PL194503B1

PL194503B1 - Monohydrat bromowodorku eletryptanu

Info

Publication number: PL194503B1
Application number: PL99347928A
Authority: PL
Inventors: Christopher Ian Dallman; Ronald James Ogilvie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-01
Publication date: 2007-06-29
Also published as: SK6992001A3; NO320798B1; CA2352392A1; AR024232A1; HK1042898B; BG64706B1; MY124078A; CN1328554A; DZ2948A1; AP2001002149A0; RS50002B; PL347928A1; TR200101493T2; YU18801A; HRP20010398A2; HK1042898A1; SK285774B6; ATE273300T1; JP3777094B2; US20050131237A1

Abstract

1. Monohydrat bromowodorku eletryptanu o wzorze I PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy pochodnych indolu. Dokładniej wynalazek dotyczy monohydratu bromowodorku eletryptanu, sposobów jego wytwarzania, sposobów jego przeprowadzania w bezwodny bromowodorek eletryptanu oraz zastosowania monohydratu i środków zawierających ten monohydrat.

Eletryptan, 3-([1 -metylopirolidyn-2(R)-ylo]metylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-1 H-indol, o wzorze:

ujawniono w WO-A-92/06973. Eletryptan sklasyfikowano jako agonistę receptora 5-HT_1B/1D i jest on szczególnie użyteczny w leczeniu migreny i zapobieganiu nawrotom migreny.

Bezwodne postacie a- i β-bromowodorków eletryptanu ujawniono w WO-A-96/06842.

W WO-A-99/01135 (PCT/EP98/04176) ujawniono środek farmaceutyczny zawierający hemisiarczan eletryptanu i kofeinę.

Jak już wspomniano, w WO-A-96/06842 opisano polimorficzne postacie a- i β-bromowodorków eletryptanu. Celem niniejszego wynalazku ujawnionego w opisie jest otrzymanie eletryptanu w postaci soli, która jest, między innymi, trwała i zasadniczo nie jest higroskopijna w naturze. Problem ten rozwiązano przez dostarczenie trwałej, bezwodnej postaci alfa bromowodorku eletryptanu. W opisie opisano również bezwodną postać beta bromowodorku eletryptanu, którą uważa się za nieodpowiednią dla opracowania odpowiedniej stałej postaci dawkowanej leku, ponieważ jest nietrwała i wykazuje tendencję do ulegania przemianie polimorficznej w opisano uprzednio postać alfa dalszego przetwarzania.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie trwalszej, niehigroskopijnej, krystalicznej postaci bromowodorku eletryptanu, która wykazuje akceptowalną rozpuszczalność oraz właściwości rozpuszczania i którą można otrzymać ekonomicznym sposobem oraz przetwarzać dla otrzymania odpowiednich, stałych postaci dawkowanych leku.

Nieoczekiwanie problem ten rozwiązano dzięki sposobowi według niniejszego wynalazku, który dostarcza zgodnie z jego jednym z aspektów, monohydrat bromowodorku eletryptanu. Monohydrat bromowodorku eletryptanu ma wzór (I):

Najkorzystniej monohydrat bromowodorku eletryptanu jest trwały w normalnych warunkach i zasadniczo niehigroskopijny. Zakresem niniejszego wynalazku są objęte także radioznakowane pochodne i inne odmiany izotopowe monohydratu bromowodorku eletryptanu.

Należy podkreślić, że w WO-A-96/06842 nie ujawniono sposobu wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu. Wymieniona w niniejszym opisie bezwodna postać alfa bromowodorku eletryptanu jest w normalnych warunkach w zasadzie niehigroskopijna, jak to wykazują wyniki opisanych testów higroskopijności. Wyniki te wykazują, że postacie te absorbują maksymalnie 1,23% wagowych wody, po odstaniu przez 4 tygodnie w warunkach wilgotności względnej 90% w temperaturze 40°C, to jest w warunkach ekstremalnych (w tym doświadczeniu, dla wytworzenia monohydratu bromowodorku eletryptanu wymagana jest absorpcja 3,9% wagowych wody przez bezwodny bromowodorek eletryptanu). W przeciwieństwie do tego stwierdzono, że wymieniona w niniejszym opisie bezwodna postać beta bromowodorku eletryptanu jest nietrwała i ulega, w trakcie dalszego przetwarzania, przemianie polimorficznej w postać alfa. Zatem w WO-A-96/06842 konkretnie nie ujawniono trwałego monohydratu bromowodorku eletryptanu.

PL 194 503 B1

Wytworzenie monohydratu bromowodorku eletryptanu było możliwe dzięki nieoczekiwanemu stwierdzeniu, że w wyniku podziałania na roztwór elektryptanu w wodzie albo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym zawierającym ilość wody wystarczającą dla ułatwienia wytworzenia żądanego monohydratu bromowodorem albo jego odpowiednim źródłem, np. bromkiem amonu, otrzymuje się ten monohydrat. Tak więc, zgodnie z drugim aspektem wynalazku, dotyczy on sposobu wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi stosowanymi w tym sposobie są rozpuszczalniki organiczne mieszające się z wodą lub nie mieszające się z wodą, takie jak tetrahydrofuran (THF), aceton, keton metylowo-etylowy, 1,2-dimetoksyetan, keton metylowoizobutylowy, octan etylu i C_1-4-alkanol (np. izopropanol). Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami organicznymi są THF i aceton. Na roztwór eletryptanu można podziałać bromowodorem albo w postaci gazowej albo w postaci odpowiedniego roztworu, np. roztworu w wodzie, kwasie octowym, acetonie lub THF. Korzystnie stosuje się stężony roztwór bromowodoru w wodzie (np. 48% lub 62% wagowych). Gdy stosuje się niewodne źródła bromowodoru, to w mieszaninie reakcyjnej musi być obecna woda. Alternatywnie jako źródło bromowodoru można stosować bromek amonu, który tworzy roztwór w obecności wody.

Zgodnie z trzecim aspektem niniejszego wynalazku, nieoczekiwanie stwierdzono, że dowolną postać bromowodorku eletryptanu, inną niż monohydrat, w tym ich mieszaniny, można przeprowadzić w monohydrat bromowodorku eletryptanu poprzez krystalizację z wody albo z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego zawierającego ilość wody wystarczającą do ułatwienia wytworzenia żądanego monohydratu. Do odpowiednich rozpuszczalników organicznych należą aceton, THF, 1,2-dimetoksyetan i C_1-4-alkanol, np. metanol.

Zgodnie z czwartym aspektem niniejszego wynalazku stwierdzono, że dowolną, uwodnioną postać bromowodorku eletryptanu, w tym monohydrat bromowodorku eletryptanu, albo ich mieszaniny, można przeprowadzić w bezwodny bromowodorek eletryptanu w odpowiednich warunkach odwadniania. Odpowiednie warunki obejmują ponowne przeprowadzenie w stan zawiesiny w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym lub krystalizację z tego rozpuszczalnika, ewentualnie z zastosowaniem ogrzewania. W sposobie tym dopuszcza się stosowanie małych ilości wody w rozpuszczalniku organicznym. Można ewentualnie stosować takie warunki odwadniania jak destylacja lub destylacja azeotropowa roztworu w rozpuszczalniku organicznym dla usunięcia wody związanej z hydratem. Do korzystnych rozpuszczalników organicznych, stosowanych w tym sposobie, należą toluen, aceton, THF i acetonitryl. Do innych odpowiednich rozpuszczalników organicznych należą etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, spirytus skażony metanolem do celów przemysłowych, keton metylowoetylowy, keton metylowo-izobutylowy, octan etylu, octan n-butylu, cykloheksan, alkohol t-amylowy, ksylen i dichlorometan. Alternatywnie przemianę tę można przeprowadzić przez wysuszenie hydratu, np. monohydratu bromowodorku eletryptanu, albo pod zmniejszonym ciśnieniem i/lub w podwyższonej temperaturze albo w środowisku o niskiej wilgotności.

Monohydrat bromowodorku eletryptanu można stosować do leczenia choroby lub stanu dla których jest wskazany selektywny agonista receptorów 5-HT₁, a zwłaszcza receptorów 5-HT_1B/1D. Do takich stanów należy migrena, nawroty migreny, nadciśnienie, depresja, wymioty, lęk, zaburzenia w odżywianiu, otyłość, nadużywanie leków, klasterowy ból głowy, ból, chroniczna migrena napadowa i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.

Monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać sam ale zazwyczaj będzie się go podawać w mieszaninie z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, wybranymi odpowiednio do zamierzonej drogi podawania oraz zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Przykładowo monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać doustnie lub podjęzykowo w postaci tabletek, kapsułek, owulek, eliksirów, roztworów lub zawiesin, które mogą zawierać środki smakowo-zapachowe lub barwiące i które można formułować w postać o bezpośrednim lub kontrolowanym uwalnianiu albo o szybkim rozpuszczaniu substancji czynnej.

Takie tabletki mogą zawierać zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna; środki rozsadzające, takie jak skrobia, sól sodowa kroskarmelozy i pewne złożone krzemiany oraz środki wiążące stosowane w procesie granulacji, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo można włączyć środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, behenian gliceryny i talk.

