ES2339935T3 - Nuevas sales de atorvastatina y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un grupo de fórmula (II), (III) o (IV), y las modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas **(Ver fórmula)**
Description
Nuevas sales de atorvastatina y composiciones
farmacéuticas que las contienen.
La invención se refiere a sales de atorvastatina
formadas con lisina, arginina y ornitina. La invención también se
refiere a modificaciones amorfas y también polimorfas de estas sales
y a composiciones farmacéuticas con actividad reductora del nivel
de colesterol que contienen los compuestos arriba indicados como
principios activos.
La atorvastatina (nombre químico: ácido
(3R,5R)-7-[3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico)
es conocida como compuesto reductor del nivel de colesterol. En la
Patente Europea número EP 409 281 se describen algunas sales de
atorvastatina farmacéuticamente aceptables. En las reivindicaciones
de dicha patente se incluyen las siguientes sales: sal monosódica,
sal monopotásica, hemisal de calcio, sal de
N-metil-glucamina, hemisal de
magnesio, hemisal de zinc, sal de
1-desoxi-1-metilamino-D-glucitol.
Las siguientes bases están enumeradas en la descripción como
componentes formadores de sal: hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio,
1-desoxi-2-metilamino-D-glucitol,
hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, hidróxido de aluminio,
hidróxido de hierro (II) y de hierro (III), hidróxido de amonio y
bases orgánicas, por ejemplo N-metilglucamina,
colina, arginina y similares.
El principio activo de un fármaco que contiene
atorvastatina, que está en el mercado desde 1997, es la hemisal de
calcio de atorvastatina, evidentemente la más adecuada para la
administración farmacéutica entre las sales descritas en la patente
arriba indicada. Dicha patente no contiene ninguna observación con
respecto a un posible polimorfismo del compuesto.
En la patente número WO 97/03959 ya se han
descrito tres modificaciones cristalinas diferentes de la hemisal
de calcio de atorvastatina, denominadas formas cristalinas I, II y
IV. Al mismo tiempo, el producto de la patente arriba indicada está
caracterizado como un material amorfo cuyas propiedades de
filtración y producibilidad industrial no son satisfactorias.
En la descripción se hace hincapié en la forma I
de las hemisales de calcio de atorvastatina cristalinas, que se
presenta en forma de trihidrato. De acuerdo con la descripción, la
síntesis de esta modificación se lleva a cabo mediante
cristalización a partir de una solución
acuoso-alcohólica utilizando cristales de siembra o
añadiendo terc-butilmetil éter a la solución.
La ventaja de la hemisal de calcio de
atorvastatina cristalina consiste en que el producto se filtra más
fácilmente que el producto amorfo: mientras que la filtración de la
forma amorfa tarda más de una hora, la filtración de la misma
cantidad del producto cristalino sólo tarda unos segundos.
La patente número WO 97/03958 describe la forma
cristalina III de la hemisal de calcio de atorvastatina, que se
puede obtener a partir de la forma cristalina II mediante un método
bastante complicado. Por último, de acuerdo con la patente número
WO 01/36384 también se conoce la forma cristalina V de la hemisal de
calcio de atorvastatina, que se obtiene bajo condiciones similares
a las de la forma cristalina I.
Las distintas publicaciones de la literatura
representan, sorprendentemente, una opinión muy diferente con
respecto a la modificación amorfa de la hemisal de calcio de
atorvastatina. Una de las razones de la contradicción consiste en
que la modificación amorfa se filtra mal y esto conduce a problemas
tecnológicos. La otra razón de la contradicción consiste en la
observación biológica de acuerdo con la cual la absorción de la
modificación amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina es
peor que la de la forma cristalina. Oishi y colaboradores [Yakuri a
Vhiryo, 26 (8), 1241-1252 (1998)] descubrieron que,
en el humano, la forma cristalina de la hemisal de calcio de
atorvastatina se absorbe a una velocidad considerablemente mayor y
en mayor medida que la forma amorfa de la hemisal de calcio de
atorvastatina. La forma amorfa de la hemisal de calcio de
atorvastatina se describe en las siguientes patentes: WO 97/03960,
WO 00/71116, WO 01/28999 y WO 01/42209.
Es sabido que la hemisal de calcio de
atorvastatina es un agente reductor del nivel de colesterol, cuya
actividad se basa en la inhibición de la enzima
HMG-CoA reductasa. Sin embargo, su absorción no es
perfecta: sólo se absorbe aproximadamente un 30% de la dosis
administrada. Véase Corsini D. M. y col.: Pharm. Res. 14 (11) Suppl.
