CZ295472B6 - Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu - Google Patents
Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295472B6 CZ295472B6 CZ20011839A CZ20011839A CZ295472B6 CZ 295472 B6 CZ295472 B6 CZ 295472B6 CZ 20011839 A CZ20011839 A CZ 20011839A CZ 20011839 A CZ20011839 A CZ 20011839A CZ 295472 B6 CZ295472 B6 CZ 295472B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- eletriptan hydrobromide
- monohydrate
- eletriptan
- water
- hydrobromide monohydrate
- Prior art date
Links
- BORDVONYOHPTGR-JQDLGSOUSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole;hydrate;hydrobromide Chemical compound O.[Br-].C[N@H+]1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BORDVONYOHPTGR-JQDLGSOUSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960003470 eletriptan hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N eletriptan hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 claims abstract description 16
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 3
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- -1 mixtures thereof Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPYQIFUCSYQBY-OAQYLSRUSA-N CN1[C@H](CCC1)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CN1[C@H](CCC1)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C DJPYQIFUCSYQBY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Lasers (AREA)
Abstract
Eletriptan hydrobromid monohydrát vzorce I a farmaceutická kompozice s jeho obsahem. Tato sloučenina pro použití jako léčivo a její použití pro přípravu léčiva určeného k léčbě choroby nebo stavu, kde je indikován selektivní agonista 5-HT.sub.1.n. receptoru, jako migrény, recidivující migrény, hypertenze, deprese, zvracení, úzkosti, poruchy příjmu potravy, obezity, zneužívání léčiv, histaminové cefalalgie, bolesti, paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy související s vaskulární poruchou. Způsoby přípravy této sloučeniny, které zahrnují a) zpracování roztoku eletriptanu ve vodě nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu s bromovodíkem nebo jeho zdrojem, nebo b) krystalizaci kterékoli jiné formy eletriptan hydrobromidu nebo směsí jeho forem z vody nebo z organického rozpouštědla obsahujícího dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu. Způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu dehydratací výše uvedeného eletriptan hydrobromid monohydrátu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká eletriptan hydrobromid monohydrátu, způsobů jeho přípravy, způsob jeho konverze na bezvodý eletriptan hydrobromid, jeho použití v oboru léčiv a farmaceutických kompozic obsahujících uvedený monohydrát.
Dosavadní stav techniky
Eletriptan, 3-([ l-methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indol má následující vzorec:
a je popsaný ve WO-A-92/06973. Eletriptan se řadí mezi agonisty receptorů 5-HTiB/iD a je zvláště vhodný pro léčbu migrény a k prevenci opakovaných výskytů migrén.
Ve WO-A-99/01135 (PCT/EP98/04176) je uveden farmaceutický přípravek obsahující eletriptanhemisulfát a kofein.
Bezvodé polymorfní alfa- a beta-formy hydrobromidové soli eletriptanu jsou popsány v přihlášce WO-A-96/06842. Problém řešený v této přihlášce bylo získání eletriptanu ve formě soli, která by byla mj. stabilní a v podstatě přirozeně nehygroskopická. Tento problém byl řešen poskytnutím stabilní, bezvodé, alfa-formy eletriptan hydrobromidu. Bezvodá beta-forma eletriptan hydrobromidu, která je rovněž popsaná v uvedeném spise, nepředstavuje schůdnou cestu pro vývoj vhodné pevné lékové formy, protože je nestabilní a má při dalším zpracování sklon podléhat polymorfní konverzi na výše popsanou alfa-formu.
Problém řešení předloženým vynálezem je poskytnout další stabilní, nehygroskopickou, krystalickou formu eletriptan hydrobromidu, která by měla přijatelnou rozpustnost a rozpouštěcí vlastnosti a kterou by bylo možno připravit ekonomicky vhodným způsobem a zpracovat na vhodné pevné lékové formě.
Podstata vynálezu
Uvedený problém byl překvapivě vyřešen předloženým vynálezem, který v jednom aspektu vynálezu poskytuje eletriptan hydrobromid monohydrát. Eletriptan hydrobromid monohydrát
.HBr.H2O (i)
- 1 CZ 295472 B6
Hlavními výhodnými eletriptan hydrobromid monohydrátu je, že je za normálních podmínek stabilní a je v podstatě nehygroskopický. Vynález rovněž zahrnuje radioaktivně značené deriváty a všechny další izotopové variace eletriptan hydrobromidu monohydrátu.
Je nutné uvést, že ve WO-A-96/06842 není uvedena příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu. Popsaná bezvodá alfa-forma eletriptanhydrobromidu je v podstatě za normálních podmínek, jak je uvedeno v popsaných výsledcích testů hygroskopicity, nehygroskopická. Z těchto výsledků vyplývá, že obsahuje po čtyřech týdnech při 40 °C a 90% relativní vlhkosti, což jsou extrémní podmínky, maximálně 1,23 % hmotnostních vody (k tvorbě eletriptanhydrobromid-monohydrátu je v tomto pokusu, zapotřebí, aby bezvodý eletriptanhydrobromid obsahoval 3,9 % hmotnostních vody). Na rozdíl od výše uvedeného, v uvedeném spise rovněž popsaná bezvodá beta-forma eletriptanhydrobromidu je nestabilní a podléhá polymorfní konverzi na alfa-formu při dalším zpracování. Ve WO-A-96/06842 proto není specificky popsaná stabilní monohydrátová forma eletriptanhydrobromidu.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze připravit na základě překvapivého zjištění, že zpracování roztoku eletriptanu ve vodě nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství vody umožňuje tvorbu monohydrátu a v přítomnosti bromovodíku nebo jeho vhodného zdroje, např. bromidu amonného, poskytuje požadovaný monohydrát. Druhý aspekt vynálezu proto poskytuje způsob přípravy eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu. Výhodná organická rozpouštědla pro použití v tomto způsobu přípravy rozpouštědla nemísitelná s vodo jako je tetrahydrofuran (THF), aceton, methylethylketon, 1,2-dimethoxyethan, methylizobutylketon, ethylacetát a Ci-C4alkanol (např. izopropanol). Nejvýhodnějšími organickými rozpouštědly je THF a aceton. Roztok eletriptanu lze zpracovat s bromovodíkem buď v jeho plynné formě nebo ve vhodném roztoku, např. po rozpuštění ve vodě, v kyselině octové, acetonu nebo THF. Výhodně se použije koncentrovaný roztok, např. 48 % nebo 62 % hmotn. bromovodíku ve vodě. Pokud se použijí nevodné zdroje bromovodíku, musí reakční směs také obsahovat vodu. Alternativně lze použít jako zdroj bromovodíku bromid amonný, tvořící vpřítomnosti vody roztok.
Třetí aspekt vynálezu zahrnuje překvapivé zjištění, že kteroukoli formu eletriptanhydrobromidu jinou než je monohydrát, včetně jejich směsí, lze převést na eletriptanhydrobromid-monohydrát krystalizací z vody nebo z vhodného organického rozpouštědla obsahujícího dostatečné množství vody k umožnění tvorby požadovaného monohydrátu. Vhodná organická rozpouštědla zahrnují aceton, THF, 1,2-dimethoxyethan a Ci-C4alkanol, např. methanol.
Čtvrtý aspekt vynálezu zahrnuje zjištění, že kteroukoliv hydratovanou formu eletriptanhydrobromidu, včetně eletriptanhydrobromid-monohydrátu nebo směsi těchto forem, lze převést na bezvodý eletriptanhydrobromid za vhodných podmínek dehydratace. Uvedené vhodné podmínky zahrnují uvedení do kaše ve vhodném organickém rozpouštědle nebo krystalizací z vhodného organického rozpouštědla případně za zahřívání. V organických rozpouštědlech použitých pro uvedený účel je přípustný obsah malého množství vody. Uvedené procesy dehydratace mohou zahrnovat destilaci nebo azeotropní destilaci organického rozpouštědla k odstranění vody tvořené hydrátem. Výhodná organická rozpouštědla pro použití v uvedeném procesu zahrnují toluen, aceton, THF a acetonitril. Další vhodná organická rozpouštědla zahrnují ethanol, propanol, izopropanol, terc.butanol, líh denaturovaný methylalkoholem, methylethylketon, methylizobutylketon, ethylacetát, butylacetát, cyklohexan, terč, amylalkohol, xylen a dichlormethan. Alternativně lze uvedenou konverzi provést sušením hydrátu, např. eletriptanhydrobromid-monohydrátu, buď za sníženého tlaku a/nebo při zvýšené teplotě, nebo za podmínek nízké vlhkosti okolního prostředí.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze použít k léčbě choroby nebo stavu, pro který je indikován selektivní agonista 5-HT] receptorů, a zejména receptorů 5-HTib/id· Tyto stavy zahrnují migrénu, opakované migrény, hypertenzi, zvracení, úzkost, poruchy příjmu potravy, obezitu, zneužívání léčiv, klastrové bolesti hlavy, bolest, chronickou paroxysmální hemikranii a bolest hlavy související s vaskulámí poruchou.
-2CZ 295472 B6
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze podávat samotný, ale obvykle se podává ve směsi s vhodnou farmaceutickou přísadou, ředidlem nebo nosičem zvolenými s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi.
Eletriptanhydrobromid lze například podávat orálně nebo sublingválně ve formě tablet, tobolek, ovulí, tinktur, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat prostředky korigující chuť a vůni nebo barviva, a které mohou být zpracovány do kompozic s okamžitým uvolněním nebo s řízeným uvolňováním nebo jako rychle se rozpouštějící kompozice.
Tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, prostředky ovlivňující rozpadavost jako je škrob, sodná sůl kroskarmelózy a určité komplexní křemičitany, a granulační pojivá jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a arabská guma. Kromě toho mohou obsahovat kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, glycerylbehenát a talek.
Pevné kompozice podobného typuje možné použít jako náplně do želatinových tobolek. Výhodné přísady pro uvedené použití zahrnují laktózu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. U vodných suspenzí a/nebo tinktur může být eletriptanhydrobromidmonohydrát kombinován s různými sladidly nebo prostředky pro korekci chuti a vůně, barevnými pigmenty nebo barvivý, společně s emulgačními prostředky a/nebo suspendačními prostředky a s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin a jejich kombinace.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát je také možné podávat parenterálním injekčním podáním, například intravenózně, intraperitoneálně, intrathekálně, intraventrikulámě, intrastemálně, intramuskulámě nebo subkutánně, nebo je možné použít infuzní způsoby. Nejvhodnější je použití ve formě sterilního vodného roztoku který může obsahovat další složky jako jsou například soli nebo glukóza, izotonizující tento roztok s krví. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně na pH 3 až 9), je-li to potřebné. Přípravu vhodných parenterálních přípravků za sterilních podmínek lze snadno provést standardními způsoby používanými ve farmacii známými pracovníkům v oboru.
Denní dávka eletriptanhydrobromid-monohydrátu pro orální a parenterální podání je obvykle od 0,1 do 4 mg/kg (v jedné nebo v rozdělených dávkách).