Kompozycje stałe podobnego rodzaju można także stosować jako wypełnienie kapsułek żelatynowych. Do korzystnych zaróbek w tym przypadku należą laktoza czyli cukier mleczny, a także glikole

PL 194 503 B1 polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. W przypadku wodnych zawiesin i/lub eliksirów, monohydrat bromowodorku eletryptanu można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowozapachowymi, substancjami barwiącymi albo barwnikami, z emulgatorami i/lub środkami suspendującymi oraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy i gliceryna oraz ich połączenia.

Monohydrat bromowodorku eletryptanu można również wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, śródotrzewnowo, dooponowo, dokomorowo, domostkowo, doczaszkowo, domięśniowo lub podskórnie albo można go podawać drogą wlewu. Najlepiej jest stosować jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać inne substancje, np. sole lub glukozę w ilości wystarczającej dla wytworzenia roztworu izotonicznego z krwią. W razie potrzeby, roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystnie do pH 3 - 9). Preparat odpowiedni do podawania pozajelitowego można łatwo wytworzyć w jałowych warunkach z zastosowaniem standardowych sposobów farmaceutycznych dobrze znanych fachowcom.

W przypadku podawania doustnego i pozajelitowego ludziom dzienny poziom dawkowania monohydratu bromowodorku eletryptanu wynosi zazwyczaj 0,1 - 4 mg/kg (w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych).

Tak więc tabletki lub kapsułki monohydratu bromowodorku eletryptanu mogą zawierać 5 - 240 mg, korzystnie 5 - 100 mg substancji czynnej, do podawania, odpowiednio, pojedynczo lub dwa lub więcej razy w określonym czasie. W każdym przypadku lekarz określi rzeczywistą dawkę, która będzie najodpowiedniejsza dla danego indywidualnego pacjenta i która będzie zależała od wieku, masy ciała i odpowiedzi poszczególnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładem przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą występować indywidualne przypadki, w których korzystniejsze są wyższe lub niższe zakresy dawkowania i są one objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Monohydrat bromowodorku eletryptanu można także podawać donosowo lub przez inhalację i można to dogodnie osiągnąć z zastosowaniem inhalatora do suchego proszku albo preparatu w postaci aerozolu z pojemnika ciśnieniowego lub nebulizatora, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, hydrofluoroalkanu, takiego jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [znak towarowy]) lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [znak towarowy]), ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozoli pod ciśnieniem, jednostka dawkowana może być określona poprzez umieszczenie zaworu dostarczającego odmierzoną ilość. Pojemnik ciśnieniowy lub nebulizator może zawierać roztwór lub zawiesinę substancji czynnej, np. mieszaninę etanolu i propelenta, jako rozpuszczalnika, który może zawierać dodatkowo środek poślizgowy, np. trioleinian sorbitanu. Kapsułki i naboje (np. wykonane z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze można formułować tak, aby zawierały sproszkowaną mieszaninę monohydratu bromowodorku eletryptanu i odpowiednie sproszkowane podłoże, takie jak laktoza lub skrobia. Alternatywnie monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać donosowo z użyciem bezciśnieniowego urządzenia typu pompy umożliwiającego podawanie jednej lub wielu dawek.

Alternatywnie monohydrat bromowodorku eletryptanu można podawać w postaci czopka lub pesarium albo można stosować miejscowo w postaci lotonu, roztworu, kremu, maści lub zasypki. Monohydrat bromowodorku eletryptanu można także podawać przezskórnie z użyciem plastra na skórę.

W przypadku stosowania miejscowego na skórę, monohydrat bromowodorku eletryptanu można formułować w odpowiednią maść zawierającą substancję czynną zawieszoną lub rozpuszczoną, np. w mieszaninie z jedną lub większą ilością następujących substancji jak: olej mineralny, płynna parafina, biała wazelina, glikol propylenowy, związek polioksyetylenowo-polioksy-propylenowy, wosk emulgujący i woda. Alternatywnie monohydrat bromowodorku eletryptanu można formułować w postać odpowiedniego lotonu lub kremu, przy czym substancja czynna jest zawieszona lub rozpuszczona, np. w mieszaninie z jedną lub większą ilością takich substancji jak olej mineralny, monostearynian sorbitanu, glikol polietylenowy, płynna parafina, polisorbat 60, wosk na bazie estrów cetylowych, alkohol cetylostearylowy, 2-oktylo-dodekanol, alkohol benzylowy i woda.

Odpowiednie preparaty monohydratu bromowodorku eletryptanu są podobne do tych, które ujawniono w WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 oraz WO-A-99/01135. Do korzystnych preparatów monohydratu bromowodorku eletryptanu, zwłaszcza do zapobiegania nawrotom migreny, należą preparaty o dwojakim, przedłużonym uwalnianiu, kontrolowanym uwalnianiu, opóźnionym lub pulsacyjnym uwalnianiu.

Postacie dawkowane o przedłużonym uwalnianiu są przeznaczone do uwalniania monohydratu bromowodorku eletryptanu w przewodzie żołądkowo-jelitowym pacjenta przez przedłużony okres czasu po podaniu pacjentowi tej postaci dawkowanej. Do odpowiednich postaci dawkowanych należą:

PL 194 503 B1

a) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest zawarty w matrycy, z której jest uwalniany drogą dyfuzji lub erozji;

b) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest obecny w lub na wielocząsteczkowym rdzeniu, który jest powleczony membraną ograniczającą szybkość uwalniania;

c) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest obecny w postaci dawkowanej zawierającej powłoczkę nieprzepuszczalną dla leku, przy czym uwalnianie zachodzi przez wywiercony otwór; oraz

d) te postacie, w których monohydrat bromowodorku eletryptanu jest uwalniany poprzez półprzepuszczalną membranę umożliwiająca dyfuzję leku przez membranę lub przez wypełnione cieczą pory w membranie.

Fachowcy wezmą pod uwagę, że niektóre z powyższych środków służących dla osiągnięcia przedłużonego uwalniania można łączyć, np. można wytworzyć zawierającą substancję czynną matrycę w postaci wielocząstkowej i/lub pokrytej nieprzepuszczalną powłoczką zaopatrzoną w otwór.

Postacie użytkowe o pulsacyjnym uwalnianiu są przeznaczone do uwalniania substancji czynnej w oddzielnych dawkach przez okres czasu po podaniu pacjentowi postaci dawkowanej. W tym przypadku uwalnianie może być uwalnianiem natychmiastowym lub przedłużonym. Opóźnienie uwalniania można uzyskać przez uwolnienie leku w określonych miejscach w przewodzie żołądkowo-jelitowym albo poprzez uwalnianie leku po upływie określonego czasu. Postacie o uwalnianiu pulsacyjnym mogą mieć postać tabletek lub postać wielocząstkową albo stanowić połączenie obu postaci. Do odpowiednich postaci dawkowanych należą:

a) postacie o uwalnianiu wyzwalanym przez potencjał osmotyczny (patrz np. opis patentowy US nr 3952741);

b) powlekane przez naprasowywanie tabletki dwuwarstwowe (patrz np. opis patentowy US nr 5464633);

c) kapsułki zawierające ulegający erozji korek (patrz np. opis patentowy US nr 5474784);

d) peletki o uwalnianiu esowatym (patrz np. opis patentowy US nr 5112621); oraz

e) preparaty powlekane polimerami lub zawierające polimery zależne od pH, w tym szelak, pochodne ftalanowe, pochodne polikwasu akrylowego oraz kopolimery kwasu krotonowego.

Preparaty o dwojakim uwalnianiu mogą zawierać substancję czynną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wraz z dodatkową substancją czynną w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przykładowo można wytworzyć dwuwarstwową tabletkę, przy czym jedna warstwa zawiera monohydrat bromowodorku eletryptanu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, a druga warstwa zawiera monohydrat bromowodorku eletryptanu w matrycy, z której substancja jest uwalniana przez dyfuzję lub erozję. W skład preparatów o dwojakim uwalnianiu może również wchodzić substancja czynna w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wraz z substancją czynną w postaci o pulsacyjnym uwalnianiu. Przykładowo kapsułka zawierająca ulegający erozji korek może uwalniać substancję czynną na początku, a po określonym czasie dalsza ilość substancji czynnej może być dostarczona w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu.

Do korzystnych profili dwojakiego uwalniania leku należą:

(a) natychmiastowe uwalnianie, po którym następuje kontrolowane uwalnianie;

(b) natychmiastowe uwalnianie, po którym następuje uwalnianie rzędu zerowego;

(c) natychmiastowe uwalnianie, po którym następuje uwalnianie esowate; oraz (d) dwojakie uwalnianie pulsacyjne.

Preparaty o opóźnionym uwalnianiu opracowano celem uwalniania substancji czynnej w określonym czasie po podaniu. Uwalnianie substancji z takich preparatów może mieć charakter uwalniania natychmiastowego lub przedłużonego.

Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu umożliwiają kontrolę szybkości uwalniania lub czasu uwalniania substancji czynnej, albo też kontrolę obu tych parametrów, i należą do nich preparaty o przedłużonym, pulsacyjnym, dwojakim i opóźnionym uwalnianiu.

Jest oczywiste, że zamieszczone w niniejszym wszystkie odnośniki dotyczące leczenia odnoszą się do leczenia prowadzącego do wyleczenia, do leczenia paliatywnego i profilaktyki.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Przykład 1

Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu

Eletryptan (2 kg) rozpuszczono w acetonie (24,2 litra) i roztwór przesączono. Mieszaninę rozcieńczono dodatkową ilością acetonu (7,4 litra) i dodano wody (2,36 litra). Ochłodzoną mieszaninę

PL 194 503 B1 (<5°C) roztworu 48% wagowych bromowodoru w wodzie (0,863 kg) i acetonie (12,4 litra) dodano porcjami w ciągu około 6 godzin, utrzymując równocześnie przez cały okres dodawania temperaturę 25°C. Całkowite przeniesienie roztworu bromowodoru zapewniono przez wymycie pozostałości do mieszaniny reakcyjnej z użyciem dodatkowej ilości acetonu (2,4 litra). Otrzymaną zawiesinę zgranulowano i ochłodzono przed wydzieleniem produktu drogą przesączenia. Produkt dokładnie przemyto acetonem i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze otoczenia, w obecności pojemnika z wodą, w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (1,75 kg, 70%). Następnie otrzymaną substancję zmielono przed dalszym użyciem.

¹H-NMR (400MHz, d6 DMSO) : delta = 10,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,35 (1H, br s), 7,95 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, br m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).

Stwierdzono (%): C, 54,85; H, 6,03; N, 5,76.

Obliczono dla: C22H2gN2OsSBr (%): C, 54,87; H, 6,08; N, 5,82.

Dane dotyczące PXRD, DSC, sorpcji wilgoci oraz IR podano w części analitycznej zamieszczonej poniżej.

Przykład 2

Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu

Eletryptan (1,9 kg) rozpuszczono w roztworze THF : woda (30 litrów) w stosunku objętościowym 97,5:2,5 i roztwór przesączono. Do tego roztworu dodano w temperaturze 15-25°C roztwór bromowodoru (około 48% wagowych) w wodzie (0,87 kg). Powstała gęsta, krystaliczna zawiesina. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około jedną godzinę. Zawie-sinę ochłodzono do temperatury 15-20°C i granulowano przez co najmniej 1 godzinę. Produkt odsączono i przemyto THF (10 litrów), w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (2,3 kg).

Otrzymane wyniki analityczne były identyczne jak wyniki uzyskane dla produktu z przykładu 1.

Przykład 3

Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu z eletryptanu

Eletryptan (25 g) rozpuszczono w roztworze THF : woda w stosunku objętościowym 95:5 i roztwór przesączono. Do tego roztworu dodano w temperaturze 15-25°C roztwór bromowodoru (około 48% wagowych) w wodzie (10,7 g). Powstała gęsta, krystaliczna zawiesina. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około jedną godzinę. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 15-20°C. Produkt odsączono i przemyto THF (50 ml), w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (28,4 g, 96%).

Przykład 4

Wytwarzanie monohydratu bromowodorku eletryptanu przez ponowne wytworzenie bromowodorku eletryptanu

Bromowodorek eletryptanu (4,91 g) rozpuszczono w mieszaninie acetonu (10 ml) i wody (1,85 ml) przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Na mieszaninę podziałano acetonem (63,6 ml), wkroplonym w ciągu 20 minut, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Mieszaninę zgranulowano przez noc (16 godzin), ochłodzono do temperatury 0-5°C i dodatkowo granulowano w tej temperaturze przez godzinę. Otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto acetonem (3 ml) i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze otoczenia, w wyniku czego otrzymano monohydrat bromowodorku eletryptanu (4,8 g).

Przykład 5

Wytwarzanie bezwodnego bromowodorku eletryptanu z monohydratu bromowodorku eletryptanu

Zawiesinę monohydratu bromowodorku eletryptanu (6,5 g) w acetonie (97,5 ml) ogrzewano przez trzy godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono i przesączono. Odsączoną substancję stałą przemyto acetonem (6,5 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano bezwodny bromowodorek eletryptanu (5,78 g).

Na fig. 6 przedstawiono termogram DSC otrzymany dla tego produktu w sposób opisany w punkcie (b) części analitycznej poniżej. Uzyskane wyniki były zgodne z wynikami uzyskanymi uprzednio dla postaci alfa bezwodnego bromowodorku eletryptanu, podanymi w WO-A-96/06842.

PL 194 503 B1

P rzykład 6

Zawiesinę monohydratu bromowodorku eletryptanu (1,0 g) w toluenie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Podwielokrotną ilość toluenu (5 ml) usunięto przez destylację, po czym mieszaninę utrzymywano przez 2 -3 godziny w temperaturze poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie usunięto przez destylację dodatkową ilość toluenu (5 ml). Pozostałą zawiesinę ochłodzono w ciągu około 1 godziny do temperatury otoczenia, po czym otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, w wyniku czego otrzymano bezwodny bromowodorek eletryptanu (0,81 g).

Figura 7 przedstawia termogram DSC otrzymany dla tego produktu w sposób podobny do sposobu opisanego w punkcie (b) części analitycznej poniżej, z tym wyjątkiem, że zastosowano próbkę o masie 10 mg, a szybkość ogrzewania wynosiła 40°C na minutę. Wyniki wykazały, że produkt był mieszaniną postaci alfa i beta bezwodnego bromowodorku eletryptanu, ujawnionych w WO-A-96/06842, przy maksimum endotermy dla pierwszej postaci 176°C i maksimum endotermy dla drugiej postaci 161°C. W tej analizie metodą DSC nie stwierdzono obecności monohydratu bromowodorku eletryptanu.

Przykład 7

Wytwarzanie preparatu monohydratu bromowodorku eletryptanu w postaci tabletek

Każda tabletka zawierała:

Monohydrat bromowodorku eletryptanu 100,629 mg

Celuloza mikrokrystaliczna (znak towarowy - Avicel PH102) 182,371 mg

Laktoza („fast-flo”) 92,000 mg

Sól sodowa kroskarmelozy (Ac-di-sol) 20,000 mg

Stearynian magnezu 3,000 mg

Stearynian magnezu_2,000 mg

Łącznie 400,000 mg

Monohydrat bromowodorku eletryptanu mieszano przez 10 minut z laktozą, a następnie dodano celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej kroskarmelozy. Mieszaninę mieszano przez 20 minut i przesiano przez sito 500 pm. Przesiany materiał mieszano przez dodatkowe 20 minut, po czym dodano pierwszą porcję stearynianu magnezu (0,75% wag./wag.). Mieszaninę zagęszczano na walcach i mieszano przez 20 minut, po czym dodano drugą porcję stearynianu magnezu (0,50% wag./wag.). Mieszaninę sprasowano w tabletki, z których każda zawierała dawkę eletryptanu w ilości 80 mg. Następnie tabletki powleczono z użyciem powłoczki typu Opadry Orange (znak towarowy)(OY-LS-23016), zawierającej 12% substancji stałych i stanowiącej 3% wag./wag. masy tabletki, po czym naniesiono powłoczkę zewnętrzną Opadry Clear (znak towarowy) (YS-2-19114-A) w postaci 5% roztworu, stanowiącą 0,5% wag./wag. masy tabletki.

Dane analityczne

Poniżej przedstawiono dane analityczne otrzymane dla monohydratu bromowodorku eletryptanu, otrzymanego sposobem według przykładu 1.

a) PXRD

Proszkowy dyfraktogram rentgenowski (PXRD) otrzymano z zastosowaniem proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000, wyposażonego w automatyczny zmieniacz próbek, goniometr θ-θ szczeliny automatycznego rozpraszania wiązki, wtórny monochromator i licznik scyntylacyjny.

Próbkę przygotowano do analizy przez upakowanie próbki w postaci proszku w zagłębieniu o średnicy 12 mm i głębokości 0,25 mm, wyciętym w oprawce próbki w postaci płytki krzemowej. Próbkę obracano w trakcie napromieniania promieniami rentgenowskimi Ka₁ (długość fali = 1,5046 A), przy użyciu lampy rentgenowskiej z katodą miedzianą pracującej przy 40 kV/40mA. Analizę przeprowadzono z użyciem goniometru pracującego w systemie kroczącym z ustawieniem 0,02°/5 s, w zakresie kąta 2θ od 2° do 55°.

Figura 1 przedstawia otrzymany dyfraktogram PXRD.

W tabeli 1 podano zestawienie pików dla dyfraktogramu z fig. 1, przy czym dA to odległość międzypłaszczyznowa, a l/l, to natężenie względne.

