CN1328554A - Eletriptan氢溴酸盐一水合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(Ⅰ)的eletriptan氢溴酸盐一水合物及其制备过程、其用途和含有所述一水合物的组合物。

Description

Eletriptan氢溴酸盐一水合物
本发明涉及吲哚衍生物。更具体地讲，本发明涉及eletriptan氢溴酸盐一水合物，涉及其制备方法、其向无水eletriptan氢溴酸盐转化的方法、及其应用以及含有所述一水合物的组合物。
eletriptan，3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚，具有结构式：
Figure A9981357900041
它公开于WO-A-92/06973。eletriptan被归类为5-HT1B/1D受体激动剂，它特别用于治疗偏头痛和用于预防偏头痛复发。
eletriptan的无水α-和β-氢溴酸盐形式公开于WO-A-96/06842。
WO-A-99/01135(PCT/EP98/041 76)公开了含有eletriptan半硫酸盐和咖啡因的药用制剂。
如前所述，WO-A-96/06842公开了eletriptan的无水多晶型α-和β-氢溴酸盐形式。在此公开的本发明所强调的问题是获得eletriptan的盐的形式，它的特性尤其是稳定的和基本上不吸湿的。上述问题可以通过提供稳定的、无水的、α-型eletriptan氢溴酸盐加以解决。对于发展该药物，也即在此描述的无水β-型eletriptan氢溴酸盐的适合的固体剂型来说，这不是理想的选择，因为它是不稳定的，当进行下一步加工时，它具有通过多晶型转化向上述α-型转化的趋势。
本发明所强调的问题是提供进一步稳定的、不吸湿的、结晶型的eletriptan氢溴酸盐，它具有可接受的溶解度和溶出特性，它可以经济地制备并经进一步加工提供该药物的适合的固体剂型。
通过本发明所提供的(在此方面)eletriptan氢溴酸盐一水合物，令人惊奇的解决了这个问题。eletriptan氢溴酸盐一水合物具有式(I)结构：
最有利的是，eletriptan氢溴酸盐一水合物在正常条件下是稳定的并且基本上不吸湿的。eletriptan氢溴酸盐一水合物的放射标记衍生物和任何其他同位素变体(variations)也包括在本发明的范围内。
应该注意到的是WO-A-96/06842没有公开eletriptan氢溴酸盐一水合物的制备。由所述的吸湿性实验结果证明，在此所提及的无水α-型eletriptan氢溴酸盐在正常条件下基本上不吸湿。这些结果表明：当于40℃和90％的相对湿度下放置4周，它最多吸收了1.23％重量的水，这是在极端的条件下(在此实验中，无水eletriptan氢溴酸盐需要吸收3.9％的水才能形成eletriptan氢溴酸盐一水合物)。相反，在此所提及的无水β-型eletriptan氢溴酸盐是不稳定的，当进一步处理时，经历多晶型转化为α-型。所以WO-A-96/06842没有特别公开eletriptan氢溴酸盐的稳定的一水合物形式。
令人惊奇的发现，用氢溴酸或其合适的来源(如溴化铵)处理在水中或在含有足量水(其量足以促进所需要的一水合物形成)的有机溶剂中的eletriptan溶液，产生所述一水合物，通过上述方法已经能够有效的制备eletriptan氢溴酸盐y一水合物。在第二方面，本发明提供了自eletriptan制备eletriptan氢溴酸盐一水合物的方法。用于该方法的优选的有机溶剂包括与水可混溶或不可混溶的有机溶剂如四氢呋喃(THF)、丙酮、甲基。乙基酮、1，2-二甲氧基乙烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯和C1-C4烷醇(如异丙醇)。最优选的有机溶剂为THF和丙酮。可以用气体形式的或适合的溶液(如溶于水、乙酸、丙酮或THF)形式的溴化氢处理eletriptan的溶液。优选使用溴化氢在水中的浓溶液(如48％或62％(重量))。当采用非水来源的溴化氢时，在反应混合物中一定要有水存在。或者，溴化铵可以用作在水存在下形成溶液的溴化氢的来源。
在本发明的第三方面，我们已经惊奇的发现除了一水合物外，任何其他形式的eletriptan氢溴酸盐(包括其混合物)均可通过从水中或从含有足够量水(其量足可促进所需的一水合物形成)的合适的有机溶剂中结晶，而转化为eletriptan氢溴酸盐一水合物。适合的有机溶剂包括丙酮、THF、1，2-二甲氧基乙烷和C1-C4烷醇如甲醇。
在本发明的第四方面，我们已经发现，在适合的脱水条件下，eletriptan氢溴酸盐的任何水合物形式(包括eletriptan氢溴酸盐一水合物)或其混合物均可以转化为无水eletriptan氢溴酸盐。适合的条件包括浆液再结晶(reslurry)、结晶、适合的有机溶剂、任选加热。在此过程中采用的有机溶剂中可以容许少量的水。这些脱水条件可以任选包括蒸馏或有机溶剂的共沸蒸馏，用于除去水合物中结合的水。该过程中所使用的优选的有机溶剂包括甲苯、丙酮、THF和乙腈。其他适合的有机溶剂包括乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、工业甲基化酒精、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、环己烷、叔戊醇、二甲苯和二氯甲烷。作为选择，在减压和/或升高温度下或低湿度环境下，通过干燥水合物(如eletriptan氢溴酸盐一水合物)也可以进行上述转化。
eletriptan氢溴酸盐一水合物可用于治疗5-HT1受体(特别是5-HT1B/1D受体)选择性激动剂治疗有效的疾病或症状。上述疾病包括：偏头痛、复发性偏头痛、高血压、抑郁症、呕吐、焦虑症、饮食障碍(eatingdisorder)肥胖、药物成瘾、偏头神经痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛和与血管障碍有关的头痛。
eletriptan氢溴酸盐一水合物可以单独给药，但它通常以与适合的药用赋形剂、稀释剂或载体的混合物给药，根据预定的给药途径和标准药学实践来选择上述赋形剂、稀释剂或载体。
例如，eletriptan氢溴酸盐一水合物可以以片剂、胶囊、小丸、酏剂、溶液剂或悬浮剂的形式口服或舌下给药，它们可以含有矫味剂或着色剂，它们可以制成速释或控释或速溶组合物。
上述片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂如硬脂酸镁、甘油benhenate和滑石粉。
相似类型的固体组合物也可以作为明胶胶囊中的填充物使用。在此方面优选的赋形剂包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。对于水溶性悬浮液和/或酏剂，eletriptan氢溴酸盐一水合物可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料结合，可以与乳化剂和/或悬浮剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物结合。
eletriptan氢溴酸盐一水合物也可以胃肠外注射，例如静脉注射、腹腔注射、鞘内注射、心室注射、胸骨内注射、颅内注射、肌肉注射或皮下注射，或者它可以通过输液技术给药。它最好以无菌水溶液形式使用，可以含有其他物质，例如足够量的盐或葡萄糖以使得该溶液与血液等渗。如果需要，上述水溶液应进行适合的缓冲(优选至pH为3-9)。根据本领域内技术人员所熟知的标准药学技术可以容易的完成无菌状态下的适合的胃肠外制剂的制备。
对于患者的口服和胃肠外给药，eletriptan氢溴酸盐一水合物的日剂量水平通常为0.1-4mg/kg(以单剂量或分剂量)。
所以eletriptan氢溴酸盐一水合物的片剂或胶囊可以适合地含有5-240mg(优选5-100mg)的活性化合物用于单次或两次或多次给药。医生在任何情况下将确定对每一个患者最合适的实际剂量，它取决于个体患者的年龄、体重和反应。上述剂量是平均案例的实例。当然，也可能存在选用较高或较低剂量的个别情况，这些也包括在本发明的范围内。
eletriptan氢溴酸盐一水合物也可以通过鼻内或吸入给药，它可以通过干粉吸入器或自压力容器或雾化器中的气溶胶喷雾装置方便的给药，上述喷雾装置可以使用适合的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其他适合的气体。在压力气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供定量阀来确定。压力容器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，如使用作为溶剂的乙醇和抛射剂的混合物，还可以含有润滑剂如脱水山梨酸三油酸酯。用于吸入器和吹入器中的胶囊和药筒(例如，自明胶制备)可以制成含有eletriptan氢溴酸盐一水合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末状混合物。另外，eletriptan氢溴酸盐一水合物可以通过自非压力单位或多剂量、泵型装置传递而经鼻内给药。
另外，eletriptan氢溴酸盐一水合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它可以以洗剂、溶液剂、霜剂、软膏或撒布粉末(dusting powder)的形式局部应用。eletriptan氢溴酸盐一水合物也可以通过使用皮肤贴膜透皮给药。
对于皮肤局部应用，eletriptan氢溴酸盐一水合物可以配制成含有活性化合物的软膏，上述活性化合物悬浮或溶于，例如，一种或多种下列成分的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，它可配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶于，例如，一种或多种下列成分的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、吐温60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
eletriptan氢溴酸盐一水合物的适合的制剂类似于那些公开于WO-A-92/06973、WO-A-96/06842和WO-A-99/01135中的制剂。eletriptan氢溴酸盐一水合物的优选的制剂(特别是用于预防偏头痛复发)包括双重、缓释、控释、延释或脉冲释放制剂。
设计缓释剂型，使该剂型给予患者后，在一持续的时间段内将eletriptan氢溴酸盐一水合物释放到胃肠道内。适合的剂型包括：
(a)eletriptan氢溴酸盐一水合物包埋在基质中的剂型，药物自基质中通过扩散或溶蚀而释放，
(b)eletriptan氢溴酸盐一水合物存在于用控释膜包衣的复合微粒核心(multiparticulate)之中或表面的剂型，
(c)eletriptan氢溴酸盐一水合物存在于含有药物不能渗透的包衣层的剂型中，释放通过打好的孔进行释出，和
(d)eletriptan氢溴酸盐一水合物通过半透膜释放的剂型，该膜允许药物通过膜或通过膜中液体填充的细孔进行扩散。
技术人员可以理解，上述某些获得缓释的方法可以组合，例如，含有活性化合物的基质可以制成复合微粒和/或用其上有孔的非渗透性包衣材料包衣。
设计脉冲剂型，当用该剂型给予患者后，在持续的一段时间内以脉冲的方式释放活性化合物。上述释放可以是速释或缓释的方式。通过在胃肠道内特定的部位释放药物或通过在预定时间后释放药物可以获得延迟释放。脉冲制剂可以是片剂或复合微粒形式或者是两者结合的形式。适合的剂型包括：
(a)渗透压触发释放形式(triggered release forms)(如，参见美国专利号3,952,741)，
(b)压制包衣双层片(如，参见美国专利号5,464,633)，
(c)含有溶蚀填料的胶囊(如，参见美国专利号5474784)，
(d)sigmoidal释放微丸(如，参考美国专利号5,112,621)和
(e)用pH依赖性聚合物包衣或含有pH依赖性聚合物的制剂，所述聚合物包括虫胶、邻苯二甲酸酯衍生物、聚丙烯酸衍生物和巴豆酸共聚物。
双重释放制剂可以将速释形式的活性化合物与另外的缓释形式的活性化合物结合。例如，用含有速释形式的eletriptan氢溴酸盐一水合物为一层，含有包埋在基质中的eletriptan氢溴酸盐一水合物(通过扩散或溶蚀释放)作为另外一层，可以形成双层片。双重释放制剂也可以将速释形式的活性化合物与脉冲释放的另外的活性化合物结合。例如，含有溶蚀填料的胶囊可以在初期释放活性化合物，在预定的时间段后，另外的活性化合物可以以速释或缓释的方式释放。
优选的药物双重释放模式包括：
(a)先速释，然后控释；
(b)先速释，然后0级释放(zero order)；
(c)先速释，然后sigmoidal释放；和
(d)双脉冲释放。
设计延迟释放制剂，给药后在预期时间内释放活性化合物。自延迟释放制剂中的释放可以是速释或缓释的方式。
控释制剂可以控制活性化合物的释放速率或释放时间或者使速率和时间都得到控制，它包括缓释、脉冲释放、双重释放和延迟释放制剂。
可以理解的是在此所参考的治疗包括治愈治疗、治标治疗和预防治疗。
通过下列实施例说明本发明。
实施例1
自eletriptan制备eletriptan氢溴酸盐一水合物
将eletriptan(2kg)溶于丙酮(24.2L)并过滤。用另外加入的丙酮(7.4L)和水(2.36L)稀释上述混合物。在约6小时的时间内分次加入冷却的(＜5℃)溴化氢在水(0.863kg)和丙酮(12.4L)中的48％(重量)的溶液混合物，同时在整个加入过程中维持温度低于25℃。用另外的丙酮(2.4L)将残留物洗涤到反应混合物中，从而保证氢溴酸溶液完全转移。在通过过滤收集获得的产物前，将产生的浆液制粒并冷却。用丙酮小心的洗涤上述产物，然后在水箱存在下，于减压和常温下干燥，得到eletriptan氢溴酸盐一水合物(1.75kg，70％)。在进一步使用前，将该物质研蘑。
1H-NMR(400MHZ，d6-DMSO)：δ＝10.90(1H，d，J＝2.2Hz)，9.35(1H，br s)，7.95(2H，d，J＝7.5HZ)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(2H，t，J＝7.5Hz)，7.38(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)，3.63(2H，m)，3.58(2H，br m)，3.24(1H，m)，3.06(1H，m)，2.95(2H，m)，2.86(1H，m)，2.83(3H，s)，2.00(1H，m)，1.90(2H，m)，1.70(1H，m)。
实测值：C，54.85；H，6.03；N，5.76。C22H29N2O3SBr理论值C，54.87；H，6.08；N，5.82％。
在后面的分析部分将提供PXRD、DSC、吸湿和IR数据。
实施例2
自eletriptan制备eletriptan氢溴酸盐一水合物
将eletriptan(1.9kg)溶于97.5∶2.5(体积比)的THF∶水(30L)溶液中并过滤。于15-25℃向上述溶液中加入氢溴酸(约48％(重量))的水(0.87kg)溶液。形成浓结晶浆液。于回流下将上述浆液加热约1小时。将上述浆液冷却至15-20℃并颗粒化最少1小时。将上述产物过滤并用THF(10L)洗涤得到eletriptan氢溴酸盐一水合物(2.3kg)。
所得分析数据与实施例1产物所得到的数据相同。
实施例3
自eletriptan制备eletriptan氢溴酸盐一水合物
将eletriptan(25g)溶于95∶5(体积比)的THF∶水溶液中并过滤。于15-25℃向上述溶液中加入氢溴酸(约48％重量)的水(10.7g)溶液。形成浓结晶浆液。于回流下将上述浆液加热约1小时。将上述浆液冷却至15-20℃。将上述产物过滤并用THF(50ml)洗涤得到eletriptan氢溴酸盐一水合物(28.4g，96％)。
所得分析数据与实施例1产物所得到的数据相同。
实施例4
经再处理eletriptan氢溴酸盐制备eletriptan氢溴酸盐一水合物
于加热回流下，将eletriptan氢溴酸盐(4.91g)溶于丙酮(10ml)和水(1.85m1)的混合物中。用丙酮(63.6ml)处理上述混合物，滴加约20分钟，然后冷却至室温。将上述混合物粒化过夜(16小时)，冷却至0-5℃并于此温度下再粒化1小时。将产生的固体过滤，用丙酮(3ml)洗涤并于减压和常温下干燥，得到eletriptan氢溴酸盐一水合物(4.8g)。
所得分析数据与实施例1产物所得到的数据相同。
实施例5
自eletriptan氢溴酸盐一水合物制备无水eletriptan氢溴酸盐
于回流下，将eletriptan氢溴酸盐一水合物(6.5g)的丙酮(97.5ml)浆液加热3小时，然后冷却并过滤。用丙酮(6.5ml)洗涤过滤得到的固体，减压干燥得到无水eletriptan氢溴酸盐(5.78g)。
图6显示通过下面分析部分(b)段的方法对该产物分析所得到的DSC热分析图谱。它与前面所获得的WO-A-96/06842中所描述的无水eletriptan氢溴酸盐的α型一致。
实施例6
自eletriptan氢溴酸盐一水合物制备无水eletriptan氢溴酸盐
于回流下，将eletriptan氢溴酸盐一水合物(1.0g)的甲苯(30ml)浆液加热。蒸馏除去等分的甲苯(5ml)，然后在低于回流温度下将上述混合物放置2-3小时。蒸馏除去另外等分的甲苯(5ml)。在约1小时内将残留的浆液冷却至室温，过滤收集产生的固体，于60℃减压干燥得到无水eletriptan氢溴酸盐(0.81g)。
图7显示通过下面分析部分(b)段的相似的方法对该产物分析所得到的DSC热分析图谱，但方法中所采用的样品的量为10mg、加热速率为40℃/分钟。这表明产物为无水eletriptan氢溴酸盐的α-型和β-型的混合物，两者均公开于WO-A-96/06842，前者最大吸热值(endotherm)在176℃，而后者最大吸热值在161℃。在该DSC分析中没有检测到eletriptan氢溴酸盐一水合物存在。
实施例7
eletriptan氢溴酸盐一水合物片剂的制备
每片含有：
eletriptan氢溴酸盐一水合物            100.629mg
微晶纤维素(Avicel PH102，商标)        182.371mg
乳糖(快速流动型(fast-flo))            92.000mg
交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-c-di-sol)    20.000mg
硬脂酸镁                              3.000mg
硬脂酸镁                              2.000mg
合计                                  400.000mg
将eletriptan氢溴酸盐一水合物与乳糖混合10分钟，然后加入微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。将上述混合物混合20分钟并通过500微米的筛过筛。将过筛后的物质再混合20分钟，加入第一部分的硬脂酸镁(0.75％w/w)。将上述混合物滚筒压紧并混合20分钟，然后加入第二部分的硬脂酸镁(0.50％w/w)。将上述混合物压制成片剂，每片含有80mg剂量的eletriptan。然后用为12％固体系统的OpadryOrange(商标)薄膜包衣材料(OY-LS-23016)以3.0％(w/w)进行薄膜包衣，之后用为5％溶液的Opadry Clear(商标)外层包衣材料(overcoat)(YS-2-19114-A)以0.5％(w/w)进行薄膜包衣。
分析数据
所获得的根据实施例1的方法制备的eletriptan氢溴酸盐一水合物的分析数据如下。
a)PXRD
采用装配有自动样品转换器、θ-θ测角仪、自动光束偏斜狭缝(beamdivergence slits)二级单色仪和闪烁计数仪的Siemens D5000粉末X-射线衍射仪测定粉末X-射线衍射(PXRD)图谱。
将粉末样品压缩进已经切割成硅晶片样本框的直径12mm、深0.25mm的孔洞，制备用于分析的样品。于40kV/40mA操作X-射线管，在样本旋转的同时采用铜K-α1X-射线(波长＝1.5046埃)照射。在2°-55°的2-θ范围内将设定为每0.02°间隔5次计数的测角仪以分级扫描(step-scan)模式进行分析。
图1显示所得的PXRD图谱。
表1显示图1的峰的排列，其中dA°为晶面间距的测定，l/li为相对强度的测定。
表1
   d     l/li    d   l/li    d   l/li   d   l/li    d    l/li
 10.76     3.6   4.337   11.8   3.165   17.0  2.407   8.5   2.010    11.1
 9.015     4.6   4.305   24.1   3.143   37.7  2.401   10.5   2.005    11.5
 7.697     4.4   4.164   4.7   3.110   10.2  2.370   23.9   1.988    15.4
 7.496     1.8   4.060   28.8   3.048   16.6  2.328   16.7   1.968    15.9
 7.084     12.0   4.048   27.0   3.040   11.5  2.324   13.1   1.958    13.1
 6.700     94.4   3.979   6.7   3.006   38.4  2.310   11.9   1.951    11.9
 6.507     7.8   3.941   21.6   2.959   8.5  2.305   10.7   1.929    11.4
 6.288     10.1   3.890   15.0   2.925   29.8  2.290   7.7   1.913    25.6
 5.849     45.4   3.847   91.8   2.889   8.9  2.271   15.2   1.908    21.2
 5.475     14.3   3.764   84.0   2.857   8.1  2.265   12.0   1.877    17.2
 5.377     7.3   3.738   25.4   2.797   11.9  2.229   11.8   1.872    14.9
 5.227     19.2   3.684   100.0   2.739   9.2  2.201   16.2   1.832    14.8
 5.093     4.4   3.569   19.1   2.719   14.3  2.190   19.7   1.827    14.9
 5.060     10.7   3.474   10.3   2.699   9.3  2.171   17.5   1.823    13.3
 4.735     12.0   3.351   10.2   2.629   20.5  2.152   14.4   1.792    11.1
 4.716     9.3   3.295   22.6   2.612   10.8  2.138   12.6   1.776    9.3
 4.697     15.3   3.264   40.3   2.564   17.3  2.096   10.5   1.762    10.4
 4.680     17.0   3.253   43.5   2.554   27.0  2.081   13.4   1.740    9.8
 4.502     36.9   3.241   40.3   2.532   8.9  2.066   7.3   1.734    10.9
 4.475     14.8   3.189   15.7   2.480   17.3  2.041   12.1   1.721    9.3
 4.435     35.1   3.178   15.0   2.468   15.2  2.024   13.8   1.701    9.6
b)DSC
采用配备有自动样品转换仪的Perkin-Elmer DSC-7仪器进行差示扫描量热法(DSC)。将约3mg的样品精确称重，置于50ml铝盘中并用有孔的盖卷曲-密封(crimp-sealed)。于40-220℃范围内，在氮气吹洗下，以20℃/分钟加热该样品。
图2显示所得到的DSC热分析图谱。
图2的DSC热分析图谱显示在103℃由于一水合物的脱水出现的宽吸热峰，然后于135℃有一个融化吸热峰。
C)吸湿
采用Surface Measurements Systems Ltd.，UK生产的DynamicVapour Sorption(DVS)自动吸附分析仪DVS-1仪器，测定eletriptan氢溴酸盐一水合物的吸湿。
将约25mg的eletriptan氢溴酸盐一水合物精确称重并置于样品盘中。将其暴露于范围在0-90％RH的湿度环境中。在0-15％RH的范围内、在15-90％RH的范围内采用15％RH梯度进行详细分析。分析温度为30℃，氮气流速为200cm3 min-1。
图3显示获得的eletriptan氢溴酸盐一水合物的吸湿等温线。该等温线显示约6％RH时样品保持为一水合物，但于0％RH时该物质丢失了其一水合物分子结构中所有的3.8％(w/w)的水。一旦形成一水合物，就很少吸湿，在10-90％RH的范围内只吸收了少于0.3％(w/w)的水。这些数据表明eletriptan氢溴酸盐一水合物基本上是不吸湿的。
d)IR
用配备有d-TGS检测器的Nicolet 800 FT-IR分光仪进行红外(IR)光谱测定。自样品制备的KBr片以2cm-1分辨率获得上述光谱。
图4和5显示所得到的IR图谱。
表2为图4和5的峰的列表，其中记录的为每一峰的波长(cm-1)。
表2
图4和5中的峰位置和强度数据
    cm-1    ％T     cm-1      ％T     cm-1      ％T
    406.9    76.26429.6    58.71456.6    70.18473.9    74.14497.1    61.84529.2    47.58553.9    61.60566.4    55.54592.2    64.48601.1    62.96606.2    64.21642.2    50.81665.0    62.00667.3    61.99689.1    44.63729.5    41.77747.8    42.52767.2    55.12793.0    61.03807.2    52.47822.0    61.968412     77.97852.8    82.78870.1    72.30876.3    75.82890.9    81.30926.3    75.29937.9    82.07     948.9     83.39970.5     80.26985.0     74.49997.3     68.841010.2    63.671017.4    67.601071.0    59.341085.7    36.281102.4    59.401141.0    22.801150.4    29.871178.5    74.001189.1    74.801241.0    50.561267.1    36.511287.8    37.311305.4    32.741328.5    62.221346.7    62.041353.4    63.401387.3    70.611408.8    65.761444.9    33.081458.1    56.131482.5    52.581549.0    85.241581.3    76.691611.6    76.36     1622.0    76.121646.6    70.941703.4    85.341827.7    84.611893.3    82.461913.9    83.221937.2    83.531978.6    82.082001.7    81.752676.9    48.342852.6    58.002864.6    58.532893.3    55.242921.4    50.362952.9    51.312971.5    54.942994.2    52.243013.8    54.843038.5    56.173054.5    58.053071.0    60.253079.6    60.083117.0    56273131.2    55.953246.0    31.563473.4    49.70
稳定性数据
1)于下列条件下，将eletriptan氢溴酸盐一水合物储存在纤维板转筒中的双层聚乙烯袋中：
25℃/60％RH放置9个月
30℃/60％RH放置9个月
40℃/75％RH放置6个月    (RH＝相对湿度)
在储存阶段结束时，产品的HPLC分析显示无降解发生。
2)于下列条件下，将实施例7制备的片剂批量储存在HDPE(高强度聚乙烯)瓶中：
25℃/60％RH放置9个月
30℃/60％RH放置9个月
40℃/75％RH放置6个月    (RH＝相对湿度)
在储存阶段结束时，产品的HPLC分析显示无降解发生。
两种稳定性实验的结果表明，eletriptan氢溴酸盐一水合物具有良好的稳定性。

Claims (17)

1.式(I)的eletriptan氢溴酸盐一水合物：
Figure A9981357900021
2.药用组合物，它含有权利要求1的eletriptan氢溴酸盐一水合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
3.权利要求1的eletriptan氢溴酸盐一水合物用作药物。
4.权利要求1的eletrptan氢溴酸盐一水合物在用于治疗对5-HT1受体选择性激动剂治疗有效的疾病或症状的药物制备中的用途。
5.权利要求4的用途在于治疗对5-HT1B/1D受体选择性激动剂治疗有效的疾病或症状。
6.权利要求1的eletriptan氢溴酸盐一水合物在治疗下述疾病或症状的药物制备中的用途，所述疾病或症状选自：偏头痛、复发性偏头痛、高血压、抑郁症、呕吐、焦虑症、饮食障碍(eating disorder)、肥胖、药物成瘾、偏头神经痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛和与血管障碍有关的头痛。
7.权利要求6的用途在于治疗偏头痛或复发性偏头痛。
8.治疗哺乳动物中对5-HT1受体选择性激动剂治疗有效的疾病或症状的方法，它包括用有效量的权利要求1的eletriptan氢溴酸盐一水合物治疗所述哺乳动物。
9.权利要求8的方法，该方法用于治疗对5-HT1B/1D受体选择性激动剂治疗有效的疾病或症状。
10.治疗哺乳动物的下述疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自：偏头痛、复发性偏头痛、高血压、抑郁症、呕吐、焦虑症、饮食障碍、肥胖、药物成瘾、偏头神经痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛和与血管障碍有关的头痛，该方法包括用有效量的权利要求1的eletriptan氢溴酸盐一水合物治疗所述哺乳动物。
11.权利要求10的方法，该方法用于治疗偏头痛或复发性偏头痛。
12.制备权利要求1的eletript氢溴酸盐一水合物的方法，它包括用溴化氢或其来源处理在水中或在含有足量水的有机溶剂中的eletriptan溶液，以促进所需一水合物的形成。
13.权利要求12的方法，其中有机溶剂为四氢呋喃或丙酮。
14.权利要求12或13的方法，其中溴化氢以水溶液的形式使用。
15.制备权利要求1的eletriptan氢溴酸盐一水合物的方法，它包括自水中或自含有足量水的有机溶剂中结晶出任何其他形式的eletriptan氢溴酸盐或其混合物，以促进所需一水合物的形成。
16.权利要求15的方法，其中有机溶剂为丙酮。
17.制备无水eletriptan氢溴酸盐的方法，它包括将eletriptan氢溴酸盐的任何水合物形式，优选权利要求1的eletriptan氢溴酸盐一水合物或其混合物进行脱水。
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