RS50002B - Eletriptan hidrobromid monohidrat - Google Patents

Abstract

Eletriptan hidrobromid monohidrat formule (I):Prijava ima 12 patentnih zahteva.

Description

ELETRIPTAN fflDROBROMID MONOHIDRAT

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate indola. Specifičnije ovaj pronalazak se odnosi na eletriptan hidrobromid monohidrat, na postupke za njegovo dobij anje, na postupke za njegovu konverziju u anhidrovan eletriptan hidrobromid, i na korišćenje i na preparate koji sadrže pomenuti monohidrat.

Eletriptan, 3-((l-metilpirolidin-2(R)-il)metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indol, ima formulu:

i opisan je u V7O-A-92/06973. Eletriptan je klasifikovan kao 5-HTib/idreceptor agonist i naročito je koristan za tretman migrene i za prevenciju ponovnog pojavljivanja migrene.

Anhidrovani alfa- i beta-hidrobromid oblici soli eletriptana su opisani u WO-A-96/06842.

WO-A-99/01l35 (PCT/EP98/04176) opisuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži eletriptan hemisulfat i kafein.

Kako je ranije pomenuto, WO-A-96/06842 opisuje anhidrovane polimorfne alfa- i beta-hidrobromid oblike soli eletriptana. Problem naveden sa pronalaskom opisanim ovde je da se dobije oblik soli eletriptana koji je, inter alia, stabilan i suštinski ne-higrosopne prirode. Taj problem je rešen sa obezbeđenjem stabilnog, anhidrovanog, alfa-oblika eletriptan hiđrobromida. Anhidrovan beta-oblik eletriptan hidrobromida koji je takođe tu opisan,

navedeno je da nije opcija sposobna za razvoj podesnog čvrstog oblika doziranja leka zato što je on nestabilan i ima tendenciju da se podvrgne polimorfnoj konverziji u alfa oblik ranije opisan u pokušanoj daljoj obradi.

Problem postavljen sa ovim pronalaskom je da se obezbedi sledeći stabilni, ne-higroskopni oblik eletriptan hidrobromida koji ima prihvatljivu rastvorljivost i karakteristike rastvorljivosti, i koji može da se ekonomski dobije i da se obradi da se obezbede podesni čvrsti oblici doziranja leka.

Ovaj problem je neočekivano rešen sa ovim pronalaskom koji obezbeđuje u jednom aspektu, eletriptan hidrobromid monohidrat. Eletriptan hidrobromid monohidrat ima formulu

(I):

Eletriptan hidrobromid monohidrat je, najpodesnije, stabilan pod normalnim uslovima i u suštini ne-higroskopan. Takođe unutar predmeta ovog pronalaska su radioaktivno obeleženi derivati i bilo koje druge izotopne varijacije eletriptan hidrobromid monohidrata.

Treba napomenuti da WO-A-96/06842 ne opisuje dobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata. Annhidrovan alfa-oblik eletriptan hidrobromida ovde pomenut je u suštini ne-higroskopan pod normalnim uslovima kako je pokazano sa opisanim rezultatima testa higroskopnosti. Ovi rezultati pokazuju da on absorbuje maksimalno 1.23% težinskih vode sa stajanjem tokom 4 nedelje na 40<*>C i 90% relativne vlažnosti, što znači pod ekstremnim uslovima (absorpcija od 3.8% težinskih vode sa anhidrovanim eletriptan hidrobromidom mogla bi da zahteva da se formira eletriptan hidrobromid monohidrat u ovom eksperimentu). Suprotno, anhidrovan beta-oblik eletriptan hidrobromida ovde pomenut navodi se da je nestabilan i da se podvrgava polimorfnoj konverziji u alfa-oblik u daljoj obradi. WO-A-96/06842 zato ne opisuje specifično stabilni oblik monohidrata od eletriptan hidrobromida.