PL 194 503 B1

Tabela 1

dA	I/Ii	dA	I/Ii	dA	I/Ii	dA	I/Ii	dA	I/Ii
10,76	3,6	4,337	11,8	3,165	17,0	2,407	8,5	2,010	11,1
9,015	4,6	4,305	24,1	3,143	37,7	2,401	10,5	2,005	11,5
7,697	4,4	4,164	4,7	3,110	10,2	2,370	23,9	1,988	15,4
7,496	1,8	4,060	28,8	3,048	16,6	2,328	16,7	1,968	15,9
7,084	12,0	4,048	27,0	3,040	11,5	2,324	13,1	1,958	13,1
6,700	94,4	3,979	6,7	3,006	38,4	2,310	11,9	1,951	11,9
6,507	7,8	3,941	21,6	2,959	8,5	2,305	10,7	1,929	11,4
6,288	10,1	3,890	15,0	2,925	29,8	2,290	7,7	1,913	25,6
5,849	45,4	3,847	91,8	2,889	8,9	2,271	15,2	1,908	21,2
5,475	14,3	3,764	84,0	2,857	8,1	2,265	12,0	1,877	17,2
5,377	7,3	3,738	25,4	2,797	11,9	2,229	11,8	1,872	14,9
5,227	19,2	3,684	100,0	2,739	9,2	2,201	16,2	1,832	14,8
5,093	4,4	3,569	19,1	2,719	14,3	2,190	19,7	1,827	14,9
5,060	10,7	3,474	10,3	2,699	9,3	2,171	17,5	1,823	13,3
4,735	12,0	3,351	10,2	2,629	20,5	2,152	14,4	1,792	11,1
4,716	9,3	3,295	22,6	2,612	10,8	2,138	12,6	1,776	9,3
4,697	15,3	3,264	40,3	2,564	17,3	2,096	10,5	1,762	10,4
4,680	17,0	3,253	43,5	2,554	27,0	2,081	13,4	1,740	9,8
4,502	36,9	3,241	40,3	2,532	8,9	2,066	7,3	1,734	10,9
4,475	14,8	3,189	15,7	2,480	17,3	2,041	12,1	1,721	9,3
4,435	35,1	3,178	15,0	2,468	15,2	2,024	13,8	1,701	9,6

b) DSC

Analizę metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) przeprowadzono z użyciem aparatu Perkina-Elmera DSC-7, wposażonego w automatyczny zmieniacz próbek. Do aluminiowego naczynka o pojemności 50 ml odważono dokładnie około 3 mg próbki i naczynko zamknięto perforowanym wieczkiem. Próbkę ogrzewano w zakresie temperatury 40 - 220°C z szybkością 20°C/minutę, przy przepływie gazowego azotu.

Figura 2 przedstawia otrzymany termogram DSC.

Na termogramie DSC na fig. 2 widoczna jest szeroka endoterma w temperaturze 103°C odpowiadająca dehydratacji monohydratu, po której następuje endoterma w temperaturze 135°C odpowiadająca stopieniu próbki.

c) Sorpcja wilgoci

Sorpcję wilgoci monohydratu bromowodorku eletryptanu oznaczono metodą dynamicznej sorpcji pary (DVS), z użyciem aparatu Automated Sorption Analyser Model DVS-1, produkcji Surface Measurements Systems Ltd., Wielka Brytania.

Do naczynka na próbkę odważono dokładnie około 25 mg monohydratu bromowodorku eletryptanu. Naczynko wystawiono na działanie wilgoci, w zakresie od 0% do 90% RH (wilgotności względnej). Szczegółową analizę przeprowadzono w zakresie od 0% do 15% RH, natomiast w zakresie od 15% do 90% RH przeprowadzono analizę w odstępach co 15% RH. W trakcie wykonywania analizy temperatura wynosiła 30°C, przy natężeniu przepływu azotu 200 cm min^- .

Na fig. 3 przedstawiono izotermę sorpcji wilgoci, otrzymaną dla monohydratu bromowodorku eletryptanu. Na tej izotermie jest widoczne, że powyżej 6% RH próbka pozostaje w postaci monohydratu, ale przy 0% RH substancja traci całą wodę, to jest 3,8% wag./wag., związaną ze strukturą

PL 194 503 B1 cząsteczki monohydratu. Po powstaniu monohydratu zachodzi bardzo mała, dodatkowa sorpcja wilgoci, przy czym w zakresie od 10% do 90% RH sorpcja wody wynosi poniżej 0,3% wag./wag.. Dane te ilustrują, że monohydrat bromowodorku eletryptanu jest w zasadzie niehigroskopijny.

d) IR

Analizę metodą spektroskopii w podczerwieni (IR) przeprowadzono z użyciem spektrometru Nicolet 800 FT-1R wyposażonego w detektor d-TGS. Widmo rejestrowano przy rozdzielczości 2 cm^-1, z użyciem próbki w postaci pastylki z KBr.

Na fig. 4 i fig. 5 przedstawiono otrzymane widma IR.