S253 (1997). La biodisponibilidad sistémica es sólo del 12%.
La concentración adecuada de fármacos en
organismos vivos, es decir la biodisponibilidad adecuada, es
esencial para su efecto terapéutico. La biodisponibilidad está
determinada básicamente por dos factores: la absorción y la
estabilidad metabólica. La velocidad y la medida de la absorción de
un principio activo de un fármaco pueden depender considerablemente
de sus diferentes formas: sales, modificaciones polimorfas o
solvatos.
La selección de la sal y forma cristalina más
apropiadas es particularmente importante cuando la biodisponibilidad
de un fármaco está limitada por la absorción. El uso de una sal o
forma cristalina y/o solvato determinado proporciona unas
características intrínsecas a las formas farmacéuticas que no se
pueden lograr mediante simples soluciones tecnológicas, como
molienda u otros medios de formulación de fármacos (adición de
sustancias auxiliares, desintegradores y similares).
La absorción in vivo se puede examinar
mediante el ensayo de Caco-2, con el que se mide la
penetración del fármaco a través de la capa celular epitelial
intestinal humana (literatura: Pade V. y col.: J. Pharm. Sci. 87,
1604-7 (1998) y Artursson P. y col.: Biochem.
Biophys. Res. Comm. 175, 880-885 (1991)). La esencia
del método consiste en que se comprimen microtabletas con las
sustancias del fármaco a examinar sin añadir sustancias auxiliares.
Las microtabletas se producen bajo las mismas condiciones y con la
misma fuerza de compresión. Por consiguiente, la velocidad de
penetración a través de la capa celular viene determinada por las
características intrínsecas de las sustancias examinadas.
De acuerdo con nuestros experimentos, las sales
de atorvastatina formadas con aminoácidos básicos de acuerdo con
nuestra invención presentan una penetración considerablemente mejor
que la de la forma cristalina I de la hemisal de calcio de
atorvastatina.
Por consiguiente, nuestra invención se basa en
la observación de que las sales de atorvastatina formadas con
lisina, arginina u ornitina, que se pueden obtener bajo condiciones
apropiadamente seleccionadas, muestra propiedades más ventajosas
que las sales conocidas.
De acuerdo con los hechos arriba mencionados, la
invención se refiere a las sales de atorvastatina formadas con un
aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R representa un
grupo formado a partir de lisina, arginina u ornitina, y las
modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas, por consiguiente
las sales de atorvastatina formadas con L-, D- y
DL-lisina, L-arginina y
L-ornitina.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a la
modificación polimorfa "A" de la sal de atorvastatina formada
con L-lisina, en la que las distancias entre las
capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las
siguientes: 9,351; 5,126; 4,693; 4,558; 4,239; 4,055; 3,828;
3,617; 3,441; 3,343; 3,203; 3,107; 2,918; 2,709; 2,595 (\ring{A}),
las bandas infrarrojas características son: 3643, 3322, 1646, 1583,
1423, 1084, 775, 699 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 2981, 1647,
1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm^{-1}; y a la modificación
polimorfa "B" de la sal de atorvastatina formada con
L-lisina, en la que las distancias entre las capas
de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las
siguientes: 20,971; 13,143; 8,606; 7,512; 6,687; 5,168; 4,778;
4,559; 4,131; 3,941; 3,839; 3,734; 3,639; 3,236; 3,025;
2,793 (\ring{A}), las bandas infrarrojas características son:
3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm^{-1}, y las bandas
Raman son: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215
cm^{-1}.
La invención se refiere a la modificación
polimorfa "C" de la sal de atorvastatina formada con
L-lisina, en la que las distancias entre las capas
de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las siguientes:
18,686; 13,075; 9,177; 7,762; 6,753; 5,250; 4,873; 4,725;
4,528; 4,211; 3,923; 3,706; 3,455; 3,135 y 3,038 (\ring{A}), las
bandas infrarrojas características son: 3365, 1649, 1596, 1527,
1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}, y las bandas
Raman son: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826
cm^{-1}; y también a la modificación amorfa de la sal de
atorvastatina formada con L-lisina, en la que las
bandas infrarrojas características son: 1648, 1596, 1559, 1530,
1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm^{-1}, y las
bandas Raman son: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159,
999, 820 cm^{-1}.
Además, la invención se refiere al procedimiento
para la síntesis de las sales de atorvastatina formadas con un
aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R representa un
grupo formado a partir de lisina, arginina u ornitina, y las
modificaciones polimorfas de las mismas, de la siguiente manera: los
grupos protectores de un derivado de atorvastatina, preferentemente
un compuesto de fórmula (II), se disocian en un disolvente; el
ácido de atorvastatina así obtenido se somete a reacción con un
aminoácido apropiado o con una sal del mismo en un disolvente; y la
modificación polimorfa deseada se cristaliza en caso necesario con
el cambio de disolventes.
La invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas que contienen las sales de atorvastatina
formadas con un aminoácido básico de fórmula general (I), en la que
R representa un grupo formado a partir de lisina, arginina u
ornitina, y con las modificaciones polimorfas de las mismas, como
principio activo, en una cantidad del 0,10-99,90%
p/p y excipientes y sustancias auxiliares conocidos en una cantidad
del 0,10-99,90% p/p, y que presentan una actividad
reductora del nivel de colesterol.
Sorprendentemente se ha comprobado que las
nuevas sales de atorvastatina de la invención presentan mejores
propiedades de penetración que la forma cristalina I de la hemisal
de calcio de atorvastatina. Estas propiedades no se deben a la
diferencia de la superficie específica de las sales determinadas, ya
que, por ejemplo, la superficie específica de la sal de
L-lisina de atorvastatina (modificación polimorfa
"B", véase más abajo) es de 1,1 m^{2}/g, mientras que la
superficie específica del cristal I de la hemisal de calcio de
atorvastatina es de 8,0 m^{2}/g. Por consiguiente, en base a las
superficies específicas, la sal de L-lisina de
atorvastatina debería presentar el nivel de penetración más
bajo.
Entre las sales de atorvastatina de nuestra
invención formadas con aminoácidos básicos, la sal de
L-lisina de atorvastatina tiene (de acuerdo con
nuestros experimentos) tres formas cristalinas reproducibles, que se
denominan modificaciones cristalinas "A", "B" y "C",
y también tiene una modificación amorfa.
Durante el estudio de la formación de las
diferentes modificaciones hemos comprobado que la modificación
cristalina "A" de la sal de L-lisina de
atorvastatina se forma cuando se utiliza acetato de etilo como
disolvente de cristalización, la modificación cristalina "B"
de la sal de L-lisina de atorvastatina se forma
cuando se utiliza etanol acuoso como disolvente de cristalización,
mientras que la modificación cristalina "C" de la sal de
L-lisina de atorvastatina se forma cuando se utiliza
isopropanol acuoso como disolvente de cristalización. La sal de
L-lisina de atorvastatina amorfa se puede obtener
cuando se utiliza diclorometano para la salificación y
cristalización.
Las modificaciones cristalinas de sales de
L-lisina de atorvastatina obtenidas de acuerdo con
los procedimientos arriba indicados son sustancias nuevas y se han
estudiado mediante métodos espectroscópicos de uso general en el
campo del polimorfismo. Más abajo se muestran los datos
espectroscópicos característicos obtenidos con cada modificación
cristalina.
El estudio de difracción de rayos X de las
diferentes modificaciones polimorfas de sal de
L-lisina de atorvastatina se ha llevado a cabo con
un difractómetro de polvo Philips PW 1840 utilizando los siguientes
parámetros:
- Radiación CuK_{\alpha}:
- 30 kV, 30 mA
- Velocidad goniométrica:
- 0,05º 2\theta/s
- Sensibilidad:
- 2 x 10^{3} cps
- T. C.:
- 5 segundos
- Anchura de intervalo:
- 0,05 mm.
Las diferentes modificaciones de la sal de
L-lisina de atorvastatina también se pueden
caracterizar por sus datos de espectroscopía IR y Raman. Los
espectros infrarrojos de las modificaciones se han registrado en un
instrumento Perkin-Elmer Spectrum 1000 de tipo
FT-IR en pastillas KBr utilizando una resolución
espectral de 4 cm^{-1}. En la tabla se indican aquellas bandas
cuya presencia en los espectros infrarrojos de la muestra demuestra
dicha modificación cristalina.
Los espectros FT-Raman de las
modificaciones se han registrado mediante un instrumento
Perkin-Elmer Spectrum 2000 utilizando una
resolución espectral de 4 cm^{-1}, una energía de irradiación de
300 mW obtenida mediante láser Nd:YAG, y una acumulación de
espectro x30.
\vskip1.000000\baselineskip
Distancias entre las capas de difracción de
polvo de rayos X: 9,351; 5,126; 4,693; 4,558; 4,239;
4,055; 3,828; 3,617; 3,441; 3,343; 3,203; 3,107; 2,918; 2,709;
2,595 (\ring{A}).
IR: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084,
775, 699 cm^{-1}.
Raman: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635,
513, 200 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Distancias entre las capas de difracción de
polvo de rayos X: 20,971; 13,143; 8,606; 7,512; 6,687; 5,168;
4,778; 4,559; 4,131; 3,941; 3,839; 3,734; 3,639; 3,236;
3,025; 2,793 (\ring{A}).
IR: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922,
692, 550 cm^{-1}.
Raman: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475,
232, 215 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Distancias entre las capas de difracción de
polvo de rayos X: 18,686; 13,075; 9,177; 7,762; 6,753, 5,250;
4,873; 4,725; 4,528; 4,211; 3,923; 3,706; 3,455; 3,135 y
3,038 (\ring{A}).
IR: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031,
851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}.
Raman: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529,
1371, 1160, 1001, 826 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
IR: 1648, 1596, 1559,1530, 1220, 916,
886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm^{-1}.
Raman: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530,
1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^{-1}.
La invención se describe detalladamente mediante
los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 10,0 g (15,3 mmol) de
atorvastatina protegida [nombre químico:
(4R-cis)-6-[2-[3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-1H-pirrol-1-il]etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato
de 1,1-dimetiletilo; véase K. L. Baumann y col.:
Tetrahedron Letters, 33, 2283-2284 (1992)] en 100 ml
de tetrahidrofurano en un matraz de fondo redondo de 250 ml se
añaden 36 ml de ácido clorhídrico acuoso al 10% p/p. La mezcla así
obtenida se agita a 25ºC durante 8 horas, después se añaden gota a
gota 8,8 ml de hidróxido de sodio acuoso al 50% p/p y la agitación
continúa durante otras 8 horas. Una vez completa la reacción, las
fases se separan, la capa orgánica se lava con 65 ml de una
disolución acuosa de cloruro de sodio y el disolvente se evapora en
vacío. Después se añaden al residuo 100 ml de agua y 65 ml de
acetato de etilo. El pH de la emulsión agitada se ajusta a 4,0
añadiendo una disolución acuosa de ácido ortofosfórico al 10% p/p.
Las fases se separan y la capa orgánica, que contiene el ácido de
atorvastatina, se lava dos veces con 40 ml de una disolución acuosa
de cloruro de sodio, se seca mediante sulfato de sodio y se filtra.
El filtrado se diluye exactamente a 100 ml con acetato de etilo en
un matraz volumétrico de 100 ml y la concentración de la solución se
determina por titulación (14,5 mmol de ácido de atorvastatina en
100 ml de solución). Después se añaden 2,38 g (14,5 mmol) de
monohidrato de L-lisina a la solución de ácido de
atorvastatina en acetato de etilo y la suspensión obtenida se agita
a 25ºC durante 24 horas. El producto cristalino se filtra y se lava
dos veces con 30 ml de acetato de etilo para obtener 10,21 g (95%)
del compuesto indicado en el título. Las bandas características de
su espectro infrarrojo son las siguientes: 3643, 3322, 1646, 1583,
1423, 1084, 775, 699 cm^{-1}, y las bandas características de su
espectro Raman son las siguientes: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635,
513, 200 cm^{-1}. Punto de fusión: 141ºC (descomp.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
1,76 g (2,5 mmol) de la sal de
L-lisina de atorvastatina obtenida de acuerdo con el
Ejemplo 1 se suspenden en 12 ml de una mezcla acetona:agua = 94:6.
La suspensión se somete a ebullición para obtener una solución
clara y después se añaden 6 ml de acetona a la solución templada. La
solución agitada se enfría y se agita a 0ºC durante 5 horas. El
producto cristalino precipitado se filtra, se lava dos veces con 4
ml de una mezcla acetona:agua = 94:6, y se seca en un desecador al
vacío para obtener 1,56 g (89%) del compuesto indicado en el título
en forma de un cristal blanco. Punto de fusión: 141ºC
(descomp.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
9,21 g (13,1 mmol) de la sal de
L-lisina de atorvastatina obtenida de acuerdo con el
Ejemplo 1 se suspenden en 184 ml de etanol. La suspensión se somete
a ebullición y después se añade agua (13,4 ml) gota a gota a la
suspensión templada agitada para obtener una solución clara. La
solución agitada se enfría y se agita a 0ºC durante 5 horas. El
producto cristalino precipitado se filtra, se lava dos veces con 30
ml de una mezcla etanol:agua = 94:6, y se seca en un desecador al
vacío para obtener 8,01 g (87%) del compuesto indicado en el título
en forma de un cristal blanco. Las bandas características de su
espectro infrarrojo son las siguientes: 3370, 1652, 1412, 1317,
1214, 922, 692, 550 cm^{-1}, y las bandas características de su
espectro Raman son las siguientes: 3066, 2950, 1650, 1528, 924,
475, 232, 215 cm^{-1}. Punto de fusión: 152ºC (descomp.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
9,21 g (13,1 mmol) de la sal de
L-lisina de atorvastatina obtenida de acuerdo con el
Ejemplo 1 se suspenden en 184 ml de isopropanol. La suspensión se
somete a ebullición y después se añade agua (14 ml) gota a gota a
la suspensión templada agitada para obtener una solución clara. La
solución agitada se enfría y se agita a 0ºC durante 5 horas. El
producto cristalino precipitado se filtra, se lava dos veces con 30
ml de una mezcla isopropanol:agua = 93:7, y se seca en un desecador
al vacío para obtener 8,29 g (90%) del compuesto indicado en el
título en forma de un cristal blanco. Las bandas características de
su espectro infrarrojo son las siguientes: 3365, 1649, 1596, 1527,
1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}, y las bandas
características de su espectro Raman son las siguientes: 3067,
2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm^{-1}. Punto de
fusión: 142ºC (descomp.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una solución de 1,96 g (3 mmol) de
atorvastatina protegida en 40 ml de tetrahidrofurano en un matraz de
fondo redondo de 100 ml se añaden 7,1 ml de ácido clorhídrico
acuoso al 10% p/p. La mezcla así obtenida se agita a 25ºC durante 8
horas, después se añaden gota a gota 1,74 ml de hidróxido de sodio
acuoso al 50% p/p y la agitación continúa durante otras 8 horas.
Una vez completa la reacción, las fases se separan, la capa
orgánica se lava con 15 ml de una disolución acuosa de cloruro de
sodio y el disolvente se evapora en vacío. Después se añaden al
residuo 60 ml de agua y 60 ml de diclorometano. El pH de la emulsión
agitada se ajusta a 4,0 añadiendo una disolución acuosa de ácido
ortofosfórico al 10% p/p. Las fases se separan y la capa orgánica,
que contiene el ácido de atorvastatina, se lava dos veces con 20 ml
de una disolución acuosa de cloruro de sodio, se seca mediante
sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se diluye exactamente a
100 ml con diclorometano en un matraz volumétrico de 100 ml y la
concentración de la solución se determina por titulación (2,67 mmol
de ácido de atorvastatina en 100 ml de solución). Después se añaden
0,39 g (2,67 mmol) de monohidrato de L-lisina a la
solución de ácido de atorvastatina en diclorometano y la suspensión
obtenida se agita a 25ºC durante 24 horas. El producto cristalino
se filtra y se lava dos veces con 10 ml de diclorometano para
obtener 1,53 g (72%) del compuesto indicado en el título. Las
bandas características de su espectro infrarrojo son las
siguientes: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732,
690, 616, 507 cm^{-1}, y las bandas características de su
espectro Raman son las siguientes: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530,
1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^{-1}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparan 25 ml de una solución de 0,136
mmol/l de atorvastatina en acetato de etilo de acuerdo con el método
descrito en el Ejemplo 1 y se añaden 497 mg (3,4 mmol) de
DL-lisina. La suspensión obtenida se evapora hasta
sequedad. El residuo se disuelve por ebullición en 55 ml de una
mezcla etanol:agua = 96:4. Después de enfriar la solución, los
cristales precipitados se filtran, se lavan dos veces con 3 ml de
una mezcla fría etanol:agua = 96:4 y se secan en un desecador al
vacío a temperatura ambiente, para obtener 1,55 g (65%) del
compuesto indicado en el título. Las bandas características de su
espectro infrarrojo son las siguientes: 3370, 1651, 1596, 1558,
1509, 1436, 1316, 1215, 1158, 841, 748, 692 cm^{-1}. Punto de
fusión: 145ºC (descomp.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A 31,2 ml de una solución de 114 mmol/dm^{3}
de atorvastatina en acetato de etilo se añaden 520 mg (3,56 mmol)
de D-lisina. La solución se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas, la sal de D-lisina de
atorvastatina precipitada se filtra y se recristaliza a partir de
18,5 ml de una mezcla etanol:agua = 94:6 (la disolución se logra
mediante la adición de 0,9 ml de agua). El producto se seca en un
desecador al vacío para obtener 1,89 g (76%) del compuesto indicado
en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo
son las siguientes: 3356, 1651, 1596, 1559, 1529, 1510, 1437, 1316,
1158, 840, 693 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una solución de 1,29 g (2,32 mmol) de
atorvastatina en 96,5 ml de acetato de etilo, preparada de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo 1, se añade una solución de
0,39 g (2,24 mmol) de L-arginina en 50 ml de
metanol. La mezcla se agita a 25ºC durante 1 hora y después se
evaporan los disolventes en vacío. Luego se añaden al residuo 20 ml
de diisopropil éter y la suspensión así obtenida se agita a 25ºC
durante 5 horas. El producto precipitado se filtra y se lava dos
veces con 5 ml de diisopropil éter, para obtener 1,57 g (96%) del
compuesto indicado en el título. Las bandas características de su
espectro infrarrojo son las siguientes: 2963, 1596, 1528, 1509,
1437, 1401, 1313, 1223, 1157, 843, 753, 692 cm^{-1}. Punto de
fusión: 138ºC (descomp.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
A una solución agitada de 1,65 g (2,84 mmol) de
atorvastatina en 66 ml de acetato de etilo, preparada de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo 1, se añaden 0,37 g (2,84 mmol)
de L-ornitina. El disolvente se evapora. El residuo
se suspende en 50 ml de etanol, se somete a ebullición y se añaden
0,7 ml de agua. La solución templada, ligeramente opalina, se
filtra y después el filtrado agitado se enfría y se agita a 0ºC
durante 5 horas. El producto precipitado se filtra, se lava dos
veces con 5 ml de una mezcla etanol:agua = 99:1 y se seca en un
desecador al vacío, para obtener 0,92 g (47%) del compuesto indicado
en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo
son las siguientes: 3376, 1654, 1596, 1510, 1436, 1316, 1214, 1158,
842, 746, 690 cm^{-1}. Punto de fusión: 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
- Compuestos ensayados:
- Modificación polimorfa "B" de sal de L-lisina de atorvastatina.
- \quad
- Sal de L-arginina de atorvastatina.
- \quad
- Sal de L-ornitina de atorvastatina.
- \quad
- Modificación polimorfa I de hemisal de calcio de atorvastatina.
- Compuestos de referencia:
- [^{14}C]-manitol (NEN^{TM}, EE. UU.).
- \quad
- Corticosterona (Sigma-Aldrich, Hungría).
- \quad
- Sulfasalazina (Sigma-Aldrich, Hungría).
- Línea celular:
- células epiteliales humanas Caco-2 (HTB-37; ATCC, EE. UU.).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La absorción de los compuestos se estudió en el
modelo de cultivo celular in vitro de Caco-2
(véase: Pade V., Stavchansky S.: Link between drug absorption
solubility and permeability measurements in Caco-2
cells. J. Pharm. Sci., 87, 1604-7, 1998; y
Artursson P., Karlsson J.: Correlation between oral drug absorption
in humans and apparent drug permeability coefficients in human
intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 175, 880-885, 1991).
En este modelo se midió la absorción de
atorvastatina a través de la monocapa celular epitelial humana
(Caco-2) de la siguiente manera: las microtabletas
preparadas con los compuestos de ensayo se colocaron sobre las
monocapas celulares en recipientes que contenían suero fisiológico
y después, a partir de la solución salina del otro lado de la
monocapa celular, se determinó por cromatografía la cantidad de la
sustancia de ensayo que pasaba a través de la monocapa celular en
función del tiempo.
Las microtabletas se prepararon a partir de las
sustancias de ensayo antes de los experimentos: 30 mg de la
modificación polimorfa "B" de sal de L-lisina
de atorvastatina, 30 mg de la modificación polimorfa I de hemisal
de calcio de atorvastatina, 30 mg de sal de
L-arginina de atorvastatina o 30 mg de sal de
L-ornitina de atorvastatina se comprimieron durante
30 segundos con una presión de 1 Kbar.
Durante los experimentos, sobre las monocapas
celulares de las microtabletas se colocaron cantidades equivalentes
de base de 4 \mumol.
Se utilizaron compuestos de referencia
absorbidos por vía transcelular (a través de las células) y
paracelular (en las células), cuyos valores de absorción
determinados en un sistema similar se dan a conocer en la
literatura, para validar y demostrar la reproducibilidad de nuestro
método (véase: Artursson P., Karlsson J.: Correlation between oral
drug absorption in humans and apparent drug permeability
coefficients in human intestinal epithelial
(Caco-2) cells. Biochem. Biophys. Res. Commun.
175, 880-885, 1991; y
Liang-Shang L.Gan, Yanni S, Thakker D.R.:
Modulation of the tight junctions of the Caco-2 cell
monolayers by H_{2} antagonists. Pharm. Res., 15,
53-57
1998).
1998).
Durante los experimentos, los compuestos de
referencia se colocaron sobre las monocapas celulares (cara luminal,
que in vivo corresponde a la cara interior del intestino) en
solución, la cantidad de sustancia de ensayo que pasaba a través de
la monocapa celular (cara abluminal, que in vivo corresponde
a la circulación sanguínea) se determinó por cromatografía y
después se calculó el coeficiente de absorción característico de la
absorción de los compuestos (abreviatura inglesa utilizada en la
literatura: valor Papp). Los valores Papp así obtenidos de
los compuestos de referencia se corresponden bien con los datos
publicados en la literatura.
Al final de los experimentos de absorción se
comprobó microscópicamente si las monocapas celulares epiteliales
estaban intactas después de teñirlas con azul de toluidina. La
cantidad de los compuestos de ensayo y de referencia en las
muestras se determinó mediante HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
En nuestros experimentos comparamos la absorción
de la atorvastatina de las diferentes sales de la invención
formadas con L-lisina, L-ornitina y
L-arginina, después comparamos la absorción de la
atorvastatina de la modificación polimorfa "B" de la sal de
L-lisina seleccionada entre las tres sales de la
invención arriba indicadas y la modificación polimorfa I de la
hemisal de calcio conocida, en el modelo de absorción de
Caco-2.
Se utilizaron tres modificaciones diferentes de
sales de atorvastatina como microtabletas in situ.
De acuerdo con nuestros resultados, no había
ninguna diferencia en la absorción de atorvastatina cuando las
microtabletas preparadas con las tres sales básicas,
L-lisina, L-ornitina o
L-arginina, se colocaban sobre las monocapas (véase
la Figura 1).
Cuando las microtabletas preparadas con la
modificación polimorfa "B" seleccionada de sal de
L-lisina de la invención se colocaban sobre la
monocapa celular, la aparición de atorvastatina en la cara abluminal
de las monocapas celulares era considerablemente más rápida que en
el caso de las microtabletas preparadas con la modificación
polimorfa de hemisal de calcio (véase la Figura 2).
Por consiguiente, nuestros resultados demuestran
que, en el modelo Caco-2, la absorción de
atorvastatina de la modificación polimorfa "B" de sal de
L-lisina de la invención es considerablemente mejor
que la absorción en el caso de la modificación polimorfa I de la
hemisal de calcio.
La biodisponibilidad de la hemisal de calcio de
atorvastatina comercializada es baja: aproximadamente el 12%
(véase: Gibson D. M., Stem R. H., Abel R. B., Whitfield L. R.:
Absolute bioavailability of atorvastatin in man. Pharm. Res. 14
(11), Suppl. S253, 1997). Las dos razones principales de ello
son, por un lado, el considerable metabolismo "de primer paso"
(antes de entrar en la circulación sistémica) de la atorvastatina y,
por otro, la absorción inadecuada de ésta. Una cantidad
considerable de la hemisal de calcio de atorvastatina administrada
no es absorbida durante el paso por los intestinos.
Por consiguiente, de acuerdo con nuestro
descubrimiento, que está respaldado por nuestras mediciones, las
nuevas sales de nuestra invención, que se absorben bien, pueden ser
los principios activos de una composición de atorvastatina con
mejor biodisponibilidad que la composición conocida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Las composiciones contienen una cantidad de la
modificación "B" de sal de L-lisina igual a
10-20 mg de ácido de atorvastatina en forma de
tabletas, tabletas revestidas o gránulos con los que se pueden
rellenar cápsulas.
El principio activo se homogeneiza con uno o más
agentes diluyentes farmacéuticamente aceptables como monohidrato de
lactosa, derivados de celulosa como celulosa microcristalina,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa-sodio, y también almidón,
almidón pregelatinizado, sales inorgánicas, como CaCO_{3},
CaHPO_{4}, ceras y alcoholes de azúcar.
Se utilizan algunas sustancias auxiliares
utilizadas generalmente en la industria farmacéutica para la
granulación en seco o en húmedo como agentes aglutinantes, como
almidón, derivados de celulosa o polivinilpirrolidona. Como
lubricantes se puede utilizar ácido esteárico, Ca o estearato de Mg.
Los aditivos desintegrantes pueden ser los siguientes: celulosa
microcristalina, glicolato de almidón-sodio,
alginato de sodio y similares. En las composiciones también se
pueden utilizar agentes colorantes, agentes saborizantes y otras
sustancias auxiliares conocidas farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos arriba indicados se comprimen en
tabletas después de un tratamiento previo apropiado. Cada una de
las 1.000 tabletas así obtenidas contiene una cantidad de sal de
L-lisina igual a 10 mg de ácido de
atorvasta-
tina.
tina.
\newpage
Ejemplo
B
Las tabletas revestidas se producen utilizando
la siguiente mezcla de revestimiento con las tabletas preparadas de
acuerdo con el método usual aplicado en la industria
farmacéutica.
Cada una de las 1.000 tabletas revestidas así
obtenidas contiene una cantidad de sal de L-lisina
igual a 20 mg de ácido de atorvastatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Después de la homogeneización, los ingredientes
se introducen en cápsulas de gelatina dura. Cada una de las
cápsulas contiene una cantidad de sal de L-lisina
igual a 10 mg de ácido de atorvastatina.
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula general (I) en la que R
representa un grupo de fórmula (II), (III) o (IV), y las
modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, que
consiste en sales de L-lisina,
D-lisina y DL-lisina de
atorvastatina.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que
consiste en sal de L-lisina de atorvastatina.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que
consiste en sal de L-arginina de atorvastatina.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que
consiste en sal de L-ornitina de atorvastatina.
6. Modificación polimorfa "A" de sal de
L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3,
caracterizada por las siguientes distancias entre las capas
de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 9,351; 5,126;
4,693; 4,558; 4,239; 4,055; 3,828; 3,617; 3,441; 3,343;
3,203; 3,107; 2,918; 2,709; 2,595 (\ring{A}); las bandas
infrarrojas características son: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084,
775, 699 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 2981, 1647, 1480, 734,
677, 635, 513, 200 cm^{-1}.
7. Modificación polimorfa "B" de la sal de
L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3,
caracterizada por las siguientes distancias entre las capas
de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 20,971; 13,143;
8,606; 7,512; 6,687; 5,168; 4,778; 4,559; 4,131; 3,941;
3,839; 3,734; 3,639; 3,236; 3,025; 2,793 (\ring{A}); las bandas
infrarrojas características son: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922,
692, 550 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 3066, 2950, 1650, 1528,
924, 475, 232, 215 cm^{-1}.
8. Modificación polimorfa "C" de la sal de
L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3,
caracterizada por las siguientes distancias entre las capas
de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 18,686; 13,075;
9,177; 7,762; 6,753; 5,250; 4,873; 4,725; 4,528; 4,211;
3,923; 3,706; 3,455; 3,135 y 3,038 (\ring{A}); las bandas
infrarrojas características son: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031,
851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}, y las bandas Raman son:
3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm^{-1}.
9. Modificación amorfa de la sal de
L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3,
caracterizada por las siguientes bandas infrarrojas
características: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749,
732, 690, 616, 507 cm^{-1}; y las bandas Raman son: 3062, 2922,
1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^{-1}.
10. Procedimiento para la síntesis de las sales
de atorvastatina formadas con un aminoácido básico de fórmula
general (I), en la que R tiene el significado definido en la
reivindicación 1, y de las modificaciones polimorfas de las mismas,
caracterizado por la disociación de los grupos protectores de
un derivado de atorvastatina protegido, preferentemente un
compuesto de fórmula (V), en un disolvente; reacción del ácido de
atorvastatina así obtenido con un aminoácido apropiado o la sal del
mismo en un disolvente; y cristalización de la modificación
polimorfa deseada en caso necesario con el cambio de disolventes
11. Composición farmacéutica reductora del nivel
de colesterol, caracterizada porque incluye un compuesto
según la reivindicación 1-9 como principio activo en
una cantidad del 0,10-99,90% p/p y excipientes y
sustancias auxiliares conocidos en una cantidad del
0,10-99,90% p/p.
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