Eletriptan hidrobromid monohidrat je načinjen raspoloživim sa neočekivanim saznanjem da tretman rastvora eletriptana u vodi, ili u podesnom organskom rastvaraču koji sadrži dovoljnu količinu vode da se olakša formiranje zahtevanog monohidrata, sa vodonik bromidom ili njegovim podesnim izvorom, n.p. amonijum bromid, proizvodi pomenuti monohidrat. U drugom aspektu ovaj pronalazak stoga obezbeđuje postupak za dobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata od eletriptana. Poželjni organski rastvarači za korišćenje u ovom postupku uključuju organske rastvarače rastvorljive ili nerastvorljive u vodi takve kao tetrahidrofuran (THF), aceton, metil etilketon, 1,2-dimetoksietan, metil izobutil keton, etil acetat i C1-C4alkanol (n.p. izopropanol). Najpoželjniji organski rastvarači su THF i aceton. Rastvor eletriptana može da se tretira sa vodonik bromidom u gasovitom obliku ili u obliku podesnog rastvora, n.p. rastvoren u vodi, sirćetnoj kiselini, acetonu ili THF. Poželjno, koristi se koncentrovan (n.p. 48% ili 62% težinski) rastvor vodonik bromida u vodi. Kada se koriste ne-vodeni izvori vodonim bromida, voda mora da bude prisutna u reakcionoj smeši. Alternativno, amonijum bromid može da se koristi kao izvor vodonik bromida koji formira rastvor u prisustvu vode.

U trećem aspektu ovog pronalaska, iznenađujuće je nađeno da se bilo koji oblik eletriptan hidrobromida drugačiji od monohidrata, uključujući njegove smeše, može konvertovati u eletriptan hidrobromid monohidrat sa kristalizacijom iz vode, ili iz podesnog organskog rastvarača koji sadrži dovoljnu količinu vode da se olakša formiranje zahtevanog monohidrata. Podesni organski rastvarači uključuju aceton, THF, 1,2-dimetoksietan i C1-C4alkanol, n.p. metanol.

U četvrtom aspektu ovog pronalaska nađeno je da se bilo koji hidratni oblik eletriptan hidrobromida, uključujući eletriptan hidrobromid monohidrat, ili njegove smeše, može konvertovati u anhidrovan eletriptan hidrobromid pod stabilnim uslovima dehidratacije. Podesni uslovi ukl jučuju ponovno prevođenje suspenzije u, ili oblika kristalizacije, podesan organski rastvarač, opcionalno sa grejanjem. Male količine vide se tolerišu u organskom rastvaraču korišćenom u ovom postupku. Takvi uslovi dehidratacije mogu opcinalno da uključe destialciju ili azeotropnu destilaciju organskog rastvarača korišćenog da se ukloni voda združena sa hidratom. Poželjni organski rastvarači za korišćenje u ovom postupku uključuju toluen, aceton, THF i acetonitril. Drugi podesni organski arstvarači uključuju etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, industrijski metil alkohol, metil etil keton, metil izobutil keton, etil acetat, n-butil acetat, cikloheksan, t-amil alkohol, ksilen i dihlorometan. Alternativno, ova konverzija može da se vrši sa sušenjem hidrata, n.p. eletriptan hidrobromid monohidrat, pod sniženim pritiskom i/ili na povišenim temperaturama, ili u ambijentu male-vlažnosti.

Eletriptan hidrobromid monohidrat može da se koristi za lečenje obolenja ili stanja za koje su naznačeni selektivni agonist 5-HTireceptora, i naročito 5-HTib/idreceptora. Takva stanja uključuju migrenu, ponovnu pojavu migrene, hipertenziju, depresiju, emesis, anksioznost, obolenje ishrane, gojaznost, narkomaniju, klaster glavobolju, bol, hroničnu paroksimalnu hemikraniju i glavobolju udruženu sa vaskularnim obolenjem.

Eletriptan hidrobromid monohidrat se može unositi sam ali on se generalno unosi u smeši sa podesnim farmaceutskim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem odabranim u odnosu na nameravani put unošenja i standardnu farmaceutsku praksu.

Na primer, eletriptan hidrobromid monohidrat može se unositi oralno ili pojedinačno u obliku tableta, kapsula, ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koji mogu da sadrže boje ili mirise, koji mogu da budu formulisani kao preparati neposrednog- ili kontrolisanog oslobađanja, ili brzog rastvaranja.

Takve tablete mogu da sadrže ekscipijente takve kao mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin, dezintegratore takve kao škrob, natrijum kroskarmeloza i neki kompleksni silikati, i veziva granulacije takva kao polivinilpirolidon, sukroza, želatin i akacia. Dodatno, mogu se uključiti agensi podmazivanja takvi kao magnezijum stearat, gliceril benhenat i talk.

Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se koristiti kao punila u želatinskim kapsulama. Poželjni ekscipijenti u vezi ovog uključuju laktozu ili mlečni šećer isto kao polietilen glikole velike molekulske težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, eletriptan hidrobromid monohidrat može se kombinovati sa raznim zaslađivačima ili mirisima, materijom za bojenje ili bojama, sa agensima za emulgovanje i/ili suspendovanje i, sa razblaživačima takvim kao voda, etanol, propilen glikol i glicerin, i njihove kombinacije.

Eletriptan hidrobromid monohidrat može se takođe injektirati parenteralno, na primer, intravenski, intraperitonealno, intratekalno, intraventirkulamo, intrasternalno, intrakranialno, intramuskularno ili potkožno, ili se on može unositi sa tehnikama infuzije. On se najbolje koristi u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može da sadrži druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze da se napravi rastvor izotonski sa krvlju. Vodeni rastvori treba da budu podesno puferovani (poželjno na pH od 3 do 9), ako je potrebno. Dobijanje podesnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima lako se vrši sa standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima.

Za oralno i parenteralnu administraciju humanim pacijentima, nivo dnevnog doziranja eletriptan hidrobromid monohidrata obično će biti od 0.1 do 4 mg/kg (u pojedinačnoj ili podeljenim dozama).

Tako tablete ili kapsule eletriptan hidrobromid monohidrata mogu da sadrže od 5 do 240 mg, poželjno od 5 do 100 mg aktivnog jedinjenja za unošenje pojedinačno ili dve ili više odjednom, po potrebi. Lekar će u svakom slučaju odrediti aktuelno doziranje koje će biti najpodesnije za bilo kog pojedinačnog pacijenta a menjaće se sa starošću, težinom i osteljivošću svakog pacijenta. Gornja navedena doziranja su primeri prosečnog slučaja. Naravno može da bude pojedinačnih slučajeva gde se veći ili manji opsezi doziranja određuju i takvi su unutar obima ovog pronalaska.

Eletriptan hidrobromid monohidrat može se takođe unositi intranazalno ili inhalacijom i podesno se isporučuje u obliku suvog praha ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritiskom ili raspršivača sa korišćenjem podesnog pogonskog sredstva, n.p. dihlorodilfuorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, hidrofluoroalkan takav kao l,l,l,2-tetrafluoroetan(HFA 134A (zaštićena marka) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA (zaštićena marka), ugljen dioksid ili drugi podesni gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinica doziranja može da se odredi sa ventilom za oslobađanje izmerene količine. Kontejner pod pritiskom ili raspršivač može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, n.p. korišćenjem smeše etanola i pogonskog sredstva kao rastvarača, koji može dodatno da sadrži mazivo, n.p. sorbitan trioleat. Kapsule i patrone (napravlejni, na primer, od želatina) za korišćenje u inhalatoru ili insuflatoru mogu da budu formulisani da sadrže smešu praha eletriptan hidrobromid monohidrata i podesnog parna baze takve kao laktoza ili škrob. Alternativno, eletriptan hidrobromid monohidrat može da se unosi intranazalno sa isporukom iz jedinice koja nije pod pritiskom ili uređaja multi-doze, ih tipa pumpe.

Alternativno, eletriptan hidrobromid monohidrat može da se unosi u obliku supozitorije ili pesara, ili se može primeniti mesno u obliku losiona, rastvora, kremova, melema ili praha. Eletriptan hidrobromid monohidrat može se takođe unositi transdermalno sa korišćenjem flastera.

Za topikalnu primenu, eletriptan hidrobromid monohidrat može se formulisati kao

odgovarajući melem koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u, na primer, smeši sa jednim ili više od: mineralno ulje, tečni petrolatum, beli petrolatum, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen jedinjenje, vosak emulgacije i voda. Alternativno, on se može formulisati kao podesni losion ili krem, suspendovan ili rastvoren u, na primer, smeši sa jednim ili više od sledećeg: mineralno ulje, sorbitan monostearat, polietilen glikol, tečni parafin, polisorbat 60, vosak cetil estara, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda.

Podesne formulacije eletriptan hidrobromid monohidrata su slične sa onim opisanim u WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 i WO-A-99/01135. Poželjne formulacije eletriptan hidrobromid monohidrata, naročito za korišćenje u ponovnom pojavljivanju migrene, uključuju formulacije sa dvostrukim-, kontinuiranim-, kontrolisanim-, odloženim- ili impulsnim-oslobađanj em.

Oblici doziranja sa kontinuiranim-oslobađanjem, namenjeni su za oslobađanje eletriptan hidrobromid monohidrata u gastro-intestinalnom traktu pacijenta u kontinuiranom periodu nakon administracije doznog oblika pacijentu. Podesni oblici doziranja uključuju: (a) one u kojima se eletriptan hidrobromid monohidrat smešta u matriks odakle se

oslobađa sa difuzijom ili erozijom,

(b) one u kojima je eletriptan hidrobromid monohidrat prisutan u jezgru od više čestica

koje je prevučeno sa membranom kontrolisane veličine,

(c) one u kojima je eletriptan hidrobromid monohidrat prisutan u obliku doziranja koji

sadrži nepropusnu prevlaku za lek kojis e oslobađa preko izbušenog otvora, i

(d) one u kojima se eletriptan hidrobromid monohidrat oslobađa preko polu-propusne membrane, čime se omogućava leku da se rasprši preko membrane ili kroz tečno punjene pore unutar emmbrane.

Stručnjak može proceni da se neka od gornjih sredstava za postizanje odloženog-oslobađanja mogu kombinovati, na primer, matriks koja sadrži aktivno jedinjenje može se formirati u više čestica i/ili da se prevuče sa nepropusnom prevlakom snabdevenom otvorom.

Formulacije sa impulsnim-oslobađanjem smišljene tako da se aktivno jedinjenje pusirajuće oslobađa tokom kontinuiranog perioda nakon adminsitracije odgovarajuće doze pacijentu. Oslobađanje može da bude u obliku neposrednog- ili odloženog oslobađanja. Odlaganje u oslobađanju može da se postigne oslobađanjem leka u određenim mestima u gastro-intestinalnom traktu ili oslobađanjem leka posle prethodno-tereminisanog vremena. Formulacije sa impulsnim-oslobađanjem mogu da budu u obliku tableta ili multi-partikula ili njihove kombinacije.

Podesni oblici doziranja uključuju:

(a) oblike triferovanog oslobađanja osmotskog potencijala (n.p. videti US patent br.

3,952,741),

(b) kompresijom prevučene dvoslojne tablete (n.p. videti US patent br. 5,464,633),

(c) kapsule koje sadrže erozivan umetak (n.p. videti US patent br. 5,474,784),

(d) pelete sigmoidalnog oslobađanja (n.p. kako je referisano u US patentu br. 5,112,621) i (e) prevučene formulacije ili koje sadrže polimere zavisng pH koji uključuju šelak, ftalat

derivate, derivate poliakrilne kiseline i kopolimere krotonske kiseline.

Formulacije sa dvostrukim-oslobađanjem mogu da kombinuju aktivno jedinjenje u obliku neposrednog-oslobađanja sa dodatnim aktivnim jedinjenjem u obliku odloženog oslobađanja. Na primer, dvo-slojna tableta može da se formira sa jednim slojem koji sadrži eletriptan hidrobromid monohidrat u obliku neposrednog-oslobađanja i drugi sloj koji sadrži eletriptan hidrobromid monohidrat smešten u matricu iz koje se on oslobađa sa difuzijom ili erozijom. Formulacije dvostrukog-oslobađanja mogu takođe da kombinuju aktivno jedinjenje u obliku neposrednog-oslobađanja sa dodatnim aktivnim jedinjenjem u obliku impulsnog-oslobađanja. Na primer, akpsula koja sadrži erozivni umetak mogla bi da oslobodi aktivno jedinjenje početno i posle prethodno određenog perioda vremena sledeće aktivno jedinjenje može da se oslobodi u obliku neposrednog- ili odloženog-oslobađanja.

Poželjni oblici leka sa dvostrukim oslobađanjem uključuju:

(a) neposredno oslobađanje praćeno sa kontrolisanim oslobađanjem; (b) neposredno oslobađanje praćeno sa oslobađanjem nultog reda; (c) neposredno oslobađanje praćeno sa sigmoidalnim oslobađanjem; i (d) dvostruko impulsno oslobađanje.

Formulacije sa odloženim-oslobađanjem su namenjene da se aktivno jedinjenje oslobodi u prethodno određeno vreme posle unošenja. Oslobađanje iz formulacija sa odloženim-oslobađanjem može da bude u obliku neposrednog-oslobađanja ili odloženog oslobađanja.

Formulacije sa kontrolisanim-oslobađanjem dopuštaju kontrolu u odnosu na brzinu oslobađanja ili vreme oslobađanja, ili oba, aktivnog jedinjenja i uključuju fromulacije sa kontinuiranim-, impulsnim-, dvostrukim-, i odloženim-oslobađanjem.

Treba da se primeti da se sve ovde referiše na tretman koji uključuje lekoviti, paliativni i profilaktički tretman.

Pronalazak je ilustrovan sa sledećim primerima.

Primer 1

Pobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata iz eletriptana

Eletriptan (2 kg) je rastvoren u acetonu (24.21) i filtriran. Smeša je razblažena sa sledećim acetonom (7.41) i dodana je voda (2.361). Ohlađena smeša (<5°C) od rastvora od 48% težinskih vodonik bromida u vodi (0.863 kg) i acetonu (12.4 1) dodana je u porcijama tokom perioda od oko 6 sati dok se održavala temperapura ispod 25°C u toku dodavanja. Potpuni prenos rastvora vodonik bromida je osiguran sa ispiranjem ostataka u reakcionoj smeši korišćenjemsledećeg acetona (2.41). Rezultujuća suspenzija je granulirana i ohlađena pre sakupljanja proizvoda dobijenog sa filtriranjem. Proizvod je pažljivo ispran sa acetonom i zatim je osušen pod sniženim pritiskom i na temperaturi ambijenta u prisustvu rezervoara vode da se obezbedi eletriptan hidrobromid monohidrat (1.75 kg, 70%). Ovaj materijal je zatim samleven pre daljeg korišćenja.

'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): delta = 10.90 (IH, d, J=2.2 Hz), 9.35 (IH, br s), 7.95 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.76 (IH, t, J=7.5 Hz), 7.66 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.38 (IH, s), 7.24 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.23 (IH, d, J=2.2 Hz), 6.92 (IH, dd, J=8.3, 1.4 Hz), 3.63 (2H, m), 3.58 (2H, br m), 3.24 (IH, m), 3.06 (IH, m), 2.95 (2H, m), 2.86 (IH, m), 2.83 (3H, s), 2.00 (IH, m), 1.90 (2H,m), 1.70 (IH, m).

Nađeno: C, 54.85; H, 6.03; N, 5.76. C22H29N203SBr zahteva C, 54.87; H, 6.08; N, 5.82%.

PXRD, DSC, podaci sorpcije vlage i IR su obezbeđeni u analitičkoj sekciji koja sledi.

Primer 2

Pobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata iz eletriptana

Eletriptan (1.9 kg) je rastvoren u rastvoru od 97.5:2.5 zapreminskih, THF:voda (30 1) i filtriran. Rastvor od vodonik bromida (ca. 48% težinskih) u vodi (0.87 kg= dodan je u rastvor na 15-25°C. Formirana je gusta krsitalna suspenzija. Suspenzija je grejana pod refluksom tokom približno jednog sata. Suspenzija je ohlađena na od 15 do 20°C i granulirana je tokom minimalno 1 sata. Proizvod je filtriran i ispran sa THF (101) radi obezbeđenja eletriptan hidrobromid monohidrata (2.3 kg).

Dobij eni analitički podaci bili su identični sa onim dobijenim za proizvod iz primera 1.

Primer 3

Pobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata iz eletriptana

Eletriptan (25g) je rastvoren u rastvor od 95:5, zapreminskih, THF:vode i filtriranje. Rastvor vodonik bromida (ca. 48% težinskih) u vodi (10.7 g) je dodan u rastvor na 15-25C. Formirana je gusta krsitalna suspenzija. Suspenzija je grejana pod refluksom tokom približno jednog sata. Suspenzija je ohlađena na od 15 do 25°C. Proizvod je filtriran i ispran sa THF (50 ml) radi obezbeđenja eletriptan hidrobromid monohidrata (28.4 g, 96%).

Dobijeni analitički podaci bili su identični sa onim dobijenim za proizvod iz primera 1.

Primer 4

Pobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata sa ponovnom obradom eletriptan hidrobromida

Eletriptan hidrobromid (4.91 g) je rastvoren u smeši acetona (10 ml) i vode (1.85 ml) sa grejanjem pod refluksom. Smeša je tretirana sa acetonom (63.6 ml), ukapavanjem tokom oko 20 minuta, a zatim je ohlađena na temperaturu ambijenta. Smeša je granulirana preko noći (16 sati), ohlađena na 0-5°C i granulirana na ovoj temperaturi tokom sledećeg sata. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa acetonom (3 ml) a zatim osušena pod sniženim pritiskom i na temperaturi ambijenta da se dobije eletriptan hidrobromid monohidrat (4-8 g).

Pobijeni analitički podaci bili su identični sa onim dobijenim za proizvod iz primera 1.

Primer 5

Pobijanje anhidrovanog eletriptan hidrobromida iz eletriptana hidrobromid monohidrata

Suspenzija eletriptan hidrobromid monohidrata (6.5 g) u acetonu (97.5 ml) grejana je pod refluksom tokom tri sata a zatim je ohlađena i filtrirana. Filtrirana čvrsta supstanca je isprana sa acetonom (6.5 ml) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije anhidrovan eletriptan hidrobromid (5.78 g).

Slika 6 pokazuje DSC termogram dobijen za ovaj proizvod sa postupkom iz paragrafa (b) analitičke sekcije niže. Ovaj je saglasan sa onim ranije dobijenim za alfa-oblik anhidrovanog eletriptan hidrobromida opisanog u WO-A-96/06842.

Primer 6

Pobijanje anhidrovanog eletriptan hidrobromida iz eletriptana hidrobromid monohidrata

Suspenzija eletriptan hidrobromid monohidrata (1.0 g) u toluenu (30 ml) grejana je pod refluksom. Alikvot toluena (5 ml) je uklonjen as destilacijom i smeša je držana ispod temperature refluksa tokom 2-3 sata. Sledeći alikvot toluena (5 ml) je uklonjen sa destilacijom. Preostala suspenzija je ohlađena na temperaturu ambijenta tokom oko jednog sata i čvrsta dobijena supstanca je sakupljena sa filtriranjem i osušena pod sniženim pritiskom na 60°C da se obezbedi anhidrovan eletriptan hidrobromid (0.81 g).

Slika 7 pokazuje DSC termogram dobijen za ovaj proizvod sa postupkom sličnim sa onim iz paragrafa (b) analitičke sekcije niže osim što su korišćeni 10 mg težine uzorka i brzina grejanja od 40°C/minut. Ovaj je pokazao da proizvod je smeša alfa- i beta-oblika anhidrovanog eletriptan hidrobromida, oba kako je opisano u WO-A-96/06842, prvi sa endotermnim maksimumom na 176°C a drugi sa endotermnim maksimumom na 161°C. Evidencija za prisustvo eletriptan hidrobromid monohidrata nije detektovana u ovoj DSC analizi.

Primer 7

Dobiienia formulacije tablete od eletriptan hidrobromid monohidrata

Svaka tableta sadrži:

Eletriptan hidrobromid monohidrat je mešan sa laktozom tokom 10 minuta a zatim su dodani mikrokristalna celuloza i natrijum kroskarmeloza. Smeša je mešana tokom 20 minuta i ekranizovana je preko ekrana od 500 mikrona. Ekranizovan materijal je mešan tokom sledećil 20 minuta i dodan je prvi deo magnezijum stearata (0.75% t/t). Smeša je u valjku dovedena u kompaktno stanje i mešana je tokom 20 minuta, zatim je dodan drugi deo magnezijum stearata (0.50% t/t). Smeša je komprimovana u tablete od kojih svaka sadrži dozu eletriptana od 80 mg. Tablete su zatim obložene filmom opmoću Opadrv Orange (zaštićena marka) filma za oblaganje (OY-LS-23016) kao 12% čvrsti sistem na 4.0% t/t uz Opadrv Clear (zaštićena marka) sredstvom za oblaganje (YS-2-19114-A) kao 5% rastvor na 0.5% t/t.

Analitički podaci

Analitički podaci dobij eni za eletriptan hidrobromid monohidrat dobij eni su prema postupku iz primera 1 su opisani u daljem tekstu.

a1PXRD

Uzorak difrakcije praha X-zraka (PXRD) je određen korišćenjem Siemens D5000 rendgenskog difraktometra praha sa automatskim izmenjivačem uzorka, teta-teta goniometrom, automatskim otvorima divergencije zraka, sekundarnim monohromatorom i scinitlacionim brojačem.

Uzorak je pripremljen za analizu, pakovanjem uzorka praha u šupljinu prečnika 12mm, dubine 0.25mm koja je usečena na nosaču uzorka. Uzorak je rotiran dok je zračen sa bakar K-alfairendgenskim zracima (talasna dužina=1.5046 angstrema), cev X-zraka radi na 40 kV/40 mA. Analiza je izvršena sa goniometrom koji radi u stepen-skan modu postavljenom za brojanje od 5 sekundi po 0.02° stepena za dva-teta od 2° do 55°C.

Slika 1 pokazuje dobijeni PXRD uzorak.

Tabela 1 pokazuje listinge vrha za sliku 1 gde dA je merenje interplanarnog razmaka a I/li je merenje relativnog intenziteta.

b) DSC

Diferencijalno skenirajuća kolorimetrija (DSC) je izvedena na Perkin-Elmer DSC-7

instrumentu opremljenog sa automatskim izmenjivačem uzorka. Približno 3 mg uzorka je tačno odmereno u aluminijumskoj posudi od 50 mikrolitara i zaptivenoj perforiranim poklopcem. Uzorak je grejan na 20°C/minut u opsegu od 40 do 220°C u struji prečišćenog azota.

Slika 2 pokazuje dobijeni DSC termogram.

DSC termogram sa slike 2 pokazuje široku endotermu na 103°C zbog dehidratacije monohidrata praćene sa endotermom topljenja na 135°C.

c) Sorpcija vlage

Sorpcija vlage eletriptan hidrobromid monohidrata je određena korišćenjem Dvnamic

Vapor Sorption (DVS) Automated Sorption Analyser Model DVS-1 instrumenta proizvedenog od Surface Measurements Svstems Ltd., UK.

Približno 25 mg eletriptan hidrobromid monohidrata je tačno odmereno u posudu uzorka. Ovaj je izložen vlažnosti u opsegu od 0 do 90% RH. Analiza je vršena detaljno u opsegu od 0 do 15% RH, korišćenjem 15% RH stepeni u opsegu od 15 do 90% RH. Temperatura analize je bila 30°C sa brzinom toka azota od 200 cm<3>min"<1>.

Slika 3 pokazuje izotermu sorpcije vlage dobijenu za eletriptan hidrobromid

monohidrat. Izoterma pokazuje da iznad 6% RH uzorak ostaje kao monohidrat ali na 0% RH je izgubio sve od 3.8% t/t vode združene sa njegovom molekulskom strukturom monohidrata. Jednom kada je monohidrat formiran tu je vrlo malo dodatne sorbovane vlage a unutar opsega 10 do 90% RH sorbovano je manje od 0.3% t/t vode. Ovi podaci ilustruju daje eletriptan hidrobromid monohidrat suštinski ne-higroskopan.

d) IR

Infracrvena (TR) higroskopija je izvršena sa Nicolet 800 FT-BR. spektrometrom

snabdevenim sa d-TGS detektorom. Spektar je dobijen sa 2 cm'<1>rezolucijom iz KBr diska dobijanja iz uzorka.

Slike 4 i 5 pokazuju dobij ene IR spektre.

Tabela 2 daje listing vrha za slike 4 i 5 u kojima je zabeležen talasni broj (cm"<1>) svakog pika.

Podaci o stabilnosti

1) Eletriptan hidrobromid monohidrat je skladišten u dvostrukim polietilenskim vrećama unutar valjka od vlaknaste ploče pod sledećim uslovima:

HPLC analiza proizvoda na kraju perioda skladištenja pokazala je da nije došlo do degradacije.

2) Serija tableta dobijenih u skladu sa primerom 7 skladišteno je u HPDE (polietilen velike gustine) bocama pod sledećim uslovima:

HPLC analiza tableta na kraju perioda skladištenja pokazala je da nije došlo do degradacije.

Rezultati oba testa o stabilnosti pokazuju da eletriptan hidrobromid monohidrat ima dobru stabilnost.

Claims (13)

1. Eletriptan hidrobromid monohidrat formule (I):

2. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži eletriptan hidrobromid monohidrat prema Zahtevu 1 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem.

3. Eletriptan hidrobromid monohidrat prema zahtevu 1 za primenu kao lek.

4. Upotreba eletriptan hidrobromid monohidrata, prema Zahtevu 1, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja ili stanja za koje je indiciran selektivni agonist 5-HT| receptora.

5. Upoteba eletriptan hidrobromid monohidrata prema Zahtevu 4 za proizvodnju leka za lečenje obolenja ili stanja za koje je indiciran selektivni agonist 5-HTib/idreceptora.

6. Upotreba eletriptan hidrobromid monohidrata prema Zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje oboljenja ili stanja odabranih između: migrene, učestalog javljanja migrene, hipertenzije, depresije, emezisa, anksioznosti, poremećaja u režimu ishrane, gojaznosti, narkomanije, klaster glavobolje, bola, hronične paroksimalne hemikranije i glavobolje povezane sa vaskularnim oboljenjem.

7. Upotreba eletriptan hidrobromid monohidrata prema Zahtevu 6 za proizvodnju leka za lečenje migrene ili učestalog javljanja migrene.

8. Postupak za dobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata prema Zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata tretman rastvora eletriptana u vodi ili u organskom rastvaraču koji sadrži dovoljnu količinu vode kako bi se olakšalo formiranje traženog monohidrata, sa bromovodonikom ili njegovim izvorom.

9. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što organski je rastvarač, tetrahidrofuran ili aceton.

10. Postupak prema Zahtevu 8 ili 9, naznačen time, što je bromovodonik korišćen kao vodeni rastvor.

11. Postupak za dobijanje eletriptan hidrobromid monohidrata prema Zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata kristalizaciju bilo kog drugog oblika eletriptan hidrobromida, ili njegove smeše, iz vode ili iz organskog rastvarača koji sadrži dovoljnu količinu vode da bi se olakšalo formiranje traženog monohidrata.

12. Postupak kako je zahtevano u zahtevu 11, naznačen time što organski je rastvarač, aceton.

13. Postupak za dobijanje anhidrovanog eletriptan hidrobromida, naznačen time, što obuhvata dehidrataciju eletriptan hidrobromid monohidrata prema Zahtevu 1.