W tabeli 2 podano wykaz pików dla fig. 4 i fig. 5, w której podano liczbę falową (cm^-) każdego piku.

T a b e l a 2

Dane dotyczące pozycji piku i jego natężenia z fig. 4 i fig. 5

cm'¹ %T	cm^-1 %T	cm^-1 %T
406,9	76,26	948,9	83,39	1622,0	76,12
429,6	58,71	970,5	80,26	1646,6	70,94
456,6	70,18	985,0	74,49	1703,4	85,34
473,9	74,14	997,3	68,84	1827,7	84,61
497,1	61,84	1010,2	63,67	1893,3	82,46
529,2	47,58	1017,4	67,60	1913,9	83,22
553,9	61,60	1071,0	59,34	1937,2	83,53
566,4	55,54	1085,7	36,28	1978,6	82,08
592,2	64,48	1102,4	59,40	2001,7	81,75
601,1	62,96	1141,0	22,80	2676,9	48,34
606,2	64,21	1150,4	29,87	2852,6	58,00
642,2	50,81	1178,5	74,00	2864,6	58,53
665,0	62,00	1189,1	74,80	2893,3	55,24
667,3	61,99	1241,0	50,56	2921,4	50,36
689,1	44,63	1267,1	36,51	2952,9	51,31
729,5	41,77	1287,8	37,31	2971,5	54,94
747,8	42,52	1305,4	32,74	2994,2	52,24
767,2	55,12	1328,5	62,22	3013,8	54,84
793,0	61,03	1346,7	62,04	3038,5	56,17
807,2	52,47	1353,4	63,40	3054,5	58,05
822,0	61,96	1387,3	70,61	3071,0	60,25
841,2	77,97	1408,8	65,76	3079,6	60,08
852,8	82,78	1444,9	33,08	3117,0	56,27
870,1	72,30	1458,1	56,13	3131,2	55,95
876,3	75,82	1482,5	52,58	3246,0	31,56
890,9	81,30	1549,0	85,24	3473,4	49,70
926,3	75,29	1581,3	76,69
937,9	82,07	1611,6	76,36

PL 194 503 B1

Dane dotyczące trwałości

1) Monohydrat bromowodorku eletryptanu przechowywano w podwójnych torebkach polietylenowych, umieszczonych wewnątrz bębna z płyty pilśniowej w następujących warunkach:

25°C/60% RH, przez 9 miesięcy;

30°C/60% RH, przez 9 miesięcy;

40°C/75% RH, przez 6 miesięcy; (RH oznacza wilgotność względną).

Analiza produktu metodą HPLC wykonana po zakończeniu okresu przechowywania, nie wykazała oznak rozkładu produktu.

2) Partie tabletek wytworzonych sposobem według przykładu 7 przechowywano w butelkach HDPE (polietylen o dużej gęstości) w następujących warunkach:

25°C/60% RH, przez 9 miesięcy;

30°C /60% RH, przez 9 miesięcy;

40°C/75% RH, przez 6 miesięcy; (RH oznacza wilgotność względną).

Wyniki obu testów trwałości wykazały, że monohydrat bromowodorku eletryptanu wykazuje dobrą trwałość.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Monohydrat bromowodorku eletryptanu o wzorze I
2. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera monohydrat bromowodorku eletryptanu określony w zastrz. 1.
3. Monohydrat bromowodorku eletryptanu określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
4. Zastosowanie monohydratu bromowodorku eletryptanu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub stanu, wybranych z grupy obejmującej migrenę, nawroty migreny, nadciśnienie, depresję, wymioty, lęk, zaburzenia odżywiania, otyłość, nadużywanie leków, klasterowy ból głowy, ból, chroniczną migrenę napadową i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.
5. Zastosowanie według zastrz. 4 do wytwarzania leku do leczenia migreny i nawrotów migreny.
6. Sposób wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że na roztwór eletryptanu w rozpuszczalniku organicznym zawierającym co najmniej około 3,9% objętościowych wody działa się bromowodorem lub źródłem bromowodoru.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran lub aceton.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że bromowodór stosuje się w postaci roztworu wodnego.
9. Sposób wytwarzania monohydratu bromowodorku eletryptanu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się krystalizację dowolnej, innej postaci bromowodorku eletryptanu albo ich mieszaniny, z rozpuszczalnika organicznego zawierającego co najmniej około 2,5% objętościowych wody.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton.
11. Sposób wytwarzania bezwodnego bromowodorku eletryptanu, znamienny tym, że monohydrat bromowodorku eletryptanu określony w zastrz. 1 poddaje się dehydratacji drogą azeotropowej destylacji zawiesiny monohydratu bromowodorku eletryptanu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym.