ES2319870T3 - Formas cristalinas de atorvastatina. - Google Patents
Formas cristalinas de atorvastatina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2319870T3 ES2319870T3 ES01994809T ES01994809T ES2319870T3 ES 2319870 T3 ES2319870 T3 ES 2319870T3 ES 01994809 T ES01994809 T ES 01994809T ES 01994809 T ES01994809 T ES 01994809T ES 2319870 T3 ES2319870 T3 ES 2319870T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- atorvastatin
- intensity
- calcium
- preparation
- crystalline polymorph
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 5
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 ethers Chemical class 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Polimorfo cristalino de la sal cálcica del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)- 3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina) que presenta un modelo de difracción de polvo de rayos X característico con unos picos característicos expresados en valores d ( ºA) a 31,0 (s), 18,6 (m), 17,0 (w), 15,3 (vw), 12,8 (w), 11,2 (m), 9,6 (s), 9,3 (w), 8,6 (w), 7,4 (m), 6,5 (vw), 6,2 (vw), 5,47 (w), 5,21 (m), 4,64 (vs), 4,46 (s), 4,14 (m), 3,97 (m), 3,74 (m), 3,62 (vw), 3,38 (w), 3,10 (m); en el que (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; (vw) = intensidad muy débil.
Description
Formas cristalinas de atorvastatina.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina de atorvastatina cálcica, a los procedimientos para su
preparación y a una composición farmacéutica que comprende esta
forma cristalina.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina de atorvastatina cálcica, la atorvastatina cálcica es
conocida por la denominación química, sal cálcica del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(2:1). La atorvastatina presenta la fórmula siguiente:
La atorvastatina cálcica es un
hipercolesterolémico activo por vía oral, un inhibidor de la
HMG-CoA selectivo para el hígado. Los
procedimientos para la preparación de la atorvastatina cálcica se
describen en los documentos
US-A-5.298.627,
US-A-5.273.995 y
WO-A-97/03960 y en las publicaciones
de P.L. Brower et al. en Tetrahedron Letters (1992),
vol. 33, páginas 2279-2282, K.L. Baumann et
al. en Tetrahedron Letters (1992), vol. 33, páginas
2283-2284 y A. Graul et al. en Drugs
Future (1997), vol. 22, páginas 956-968.
Esta sal cálcica (2:1) es deseable ya que
permite que la atorvastatina cálcica se formule de manera
conveniente. El procedimiento en las patentes y publicaciones
mencionadas anteriormente da como resultado la preparación de
atorvastatina cálcica amorfa.
Las preparaciones de atorvastatina cálcica (2:1)
descritas en los documento
WO-A-97/03958 y
WO-A-97/03959 dan como resultados
el aislamiento de la atorvastatina cálcica cristalina con las formas
polimórficas III, y I, II y IV, respectivamente. Sin embargo,
existe todavía necesidad de producir atorvastatina cálcica en una
forma reproducible, pura y cristalina que permita a las
formulaciones cumplir los requisitos farmacéuticos exactos y las
especificaciones. Además, es económicamente deseable que el producto
sea estable durante periodos prolongados de tiempo sin necesidad de
condiciones de almacenamiento especiales.
Sorprendentemente, se ha descubierto a
continuación una nueva forma cristalina de la sal cálcica de
atorvastatina (2:1) que se denomina forma A. La nueva forma de la
presente invención tiene una buena estabilidad térmica y/o buenas
características de solubilidad.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un polimorfo cristalino de la sal cálcica (atorvastatina) del
ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
que presenta un modelo de difracción de polvo de rayos X
característico con picos característicos expresados en valores d
(\ring{A}) a 31,0 (vw), 18,6 (m), 17,0 (w), 15,3 (vw), 12,8 (w),
11,2 (m), 9,6 (s), 9,3 (w), 8,6 (w), 7,4 (m), 6,5 (vw), 6,2 (vw),
5,47 (w), 5,21 (m), 4,64 (vs), 4,46 (s), 4,14 (m), 3,97 (m), 3,74
(m), 3,62 (vw), 3,38 (w), 3,10 (m);
en la que (vs) = intensidad muy fuerte; (s) =
intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad
débil;
(vw) = intensidad muy débil, designándose Forma A en la presente memoria.
(vw) = intensidad muy débil, designándose Forma A en la presente memoria.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de la Forma A de un
polimorfo cristalino, que comprende poner en suspensión un polimorfo
cristalino de la sal cálcica (atorvastatina) del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
que presenta un modelo de difracción de polvo de rayos X
característico con picos característicos expresados en valores d
(\ring{A}) a 27,9 (s), 20,9 (w), 18,9 (w), 16,1 (w), 11,1 (m),
10,5 (m), 9,1 (m), 5,53 (m), 5,07 (w), 4,77 (vw), 4,55 (m), 4,13
(w), 3,69 (w);
en la que (s) = intensidad fuerte; (m) =
intensidad media; (w) = intensidad débil; (vw) = intensidad muy
débil, designándose Forma X en la presente memoria;
o la atorvastatina cálcica amorfa en isopropanol
que contiene entre 0,1 y 5% de agua y tratando la suspensión a una
temperatura entre 10 y 60ºC.
Incluso en otro aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la preparación de la Forma A
polimorfa cristalina, que comprende el tratamiento de una solución
de atorvastatina lactona en una mezcla de isopropanol y agua con
hidróxido cálcico.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de la Forma A polimórfica cristalina, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Incluso en otro aspecto, la presente invención
se refiere a la utilización de una Forma A polimórfica cristalina
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipercolesterolemia.
Incluso en otro aspecto, la presente invención
se refiere a una Forma A polimórfica cristalina para el tratamiento
de la hipercolesterolemia.
Por consiguiente, los inventores describen las
siguientes Formas X y A polimórficas de la sal atorvastatina cálcica
(2:1).
Polimorfo cristalino de la sal cálcica
(atorvastatina) del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
que presenta un modelo de difracción de polvo de rayos X
característico con picos característicos expresados en valores d
(\ring{A}) a 27,9 (s), 20,9 (w), 18,9 (w), 16,1 (w), 11,1 (m),
10,5 (m), 9,1 (m), 5,53 (m), 5,07 (w), 4,77 (vw), 4,55 (m), 4,13
(w), 3,69 (w);
designándose Forma X en la presente memoria. En
este caso y en lo que sigue las abreviaturas entre paréntesis
significan: (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte;
(m) = intensidad media; (w) = intensidad débil;
(vw) = intensidad muy débil.
(vw) = intensidad muy débil.
Polimorfo cristalino de la sal cálcica del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
que presenta un modelo de difracción de polvo de rayos X
característico con picos característicos expresados en valores d
(\ring{A}) a 31,0 (vw), 18,6 (m), 17,0 (w), 15,3 (vw), 12,8 (w),
11,2 (m), 9,6 (s), 9,3 (w), 8,6 (w), 7,4 (m), 6,5 (vw), 6,2 (vw),
5,47 (w), 5,21 (m), 4,64 (vs), 4,46 (s), 4,14 (m), 3,97 (m), 3,74
(m), 3,62 (vw), 3,38 (w), 3,10 (m);
designándose Forma A en la presente memoria.
Una exposición de la teoría de los modelos de
difracción de polvo de rayos X puede encontrarse en
"X-ray diffraction procedures" por H.P. Klug y
L.E. Alexander, J. Wiley, Nueva York (1974).
Además, los inventores describen los
procedimientos para la preparación de la Forma X y de la Forma
A.
La Forma X puede prepararse generalmente
mediante el secado de una solución de atorvastatina cálcica en un
disolvente orgánico. Ejemplos de dichos disolventes orgánicos son
los alcoholes, como el metanol. Preferentemente, la solución
contiene asimismo un compuesto no disolvente orgánico, como éteres,
por ejemplo el éter metiltercbutílico. El secado puede realizarse a
temperatura elevada, o, preferentemente, a temperatura ambiente. Si
se desea, puede realizarse durante el procedimiento de preparación
sembrando con la Forma X.
La Forma A puede prepararse generalmente
poniendo en suspensión la Forma X o la forma amorfa en un disolvente
orgánico, como un alcohol, especialmente isopropanol. Es preferible
que el disolvente orgánico contenga como disolvente adicional algo
de agua. La cantidad de agua está comprendida preferentemente
aproximadamente entre 0,1 y 5%, preferentemente aproximadamente
entre 0,5 y 2%, especialmente aproximadamente 1% en volumen de la
suspensión. Es preferible que la suspensión se trate a temperaturas
comprendidas entre 10 y 60ºC (preferentemente 30 a 50ºC),
especialmente durante un periodo prolongado de tiempo, como de 10 a
40 horas. Si se desea, puede realizarse durante el procedimiento de
preparación sembrando con la Forma A.
La Forma A puede prepararse asimismo a partir de
la lactona atorvastatina de después de la reacción con NaOH para
formar atorvastatina sódica seguido de reacción con CaCl_{2} en un
disolvente orgánico, como un alcohol, especialmente isopropanol. Es
preferible que el disolvente orgánico contenga como disolvente
adicional algo de agua. La cantidad de agua está comprendida
preferentemente entre 0,1 y 10%. Si se desea, puede realizarse
durante el procedimiento de preparación sembrando con la Forma
A.
La Forma A puede prepararse directamente también
a partir de la lactona atorvastatina en reacción con
Ca(OH)_{2} en un disolvente orgánico, como un
alcohol, especialmente isopropanol. Es preferible que el disolvente
orgánico contenga como disolvente adicional algo de agua. La
cantidad de agua está comprendida preferentemente entre 0,1 y 10%.
Si se desea, puede realizarse durante el procedimiento de
preparación sembrando con la Forma A.
La Forma A puede prepararse también mediante la
reacción de la sal amónica de atorvastatina con acetato de
Ca(II) en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes
orgánicos, preferentemente una mezcla de éter metiltercbutílico
(TBME) e isopropanol. El sólido formado en esta reacción se aísla
por filtración y a continuación se agita como suspensión en un
disolvente orgánico, como un alcohol, especialmente isopropanol. Es
preferible que el disolvente orgánico contenga como disolvente
adicional algo de agua. La cantidad de agua está comprendida
preferentemente entre 0,1 y 10%. Es preferible que la suspensión se
trate a temperaturas comprendidas entre 10 y 60ºC, especialmente
durante un periodo prolongado, comprendido entre 10 y 60 horas. Si
se desea, puede realizarse durante el procedimiento de preparación
sembrando con la Forma A.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz
de la Forma A polimórfica cristalina y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La forma polimórfica puede utilizarse como un
componente individual o en mezclas.
En cuanto a la nueva forma polimórfica de
atorvastatina cálcica es preferible que ésta contenga del 25 al
100% en peso, especialmente del 50 al 100% en peso de la nueva
forma, referida a la cantidad total de atorvastatina cálcica.
Preferentemente, dicha cantidad de la nueva forma polimórfica de
atorvastatina cálcica es del 75 al 100% en peso, especialmente del
90 al 100% en peso. Es muy preferida una cantidad entre el 95 y el
100% en peso.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
con mayor detalle. Las temperaturas se dan en grados Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
La Forma X de atorvastatina cálcica se prepara
disolviendo 127 mg de atorvastatina cálcica en una mezcla de 2,0 ml
de metanol y 6,0 ml de éter metiltercbutílico y secando la solución
a temperatura ambiente. La Forma X está caracterizada porque
presenta un modelo de difracción de polvo de rayos X como se muestra
en la Figura 1. La calorimetría por exploración diferencial en un
recipiente sellado con la muestra confinada tras el equilibrio bajo
nitrógeno anhidro durante aproximadamente 16 horas a temperatura
ambiente presenta un punto de fusión de 168ºC y una entalpía de
fusión de aproximadamente 27 J/g (véase la Figura 6). La Forma X si
está almacenada en condiciones normales contiene aproximadamente el
4% de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
La Forma A se prepara poniendo en suspensión 100
mg de la Forma X en 3,0 ml de isopropanol junto con 50 \mul de
H_{2}O y agitando esta suspensión a 40ºC. Después de 9 horas se
añade a la suspensión una cantidad adicional de 50 \mul de agua y
se continúa la agitación a 40ºC durante otras 20 horas. Se filtra la
suspensión y se obtiene la Forma cristalina A. La Forma A está
caracterizada por un modelo de difracción de polvo de rayos X tal
como se muestra en la Figura 2. La calorimetría por exploración
diferencial de la Forma A en un recipiente sellado con la muestra
tras el equilibrio bajo nitrógeno anhidro durante aproximadamente 16
horas a temperatura ambiente pone de manifiesto un punto de fusión
de 179ºC y una entalpía de fusión de 53 J/g (véase la Figura 6).
En el ejemplo anterior es posible también partir
de una forma amorfa de Atorvastatina cálcica en lugar de la Forma
X.
\vskip1.000000\baselineskip
El diol ácido I (5 g, 8,9 mmoles) se disuelve en
10,7 ml de etanol y se añaden 5,6 ml de NH_{3} 1,6 M en etanol a
temperatura ambiente. La solución se está agitando durante un
periodo comprendido entre 15 y 30 minutos y el disolvente se
elimina posteriormente a presión reducida para dar una espuma
incolora o ligeramente beige (5,15 g, aproximadamente 100% de
rendimiento).
Se disuelve la sal amónica II (23,91 g, 41,7
mmoles) en 115 ml de ácido acético. La solución amarilla se está
agitando a 35ºC durante aproximadamente 16 h. Se añaden 200 ml de
dioxano dos veces y la mezcla se está concentrando a 40ºC y 35
mbares de presión, respectivamente. Se disuelve el residuo en 200 ml
de TBME y se está lavando con agua y salmuera y se seca sobre
sulfato magnésico. La eliminación del disolvente proporciona 21,4 g
(aproximadamente 95% de rendimiento) de lactona III de
atorvastatina.
Se disuelve la lactona III (20,6 g, 38,2 mmoles)
en 757 ml de 2-propanol/agua (19:1) y se añaden 1,41
g (0,5 eq.) de hidróxido de calcio. Se agita la solución turbia a
40ºC durante 3 días con lo que la solución se vuelve una suspensión
espesa. Se recogen por filtración los cristales blancos de la Forma
A y que se están secando a 70ºC y 20 mbares de presión toda la
noche. Rendimiento: 19,0 g, 86%.
Ejemplo de referencia
4
Se disuelve la sal amónica II (2 g, 3,5 mmoles)
en 20 ml de TBME/isopropanol (1:2) y se añade gota a gota una
solución de acetato cálcico hidratado (0,5 eq.) a temperatura
ambiente. Se recoge por filtración la sal cálcica precipitada y se
seca a 70ºC y 20 mbares (rendimiento 1,6 g, aproximadamente 80%). El
polvo obtenido se está agitando posteriormente en 58 ml de
2-propanol/agua (19:1) a 40ºC y se siembra con 5% de
cristales de la Forma A. Después de 4 días la Forma A de
atorvastatina cálcica puede recogerse por filtración (rendimiento
1,5 g, 91%).
La Figura 1 es un modelo de difracción de polvo
de rayos X característica para la Forma X.
La Figura 2 es un modelo de difracción de polvo
de rayos X característica para la Forma A.
La Figura 3 son exploraciones características de
la calorimetría por exploración diferencial (DSC) de la Forma A y de
la Forma X.
Claims (6)
1. Polimorfo cristalino de la sal cálcica del
ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(atorvastatina) que presenta un modelo de difracción de polvo de
rayos X característico con unos picos característicos expresados en
valores d (\ring{A}) a 31,0 (s), 18,6 (m), 17,0 (w), 15,3 (vw),
12,8 (w), 11,2 (m), 9,6 (s), 9,3 (w), 8,6 (w), 7,4 (m), 6,5 (vw),
6,2 (vw), 5,47 (w), 5,21 (m), 4,64 (vs), 4,46 (s), 4,14 (m), 3,97
(m), 3,74 (m), 3,62 (vw), 3,38 (w), 3,10 (m);
en el que (vs) = intensidad muy fuerte; (s) =
intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad
débil;
(vw) = intensidad muy débil.
(vw) = intensidad muy débil.
2. Procedimiento para la preparación de un
polimorfo cristalino según la reivindicación 1, que comprende poner
en suspensión un polimorfo cristalino de la sal cálcica del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(atorvastatina) que presenta un modelo de difracción de polvo de
rayos X característico con unos picos característicos expresados en
valores d (\ring{A}) a 27,9 (s), 20,9 (w), 18,9 (w), 16,1 (w),
11,1 (m), 10,5 (m), 9,1 (m), 5,53 (m), 5,07 (w), 4,77 (vw), 4,55
(m), 4,13 (w), 3,69 (w);
en el que (s) = intensidad fuerte; (m) =
intensidad media; (w) = intensidad débil; (vw) = intensidad muy
débil;
atorvastatina cálcica amorfa en isopropanol que
contiene entre 0,1 y 5% de agua y tratando la suspensión a una
temperatura comprendida entre 10 y 60ºC.
3. Procedimiento para la preparación de un
polimorfo cristalino según la reivindicación 1, que comprende el
tratamiento de una solución de lactona de atorvastatina en una
mezcla de isopropanol y agua con hidróxido cálcico.
4. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de una forma polimórfica cristalina según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Utilización de una forma polimórfica
cristalina según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de la hipercolesterolemia.
6. Polimorfo cristalino según la reivindicación
1 para el tratamiento de la hipercolesterolemia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00811249 | 2000-12-27 | ||
| EP00811249 | 2000-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2319870T3 true ES2319870T3 (es) | 2009-05-14 |
Family
ID=8175112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01994809T Expired - Lifetime ES2319870T3 (es) | 2000-12-27 | 2001-12-19 | Formas cristalinas de atorvastatina. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7538136B2 (es) |
| EP (2) | EP1345896B1 (es) |
| JP (2) | JP2004516311A (es) |
| KR (1) | KR100790766B1 (es) |
| CN (1) | CN1273449C (es) |
| AT (1) | ATE420070T1 (es) |
| AU (1) | AU2002224952B2 (es) |
| CA (7) | CA2623599A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20032019A3 (es) |
| DE (1) | DE60137364D1 (es) |
| ES (1) | ES2319870T3 (es) |
| HR (1) | HRP20030607A2 (es) |
| HU (1) | HUP0302519A3 (es) |
| IL (1) | IL156280A0 (es) |
| IS (1) | IS6859A (es) |
| MX (1) | MXPA03005879A (es) |
| NO (1) | NO20032758D0 (es) |
| NZ (1) | NZ527048A (es) |
| PL (1) | PL365312A1 (es) |
| PT (1) | PT1345896E (es) |
| SK (1) | SK9532003A3 (es) |
| WO (1) | WO2002051804A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200304297B (es) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2623599A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
| CN1524073A (zh) * | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀） |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| WO2003011826A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| CA2450820C (en) * | 2001-08-16 | 2011-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| AU2001284385A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-10 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| WO2003070702A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| KR20090045419A (ko) | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| AU2003297594A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| FI120344B (fi) | 2004-03-17 | 2009-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Menetelmä amorfisessa muodossa olevan atorvastatiinikalsiumin valmistamiseksi |
| WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| WO2005105738A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of atorvastatin |
| WO2006008886A1 (ja) | 2004-06-11 | 2006-01-26 | Ginkgo Biomedical Research Institute Co., Ltd. | インターフェロン産生細胞の活性調節剤 |
| BRPI0513396A (pt) * | 2004-07-16 | 2008-05-06 | Lek Pharmaceuticals | produtos de degradação oxidativa de atorvastatina de cálcio |
| CA2754932C (en) * | 2004-07-20 | 2014-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| MX2007004722A (es) | 2004-10-28 | 2007-06-15 | Warner Lambert Co | Procedimiento para formar atorvastatina amorfa. |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| EA014079B1 (ru) * | 2005-04-08 | 2010-08-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| KR20100023059A (ko) * | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| CA2655881A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN104983702A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂 |
| JP2019167295A (ja) * | 2016-07-04 | 2019-10-03 | ゼリア新薬工業株式会社 | １，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| WO2001036384A1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| AU780247B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2623599A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| CN1524073A (zh) * | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀） |
| WO2003011826A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
-
2001
- 2001-12-19 CA CA002623599A patent/CA2623599A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 US US10/130,197 patent/US7538136B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 PL PL01365312A patent/PL365312A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 EP EP01994809A patent/EP1345896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 DE DE60137364T patent/DE60137364D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 CA CA002431068A patent/CA2431068C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 AT AT01994809T patent/ATE420070T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EP EP08016057A patent/EP2000461A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-19 CA CA002622697A patent/CA2622697A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 IL IL15628001A patent/IL156280A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 MX MXPA03005879A patent/MXPA03005879A/es active IP Right Grant
- 2001-12-19 AU AU2002224952A patent/AU2002224952B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 CN CNB018215017A patent/CN1273449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 CA CA002622727A patent/CA2622727A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 CA CA002626317A patent/CA2626317A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 SK SK953-2003A patent/SK9532003A3/sk unknown
- 2001-12-19 CA CA002623600A patent/CA2623600A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 NZ NZ527048A patent/NZ527048A/xx unknown
- 2001-12-19 CZ CZ20032019A patent/CZ20032019A3/cs unknown
- 2001-12-19 PT PT01994809T patent/PT1345896E/pt unknown
- 2001-12-19 ES ES01994809T patent/ES2319870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 KR KR1020037008685A patent/KR100790766B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CA CA002622477A patent/CA2622477A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 HU HU0302519A patent/HUP0302519A3/hu unknown
- 2001-12-19 WO PCT/EP2001/015012 patent/WO2002051804A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 JP JP2002552901A patent/JP2004516311A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-06-02 ZA ZA200304297A patent/ZA200304297B/en unknown
- 2003-06-17 NO NO20032758A patent/NO20032758D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 IS IS6859A patent/IS6859A/is unknown
- 2003-07-25 HR HR20030607A patent/HRP20030607A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-02 US US10/860,084 patent/US20040220255A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-09 US US11/431,184 patent/US20060205805A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-04-17 US US12/386,413 patent/US20090281162A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-27 JP JP2009127757A patent/JP2009221216A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2319870T3 (es) | Formas cristalinas de atorvastatina. | |
| JP4234429B2 (ja) | 水酸化カルシウムによる〔Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸エステルの加水分解 | |
| AU2002224952A1 (en) | Crystalline forms of atorvastatin | |
| ES2223615T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de atorvastatina amorfa. | |
| ES2349364T3 (es) | Procedimiento para la preparación de una forma polimórfica de atorvastatina cálcica. | |
| ES2323267T3 (es) | Proceso para la fabricacion de los inhibidores de la hmg-coa reductasa. | |
| PT1727795E (pt) | Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa | |
| ES2339935T3 (es) | Nuevas sales de atorvastatina y composiciones farmaceuticas que las contienen. | |
| ES2339570T3 (es) | Polimorfos de ester terc-butilo de la atorvastatina y su utilizacion como intermediarios para la preparacion de la atorvastatina. | |
| AU733419B2 (en) | N-Acyl-hydroxyamino acid esters and their use | |
| ES2332285T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. | |
| ES2270722B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. | |
| ES2327668T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de sal sodica de fluvastatina. | |
| WO2006087404A1 (es) | Cristalización tras dejar enfriaratorv ast atina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtención |