CZ295472B6 - Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu - Google Patents
Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295472B6 CZ295472B6 CZ20011839A CZ20011839A CZ295472B6 CZ 295472 B6 CZ295472 B6 CZ 295472B6 CZ 20011839 A CZ20011839 A CZ 20011839A CZ 20011839 A CZ20011839 A CZ 20011839A CZ 295472 B6 CZ295472 B6 CZ 295472B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- eletriptan hydrobromide
- monohydrate
- eletriptan
- water
- hydrobromide monohydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Lasers (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Eletriptan hydrobromid monohydrát vzorce I a farmaceutická kompozice s jeho obsahem. Tato sloučenina pro použití jako léčivo a její použití pro přípravu léčiva určeného k léčbě choroby nebo stavu, kde je indikován selektivní agonista 5-HT.sub.1.n. receptoru, jako migrény, recidivující migrény, hypertenze, deprese, zvracení, úzkosti, poruchy příjmu potravy, obezity, zneužívání léčiv, histaminové cefalalgie, bolesti, paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy související s vaskulární poruchou. Způsoby přípravy této sloučeniny, které zahrnují a) zpracování roztoku eletriptanu ve vodě nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu s bromovodíkem nebo jeho zdrojem, nebo b) krystalizaci kterékoli jiné formy eletriptan hydrobromidu nebo směsí jeho forem z vody nebo z organického rozpouštědla obsahujícího dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu. Způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu dehydratací výše uvedeného eletriptan hydrobromid monohydrátu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká eletriptan hydrobromid monohydrátu, způsobů jeho přípravy, způsob jeho konverze na bezvodý eletriptan hydrobromid, jeho použití v oboru léčiv a farmaceutických kompozic obsahujících uvedený monohydrát.
Dosavadní stav techniky
Eletriptan, 3-([ l-methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indol má následující vzorec:
a je popsaný ve WO-A-92/06973. Eletriptan se řadí mezi agonisty receptorů 5-HTiB/iD a je zvláště vhodný pro léčbu migrény a k prevenci opakovaných výskytů migrén.
Ve WO-A-99/01135 (PCT/EP98/04176) je uveden farmaceutický přípravek obsahující eletriptanhemisulfát a kofein.
Bezvodé polymorfní alfa- a beta-formy hydrobromidové soli eletriptanu jsou popsány v přihlášce WO-A-96/06842. Problém řešený v této přihlášce bylo získání eletriptanu ve formě soli, která by byla mj. stabilní a v podstatě přirozeně nehygroskopická. Tento problém byl řešen poskytnutím stabilní, bezvodé, alfa-formy eletriptan hydrobromidu. Bezvodá beta-forma eletriptan hydrobromidu, která je rovněž popsaná v uvedeném spise, nepředstavuje schůdnou cestu pro vývoj vhodné pevné lékové formy, protože je nestabilní a má při dalším zpracování sklon podléhat polymorfní konverzi na výše popsanou alfa-formu.
Problém řešení předloženým vynálezem je poskytnout další stabilní, nehygroskopickou, krystalickou formu eletriptan hydrobromidu, která by měla přijatelnou rozpustnost a rozpouštěcí vlastnosti a kterou by bylo možno připravit ekonomicky vhodným způsobem a zpracovat na vhodné pevné lékové formě.
Podstata vynálezu
Uvedený problém byl překvapivě vyřešen předloženým vynálezem, který v jednom aspektu vynálezu poskytuje eletriptan hydrobromid monohydrát. Eletriptan hydrobromid monohydrát
.HBr.H2O (i)
- 1 CZ 295472 B6
Hlavními výhodnými eletriptan hydrobromid monohydrátu je, že je za normálních podmínek stabilní a je v podstatě nehygroskopický. Vynález rovněž zahrnuje radioaktivně značené deriváty a všechny další izotopové variace eletriptan hydrobromidu monohydrátu.
Je nutné uvést, že ve WO-A-96/06842 není uvedena příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu. Popsaná bezvodá alfa-forma eletriptanhydrobromidu je v podstatě za normálních podmínek, jak je uvedeno v popsaných výsledcích testů hygroskopicity, nehygroskopická. Z těchto výsledků vyplývá, že obsahuje po čtyřech týdnech při 40 °C a 90% relativní vlhkosti, což jsou extrémní podmínky, maximálně 1,23 % hmotnostních vody (k tvorbě eletriptanhydrobromid-monohydrátu je v tomto pokusu, zapotřebí, aby bezvodý eletriptanhydrobromid obsahoval 3,9 % hmotnostních vody). Na rozdíl od výše uvedeného, v uvedeném spise rovněž popsaná bezvodá beta-forma eletriptanhydrobromidu je nestabilní a podléhá polymorfní konverzi na alfa-formu při dalším zpracování. Ve WO-A-96/06842 proto není specificky popsaná stabilní monohydrátová forma eletriptanhydrobromidu.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze připravit na základě překvapivého zjištění, že zpracování roztoku eletriptanu ve vodě nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství vody umožňuje tvorbu monohydrátu a v přítomnosti bromovodíku nebo jeho vhodného zdroje, např. bromidu amonného, poskytuje požadovaný monohydrát. Druhý aspekt vynálezu proto poskytuje způsob přípravy eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu. Výhodná organická rozpouštědla pro použití v tomto způsobu přípravy rozpouštědla nemísitelná s vodo jako je tetrahydrofuran (THF), aceton, methylethylketon, 1,2-dimethoxyethan, methylizobutylketon, ethylacetát a Ci-C4alkanol (např. izopropanol). Nejvýhodnějšími organickými rozpouštědly je THF a aceton. Roztok eletriptanu lze zpracovat s bromovodíkem buď v jeho plynné formě nebo ve vhodném roztoku, např. po rozpuštění ve vodě, v kyselině octové, acetonu nebo THF. Výhodně se použije koncentrovaný roztok, např. 48 % nebo 62 % hmotn. bromovodíku ve vodě. Pokud se použijí nevodné zdroje bromovodíku, musí reakční směs také obsahovat vodu. Alternativně lze použít jako zdroj bromovodíku bromid amonný, tvořící vpřítomnosti vody roztok.
Třetí aspekt vynálezu zahrnuje překvapivé zjištění, že kteroukoli formu eletriptanhydrobromidu jinou než je monohydrát, včetně jejich směsí, lze převést na eletriptanhydrobromid-monohydrát krystalizací z vody nebo z vhodného organického rozpouštědla obsahujícího dostatečné množství vody k umožnění tvorby požadovaného monohydrátu. Vhodná organická rozpouštědla zahrnují aceton, THF, 1,2-dimethoxyethan a Ci-C4alkanol, např. methanol.
Čtvrtý aspekt vynálezu zahrnuje zjištění, že kteroukoliv hydratovanou formu eletriptanhydrobromidu, včetně eletriptanhydrobromid-monohydrátu nebo směsi těchto forem, lze převést na bezvodý eletriptanhydrobromid za vhodných podmínek dehydratace. Uvedené vhodné podmínky zahrnují uvedení do kaše ve vhodném organickém rozpouštědle nebo krystalizací z vhodného organického rozpouštědla případně za zahřívání. V organických rozpouštědlech použitých pro uvedený účel je přípustný obsah malého množství vody. Uvedené procesy dehydratace mohou zahrnovat destilaci nebo azeotropní destilaci organického rozpouštědla k odstranění vody tvořené hydrátem. Výhodná organická rozpouštědla pro použití v uvedeném procesu zahrnují toluen, aceton, THF a acetonitril. Další vhodná organická rozpouštědla zahrnují ethanol, propanol, izopropanol, terc.butanol, líh denaturovaný methylalkoholem, methylethylketon, methylizobutylketon, ethylacetát, butylacetát, cyklohexan, terč, amylalkohol, xylen a dichlormethan. Alternativně lze uvedenou konverzi provést sušením hydrátu, např. eletriptanhydrobromid-monohydrátu, buď za sníženého tlaku a/nebo při zvýšené teplotě, nebo za podmínek nízké vlhkosti okolního prostředí.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze použít k léčbě choroby nebo stavu, pro který je indikován selektivní agonista 5-HT] receptorů, a zejména receptorů 5-HTib/id· Tyto stavy zahrnují migrénu, opakované migrény, hypertenzi, zvracení, úzkost, poruchy příjmu potravy, obezitu, zneužívání léčiv, klastrové bolesti hlavy, bolest, chronickou paroxysmální hemikranii a bolest hlavy související s vaskulámí poruchou.
-2CZ 295472 B6
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze podávat samotný, ale obvykle se podává ve směsi s vhodnou farmaceutickou přísadou, ředidlem nebo nosičem zvolenými s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi.
Eletriptanhydrobromid lze například podávat orálně nebo sublingválně ve formě tablet, tobolek, ovulí, tinktur, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat prostředky korigující chuť a vůni nebo barviva, a které mohou být zpracovány do kompozic s okamžitým uvolněním nebo s řízeným uvolňováním nebo jako rychle se rozpouštějící kompozice.
Tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, prostředky ovlivňující rozpadavost jako je škrob, sodná sůl kroskarmelózy a určité komplexní křemičitany, a granulační pojivá jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a arabská guma. Kromě toho mohou obsahovat kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, glycerylbehenát a talek.
Pevné kompozice podobného typuje možné použít jako náplně do želatinových tobolek. Výhodné přísady pro uvedené použití zahrnují laktózu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. U vodných suspenzí a/nebo tinktur může být eletriptanhydrobromidmonohydrát kombinován s různými sladidly nebo prostředky pro korekci chuti a vůně, barevnými pigmenty nebo barvivý, společně s emulgačními prostředky a/nebo suspendačními prostředky a s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin a jejich kombinace.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát je také možné podávat parenterálním injekčním podáním, například intravenózně, intraperitoneálně, intrathekálně, intraventrikulámě, intrastemálně, intramuskulámě nebo subkutánně, nebo je možné použít infuzní způsoby. Nejvhodnější je použití ve formě sterilního vodného roztoku který může obsahovat další složky jako jsou například soli nebo glukóza, izotonizující tento roztok s krví. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně na pH 3 až 9), je-li to potřebné. Přípravu vhodných parenterálních přípravků za sterilních podmínek lze snadno provést standardními způsoby používanými ve farmacii známými pracovníkům v oboru.
Denní dávka eletriptanhydrobromid-monohydrátu pro orální a parenterální podání je obvykle od 0,1 do 4 mg/kg (v jedné nebo v rozdělených dávkách).
Tablety nebo tobolky s obsahem eletriptanhydrobromid-monohydrátu mohou obsahovat od 5 do 240 mg, výhodně od 5 do 100 mg účinné složky určené pro podání jednou, dvakrát nebo vícekrát denně, jak je to vhodné. Skutečnou dávku určí lékař pro každý případ tak, aby byla nejvhodnější pro jednotlivého pacienta a tato dávka se bude lišit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě pacienta na léčivo. Výše uvedené dávky se týkají průměrného pacienta. Samozřejmě mohou existovat jednotlivé případy, ve kterých se dává přednost vyšším nebo nižším dávkám, a rovněž tyto dávky jsou v rozsahu vynálezu.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze rovněž podávat intranasálně nebo inhalací, a to vhodně ve formě inhalačního přípravku obsahujícího suchý prášek nebo ve formě aerosolového spreje v tlakové lahvičce s obsahem vhodného hnacího plynu např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu jako je 1,1,1,2-tetrafluorpropan (HFA 134A [chráněná značka]) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [chráněná značka]), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakového aerosolového přípravku lze dávku nastavit pomocí dávkovacího ventilu. Tlaková nádobka nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné složky např. ve směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, které může kromě toho obsahovat kluzný prostředek např. trioleát sorbitanu. Tobolky a zásobníky (vyrobené např. ze želatiny) vhodné pro použití s inhalátorem nebo prostředkem pro insuflaci mohou být navržené pro obsah práškové směsi eletriptanhydrobromid-monohydrátu a vhodné práškové báze jako je laktóza nebo škrob. Alternativně lze podávat eletriptanhydrobromid-monohydrát
-3CZ 295472 B6 intranasálně podáváním z netlakovaného zařízení pro jednu nebo více dávek kde uvedené zařízení je opatřené pumpičkou.
Alternativně lze podávat eletriptanhydrobromid-monohydrát ve formě čípků nebo pesarů, nebo může být aplikován topicky ve formě omývadla, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze rovněž podávat transdermálně pomocí náplasti na kůži.
Pro topickou aplikaci na kůži lze eletriptanhydrobromid-monohydrát zpracovat do formy masti, obsahující účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi s jednou nebo s více z následujících složek: minerální, vazelínový olej, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylen, emulgovatelný vosk a voda. Alternativně lze účinnou složku zpracovat do formy omývadla nebo krému, suspendováním nebo rozpuštěním do například jedné nebo více složek z následující skupiny: minerální olej, sorbitanmonostearát, polyethylenglykol, tekutý parafín, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetyaiylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Vhodné lékové formy s obsahem eletriptanhydrobromid-monohydrátu jsou obdobné přípravkům popsaným v WO-A-92/06073, WO-A-96/06842 a WO-A-99/01135. Výhodné přípravky s obsahem eletriptanhydrobromid-monohydrátu, zejména pro prevenci recidivující migrény zahrnují přípravky s duálním, modifikovaným, řízeným, oddáleným nebo pulzním uvolňováním.
Lékové formy s modifikovaným prodlouženým uvolňováním jsou navržené k uvolňování eletriptanhydrobromid-monohydrátu do gastrointestinálního traktu pacienta po prodlouženou dobu po podání přípravku pacientovi. Vhodné lékové formy zahrnují:
a) formy ve kterých je eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený v matrici, ze které se uvolňuje difúzí nebo erozí,
b) formy ve kterých je eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený v multiparcikulámím jádře nebo na něm, kdo toto jádro je potažené membránou řídící uvolňování,
c) formy ve kterých je eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený ve formě obsahující potah nepropustný pro léčivo, kde léčivo se uvolňuje přes vyvrtaný otvor, a
d) formy, ve kterých se eletriptanhydrobromid uvolňuje přes polopropustnou membránu, uvolňující difúzi léčiva membránou nebo tekutinou naplněnými póry v membráně.
Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že některé výše uvedené prostředky pro dosažení uvolňování po prodlouženou dobu lze kombinovat, například matrici obsahující účinnou sloučeninu lze zpracovat do multipartikulámího jádra a/nebo potáhnout nepropustnou membránou opatřenou otvorem.
Přípravky s pulzním uvolňováním jsou navrhovány tak aby k uvolnění účinné složky docházelo v pulzech v prodloužené době po podání léčiva pacientovi. Uvolňování může být okamžité nebo modifikované. Oddálení uvolnění léčiva může být zajištěno způsobem, kdy dochází k uvolnění v určitých místech gastrointestinálního traktu nebo k uvolnění po určité době. Přípravky s pulzním uvolněním mohou být ve formě tablet nebo mohou být v multipartikulámí formě nebo to může být kombinace obou forem. Vhodné lékové formy zahrnují:
a) formy kde k uvolnění dochází na základě osmotického potenciálu (viz. např. US patent č. 3 952 741),
b) kompresně potahované dvouvrstvá tablety (viz např. US patent č. 5 464 633),
c) tobolky obsahující erodovatelný uzávěr (viz např. US patent č. 5 474 784),
d) pelety se sigmoidním uvolňováním (viz např. US patent č. 5 112 621) a
e) přípravky s potahem obsahujícím polymery s vlastnostmi závisejícími na pH nebo obsahující uvedené polymery zahrnující šelak, ftalátové deriváty, deriváty polyakrylové kyseliny a kopolymery kyseliny krotonové.
-4CZ 295472 B6
Přípravky s duálním uvolňováním mohou spojovat formu s bezprostředním uvolněním účinné složky s formou s prodlouženým uvolňováním dalšího podílu účinné složky v prodloužené době. Například je možné připravit dvouvrstvou tabletu obsahující jednu vrstvu obsahující eletriptanhydrobromid-monohydrát ve formě s okamžitým uvolněním a další vrstvu obsahující eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený v matrici, ze které se uvolňuje difúzí nebo erozí. Přípravky s duálním uvolňováním mohou také spojovat uvolňování účinné složky v pulzní formě. Například tobolka obsahující erodovatelný uzávěr může na počátku uvolnit účinnou složku a potom pokračovat podávači cestou ve formě s bezprostředním nebo s řízeným uvolňováním.
Výhodné profily léčiv s duálním uvolněním zahrnují
a) bezprostřední uvolnění následované řízeným uvolňováním;
b) bezprostřední uvolnění následované uvolněním nultého řádu;
c) bezprostřední uvolnění následované sigmoidním uvolňováním;
d) uvolňování s dvojitým pulzem.
Přípravky s oddáleným uvolňováním jsou formulovány tak, aby k uvolnění účinné složky došlo v předem stanovené době po podání přípravku. Vlastní uvolnění z přípravků s oddáleným uvolňováním pak může probíhat formou bezprostředního uvolnění nebo formou uvolňování po prodlouženou dobu.
Přípravky s řízeným uvolňováním jsou přípravky, kde je řízená rychlost uvolňování nebo doba uvolňování aktivní sloučeniny nebo obojí a tyto přípravky zahrnují přípravky s modifikovaným uvolňováním v prodloužené době, pulzní přípravky, duální přípravky a přípravky s oddáleným uvolňováním.
Je nutné si uvědomit, že veškeré údaje týkající se léčby zahrnují kurativní, paliativní a profýlaktickou léčbu.
Vynález je dále znázorněn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (2 kg) se rozpustí v acetonu (24,2 1) a zfiltruje se. Směs se dále zředí acetonem (7,4 1) a přidá se voda (2,36 1). Pak se přidá během 6 hodin, a při udržování teploty pod 25 °C během přídavku, ochlazená směs (< 5 °C) 48% (hmotn.) roztoku bromovodíku ve vodě (0,863 kg) a acetonu (12,4 1). Úplné převedení roztoku bromovodíku se zajistí promytím zbytků do reakční směsi použitím dalšího podílu acetonu (2,4 1). Získaná kaše se před odfiltrováním produktu granuluje a ochladí se. Produkt se pečlivě promyje acetonem a pak se vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnosti a v přítomnosti zásobníku vody a získá se tak eletriptanhydrobromid-monohydrát (1,75 kg, 70 %). Před dalším použitím se získaný produkt rozemele.
Ή NMR (400 MHz, d6-DMSO): delta = 10,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,35 (1H, br s), 7,95 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (1H, d J=2,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,3, 1,4 Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, br m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).
Nalezeno: C, 54,85; H, 6,03; N, 5,76. Pro ^^g^C^SBr je potřebné C, 54,87; H, 6,08; N, 5,82 %.
-5CZ 295472 B6
Výsledky PXRD, DSC, sorpce vlhkosti a IR jsou uvedeny v následující analytické části.
Příklad 2
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (1,9 kg) se rozpustí v roztoku směsi objemových dílů THF: vody 97,5:2,5 (30 1) a zfiltruje se. Pak se k získanému roztoku přidá při 15 až 25 °C roztok bromovodíku (asi 48% hmotn.) ve vodě (0,87 kg). Vznikne hustá kiystalická kaše. Kaše se pak zahřívá při teplotě zpětného toku asi jednu hodinu. Pak se kaše ochladí na 15 až 20 °C a nejméně jednu hodinu se granuluje. Pak se produkt odfiltruje a promytím s THF (10 1) se získá eletriptanhydrobromid-monohydrát (2,3 kg).
Získané analytické výsledky jsou shodné s výsledky získanými pro produkt podle příkladu 1.
Příklad 3
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (25 g) se rozpustí v roztoku směsi objemových dílů THF: vody 95:5 a zfiltruje se. Pak se k získanému roztoku přidá při 15-25 °C roztok bromovodíku (asi 48 % hmotn.) ve vodě (10,7 g). Vznikne hustá krystalická kaše. Kaše se pak zahřívá při teplotě zpětného toku asi jednu hodinu. Pak se kaše ochladí na 15 až 20 °C. Pak se produkt odfiltruje a promytím s THF (50 ml) se získá eletriptanhydrobromid-monohydrát (28,4 g, 96 %).
Získané analytické výsledky jsou shodné s výsledky získanými pro produkt podle příkladu 1.
Příklad 4
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu dalším zpracováním eletriptanhydrobromidu
Eletriptanhydrobromid (4,91 g) se rozpustí ve směsi acetonu (10 ml) a vody (1,85 ml) zahříváním při teplotě zpětného toku. Získaná směs se zpracuje s acetonem (63,6 ml) přidávaným po kapkách během 20 minut, pak se ochladí na teplotu místnosti. Pak se směs přes noc granuluje (16 hodin), potom se ochladí na 0-5 °C a granuluje se další hodinu. Získaná pevná hmota se odfiltruje, promyje se acetonem (3 ml) a vysušením za sníženého tlaku při teplotě místnosti se získá eletriptanhydrobromid-monohydrát (4,8 g).
Získané analytické výsledky jsou shodné s výsledky získanými pro produkt podle příkladu 1.
Příklad 5
Příprava bezvodého eletriptanhydrobromidu z eletriptanhydrobromid-monohydrátu
Kaše eletriptanhydrobromid-monohydrátu (6,5 g) v acetonu (97,5 ml) se zahřívá tři hodiny při teplotě zpětného toku a potom se ochladí a zfiltruje se. Odfiltrovaná pevná hmota se promyje acetonem (6,5 ml) a vysušením za sníženého tlaku se získá bezvodý eletriptanhydrobromid (5,78 g).
Na obr. 6 je uveden DSC termogram produktu podle příkladu 5 získaný způsobem popsaným v odstavci (b) analytické části uvedené níže. Uvedený termogram je shodný s dříve získaným záznamem pro alfa-formu bezvodého eletriptanhydrobromidu popsaného ve WO-A-96/06842.
Příklad 6
Příprava bezvodého eletriptanhydrobromidu z eletriptanhydrobromid-monohydrátu
-6CZ 295472 B6
Kaše eletriptanhydrobromid-monohydrátu (1,0 g) v toluenu (30 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku. Oddestiluje se podíl toluenu (5 ml) a směs se udržuje 2-3 hodiny pod teplotou zpětného toku. Pak se oddestiluje další podíl toluenu (5 ml). Zbylá kaše se ochladí během asi jedné hodiny na teplotu místnosti a získaná pevná hmota se odfiltruje a vysušením za sníženého tlakupři 60 °C se získá bezvodý eletriptanhydrobromid (0,81 g).
Na obr. 7 je znázorněn DSC termogram výše uvedeného produktu získaný způsobem obdobným způsobu popsanému v odstavci (b) analytické části s tím rozdílem, že bylo použito 10 mg vzorku k analýze a rychlost zahřívání byla 40 °C/minuta. Z uvedeného termogramu vyplývá, že výše uvedený produkt je směs alfa- a beta-formy bezvodého eletriptanhydrobromidu, kde obě formy jsou popsané ve WO-A-96/06842, a kde první forma má endotermní maximum při 176 °C a druhá forma má endotermní maximum při 161 °C. Uvedenou DSC analýzou nebyla zjištěna přítomnost eletriptanhydrobromid-monohydrátu.
Příklad 7
Příprava tablet obsahujících eletriptanhydrobromid-monohydrát
Jedna tableta obsahuje:
eletriptanhydrobromid-monohydrát 100,629 mg mikrokrystalická celulóza (Avicel
PH 102, chráněná značka) 182,3 71 mg laktóza (fast-flo) 92,000mg sodná sůl kraskarmelózy (Ac-di-sol) 20,000mg stearan hořečnatý 3,000mg stearan hořečnatý___________________________________________2,000mg celkem 400,00mg
Eletriptanhydrobromid-monohydrát se mísí 10 minut s laktózou a pak se přidá mikrokrystalická celulóza a sodná sůl kroskarmelózy. Vzniklá směs se míchá 20 minut a pak se proseje přes síto 500 pm. Prosetý materiál se mísí dalších 20 minut a pak se přidá první podíl stearanu hořečnatého (0,75 % hmotn./hmotn.). Získaná směs se mísí a zpracovává se válcováním 20 minut a pak se přidá druhý podíl stearanu hořečnatého (0,50 % hmotn./hmotn.). Pak se směs slisuje do tablet, kde jedna tableta obsahuje 80 mg eletriptanu. Pak se tablety opatří filmovým potahem pomocí Opadry Orange (chráněná značka) firmu (OY-LS-23016) ve formě systému obsahujícího 12 % tuhých složek v množství 3,0 % hmotn./hmotn. a potom Opadry Clear (chráněná značka) vnějšího filmu (YS-2-19114—A) ve formě 5% roztoku v množství 0,5 % hmotn./hmotn.
Získané analytické výsledky
Výsledky analýzy eletriptanhydrobromid-monohydrátu, připraveného způsobem podle příkladu 1, jsou uvedené níže.
a)PXRD
Parametry práškové rentgenové difrakce (PXRD) se stanoví s použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 s automatickou výměnou vzorků, goniometrem theta-theta, automatickými štěrbinami pro divergenci paprsku, sekundárním monochromátorem a scintilačním počítačem.
Vzorek pro analýzu se připraví tak, že do dutiny tvořené vrstvou křemíku o průměru 12 mm a hluboké 0,25 mm se vnese upráškovaný vzorek. Vzorkovnice se nechá rotovat a přitom se ozařuje rentgenovými paprsky Cu-K-alfa (vlnová délka 0,15046 nm) s použitím rentgenové lampy
-7CZ 295472 B6 za podmínek 40 kV/40 mA. Analýza se provádí s goniometrem nastaveným po stupních na 5 sekund po 0,02° v rozsahu 2-theta od 2° do 55°.
Obr. 1. znázorňuje záznam PXRD.
V tabulce 1 jsou uvedené údaje vztažené k pikům na obr. 1, kde dA° znamená stanovenou mezi5 rovinnou vzdálenost a I/Ij znamená stanovenou relativní intenzitu.
Tabulka 1
| dÁ | i/ls | dÁ | l/l. | dÁ | l/h | dA | l/h | dÁ | l/l( |
| 10.76 | 3.6 | 4.337 | 11.8 | 3.165 | 17.0 | 2.407 | 8.5 | 2.010 | 11.1 |
| 9.015 | 4.6 | 4.305 | 24.1 | 3.143 | 37.7 | 2.401 | 10.5 | 2.005 | 11.5 |
| 7.697 | 4.4 | 4.164 | 4.7 | 3.110 | 10.2 | 2.370 | 23.9 | 1.988 | 15.4 |
| 7.496 | 1.8 | 4.060 | 28.8 | 3.048 | 16.6 | 2.328 | 16.7 | 1.968 | 15.9 |
| 7.084 | 12.0 | 4.048 | 27.0 | 3.040 | 11.5 | 2.324 | 13.1 | 1.958 | 13.1 |
| 6.700 | 94.4 | 3.979 | 6.7 | 3.006 | 38.4 | 2.310 | 11.9 | 1.951 | 11.9 |
| 6.507 | 7.8 | 3.941 | 21.6 | 2.959 | 8.5 | 2.305 | 10.7 | 1.929 | 11.4 |
| 6.288 | 10.1 | 3.890 | 15.0 | 2.925 | 29.8 | 2.290 | 7.7 | 1.913 | 25.6 |
| 5.849 | 45.4 | 3.847 | 91.8 | 2.889 | 8.9 | 2.271 | 15.2 | 1.908 | 21.2 |
| 5.475 | 14.3 | 3.764 | 84.0 | 2.857 | 8.1 | 2.265 | 12.0 | 1.877 | 17.2 |
| 5.377 | 7.3 | 3.738 | 25.4 | 2.797 | 11.9 | 2.229 | 11.8 | 1.872 | 14.9 |
| 5.227 | 19.2 | 3.684 | 100.0 | 2.739 | 9.2 | 2.201 | 16.2 | 1.832 | 14.8 |
| 5.093 | 4.4 | 3.569 | 19.1 | 2.719 | 14.3 | 2.190 | 19.7 | 1.827 | 14.9 |
| 5.060 | 10.7 | 3.474 | 10.3 | 2.699 | 9.3 | 2.171 | 17.5 | 1.823 | 13.3 |
| 4.735 | 12.0 | 3.351 | 10.2 | 2.629 | 20.5 | 2.152 | 14.4 | 1.792 | 11.1 |
| 4.716 | 9.3 | 3.295 | 22.6 | 2.612 | 10.8 | 2.138 | 12.6 | 1.776 | 9.3 |
| 4.697 | 15.3 | 3.264 | 40.3 | 2.564 | 17.3 | 2.096 | 10.5 | 1.762 | 10.4 |
| 4.680 | 17.0 | 3.253 | 43.5 | 2.554 | 27.0 | 2.081 | 13.4 | 1.740 | 9.8 |
| 4.502 | 36.9 | 3.241 | 40.3 | 2.532 | 8.9 | 2.066 | 7.3 | 1.734 | 10.9 |
| 4.475 | 14.8 | 3.189 | 15.7 | 2.480 | 17.3 | 2.041 | 12.1 | 1.721 | 9.3 |
| 4.435 | 35.1 | 3.178 | 15.0 | 2.468 | 15.2 | 2.024 | 13.8 | 1.701 | 9.6 |
b) DSC
Hodnocení pomocí diferenční skanovací kalorimetrií (DSC) se provede na přístroji Perkin-Elmar DSC-7 opatřeném automatickým zařízením pro výměnu vzorků. Do hliníkové sondy pro vzorek objemu 50 mikrolitrů se naváží přesně asi 3 mg vzorku a utěsní se perforovaným víčkem s lemem. Pak se vzorek zahřívá lychlostí 20 °C/minuta v rozmezí teplot 40 až 220 °C v atmosféře dusíku.
Získaný termogram DSC je znázorněný na obr. 2.
Na DSC termogramu znázorněném na obr. 2 je patrný široký endotermní pík při 103 °C odpovídající dehydrataci monohydrátu za nímž následuje endotermní pík odpovídající tání při 135 °C.
c) Sorpce vlhkosti
Vlhkosti absorbovaná eletriptanhydrobromid-monohydrátem se stanoví na přístroji Dynamic Vapour Sorptin (DVS) Automated Sorption Analyser Model DVS-1, vyráběném firmou Surface Measurements Systems Ltd., Velká Británie.
Do nádobky pro vzorek se přesně odváží asi 25 mg eletriptanhydrobromidu. Pak se vzorek vystaví různým vlhkostem v rozmezí 0 až 15% relativní vlhkosti. Konkrétně se analýza provede
-8CZ 295472 B6 v rozmezí relativní vlhkosti 0 až 15 %, ve stupních po 15 % relativní vlhkosti od 15 do 90 % relativní vlhkosti. Teplota při analýze je 30 °C a průtok dusíku 200 cm3.min'.
Na obr. 3 je znázorněna sorpční izoterma eletriptanhydrobromid-monohydrátu. Z průběhu uvedené izotermy vyplývá, že při relativních vlhkostech nad 6 % vzorek zůstává ve formě monohydrátu, ale při relativní vlhkosti 0 % ztrácí veškerých 3,8 % vody odpovídajících molekulárně vázanému monohydrátu. Jakmile dojde ke vzniku monohydrátu, absorbuje se již jen velmi malé množství vody a v rozmezí 10 až 90 % relativní vlhkosti dochází k sorpci méně než 0,3 % hmotn./hmotn. vody. Z výše uvedených výsledků vyplývá, že eletriptanhydrobromid-monohydrát je v podstatě nehygroskopický.
d) IR
Infračervená spektra (IR spektroskopie) byla změřena na spektrometru Nicolet 800 FTIR s detektorem d-TGS. Spektra mají rozlišení 2 cm’1 a byla stanovena v tabletě připravené smísením vzorku s KBr.
Získaná spektra jsou znázorněna na obr. 4 a obr. 5.
V tabulce 2 je uveden seznam maxim ze záznamů znázorněných na obr. 4 a obr. 5 s uvedením vlnové délky každého maxima (cm1).
Tabulka 2
F Polohy maxim a jejich intenzity
| cm*’ | %T | cm'1 | %T | cm'1 | %T |
| 406.9 | 76.26 | 948.9 | 83.39 | 1622.0 | 76.12 |
| 429.6 | 58.71 | 970.5 | 80.26 | 1646.6 | 70.94 |
| 456.6 | 70.18 | 985.0 | 74.49 | 1703.4 | 85.34 |
| 473.9 | 74.14 | 997,3 | 68.84 | 1827.7 | 84.61 |
| 497.1 | 61.84 | 1010.2 | 63.67 | 1893.3 | 82.46 |
| 529.2 | 47.58 | 1017.4 | 67.60 | 1913.9 | 83.22 |
| 553.9 | 61.60 | 1071.0 | 59.34 | 1937.2 | 83.53 |
| 566.4 | 55.54 | 1085.7 | 36,28 | 1978.6 | 82.08 |
| 592.2 | 64.48 | 1102.4 | 59.40 | 2001.7 | 81.75 |
| 601.1 | 62.96 | 1141.0 | 22.80 | 2676.9 | 48.34 |
| 606.2 | 64.21 | 1150.4 | 29.87 | 2852.6 | 58.00 |
| 642.2 | 50.81 | 1178.5 | 74.00 | 2864.6 | 58.53 |
| 665.0 | 62.00 | 1189.1 | 74.80 | 2893.3 | 55.24 |
| 667.3 | 61.99 | 1241.0 | 50.56 | 2921.4 | 50.36 |
| 689.1 | 44.63 | 1267.1 | 36.51 | 2952.9 | 51,31 |
| 729.5 | 41.77 | 1287.8 | 37.31 | 2971.5 | 54.94 |
| 747.8 | 42.52 | 1305.4 | 32.74 | 2994.2 | 52.24 |
| 767.2 | 55.12 | 1328.5 | 62.22 | 3013.8 | 54.84 |
| 793.0 | 61.03 | 1346.7 | 62.04 | 3038.5 | 56.17 |
| 807.2 | 52.47 | 1353.4 | 63.40 | 3054.5 | 58.05 |
| 822.0 | 61.96 | 1387.3 | 70.61 | 3071.0 | 60.25 |
| 841.2 | 77.97 | 1408.8 | 65.76 | 3079.6 | 60.08 |
| 852.8 | 82.78 | 1444.9 | 33.08 | 3117.0 | 56.27 |
| 870.1 | 72.30 | 1458.1 | 56.13 | 3131.2 | 55.95 |
| 876.3 | 75.82 | 1482.5 | 52.58 | 3246.0 | 31.56 |
| 890.9 | 81.30 | 1549.0 | 85.24 | 3473.4 | 49.70 |
| 926.3 | 75.29 | 1581.3 | 76.69 | ||
| 937.9 | 82.07 | 1611.6 | 76.36 |
-9CZ 295472 B6
Výsledky stabilitních zkoušek
1) Eletriptanhydrobromid-monohydrát byl uchováván v pytlích z dvojitého olyethylenu v obalu z dřevovlákna za následujících podmínek:
°C/60 % RH po 9 měsíců (RH = relativní vlhkost) °C/60 % RH po 9 měsíců °C/75 % RH po 6 měsíců
Analýzou metodou HPLC nebyly v produktu po ukončení uvedených dob uchovávány zjištěné žádné rozkladné produkty.
2) Šarže tablet připravených podle příkladu 7 byla uchovávaná v lahvích z HDPE (polyethylen o vysoké hustotě) za následujících podmínek:
°C/60 % RH po 9 měsíců °C/60 % RH po 9 měsíců °C/75 % RH po 6 měsíců
Analýzou metodou HPLC nebyly v produktu po ukončení uvedených dob uchovávání zjištěné žádné rozkladné produkty.
Z výsledků obou stabilních studií vyplývá, že eletriptanhydrobromid-monohydrát je za uvedených podmínek stabilní.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Eletriptan hydrobromid monohydrát vzorce I
- 2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje eletriptan hydrobromid monohydrát podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
- 3. Eletriptan hydrobromid monohydrát podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 4. Použití eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčbě choroby nebo stavu kde je indikován selektivní agonista 5-HT] receptoru.
- 5. Použití podle nároku 4, kde chorobou nebo stavem je choroba nebo stav, kde je indikován selektivní agonista 5-HT1B/id receptoru.
- 6. Použití eletriptan hydrobromidu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčbě choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující migrénu, recidivující migrénu, hypertenzi, depresi, zvracení,-10CZ 295472 B6 úzkost, poruchu příjmu potravy, obezitu, zneužívání léčiv, histaminovou cefalalgii, bolest, paroxysmální hemikranii a bolest hlavy související s vaskulámí poruchou.
- 7. Použití podle nároku 6, kde chorobou nebo stavem je migréna nebo recidivující migréna.
- 8. Způsob přípravy eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování roztoku eletriptanu ve vodě nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu s bromovodíkem nebo jeho zdrojem.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je tetrahydrofuran nebo aceton.
- 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že bromovodík se použije ve formě vodného roztoku.
- 11. Způsob přípravy eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci kterékoli jiné formy eletriptan hydrobromidu nebo směsí jeho forem z vody nebo z organického rozpouštědla obsahujícího dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je aceton.
- 13. Způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu, vyznačující se tím, že zahrnuje dehydrataci eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1.7 výkresů-11 CZ 295472 B6PXRD záznam eletriptanhydrobromid-monohydrátu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9825988.0A GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011839A3 CZ20011839A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ295472B6 true CZ295472B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=10843140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011839A CZ295472B6 (cs) | 1998-11-27 | 1999-11-01 | Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu |
Country Status (54)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| BRPI0409127A (pt) | 2003-04-11 | 2006-03-28 | Pfizer | combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| EP2093225A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-08-26 | Plus Chemicals B.V. | Process for preparing crystalline eletriptan hydrobromide form ß |
| WO2008150500A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Plus Chemicals, S.A. | A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole |
| WO2009077858A2 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel hemioxalate salt of eletriptan |
| US20120027816A1 (en) * | 2009-02-25 | 2012-02-02 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| WO2011089614A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Sms Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| CN103893112A (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 氢溴酸依来曲普坦注射液 |
| CN107954947A (zh) * | 2016-10-14 | 2018-04-24 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| FR2624732B1 (fr) | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| US5474784A (en) | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| PL168919B1 (pl) | 1990-10-15 | 1996-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| GB9704498D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compound |
| JP3350061B2 (ja) | 1997-07-03 | 2002-11-25 | ファイザー・インク | エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物 |
-
1998
- 1998-11-27 GB GBGB9825988.0A patent/GB9825988D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2001053569A patent/UA68402C2/uk unknown
- 1999-11-01 HU HU0105308A patent/HUP0105308A3/hu unknown
- 1999-11-01 TR TR2001/01493T patent/TR200101493T2/xx unknown
- 1999-11-01 AP APAP/P/2001/002149A patent/AP2001002149A0/en unknown
- 1999-11-01 CA CA002352392A patent/CA2352392C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 JP JP2000585231A patent/JP3777094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 EP EP99949292A patent/EP1135381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 EE EEP200100285A patent/EE04914B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 KR KR10-2001-7006605A patent/KR100413739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 DE DE69919388T patent/DE69919388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 OA OA1200100103A patent/OA11671A/en unknown
- 1999-11-01 IL IL14166399A patent/IL141663A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 PL PL99347928A patent/PL194503B1/pl unknown
- 1999-11-01 DK DK99949292T patent/DK1135381T3/da active
- 1999-11-01 PT PT99949292T patent/PT1135381E/pt unknown
- 1999-11-01 SI SI9930633T patent/SI1135381T1/xx unknown
- 1999-11-01 AU AU62253/99A patent/AU754731B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 ID IDW00200101132A patent/ID28802A/id unknown
- 1999-11-01 CZ CZ20011839A patent/CZ295472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 HR HR20010398 patent/HRP20010398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EA EA200100297A patent/EA003551B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 NZ NZ510055A patent/NZ510055A/en unknown
- 1999-11-01 CN CN998135798A patent/CN1131860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 BR BR9915692-0A patent/BR9915692A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-01 ES ES99949292T patent/ES2224701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 HK HK02104379.1A patent/HK1042898B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 RS YUP-188/01A patent/RS50002B/sr unknown
- 1999-11-01 SK SK699-2001A patent/SK285774B6/sk unknown
- 1999-11-01 WO PCT/IB1999/001754 patent/WO2000032589A1/en not_active Ceased
- 1999-11-01 AT AT99949292T patent/ATE273300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 GE GEAP19995913A patent/GEP20043183B/en unknown
- 1999-11-02 TW TW088119069A patent/TWI246512B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 PY PY199909900129A patent/PY990129A/es unknown
- 1999-11-09 HN HN1999000196A patent/HN1999000196A/es unknown
- 1999-11-18 PA PA19998485701A patent/PA8485701A1/es unknown
- 1999-11-23 PE PE1999001178A patent/PE20001299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 TN TNTNSN99221A patent/TNSN99221A1/fr unknown
- 1999-11-24 GC GCP1999381 patent/GC0000113A/xx active
- 1999-11-24 CO CO99074057A patent/CO5150178A1/es unknown
- 1999-11-24 MA MA25854A patent/MA26708A1/fr unknown
- 1999-11-24 DZ DZ990248A patent/DZ2948A1/xx active
- 1999-11-25 AR ARP990106025A patent/AR024232A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-25 MY MYPI99005153A patent/MY124078A/en unknown
- 1999-11-26 SV SV1999000204A patent/SV1999000204A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-26 GT GT199900202A patent/GT199900202A/es unknown
- 1999-11-29 US US09/450,462 patent/US20020013358A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-29 UY UY25823A patent/UY25823A1/es unknown
- 1999-11-30 UY UY25825A patent/UY25825A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 IS IS5868A patent/IS2238B/is unknown
- 2001-03-13 CU CU20010065A patent/CU23269A3/es unknown
- 2001-03-14 CR CR6325A patent/CR6325A/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 ZA ZA200102681A patent/ZA200102681B/xx unknown
- 2001-05-23 BG BG105539A patent/BG64706B1/bg unknown
- 2001-05-25 NO NO20012584A patent/NO320798B1/no unknown
-
2003
- 2003-02-27 US US10/376,385 patent/US7238723B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295472B6 (cs) | Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu | |
| AU779580B2 (en) | Polymorphic salt of an anti-migraine drug | |
| US20060030602A1 (en) | (S)-amlodipine malate | |
| SK12282002A3 (sk) | Mezylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metansulfónamido- 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu | |
| EP3724176A1 (en) | Fumarate salt of (r)-3-(1-(2,3-dichloro-4-(pyrazin-2-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)-1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl) urea, methods of preparation, and uses thereof | |
| MXPA01005313A (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081101 |