2002072073A2 (en) 2002-09-19
HRP20030726B1 (hr) 2013-04-30
PL371919A1 (en) 2005-07-11
UA78201C2 (en) 2007-03-15
CZ306128B6 (cs) 2016-08-17
IL157534A0 (en) 2004-03-28
SK287925B6 (sk) 2012-04-03
CA2440331C (en) 2008-05-06
US20040138290A1 (en) 2004-07-15
CN1630510A (zh) 2005-06-22
SI1499297T1 (sl) 2011-07-29
KR100905730B1 (ko) 2009-07-01
JP2004533999A (ja) 2004-11-11
US7030151B2 (en) 2006-04-18
ES2417881T3 (es) 2013-08-09
PL396343A1 (pl) 2012-01-16
RS55021B1 (sr) 2016-11-30
KR20040025901A (ko) 2004-03-26
CZ20032469A3 (cs) 2004-09-15
CN1630510B (zh) 2012-04-04
RS20110313A (sr) 2011-10-31
WO2002072073A3 (en) 2004-05-13
DE60239425D1 (de) 2011-04-21
BR0207880A (pt) 2004-03-02
CA2440331A1 (en) 2002-09-19
EP2263655B1 (en) 2013-04-24
EP1499297A2 (en) 2005-01-26
EP2263655A1 (en) 2010-12-22
HUP0303434A2 (hu) 2004-01-28
SK11362003A3 (sk) 2004-02-03
RU2293555C2 (ru) 2007-02-20
BG108175A (en) 2004-09-30
HUP0303434A3 (en) 2011-09-28
BG66339B1 (bg) 2013-07-31
HRP20030726A2 (en) 2005-04-30
ME00517B (me) 2011-10-10
YU69603A (sh) 2006-05-25
ES2361609T3 (es) 2011-06-20
EP1499297B1 (en) 2011-03-09
JP4295988B2 (ja) 2009-07-15
ZA200306575B (en) 2004-09-30
RU2003130378A (ru) 2005-04-10
RS51746B (sr) 2011-10-31
HU230213B1 (hu) 2015-10-28
PL211803B1 (pl) 2012-06-29
MXPA03008340A (es) 2004-10-15
ATE500818T1 (de) 2011-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20848A (sl) Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
ME00207B (me) Sastav koji ne posjeduje askorbinsku kisjelinu i koji sadrži inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor hmg-coa reduktaze i stabilizujući agens
CA2662265A1 (en) Imatinib compositions
MXPA01012225A (es) Formulaciones novedosas que comprenden agentes reguladores de lipido.
CZ281577B6 (cs) Způsob přípravy přípravků ve formě tablet nebo dražé, obsahujících účinnou látku citlivou na světlo,teplo a vlhkost, mající monoklinickou krystalovou strukturu
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
KR101302306B1 (ko) 고지혈증 복합제
KR20200074759A (ko) 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
AU2002236157B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
ES2673870T3 (es) Formulación de dosificación oral sólida de [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]-2-etenilciclopropil} carbamoil) pirrolidin-1-il] carbonil}-2,2-dimetil-propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo
WO2025226228A1 (en) A novel formulation for palbociclib tablet
JP2002302443A (ja) シンバスタチン含有製剤
AU2002236157A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20110318