Tablety nebo tobolky s obsahem eletriptanhydrobromid-monohydrátu mohou obsahovat od 5 do 240 mg, výhodně od 5 do 100 mg účinné složky určené pro podání jednou, dvakrát nebo vícekrát denně, jak je to vhodné. Skutečnou dávku určí lékař pro každý případ tak, aby byla nejvhodnější pro jednotlivého pacienta a tato dávka se bude lišit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě pacienta na léčivo. Výše uvedené dávky se týkají průměrného pacienta. Samozřejmě mohou existovat jednotlivé případy, ve kterých se dává přednost vyšším nebo nižším dávkám, a rovněž tyto dávky jsou v rozsahu vynálezu.
Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze rovněž podávat intranasálně nebo inhalací, a to vhodně ve formě inhalačního přípravku obsahujícího suchý prášek nebo ve formě aerosolového spreje v tlakové lahvičce s obsahem vhodného hnacího plynu např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu jako je 1,1,1,2-tetrafluorpropan (HFA 134A [chráněná značka]) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [chráněná značka]), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakového aerosolového přípravku lze dávku nastavit pomocí dávkovacího ventilu. Tlaková nádobka nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné složky např. ve směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, které může kromě toho obsahovat kluzný prostředek např. trioleát sorbitanu. Tobolky a zásobníky (vyrobené např. ze želatiny) vhodné pro použití s inhalátorem nebo prostředkem pro insuflaci mohou být navržené pro obsah práškové směsi eletriptanhydrobromid-monohydrátu a vhodné práškové báze jako je laktóza nebo škrob. Alternativně lze podávat eletriptanhydrobromid-monohydrát
-3CZ 295472 B6 intranasálně podáváním z netlakovaného zařízení pro jednu nebo více dávek kde uvedené zařízení je opatřené pumpičkou.
Alternativně lze podávat eletriptanhydrobromid-monohydrát ve formě čípků nebo pesarů, nebo může být aplikován topicky ve formě omývadla, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Eletriptanhydrobromid-monohydrát lze rovněž podávat transdermálně pomocí náplasti na kůži.
Pro topickou aplikaci na kůži lze eletriptanhydrobromid-monohydrát zpracovat do formy masti, obsahující účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi s jednou nebo s více z následujících složek: minerální, vazelínový olej, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylen, emulgovatelný vosk a voda. Alternativně lze účinnou složku zpracovat do formy omývadla nebo krému, suspendováním nebo rozpuštěním do například jedné nebo více složek z následující skupiny: minerální olej, sorbitanmonostearát, polyethylenglykol, tekutý parafín, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetyaiylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Vhodné lékové formy s obsahem eletriptanhydrobromid-monohydrátu jsou obdobné přípravkům popsaným v WO-A-92/06073, WO-A-96/06842 a WO-A-99/01135. Výhodné přípravky s obsahem eletriptanhydrobromid-monohydrátu, zejména pro prevenci recidivující migrény zahrnují přípravky s duálním, modifikovaným, řízeným, oddáleným nebo pulzním uvolňováním.
Lékové formy s modifikovaným prodlouženým uvolňováním jsou navržené k uvolňování eletriptanhydrobromid-monohydrátu do gastrointestinálního traktu pacienta po prodlouženou dobu po podání přípravku pacientovi. Vhodné lékové formy zahrnují:
a) formy ve kterých je eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený v matrici, ze které se uvolňuje difúzí nebo erozí,
b) formy ve kterých je eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený v multiparcikulámím jádře nebo na něm, kdo toto jádro je potažené membránou řídící uvolňování,
c) formy ve kterých je eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený ve formě obsahující potah nepropustný pro léčivo, kde léčivo se uvolňuje přes vyvrtaný otvor, a
d) formy, ve kterých se eletriptanhydrobromid uvolňuje přes polopropustnou membránu, uvolňující difúzi léčiva membránou nebo tekutinou naplněnými póry v membráně.
Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že některé výše uvedené prostředky pro dosažení uvolňování po prodlouženou dobu lze kombinovat, například matrici obsahující účinnou sloučeninu lze zpracovat do multipartikulámího jádra a/nebo potáhnout nepropustnou membránou opatřenou otvorem.
Přípravky s pulzním uvolňováním jsou navrhovány tak aby k uvolnění účinné složky docházelo v pulzech v prodloužené době po podání léčiva pacientovi. Uvolňování může být okamžité nebo modifikované. Oddálení uvolnění léčiva může být zajištěno způsobem, kdy dochází k uvolnění v určitých místech gastrointestinálního traktu nebo k uvolnění po určité době. Přípravky s pulzním uvolněním mohou být ve formě tablet nebo mohou být v multipartikulámí formě nebo to může být kombinace obou forem. Vhodné lékové formy zahrnují:
a) formy kde k uvolnění dochází na základě osmotického potenciálu (viz. např. US patent č. 3 952 741),
b) kompresně potahované dvouvrstvá tablety (viz např. US patent č. 5 464 633),
c) tobolky obsahující erodovatelný uzávěr (viz např. US patent č. 5 474 784),
d) pelety se sigmoidním uvolňováním (viz např. US patent č. 5 112 621) a
e) přípravky s potahem obsahujícím polymery s vlastnostmi závisejícími na pH nebo obsahující uvedené polymery zahrnující šelak, ftalátové deriváty, deriváty polyakrylové kyseliny a kopolymery kyseliny krotonové.
-4CZ 295472 B6
Přípravky s duálním uvolňováním mohou spojovat formu s bezprostředním uvolněním účinné složky s formou s prodlouženým uvolňováním dalšího podílu účinné složky v prodloužené době. Například je možné připravit dvouvrstvou tabletu obsahující jednu vrstvu obsahující eletriptanhydrobromid-monohydrát ve formě s okamžitým uvolněním a další vrstvu obsahující eletriptanhydrobromid-monohydrát obsažený v matrici, ze které se uvolňuje difúzí nebo erozí. Přípravky s duálním uvolňováním mohou také spojovat uvolňování účinné složky v pulzní formě. Například tobolka obsahující erodovatelný uzávěr může na počátku uvolnit účinnou složku a potom pokračovat podávači cestou ve formě s bezprostředním nebo s řízeným uvolňováním.
Výhodné profily léčiv s duálním uvolněním zahrnují
a) bezprostřední uvolnění následované řízeným uvolňováním;
b) bezprostřední uvolnění následované uvolněním nultého řádu;
c) bezprostřední uvolnění následované sigmoidním uvolňováním;
d) uvolňování s dvojitým pulzem.
Přípravky s oddáleným uvolňováním jsou formulovány tak, aby k uvolnění účinné složky došlo v předem stanovené době po podání přípravku. Vlastní uvolnění z přípravků s oddáleným uvolňováním pak může probíhat formou bezprostředního uvolnění nebo formou uvolňování po prodlouženou dobu.
Přípravky s řízeným uvolňováním jsou přípravky, kde je řízená rychlost uvolňování nebo doba uvolňování aktivní sloučeniny nebo obojí a tyto přípravky zahrnují přípravky s modifikovaným uvolňováním v prodloužené době, pulzní přípravky, duální přípravky a přípravky s oddáleným uvolňováním.
Je nutné si uvědomit, že veškeré údaje týkající se léčby zahrnují kurativní, paliativní a profýlaktickou léčbu.
Vynález je dále znázorněn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (2 kg) se rozpustí v acetonu (24,2 1) a zfiltruje se. Směs se dále zředí acetonem (7,4 1) a přidá se voda (2,36 1). Pak se přidá během 6 hodin, a při udržování teploty pod 25 °C během přídavku, ochlazená směs (< 5 °C) 48% (hmotn.) roztoku bromovodíku ve vodě (0,863 kg) a acetonu (12,4 1). Úplné převedení roztoku bromovodíku se zajistí promytím zbytků do reakční směsi použitím dalšího podílu acetonu (2,4 1). Získaná kaše se před odfiltrováním produktu granuluje a ochladí se. Produkt se pečlivě promyje acetonem a pak se vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnosti a v přítomnosti zásobníku vody a získá se tak eletriptanhydrobromid-monohydrát (1,75 kg, 70 %). Před dalším použitím se získaný produkt rozemele.
Ή NMR (400 MHz, d6-DMSO): delta = 10,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,35 (1H, br s), 7,95 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (1H, d J=2,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,3, 1,4 Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, br m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).
Nalezeno: C, 54,85; H, 6,03; N, 5,76. Pro ^^g^C^SBr je potřebné C, 54,87; H, 6,08; N, 5,82 %.
-5CZ 295472 B6
Výsledky PXRD, DSC, sorpce vlhkosti a IR jsou uvedeny v následující analytické části.
Příklad 2
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (1,9 kg) se rozpustí v roztoku směsi objemových dílů THF: vody 97,5:2,5 (30 1) a zfiltruje se. Pak se k získanému roztoku přidá při 15 až 25 °C roztok bromovodíku (asi 48% hmotn.) ve vodě (0,87 kg). Vznikne hustá kiystalická kaše. Kaše se pak zahřívá při teplotě zpětného toku asi jednu hodinu. Pak se kaše ochladí na 15 až 20 °C a nejméně jednu hodinu se granuluje. Pak se produkt odfiltruje a promytím s THF (10 1) se získá eletriptanhydrobromid-monohydrát (2,3 kg).
Získané analytické výsledky jsou shodné s výsledky získanými pro produkt podle příkladu 1.
Příklad 3
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu z eletriptanu
Eletriptan (25 g) se rozpustí v roztoku směsi objemových dílů THF: vody 95:5 a zfiltruje se. Pak se k získanému roztoku přidá při 15-25 °C roztok bromovodíku (asi 48 % hmotn.) ve vodě (10,7 g). Vznikne hustá krystalická kaše. Kaše se pak zahřívá při teplotě zpětného toku asi jednu hodinu. Pak se kaše ochladí na 15 až 20 °C. Pak se produkt odfiltruje a promytím s THF (50 ml) se získá eletriptanhydrobromid-monohydrát (28,4 g, 96 %).
Získané analytické výsledky jsou shodné s výsledky získanými pro produkt podle příkladu 1.
Příklad 4
Příprava eletriptanhydrobromid-monohydrátu dalším zpracováním eletriptanhydrobromidu
Eletriptanhydrobromid (4,91 g) se rozpustí ve směsi acetonu (10 ml) a vody (1,85 ml) zahříváním při teplotě zpětného toku. Získaná směs se zpracuje s acetonem (63,6 ml) přidávaným po kapkách během 20 minut, pak se ochladí na teplotu místnosti. Pak se směs přes noc granuluje (16 hodin), potom se ochladí na 0-5 °C a granuluje se další hodinu. Získaná pevná hmota se odfiltruje, promyje se acetonem (3 ml) a vysušením za sníženého tlaku při teplotě místnosti se získá eletriptanhydrobromid-monohydrát (4,8 g).
Získané analytické výsledky jsou shodné s výsledky získanými pro produkt podle příkladu 1.
Příklad 5
Příprava bezvodého eletriptanhydrobromidu z eletriptanhydrobromid-monohydrátu
Kaše eletriptanhydrobromid-monohydrátu (6,5 g) v acetonu (97,5 ml) se zahřívá tři hodiny při teplotě zpětného toku a potom se ochladí a zfiltruje se. Odfiltrovaná pevná hmota se promyje acetonem (6,5 ml) a vysušením za sníženého tlaku se získá bezvodý eletriptanhydrobromid (5,78 g).
Na obr. 6 je uveden DSC termogram produktu podle příkladu 5 získaný způsobem popsaným v odstavci (b) analytické části uvedené níže. Uvedený termogram je shodný s dříve získaným záznamem pro alfa-formu bezvodého eletriptanhydrobromidu popsaného ve WO-A-96/06842.
Příklad 6
Příprava bezvodého eletriptanhydrobromidu z eletriptanhydrobromid-monohydrátu
-6CZ 295472 B6
Kaše eletriptanhydrobromid-monohydrátu (1,0 g) v toluenu (30 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku. Oddestiluje se podíl toluenu (5 ml) a směs se udržuje 2-3 hodiny pod teplotou zpětného toku. Pak se oddestiluje další podíl toluenu (5 ml). Zbylá kaše se ochladí během asi jedné hodiny na teplotu místnosti a získaná pevná hmota se odfiltruje a vysušením za sníženého tlakupři 60 °C se získá bezvodý eletriptanhydrobromid (0,81 g).
Na obr. 7 je znázorněn DSC termogram výše uvedeného produktu získaný způsobem obdobným způsobu popsanému v odstavci (b) analytické části s tím rozdílem, že bylo použito 10 mg vzorku k analýze a rychlost zahřívání byla 40 °C/minuta. Z uvedeného termogramu vyplývá, že výše uvedený produkt je směs alfa- a beta-formy bezvodého eletriptanhydrobromidu, kde obě formy jsou popsané ve WO-A-96/06842, a kde první forma má endotermní maximum při 176 °C a druhá forma má endotermní maximum při 161 °C. Uvedenou DSC analýzou nebyla zjištěna přítomnost eletriptanhydrobromid-monohydrátu.
Příklad 7
Příprava tablet obsahujících eletriptanhydrobromid-monohydrát
Jedna tableta obsahuje:
eletriptanhydrobromid-monohydrát 100,629 mg mikrokrystalická celulóza (Avicel
PH 102, chráněná značka) 182,3 71 mg laktóza (fast-flo) 92,000mg sodná sůl kraskarmelózy (Ac-di-sol) 20,000mg stearan hořečnatý 3,000mg stearan hořečnatý___________________________________________2,000mg celkem 400,00mg
Eletriptanhydrobromid-monohydrát se mísí 10 minut s laktózou a pak se přidá mikrokrystalická celulóza a sodná sůl kroskarmelózy. Vzniklá směs se míchá 20 minut a pak se proseje přes síto 500 pm. Prosetý materiál se mísí dalších 20 minut a pak se přidá první podíl stearanu hořečnatého (0,75 % hmotn./hmotn.). Získaná směs se mísí a zpracovává se válcováním 20 minut a pak se přidá druhý podíl stearanu hořečnatého (0,50 % hmotn./hmotn.). Pak se směs slisuje do tablet, kde jedna tableta obsahuje 80 mg eletriptanu. Pak se tablety opatří filmovým potahem pomocí Opadry Orange (chráněná značka) firmu (OY-LS-23016) ve formě systému obsahujícího 12 % tuhých složek v množství 3,0 % hmotn./hmotn. a potom Opadry Clear (chráněná značka) vnějšího filmu (YS-2-19114—A) ve formě 5% roztoku v množství 0,5 % hmotn./hmotn.
Získané analytické výsledky
Výsledky analýzy eletriptanhydrobromid-monohydrátu, připraveného způsobem podle příkladu 1, jsou uvedené níže.
a)PXRD
Parametry práškové rentgenové difrakce (PXRD) se stanoví s použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 s automatickou výměnou vzorků, goniometrem theta-theta, automatickými štěrbinami pro divergenci paprsku, sekundárním monochromátorem a scintilačním počítačem.
Vzorek pro analýzu se připraví tak, že do dutiny tvořené vrstvou křemíku o průměru 12 mm a hluboké 0,25 mm se vnese upráškovaný vzorek. Vzorkovnice se nechá rotovat a přitom se ozařuje rentgenovými paprsky Cu-K-alfa (vlnová délka 0,15046 nm) s použitím rentgenové lampy
-7CZ 295472 B6 za podmínek 40 kV/40 mA. Analýza se provádí s goniometrem nastaveným po stupních na 5 sekund po 0,02° v rozsahu 2-theta od 2° do 55°.
Obr. 1. znázorňuje záznam PXRD.
V tabulce 1 jsou uvedené údaje vztažené k pikům na obr. 1, kde dA° znamená stanovenou mezi5 rovinnou vzdálenost a I/Ij znamená stanovenou relativní intenzitu.
Tabulka 1
| dÁ | i/ls | dÁ | l/l. | dÁ | l/h | dA | l/h | dÁ | l/l( |
| 10.76 | 3.6 | 4.337 | 11.8 | 3.165 | 17.0 | 2.407 | 8.5 | 2.010 | 11.1 |
| 9.015 | 4.6 | 4.305 | 24.1 | 3.143 | 37.7 | 2.401 | 10.5 | 2.005 | 11.5 |
| 7.697 | 4.4 | 4.164 | 4.7 | 3.110 | 10.2 | 2.370 | 23.9 | 1.988 | 15.4 |
| 7.496 | 1.8 | 4.060 | 28.8 | 3.048 | 16.6 | 2.328 | 16.7 | 1.968 | 15.9 |
| 7.084 | 12.0 | 4.048 | 27.0 | 3.040 | 11.5 | 2.324 | 13.1 | 1.958 | 13.1 |
| 6.700 | 94.4 | 3.979 | 6.7 | 3.006 | 38.4 | 2.310 | 11.9 | 1.951 | 11.9 |
| 6.507 | 7.8 | 3.941 | 21.6 | 2.959 | 8.5 | 2.305 | 10.7 | 1.929 | 11.4 |
| 6.288 | 10.1 | 3.890 | 15.0 | 2.925 | 29.8 | 2.290 | 7.7 | 1.913 | 25.6 |
| 5.849 | 45.4 | 3.847 | 91.8 | 2.889 | 8.9 | 2.271 | 15.2 | 1.908 | 21.2 |
| 5.475 | 14.3 | 3.764 | 84.0 | 2.857 | 8.1 | 2.265 | 12.0 | 1.877 | 17.2 |
| 5.377 | 7.3 | 3.738 | 25.4 | 2.797 | 11.9 | 2.229 | 11.8 | 1.872 | 14.9 |
| 5.227 | 19.2 | 3.684 | 100.0 | 2.739 | 9.2 | 2.201 | 16.2 | 1.832 | 14.8 |
| 5.093 | 4.4 | 3.569 | 19.1 | 2.719 | 14.3 | 2.190 | 19.7 | 1.827 | 14.9 |
| 5.060 | 10.7 | 3.474 | 10.3 | 2.699 | 9.3 | 2.171 | 17.5 | 1.823 | 13.3 |
| 4.735 | 12.0 | 3.351 | 10.2 | 2.629 | 20.5 | 2.152 | 14.4 | 1.792 | 11.1 |
| 4.716 | 9.3 | 3.295 | 22.6 | 2.612 | 10.8 | 2.138 | 12.6 | 1.776 | 9.3 |
| 4.697 | 15.3 | 3.264 | 40.3 | 2.564 | 17.3 | 2.096 | 10.5 | 1.762 | 10.4 |
| 4.680 | 17.0 | 3.253 | 43.5 | 2.554 | 27.0 | 2.081 | 13.4 | 1.740 | 9.8 |
| 4.502 | 36.9 | 3.241 | 40.3 | 2.532 | 8.9 | 2.066 | 7.3 | 1.734 | 10.9 |
| 4.475 | 14.8 | 3.189 | 15.7 | 2.480 | 17.3 | 2.041 | 12.1 | 1.721 | 9.3 |
| 4.435 | 35.1 | 3.178 | 15.0 | 2.468 | 15.2 | 2.024 | 13.8 | 1.701 | 9.6 |
b) DSC
Hodnocení pomocí diferenční skanovací kalorimetrií (DSC) se provede na přístroji Perkin-Elmar DSC-7 opatřeném automatickým zařízením pro výměnu vzorků. Do hliníkové sondy pro vzorek objemu 50 mikrolitrů se naváží přesně asi 3 mg vzorku a utěsní se perforovaným víčkem s lemem. Pak se vzorek zahřívá lychlostí 20 °C/minuta v rozmezí teplot 40 až 220 °C v atmosféře dusíku.
Získaný termogram DSC je znázorněný na obr. 2.
Na DSC termogramu znázorněném na obr. 2 je patrný široký endotermní pík při 103 °C odpovídající dehydrataci monohydrátu za nímž následuje endotermní pík odpovídající tání při 135 °C.
c) Sorpce vlhkosti
Vlhkosti absorbovaná eletriptanhydrobromid-monohydrátem se stanoví na přístroji Dynamic Vapour Sorptin (DVS) Automated Sorption Analyser Model DVS-1, vyráběném firmou Surface Measurements Systems Ltd., Velká Británie.
Do nádobky pro vzorek se přesně odváží asi 25 mg eletriptanhydrobromidu. Pak se vzorek vystaví různým vlhkostem v rozmezí 0 až 15% relativní vlhkosti. Konkrétně se analýza provede
-8CZ 295472 B6 v rozmezí relativní vlhkosti 0 až 15 %, ve stupních po 15 % relativní vlhkosti od 15 do 90 % relativní vlhkosti. Teplota při analýze je 30 °C a průtok dusíku 200 cm3.min'.
Na obr. 3 je znázorněna sorpční izoterma eletriptanhydrobromid-monohydrátu. Z průběhu uvedené izotermy vyplývá, že při relativních vlhkostech nad 6 % vzorek zůstává ve formě monohydrátu, ale při relativní vlhkosti 0 % ztrácí veškerých 3,8 % vody odpovídajících molekulárně vázanému monohydrátu. Jakmile dojde ke vzniku monohydrátu, absorbuje se již jen velmi malé množství vody a v rozmezí 10 až 90 % relativní vlhkosti dochází k sorpci méně než 0,3 % hmotn./hmotn. vody. Z výše uvedených výsledků vyplývá, že eletriptanhydrobromid-monohydrát je v podstatě nehygroskopický.
d) IR
Infračervená spektra (IR spektroskopie) byla změřena na spektrometru Nicolet 800 FTIR s detektorem d-TGS. Spektra mají rozlišení 2 cm’1 a byla stanovena v tabletě připravené smísením vzorku s KBr.
Získaná spektra jsou znázorněna na obr. 4 a obr. 5.
V tabulce 2 je uveden seznam maxim ze záznamů znázorněných na obr. 4 a obr. 5 s uvedením vlnové délky každého maxima (cm1).
Tabulka 2
F Polohy maxim a jejich intenzity
| cm*’ | %T | cm'1 | %T | cm'1 | %T |
| 406.9 | 76.26 | 948.9 | 83.39 | 1622.0 | 76.12 |
| 429.6 | 58.71 | 970.5 | 80.26 | 1646.6 | 70.94 |
| 456.6 | 70.18 | 985.0 | 74.49 | 1703.4 | 85.34 |
| 473.9 | 74.14 | 997,3 | 68.84 | 1827.7 | 84.61 |
| 497.1 | 61.84 | 1010.2 | 63.67 | 1893.3 | 82.46 |
| 529.2 | 47.58 | 1017.4 | 67.60 | 1913.9 | 83.22 |
| 553.9 | 61.60 | 1071.0 | 59.34 | 1937.2 | 83.53 |
| 566.4 | 55.54 | 1085.7 | 36,28 | 1978.6 | 82.08 |
| 592.2 | 64.48 | 1102.4 | 59.40 | 2001.7 | 81.75 |
| 601.1 | 62.96 | 1141.0 | 22.80 | 2676.9 | 48.34 |
| 606.2 | 64.21 | 1150.4 | 29.87 | 2852.6 | 58.00 |
| 642.2 | 50.81 | 1178.5 | 74.00 | 2864.6 | 58.53 |
| 665.0 | 62.00 | 1189.1 | 74.80 | 2893.3 | 55.24 |
| 667.3 | 61.99 | 1241.0 | 50.56 | 2921.4 | 50.36 |
| 689.1 | 44.63 | 1267.1 | 36.51 | 2952.9 | 51,31 |
| 729.5 | 41.77 | 1287.8 | 37.31 | 2971.5 | 54.94 |
| 747.8 | 42.52 | 1305.4 | 32.74 | 2994.2 | 52.24 |
| 767.2 | 55.12 | 1328.5 | 62.22 | 3013.8 | 54.84 |
| 793.0 | 61.03 | 1346.7 | 62.04 | 3038.5 | 56.17 |
| 807.2 | 52.47 | 1353.4 | 63.40 | 3054.5 | 58.05 |
| 822.0 | 61.96 | 1387.3 | 70.61 | 3071.0 | 60.25 |
| 841.2 | 77.97 | 1408.8 | 65.76 | 3079.6 | 60.08 |
| 852.8 | 82.78 | 1444.9 | 33.08 | 3117.0 | 56.27 |
| 870.1 | 72.30 | 1458.1 | 56.13 | 3131.2 | 55.95 |
| 876.3 | 75.82 | 1482.5 | 52.58 | 3246.0 | 31.56 |
| 890.9 | 81.30 | 1549.0 | 85.24 | 3473.4 | 49.70 |
| 926.3 | 75.29 | 1581.3 | 76.69 | ||
| 937.9 | 82.07 | 1611.6 | 76.36 |
-9CZ 295472 B6
Výsledky stabilitních zkoušek
1) Eletriptanhydrobromid-monohydrát byl uchováván v pytlích z dvojitého olyethylenu v obalu z dřevovlákna za následujících podmínek:
°C/60 % RH po 9 měsíců (RH = relativní vlhkost) °C/60 % RH po 9 měsíců °C/75 % RH po 6 měsíců
Analýzou metodou HPLC nebyly v produktu po ukončení uvedených dob uchovávány zjištěné žádné rozkladné produkty.
2) Šarže tablet připravených podle příkladu 7 byla uchovávaná v lahvích z HDPE (polyethylen o vysoké hustotě) za následujících podmínek:
°C/60 % RH po 9 měsíců °C/60 % RH po 9 měsíců °C/75 % RH po 6 měsíců
Analýzou metodou HPLC nebyly v produktu po ukončení uvedených dob uchovávání zjištěné žádné rozkladné produkty.
Z výsledků obou stabilních studií vyplývá, že eletriptanhydrobromid-monohydrát je za uvedených podmínek stabilní.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Eletriptan hydrobromid monohydrát vzorce I
- 2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje eletriptan hydrobromid monohydrát podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
- 3. Eletriptan hydrobromid monohydrát podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 4. Použití eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčbě choroby nebo stavu kde je indikován selektivní agonista 5-HT] receptoru.
- 5. Použití podle nároku 4, kde chorobou nebo stavem je choroba nebo stav, kde je indikován selektivní agonista 5-HT1B/id receptoru.
- 6. Použití eletriptan hydrobromidu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčbě choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující migrénu, recidivující migrénu, hypertenzi, depresi, zvracení,-10CZ 295472 B6 úzkost, poruchu příjmu potravy, obezitu, zneužívání léčiv, histaminovou cefalalgii, bolest, paroxysmální hemikranii a bolest hlavy související s vaskulámí poruchou.
- 7. Použití podle nároku 6, kde chorobou nebo stavem je migréna nebo recidivující migréna.
- 8. Způsob přípravy eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování roztoku eletriptanu ve vodě nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu s bromovodíkem nebo jeho zdrojem.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je tetrahydrofuran nebo aceton.
- 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že bromovodík se použije ve formě vodného roztoku.
- 11. Způsob přípravy eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci kterékoli jiné formy eletriptan hydrobromidu nebo směsí jeho forem z vody nebo z organického rozpouštědla obsahujícího dostatečné množství vody umožňující tvorbu požadovaného monohydrátu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je aceton.
- 13. Způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu, vyznačující se tím, že zahrnuje dehydrataci eletriptan hydrobromid monohydrátu podle nároku 1.7 výkresů-11 CZ 295472 B6PXRD záznam eletriptanhydrobromid-monohydrátu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9825988.0A GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011839A3 CZ20011839A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ295472B6 true CZ295472B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=10843140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011839A CZ295472B6 (cs) | 1998-11-27 | 1999-11-01 | Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu |
Country Status (53)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| BRPI0409127A (pt) | 2003-04-11 | 2006-03-28 | Pfizer | combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| US20080287519A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-20 | Marioara Mendelovici | Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide |
| EP2038273A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-03-25 | Plus Chemicals B.V. | A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole |
| WO2009077858A2 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel hemioxalate salt of eletriptan |
| WO2010097703A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| WO2011089614A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Sms Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| CN103893112A (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 氢溴酸依来曲普坦注射液 |
| CN107954947A (zh) * | 2016-10-14 | 2018-04-24 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| FR2624732B1 (fr) | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| US5474784A (en) | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| KR0179053B1 (ko) | 1990-10-15 | 1999-03-20 | 알렌 제이.스피겔 | 인돌 유도체 |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| GB9704498D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compound |
| ES2163291T3 (es) | 1997-07-03 | 2002-01-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas que contienen eletriptan hemisulfato y cafeina. |
-
1998
- 1998-11-27 GB GBGB9825988.0A patent/GB9825988D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2001053569A patent/UA68402C2/uk unknown
- 1999-11-01 KR KR10-2001-7006605A patent/KR100413739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 BR BR9915692-0A patent/BR9915692A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-01 HR HR20010398 patent/HRP20010398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 AT AT99949292T patent/ATE273300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 AP APAP/P/2001/002149A patent/AP2001002149A0/en unknown
- 1999-11-01 GE GEAP19995913A patent/GEP20043183B/en unknown
- 1999-11-01 DK DK99949292T patent/DK1135381T3/da active
- 1999-11-01 AU AU62253/99A patent/AU754731B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 CA CA002352392A patent/CA2352392C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 PL PL99347928A patent/PL194503B1/pl unknown
- 1999-11-01 HU HU0105308A patent/HUP0105308A3/hu unknown
- 1999-11-01 DE DE69919388T patent/DE69919388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 ID IDW00200101132A patent/ID28802A/id unknown
- 1999-11-01 OA OA1200100103A patent/OA11671A/en unknown
- 1999-11-01 EE EEP200100285A patent/EE04914B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EP EP99949292A patent/EP1135381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 ES ES99949292T patent/ES2224701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 PT PT99949292T patent/PT1135381E/pt unknown
- 1999-11-01 CN CN998135798A patent/CN1131860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 JP JP2000585231A patent/JP3777094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 HK HK02104379.1A patent/HK1042898B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 RS YUP-188/01A patent/RS50002B/sr unknown
- 1999-11-01 SK SK699-2001A patent/SK285774B6/sk unknown
- 1999-11-01 NZ NZ510055A patent/NZ510055A/en unknown
- 1999-11-01 IL IL14166399A patent/IL141663A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 SI SI9930633T patent/SI1135381T1/xx unknown
- 1999-11-01 TR TR2001/01493T patent/TR200101493T2/xx unknown
- 1999-11-01 CZ CZ20011839A patent/CZ295472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 WO PCT/IB1999/001754 patent/WO2000032589A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-01 EA EA200100297A patent/EA003551B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-02 TW TW088119069A patent/TWI246512B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HN HN1999000196A patent/HN1999000196A/es unknown
- 1999-11-18 PA PA19998485701A patent/PA8485701A1/es unknown
- 1999-11-23 PE PE1999001178A patent/PE20001299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 CO CO99074057A patent/CO5150178A1/es unknown
- 1999-11-24 MA MA25854A patent/MA26708A1/fr unknown
- 1999-11-24 GC GCP1999381 patent/GC0000113A/xx active
- 1999-11-24 TN TNTNSN99221A patent/TNSN99221A1/fr unknown
- 1999-11-24 DZ DZ990248A patent/DZ2948A1/xx active
- 1999-11-25 MY MYPI99005153A patent/MY124078A/en unknown
- 1999-11-25 AR ARP990106025A patent/AR024232A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-26 GT GT199900202A patent/GT199900202A/es unknown
- 1999-11-26 SV SV1999000204A patent/SV1999000204A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 UY UY25823A patent/UY25823A1/es unknown
- 1999-11-29 US US09/450,462 patent/US20020013358A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-30 UY UY25825A patent/UY25825A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 IS IS5868A patent/IS2238B/is unknown
- 2001-03-13 CU CU20010065A patent/CU23269A3/es unknown
- 2001-03-14 CR CR6325A patent/CR6325A/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 ZA ZA200102681A patent/ZA200102681B/xx unknown
- 2001-05-23 BG BG105539A patent/BG64706B1/bg unknown
- 2001-05-25 NO NO20012584A patent/NO320798B1/no unknown
-
2003
- 2003-02-27 US US10/376,385 patent/US7238723B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295472B6 (cs) | Eletriptan hydrobromid monohydrát, způsoby jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a způsob přípravy bezvodého eletriptan hydrobromidu | |
| AU779580B2 (en) | Polymorphic salt of an anti-migraine drug | |
| WO2019118298A1 (en) | Fumarate salt of (r)-3-(1-(2,3-dichloro-4-(pyrazin-2-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)-1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl) urea, methods of preparation, and uses thereof | |
| US20060030602A1 (en) | (S)-amlodipine malate | |
| MXPA01005313A (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081101 |