UA68402C2 - Eletriptan hydrobromide monohydrate, pharmaceutical composition, method of treatment (variants), method for synthesis of eletriptan hydrobromide monohydrate (variants) and method for preparing anhydrous eletriptan hydrobromide - Google Patents
Eletriptan hydrobromide monohydrate, pharmaceutical composition, method of treatment (variants), method for synthesis of eletriptan hydrobromide monohydrate (variants) and method for preparing anhydrous eletriptan hydrobromide Download PDFInfo
- Publication number
- UA68402C2 UA68402C2 UA2001053569A UA2001053569A UA68402C2 UA 68402 C2 UA68402 C2 UA 68402C2 UA 2001053569 A UA2001053569 A UA 2001053569A UA 2001053569 A UA2001053569 A UA 2001053569A UA 68402 C2 UA68402 C2 UA 68402C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- eletriptan hydrobromide
- eletriptan
- monohydrate
- hydrobromide monohydrate
- item
- Prior art date
Links
- BORDVONYOHPTGR-JQDLGSOUSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole;hydrate;hydrobromide Chemical compound O.[Br-].C[N@H+]1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BORDVONYOHPTGR-JQDLGSOUSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 229960003470 eletriptan hydrobromide Drugs 0.000 title claims description 21
- UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N eletriptan hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N 0.000 title claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 claims description 17
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 claims 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- -1 monohydrate eletriptan hydrobromide Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical class C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується похідних індолу. Більш детально, даний винахід стосується моногідрату гідроброміду 2 елетриптану, способів його одержання, способів його перетворення у безводний гідробромід елетриптану, використання і композицій, що містять моногідрат.
Елетриптан, 3-(1-метилпіролідин-2(К)-іл|метил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індол, має формулу: снь
Зо зи б СТО
Н і розкритий у УУО-А-92/06973. Елетриптан класифікується як агоніст рецепторів 5-НТ вир і особливо корисний для лікування мігрені і для запобігання повторення мігрені. 15 Безводні форми солей альфа - і бета-гідроброміду елетриптану розкриті в УУО-А-96/06842.
МУО-А-99/01135 (РСТ/ЕРО8/04176) розкриває фармацевтичні прописи, включаючи гемісульфат елетриптану і кофеїн.
Як попередньо згадано, УХО-А-96/06842 описує безводні поліморфні форми солей альфа-і бета-гідроброміду елетриптану. Проблема, адресована відповідно до винаходу, розкритим там, полягає в тому, щоб одержати 20 форму солі елетриптану, між іншим, стабільну і по суті негігроскопічну. Ця проблема вирішена шляхом забезпечення стабільності безводної альфа- форми гідроброміду елетриптану. Стверджується, що, розкрита там безводна бета-форма гідроброміду елетриптану, не може утворювати прийнятні тверді форми дозування препарату, тому що вони нестабільні і мають тенденцію піддаватись поліморфному перетворенню до альфа форм, попередньо описану при спробі подальшої обробки. с 25 Проблема, адресована відповідно до існуючого винаходу полягає в тому, щоб забезпечити стабільну, негігроскопічну, кристалічну форму гідроброміду елетриптану, що має прийнятну розчинність і її о характеристики, і яка може бути економічно виготовлена і оброблена, щоб забезпечити прийнятні тверді форми дозування препарату.
Ця проблема непередбачено була вирішена відповідно даним винаходом, що забезпечує, в одному аспекті с 30 моногідрат гідроброміду елетриптану. Моногідрат гідроброміду елетриптану має формулу (1): о 80; Й Її»
СГ Мб «нвгонЮ « й со 35 Моногідрат гідроброміду елетриптану, найбільш переважно, стабільний при нормальних умовах і, по суті, с негігроскопічний. Також включеним у межах даного винаходу - радіомічені похідні і будь-які інші ізотопні варіації моногідрату гідроброміду елетриптану.
Повинно бути відзначено, що УУО-А-96/06842 не розкриває одержання моногідрату гідроброміду елетриптану. Безводні альфа форми гідроброміду елетриптану, згадані там, є по суті негігроскопічними при « 70 бормальних умовах, як демонструється описаними результатами тесту на гігроскопічність. Ці результати -в показують, що максимум абсорбції -1.23905 від ваги води при витримці протягом 4 тижнів при 40"С і відносній с вологості 9096, що є надзвичайними умовами (абсорбція 3.995 від ваги води безводного гідроброміду :з» елетриптану було потрібно б, щоб утворити моногідрат гідроброміду елетриптану у цьому експерименті).
Навпаки, безводні бета-форми гідроброміду елетриптану згадані там, визначені як нестабільні і піддаватись до 415 поліморфного перетворення до альфа-форм при подальшій обробці. УУО-А-96/06842 тому не розкриває о стабільну форму моногідрату гідроброміду елетриптану.
Моногідрат гідроброміду елетриптану був несподівано одержаний обробкою розчину елетриптану у воді або со в прийнятному органічному розчиннику, що містить достатню кількість води, щоб полегшити утворення ї» необхідного моногідрату, з гідробромідом або прийнятним джерелом його, наприклад бромідом амонію, що 50 забезпечує утворення згаданого моногідрату. В другому аспекті заявлений винахід охоплює спосіб одержання («в моногідрату гідроброміду елетриптану. Переважними органічними розчинниками для використання в цьому
Кз процесі є водозмішувальні або водонезмішувальні розчинники, такі як тетрагідрофуран, ацетон, метилетилкетон, 1,2-диметоксиетан, метилізобутилкетон, етилацетат та С--Сі4 апканол (наприклад ізопропанол). Найбільш переважними органічними розчинниками є тетрагідрофуран і ацетон. Розчин елетриптану може бути оброблений гідробромідом у газоподібній формі або у формі прийнятного розчину, наприклад розчинного у воді, оцтовій кислоті, ацетоні або ТГФ. Переважно використовується концентрований (наприклад. 4895 чи 62 вагабдо) розчин (Ф) гідроброміду у воді. У випадку використання не водних джерел гідроброміду, вода повинна бути присутня в г реакційній суміші. Альтернативно, бромід аммонію може використовуватися як джерело гідроброміду, що утворює розчин в присутності води. во У третьому аспекті даного винаходу було непередбачено встановлено, що будь-яка форма гідроброміду елетриптану інша, ніж моногідрат, включаючи суміші їх, може бути перетворена до моногідрату гідроброміду елетриптану кристалізацією з води або з придатного органічного розчинника, що містить достатню кількість води, щоб полегшити утворення необхідного моногідрату. Прийнятні органічні розчинники включають ацетон, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксиетан і С4-С; алканол, наприклад метанол. ве У четвертому аспекті даного винаходу було встановлено, що будь-яка гідратована форма гідроброміду елетриптану, включаючи моногідрат гідроброміду елетриптану або суміші їх, можуть бути перетворені(конвертовані) до безводного пдроброміду елетриптану при придатних умовах дегідратації. Придатні умови включають ресуспедування в або кристалізацію з прийнятного органічного розчинника, необов'язково з нагріванням. Маленькі кількості води допускаються в органічному розчиннику, використовуваному в цьому процесі. Такі умови дегідратації можуть необов'язково включати дистиляцію або азеотропну дистиляцію органічного розчинника, використовуваного для видалення води, зв'язаної з гідратом. Переважні органічні розчинники для використання в цьому процесі включають толуол, ацетон, тетрагідрофуран та ацетонітрил. Інші придатні органічні розчинники включають етанол, н-прпанол, ізопропанол, трет-бутанол, промисловий метильований спирт, метилетилкетон, метилізобутилкетон, етилацетат, н-бутилацетат, циклогексан, 70 трет-аміловий спирт, ксилен і дихлорметан. Альтернативно, ці перетворення можуть бути здійснені висушуванням гідрату, наприклад моногідрату пдроброміду елетриптану, або під зменшеним тиском та/або при підвищених температурах, чи в навколишнім середовищі з низькою вологістю.
Моногідрат гідроброміду елетриптану може використовуватися для лікування хвороби або стану, для яких показані селективні агоністи 5-НТ. рецепторів, і особливо 5-НТ/в//д рецепторів. Такі стани включають мігрень, /5 рекурентну мігрень, гіпертензію, депресію, блювоту, занепокоєння, розлади харчування, ожиріння, медикаментозне зловживання, "гістаміновий" головний біль, біль, хронічну пароксизмапьну гемікранію і головний біль, пов'язаний із судинними розладами.
Моногідрат гідроброміду елетриптану може призначатися самостійно, але взагалі призначається в домішці з придатним фармацевтичними екціпієнтами, розчинниками чи носіями, вибраними відповідно шляху введення і 2о стандартної фармацевтичної практики.
Наприклад, моногідрат гідроброміду елетриптану може призначатися орально або сублінгвально у формі таблеток, капсул, овул, еліксирів, розчинів або суспензій, що можуть містити коригенти органолептичних властивостей і, які можуть бути утворені як композиції миттєвого або контрольованого вивільнення, або у вигляді швидкорозчинних композицій. с
Такі таблетки можуть містити екціпієнти: мікрокристалічну целюлозу, лактозу, цитрат натрію, карбонат кальцію, двозаміщений фосфат кальцію і гліцин; дезінтегратори, такі як крохмаль, кроскармелоза натрію і і) деякий комплекс силікатів і, зв'язуючи, такі як полівінилпіролідон, сахароза, желатин та акацієва камедь.
Додатково, змащувальні агенти типу магнію стеарату, гліцерилбенгенату і тальку можуть бути включені.
Тверді композиції подібного типу можуть також використовуватися як наповнювачі желатинових капсул. с Переважними екціпієнтами у цьому відношенні є лактоза, або молочний цукор, також як і високомолекулярний поліетиленгліколь. Для водних суспензій та/або еліксирів, моногідрат гідроброміду елетриптану може бути о скомбінований з різними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, фарбниками, з емульгаторами та/або («р суспенгаторами і з розчинниками типу води, етанолу, пропіленгліколю, гліцерину та їх комбінацій.
Моногідрат гідроброміду елетриптану може також бути введений парентерально, наприклад, со внутрішньовенно, інтраперитоніально, інтратекально, інтравентрикулярно, інтрастернально, інтракраніально, «о внутрішньом'язово чи підшкірно, або може вводитись інфузійно. Краще використовувати у формі стерильного водного розчину, що може містити інші речовини, наприклад, достатню кількість солей або глюкози для ізотонування. Водні розчини повинні бути відповідно забуферовані (переважно до рН від З до 9), якщо необхідно. Виготовлення придатних парентеральних форм при стерильних умовах виконується стандартними « фармацевтичними методами, відомими спеціалістам у даній галузі. з с Для орального і парентерального призначення людським пацієнтам щоденний рівень дозування моногідрату гідроброміду елетриптану буде звичайно від 0.1 до 4мг/кг (однією або розподіленою дозою). ;» Такі таблетки чи капсули елетриптану гідроброміду моногідрату можуть містити від 5 до 240мг активного інфедієнту, переважно від 5 до 100мг, для призначення однократно, двократно або більше. Лікар у будь-якому випадку визначить фактичне дозування, що буде найбільш придатне для будь-якого індивідууму, і буде
Ге» варіюватись в залежності від віку, ваги і реакції даного пацієнта, Вищезгадані дозування є типовими в більшості випадків. Можуть, звичайно, матися індивідуальні випадки, де потрібно збільшення або зменшення бо діапазонів дозування , і такі - у межах цього винаходу. їх Моногідрат гідроброміду елетриптану може також призначатися інтраназально або інгаляцією і зручно Вивільняються у формі сухого порошкового інгалятора, чи аерозольного спрея, представленого балоном під о тиском чи контейнером з пульверизатором з використанням придатного пропеллента, наприклад
Із дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, пдрофторалкану типу 1,1,1,2-тетрафторетану (НЕА 134А Гторгова марка) чи 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропану (НЕА 227ЕА (торгова маркаї), диоксиду вуглецю або іншого придатного газу. 5Б У випадку аерозольного балону під тиском, одиниця дозування може бути визначена, за допомогою клапану для вивільнення визначеної кількості. Балон під тиском чи контейнер з пульверизатором можуть містити розчин (Ф, або суспензію активної сполуки, наприклад використовуючи суміш етанолу і пропеленту як розчинник, котрий ка може додатково містити змащувач, наприклад триолеат сорбітану. Капсули і картриджі (виготовлені, наприклад з желатину) для використання в інгаляторі чи інсуффляторі може бути утворений у вигляді суміші моногідрату во гідроброміду елетриптану і придатної порошкової основи типу лактози чи крохмалю. Альтернативно, моногідрат гідроброміду елетриптану може призначатися інтаназально вивільненням однієї або більше доз з балону не під тиском (пристрій типу насоса).
Альтернативно, моногідрат гідроброміду елетриптану може призначатися у формі суппозиторію або пессарію, або може застосовуватися місцево у формі лосьона, розчину, крему, мазі, або присипки. Моногідрат 65 підроброміду елетриптану може також призначатись трансдермально за допомогою пластиру.
Для місцевого застосування на шкіру, моногідрат гідроброміду елетриптану може бути утворений як придатна мазь, що містить активну сполуку, суспендовану або розчинену у, наприклад, суміші з однією або більшою кількістю: мінерального масла, рідкого парафіну, білого парафіну, пропіленгліколю, поліоксипропіленового, поліоксиетиленового співполімеру, воску для емульгування і води. Альтернативно, може бути утворений як придатний лосьон або крем, суспендований або розчинений у, наприклад, суміші однієї або більшої кількості: мінерального, масла, моностеарату сорбітану, поліетиленгліколю, рідкого парафіну, полісорбату 60, воску цетилового ефіру, цетеарилового спирту, 2-октилдодеканолу, бензилового спирту і води.
Придатні прописи моногідрату гідроброміду елетриптану подібні, розкритим в УУО-А-92/06973,
МУО-А-96/06842 і М/О-А-99/01135. Переважні прописи моногідрату гідробромщу елетриптану, особливо для /о0 Використання в запобіганні рекуррентної мігрені включають прописи подвійного-, постійного-, контрольованого-, уповільненого- чи пульсового вивільнення.
Форми дозування постійного вивільнення призначені для постійного вивільнення моногідрату гідробромщу елетриптану у шлунково-кишковому тракті пацієнта протягом часу після призначення дозованої форми пацієнту.
Придатні дозовані форми включають: (а), в яких моногідрат гідроброміду елетриптану є вкладеним у матрицю з якої вивільнення іде дифузійно або шляхом ерозії, (в), в яких моногідрат гідроброміду елетриптану представлений у формі мултичастинкоивого ядра, яке вкрите мембраною з контролем швидкості; (с), в яких моногідрат гідроброміду елетриптану представлений дозованою формою, що містить покриття, Непроникне для препарату і, де вивільнення відбувається через апертуру, і (д), в яких моногідрат гідроброміду елетриптану вивільняється через напівпроникну мембрану, дозволяючи препарату дифузувати поперек мембрани через заповнені рідиною пори в середині мембрани.
Фахівець в даній галузі оцінив би, що деякі з вищезгаданих засобів досягнення постійного вивільнення можуть бути об'єднані, наприклад, матриця, що містить активну сполуку може бути утворена у вигляді с Мультичастинок та/або з непроникним покриттям, забезпеченим апертурою.
Прописи пульсового вивільнення призначені для пульсового вивільнення активної сполуки протягом і) тривалого часу після призначення пацієнту форми дозування. Вивільнення може бути миттєвим або постійним.
Затримка вивільнення може бути досягнута вивільненням препарату у певних відділах шлунково-кишкового тракту або вивільненням препарату у попередньо визначений час. Прописи пульсового вивільнення можуть бути су зо У формі таблеток або мультичастинок, або комбінації обох. Придатні форми дозування включають: (а) форми вивільнення, що ініціюються осмотичним потенціалом (див. патент США 3,952,741). о (в) таблетки з двошаровим вкриттям (див. патент США 5,464.633), «г (с) капсули з вмістом, що піддається ерозії (див., патент США 5,474,784), (д) пілюлі сигмоїдального вивільнення (наприклад, як згадано в патенті США 5,112,621) і со (є) прописи з вкриттям, що містять залежні від рН полімери, включаючи шелак, похідні фталату, «о співполімери похідних поліакрилової та кротонової кислот.
Прописи з подвійним вивільненням можуть поєднувати активну сполуку у формі миттєвого вивільнення з додатковою активною сполукою у формі постійного вивільнення. Наприклад, двошарова таблетка може бути утворена з одним шаром, що містить моногідрат гідроброміду елетриптану у формі миттєвого вивільнення і « інший шар, що містить моногідрат гідроброміду елетриптану вкладений у матрицю, з якої вивільнення з с відбувається дифузією чи ерозією. Прописи з подвійним вивільненням можуть також поєднувати активну сполук у формі миттєвого вивільнення з додатковою активною сполукою у формі пульсового-вивільнення. Наприклад, ;» капсула з вмістом, що піддається ерозії могла вивільняти активну сполуку спочатку і після попередньо визначеного періоду, далі активна сполука може доставлятись у формі миттєвого вивільнення або постійного.
Переважні препарат подвійного профілю вивільнення включає: б (а) миттєве вивільнення, з наступним контрольованим вивільненням; (в) миттєве вивільнення, з наступним вивільненням нульового порядку; бо (с) миттєве вивільнення, з наступним сигмоїдальним вивільненням; і їх (д) подвійне пульсове вивільнення.
Прописи уповільненого вивільнення призначені для вивільнення активної сполуки у попередньо визначений о час після призначення. Вивільнення з прописів уповільненого вивільнення може бути у формі миттєвого
Із вивільнення або постійного.
Прописи контрольованого вивільнення надають контроль щодо швидкості вивільнення активної сполуки або часу вивільнення, або обох, і включають прописи постійного, пульсового, подвійного і уповільненого вивільнення. 5Б Повинно прийматись до уваги, що всі посилання тут до лікування включають куративме, паліативне і профілактичне лікування.
Ф) Винахід ілюстрований наступними прикладами. ка ПРИКЛАД 1
Одержання моногідрату елетоиптану гідроброміду з елетриптану во Елетриптан (2кг) розчиняли в ацетоні (24,2л) і фільтрували. Суміш в подальшому розбавляли з ацетоном (7,4 л) і додавали воду (2,3бл). Додавали охолоджену («57С) суміш 4895-ного розчину гідроброміду у воді (0.863кг) і ацетону (12.4л) порціями протягом 6 годин, підтримуючи температуру нижче 257С протягом додавання. Повне перетворення розчину гідроброміду забезпечували промивання залишку в реакційній суміші з подальшим використанням ацетону (2,4л). Одержану суспензію гранулювали і охолоджували перед збиранням продукту, 65 який виділяли фільтрацією. Продукт ретельно промивали з ацетоном і потім сушили під зменшеним тиском і в навколишній температурі при наявності водного резервуару, щоб одержати моногідрат гідроброміду елетриптану (1,75кг, 7090). Цей матеріал потім гранулювали перед подальшим використанням. 7"Н-ЯМР (400Мгц, ас-ДМСО): дельта - 10,90 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 9,35 (1ІН, ш с), 7,95 (2Н, д, 9-7,5Гц), 7,76 (ІН, т, 9-7,5Гщ), 7,66 (2Н, т, 9У-7,5ГЦ), 7,38 (1Н, с), 7,24 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 7,23 (ІН, д, 9У-2,2Гц), 6,92 (ІН, дд, 9У-8,3,1,4Гц), 3,63 (2Н, м), 3,58 (2Н, ш м), 3,24 (ІН, м), 3,06 (1Н, м), 2,95 (2Н, м), 2,86 (1Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,00 (1Н, м), 1,90 (2Н, м), 1,70 (1Н, м).
Знайдено: С, 54,85; Н, 6,03; М, 5,76.
Розраховано для: Со2НооМ»2ОзЗВг - С, 54,87; Н, 6,08; М, 5,8290.
Порошкова рентгенограма, диференційна скануюча калориметрія, вологопоглинання і дані ІЧ, проведені в 70 розділі Аналітичні дані, що ідуть далі.
ПРИКЛАД 2
Одержання моногідрату гідроброміду елетриптану з елетриптану
Епетриптан (1,9кг) розчиняли у розчині 97,5:2,5, в обсязі ТГФ:івода (ЗОл) і фільтрували. Розчин гідроброміду (приблизно 4890-ного) у воді (0,87кг) додавали до розчину при 15-257"С. Формували щільну 75 Кристалічну суспензію. Суспензію кип'ятили протягом приблизно однієї години. Суспензію охолоджували до 15-207С7 ії гранулювали принаймні 1 годину. Продукт фільтрували і промивали з ТГФ (10л), щоб одержати моногідрат гідроброміду елетриптану (2,3кг).
Одержані дані Аналітичного аналізу відповідають одержаному продукту Прикладу 1.
ПРИКЛАД З
Одержання моногідрату гідроброміду елетриптану з елетриптану
Епетриптан (25г) розчиняли у розчині 95:5, об'ємне співвідношення, ТГФ:вода і фільтровали. До розчину при 15-25" додавали розчин гідроброміду (приблизно 48905-ного) у воді (10,7г). Утворювалась щільна кристалічна суспензія. Суспензію кип'ятили протягом приблизно однієї години. Суспензію охолоджували до 15-25". Продукт фільтрували і промивали ТГФ (50мл) з одержанням моногідрату гідроброміду елетриптану (28,4г, 9690). Га
Одержані дані Аналітичного аналізу відповідають одержаному продукту Прикладу 1.
ПРИКЛАД 4 і)
Одержання моногідрату гідроброміду елетриптану з гідроброміду елетриптану
Пдробромід елетриптану (4,91г) розчиняли у суміші ацетону (1Омл) і води (1,85мл) і кип'ятили. Суміш обробляли ацетоном (63,бмл), додаючи його по краплям протягом приблизно 20 хвилин, і потім охолоджували Ге до кімнатної температури. Суміш гранулювали протягом ночі (16 годин), охолоджували до 0-57 і гранулювали при цій температурі протягом години. Одержану тверду речовину фільтрували, промивали ацетоном (3 мл) і о потім сушили при пониженому тиску і при кімнатній температурі з одержанням моногідрату гідроброміду «І елетриптану (4,8Гг).
Одержані дані Аналітичного аналізу відповідають одержаному продукту Прикладу 1. со
ПРИКЛАД 5 Ге)
Одержання безводного гідроброміду елетриптану з моногідрату елетриптану гідроброміду
Суспензію моногідрату гідроброміду елетриптану (6,5г) в ацетоні (97,5мл) кип'ятили протягом трьох годин і потім охолоджували і фільтрували. Відфільтровану тверду речовину промивали ацетоном (б,5мл) і сушили при « пониженому тиску з одержанням безводного гідроброміду елетриптану (5,78Г).
Фігура 6 зображає О5С термограму, одержану для цього продукту за методом параграфа (Б) Аналітичного (ЩО с розділу нижче. Ці дані відповідають даним, що були описані раніше для альфа-форми безводного гідроброміду ц елетриптану, що приведені в заявці УМО-А-96/06842. "» ПРИКЛАД 6
Одержання безводного гідроброміду елетриптану з моногідрату елетриптану гідроброміду
Суспензія моногідрату гідроброміду елетриптану (1,0г) кип'ятили в толуолі (ЗОмл). бмл толуолу видаляли
Ге») дистиляцією і протягом 2-3 годин температуру суміші підтримували нижче температури кипіння. Дистиляцією видаляли ще 5мл толуолу. Суспензію, що залишилась охолоджували до кімнатної температури приблизно одну со годину і одержану тверду речовину збирали фільтруванням і сушили при пониженому тиску при 60"С, «» одержуючи безводний гідробромід елетриптану (0,81г).
Фігура 6 зображає диференційну скануючу калориметрію, одержану для цього продукту за методом о параграфа (Б) Аналітичного розділу нижче за винятком того, що вага зразка була 1Омг, який нагрівали зі
Кз швидкістю 40"С/хвилину. Це показує, що продукт є сумішшю альфа- і бета-форм безводного гідроброміду елетриптану, обидва з яких описані в заявці ММО-А-96/06842, перший максимум ендотерми знаходиться при 17670 і останній максимум ендотерми - при 1617Сб. Не очевидна присутність моногідрату гідроброміду елетриптану при детектуванні в нього за допомогою диференційного скануючого аналізу.
ПРИКЛАД 7 о Одержання прописи таблетки моногідрату гідроброміду елетриптан
Іо) Кожна таблетка, щоб містити: во 5
Моногідрат гідроброміду елетриптану змішували з лактозою протягом 10 хвилин і потім з мікрокристалічною целюлозою і додавали кроскармелози натрій. Суміш змішували протягом 20 хвилин і просіювали крізь сито з розміром отворів 500 мікрон. Просіяний матеріал перемішували протягом наступних 20 хвилин і додавали першу 9 порцію стеарату магнію (0,759о ваг/ваг). Суміш гранулювали і перемішували протягом 20 хвилин, потім додавали другу частину стеарату магнію (0,5095 ваг/ваг). Суміш пресували в таблетки, кожна з яких містила 80 мг елетриптану. Таблетки покривали плівкою, використовуючи пристрій для нанесення плівки Орадгу Огапде (торгова марка) і плівку (0У-І 5-23016), що представляла 1295 систему твердих речовин з 3,095 ваг/ваг з подальшим покриттям Ораагу Сіеаг (торгова марка) (у5-2-19114-А) у вигляді 5 95 розчину 0,5 9о ваг/ваг.
ТО АНАЛІТИЧНІ ДАНІ
Аналітичні дані, отримані для моногідрату гідроброміду елетриптану і приготованого за способом Прикладу 1, представленого нижче. а) РХКО
Рентгенівська дифракційна (РХКО) картина порошку визначалася порошковим рентгенівським т5 дифрактометром ЮО5000 фірми Сіменс, оснащеним автоматичним перетворювачем зразку, кутомірним гоніометром, прорізами для автоматичного відхилення променів, вторинним монохроматором та сцинтиляційним лічильником.
Зразок для аналізу готувався шляхом заповнення порошку канавки з діаметром 12 мм та глибиною 0,25 мм, що була сформована в підкладинці зразка кремнієвої вафлі. Зразок під час обертання опромінювався 20 рентгенівськими променями з ізотопу міді К-альфаі (довжина хвилі - 1,5046 Ангстрем) за допомогою рентгенівської трубки, що працювала при 40кВ/40мА.
Фігура 1 зображає отриману картину РХКО.
Таблиця 1 відображає роздруки максимумів для Фігури 1, в яких аА є вимірюванням міжплощинної віддалі, а в ІЛ, є вимірюванням відносної напруженості. сч о см з Фо ій со зв о
БвізаБаВит зв овво 89 2211521 506|212 ч 4 З с . »
Ф авволто32вз 435 ДБ ото 20ви 13417098. аБо2зве|зои 03 2532 89 2055 73 113105 со їх лазБ ЗБ зи Бо 2468152 224 Зв тот 9 о Рв
Кз Диференціална сканувальна калориметрія (05С) здійснювалась з використанням приладу О50-7
Перкіна-Епмера, оснащеного автоматичним перетворювачем зразка. Приблизно З мг зразка точно зважували у 50 мікролітровій алюмінієвій чашці та герметизувалися без пайки перфорованою кришкою. Зразок нагрівався в азотному середовищі зі швидкістю 20"С/хвилину в діапазоні температур 407-22076.
Фігура 2 відображає отриману термограму О5С. іФ) Термограма ОС на Фігурі 2 відображає широку ендотерму при 103"С, що є наслідком дегідратації ко моногідрату, яка слідує після ендотерми плавлення при 13570. с) Вологопоглинання во Вологопоглинання моногідрату гідроброміду елетриптану визначали з використанням прибору Бупатіс
Мароиг бЗогріоп (05) Ашотаїйеа бЗогріоп Апаїузег Моде! 0М5-1, виготовленого Зипосе Меазигетепів Ца., Ок.
Приблизно 25мг моногідрату гідроброміду елетриптану точно зважували у чашці зразка. Цю кількість речовини поміщали у вологе місце, в якому вологість змінювалася в діапазоні 0-9090КН. Детальний аналіз проводився в діапазоні від 0 до 1595КН з використанням кроків величини 1590КН у діапазоні від 15 до 9090КН. 65 Температура аналізу становила 302С з об'ємною витратою потоку азоту 200см3/хв".
Фігура З відображає ізотерму вологопоглинання, отриману для моногідрату гідроброміду елетриптану. Ця ізотерма відображає те, що при більш ніж 690КН зразок залишається моногідратом, але при О90КН матеріал втрачає всі 3,895 ваг/ваг води, зв'язаних з молекулярною структурою моногідрату. Досить незначна додаткова вологість сорбується після утворення моногідрату і менш ніж 0,395 ваг/ваг води сорбується в діапазоні вологості 10-О9096КН.
Ці дані відображають той факт, що моногідрат гідроброміду елетриптану є по суті негігроскопічним.
ІК
Інфрачервону (ІЧ) спектроскопію здійснювали за допомогою спектрометра, Місоїе( 800 ЕТ-ІК, оснащеного детектором а-ТО5. Спектр досягався при роздільній здатності 2см"! на КВч дископодібному зразку. 70 Фігури 4 та 5 відображають отриманий ІЧ спектр.
Таблиця 2 надає роздрук максимумів для Фігур 4 та 5, в яких записано для кожного максимуму хвильове число (см"). ів 20 сч 25 о ся то о
З со щі о « ю о -
І» 823 те іБВТЗ 76691 зле | ваот віє | тає (22)
ДАНІ СТАБІЛЬНОСТІ
(ее) 1) Моногідрат гідроброміду елетриптану зберігався у подвійних поліетиленових пакетах всередині дерев'яної 1» бочки при наступних умовах: 257"С/6090КН протягом 9 місяців («в) 50 З30"С/6090КН протягом 9 місяців
Кз 40"С/7590КН протягом 6 місяців (КН :- відносна вологість)
Аналіз НРІ С продуктів під кінець періодів зберігання не відображав ознак розкладу. 2) Партія таблеток, підготовлених згідно з Прикладом 7, зберігалася в пляшечках НОРЕ (поліетилен з великою густиною) при наступних умовах: 257"С/6090КН протягом 9 місяців
ГФ) З30"С/6090КН протягом 9 місяців з 40"С/7590КН протягом 6 місяців (КН :- відносна вологість)
Аналіз НРІ С таблеток під кінець періодів збереження не відображав ознак розкладу.
Результати обох тестів на стабільність вказують, що моногідрат гідроброміду елетриптану виявляє гарну бо стійкість. б5
Фігура 1
Зразок порошкової рентгенограми для моногідрату гідроброміду елетриптану с щи о ТТ ; т . сч 2 10 20 зо 40 бо (8) 2-Тпега - бсаіе
Фігура 2 с це : (ав)
Диференційна скануюча капориметрія для моногідрату гідроброміду елетриптану « с (Се) мо
Ц « ва в)
Фу» в! І а - "а
В зо 5 4
Ф е за бо о г» 12 о ов то тва чо лавка т50а 175.4 200,5 що) Температура с
Ф) ко бо 65
Фігура З
Ізотерма вологопоглинання для моногідрату гідроброміду елетриптану прі З0ОС 4 1 ' 1 ' з 1 1 т ' . 1 ' ' 1 . 1 ' ' ' ; 170 35 1 ' І ' ' ' 1 ' 1 ' ' ' ' ' ' ' ' 1 з ' ' ' ' ' ' 1 ' '
Е : : : ' : | ' ' : і. 1 І! 1 г. 25 ' « ' ' ' ' Н ' и г ' ' ' , , ' ' ' ,
Е : ; ! : ' є . ' , ' ' ' ' 4 і 8 з Е ! ' ' ! ' ; ' Е їй ' ' ' : , ' ' : : 1 ' ' І! ' к ' ' ІЗ 1 1 1 1 1 ' І . Е Е 1 ' ' ' 1 ' ' ' ' ' 05 ' . : : ' ' ' Н ' ' . « ' ' І , ' ' й ' ' |! ' ' 1 ' ' 1 о чо 20 зо 40 БО во то во 50
Бопогопоглинання (КН
Фігура 4 с
ІЧ спектр моногідрату гідроброміду елетриптану (4000-400 см") Ге) во сч й о і ІТ ІЯ | чІ 60 І й
НИ у | с | | | (Се)
І
40 - 4000 зо 2000 1000 с Коефіцієнт ) Довжина ч-:сот ЗСВОМ. и пропускання хвилі (см-1) п » Фігура 5
ІЧ спектр моногідрату гідроброміду елетриптану (1800-400 см") (22) со во
ЧК» (ав)
І» о ! ! ко во 1500 1000 500
Коефіцієнт / Довжина ч-хХоот З5СВОЦ. пропускання хвилі (см-1) б5
Фігура Є
Термограма диференційної скануючої калориметрії для прикладу 5 2:9 ТТ нини 2254 !
І тв і 2аа й
ЩІ ! шо 82 | '
Ех Н І мо мо і й
Е 120 ! ! х
Я оо І
Е во 1 во - чо за КС -- по с 2 Шо 0 ВИ й о 750 103 1210 1віо 1750 а
Тампература (С)
Фігура 7 с
Зо Термограма диференційної скануючої | «в) капориметрії для прикладу б « с (Се) во - Я Ж «Я Я Я Я т Я 55 «
БО звіс 452 ЦІ т с ж 400 І | І
ЕЗ ч що з5а » х
І це й
Б зво | ' ' 5 і ' б с 200 | і як со 160 ттес ве 5а ! о во З -54 І о) т5а 1000 1250 15020 175.0 20020
Температура (СУ о
Claims (17)
1. Моногідрат гідроброміду елетриптану формули (1): 60 б5 сн, о і 2 «М й | й "НВг.нН,О ІМ н
2. Моногідрат гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1 для використання як ліків.
3. Моногідрат гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1 для виробництва медикаменту для лікування хвороби або стану, при яких показаний селективний агоніст 5-НТ4 рецептора.
4. Моногідрат гідроброміду елетриптану згідно з пунктом З для лікування хвороби або стану, при яких показаний селективний агоніст 5-НТ/в/иро) рецептора.
5. Моногідрат гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1 для виробництва ліків для лікування хвороби або стану, вибраних з мігрені, рекурентної мігрені, гіпертонії, депресії, блювоти, неспокою, розладів харчування, ожиріння, зловживання ліками, болю, "гістамінового" головного болю, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю, пов'язаного із судинними розладами.
6. Моногідрат гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 5, для лікування мігрені або рекурентної мігрені.
7. Фармацевтична композиція, що містить моногідрат гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1 разом з фармацевтично прийнятним екципієнтом, розчинником або носієм.
8. Спосіб лікування ссавця з хворобою або станом, при яких показаний селективний агоніст 5-НТ. 4 рецептора, в якому лікують вищезгаданого ссавця ефективною кількістю моногідрату гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1.
9. Спосіб згідно з пунктом 8 для лікування хвороби або стану, при яких показаний селективний агоніст с 5-НТівнр рецептора. о
10. Спосіб лікування ссавця з хворобою або станом, вибраними з мігрені, рекурентної мігрені, гіпертонії, депресії блювоти, неспокою, розладів харчування, ожиріння, зловживання ліками, болю, "гістамінового" головного болю, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю, пов'язаного із судинними розладами, в якому лікують згаданого ссавця ефективною кількістю моногідрату гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1. с
11. Спосіб згідно з пунктом 10, для лікування мігрені або рекурентної мігрені. о
12. Спосіб одержання моногідрату гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1, в якому обробляють розчин елетриптану у воді або в органічному розчиннику, котрий містить достатню кількість води для сприяння « утворенню необхідного моногідрату, з гідробромідом або його джерелом. со
13. Спосіб згідно з пунктом 12, де органічним розчинником є тетрагідрофуран або ацетон.
14. Спосіб згідно з пунктами 12 або 13, де гідробромід використовують у формі водного розчину. (Се)
15. Спосіб одержання моногідрату гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1, в якому кристалізують будь-яку іншу форму гідроброміду елетриптану або їх суміш, з води або з органічного розчинника, що містить достатню кількість води для сприяння утворенню необхідного моногідрату. «
16. Спосіб згідно з пунктом 15, де органічним розчинником є ацетон.
17. Спосіб одержання безводного гідроброміду елетриптану, в якому дегідратують будь-яку гідратовану т с форму гідроброміду елетриптану, переважно моногідрату гідроброміду елетриптану згідно з пунктом 1 або його суміш. І» й Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (2) науки України. (ее) щ» («в) Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9825988.0A GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Indole derivatives |
| PCT/IB1999/001754 WO2000032589A1 (en) | 1998-11-27 | 1999-11-01 | Eletriptan hydrobromide monohydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA68402C2 true UA68402C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=10843140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001053569A UA68402C2 (en) | 1998-11-27 | 1999-01-11 | Eletriptan hydrobromide monohydrate, pharmaceutical composition, method of treatment (variants), method for synthesis of eletriptan hydrobromide monohydrate (variants) and method for preparing anhydrous eletriptan hydrobromide |
Country Status (53)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| MXPA05010070A (es) | 2003-04-11 | 2005-11-23 | Pfizer | Combinacion farmaceutica. |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| EP2093224A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-08-26 | Plus Chemicals B.V. | Process for preparing eletriptan hydrobromide form beta |
| US20080319205A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-25 | Roman Bednar | Process for preparing 5-bromo-3-[(R)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1H-indole |
| US20100285075A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-11-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Hemioxalate Salt of Eletriptan |
| US20120027816A1 (en) * | 2009-02-25 | 2012-02-02 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| US8754239B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-06-17 | Sms Pharmaceuticals Limited | Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| CN103893112A (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 氢溴酸依来曲普坦注射液 |
| CN107954947A (zh) * | 2016-10-14 | 2018-04-24 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| FR2624732B1 (fr) | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| US5474784A (en) | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| CA2091562C (en) | 1990-10-15 | 2001-03-27 | John Eugene Macor | Indole derivatives useful in psychotherapeutics |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| GB9704498D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compound |
| CA2292673C (en) | 1997-07-03 | 2003-04-22 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate |
-
1998
- 1998-11-27 GB GBGB9825988.0A patent/GB9825988D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2001053569A patent/UA68402C2/uk unknown
- 1999-11-01 SI SI9930633T patent/SI1135381T1/xx unknown
- 1999-11-01 AT AT99949292T patent/ATE273300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 SK SK699-2001A patent/SK285774B6/sk unknown
- 1999-11-01 PT PT99949292T patent/PT1135381E/pt unknown
- 1999-11-01 IL IL14166399A patent/IL141663A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EE EEP200100285A patent/EE04914B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EA EA200100297A patent/EA003551B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 ES ES99949292T patent/ES2224701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 AP APAP/P/2001/002149A patent/AP2001002149A0/en unknown
- 1999-11-01 BR BR9915692-0A patent/BR9915692A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-01 PL PL99347928A patent/PL194503B1/pl unknown
- 1999-11-01 JP JP2000585231A patent/JP3777094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 EP EP99949292A patent/EP1135381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 TR TR2001/01493T patent/TR200101493T2/xx unknown
- 1999-11-01 DE DE69919388T patent/DE69919388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 KR KR10-2001-7006605A patent/KR100413739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 CZ CZ20011839A patent/CZ295472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 CN CN998135798A patent/CN1131860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 OA OA1200100103A patent/OA11671A/en unknown
- 1999-11-01 WO PCT/IB1999/001754 patent/WO2000032589A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-01 RS YUP-188/01A patent/RS50002B/sr unknown
- 1999-11-01 HU HU0105308A patent/HUP0105308A3/hu unknown
- 1999-11-01 NZ NZ510055A patent/NZ510055A/en unknown
- 1999-11-01 GE GEAP19995913A patent/GEP20043183B/en unknown
- 1999-11-01 CA CA002352392A patent/CA2352392C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 AU AU62253/99A patent/AU754731B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 ID IDW00200101132A patent/ID28802A/id unknown
- 1999-11-01 DK DK99949292T patent/DK1135381T3/da active
- 1999-11-02 TW TW088119069A patent/TWI246512B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HN HN1999000196A patent/HN1999000196A/es unknown
- 1999-11-18 PA PA19998485701A patent/PA8485701A1/es unknown
- 1999-11-23 PE PE1999001178A patent/PE20001299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 MA MA25854A patent/MA26708A1/fr unknown
- 1999-11-24 GC GCP1999381 patent/GC0000113A/xx active
- 1999-11-24 TN TNTNSN99221A patent/TNSN99221A1/fr unknown
- 1999-11-24 DZ DZ990248A patent/DZ2948A1/xx active
- 1999-11-24 CO CO99074057A patent/CO5150178A1/es unknown
- 1999-11-25 AR ARP990106025A patent/AR024232A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-25 MY MYPI99005153A patent/MY124078A/en unknown
- 1999-11-26 GT GT199900202A patent/GT199900202A/es unknown
- 1999-11-26 SV SV1999000204A patent/SV1999000204A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 UY UY25823A patent/UY25823A1/es unknown
- 1999-11-29 US US09/450,462 patent/US20020013358A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-30 UY UY25825A patent/UY25825A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 IS IS5868A patent/IS2238B/is unknown
- 2001-03-13 CU CU20010065A patent/CU23269A3/es unknown
- 2001-03-14 CR CR6325A patent/CR6325A/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 ZA ZA200102681A patent/ZA200102681B/xx unknown
- 2001-05-23 BG BG105539A patent/BG64706B1/bg unknown
- 2001-05-24 HR HR20010398 patent/HRP20010398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 NO NO20012584A patent/NO320798B1/no unknown
-
2002
- 2002-06-11 HK HK02104379.1A patent/HK1042898B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-27 US US10/376,385 patent/US7238723B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2904588B2 (ja) | 抗片頭痛インドール誘導体塩類 | |
| UA68402C2 (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate, pharmaceutical composition, method of treatment (variants), method for synthesis of eletriptan hydrobromide monohydrate (variants) and method for preparing anhydrous eletriptan hydrobromide | |
| JP2002510703A (ja) | 抗ウイルス性ベンズイミダゾール化合物の新規な結晶形 | |
| HU196775B (en) | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances | |
| EA004510B1 (ru) | Полиморфная форма гемисульфата 3-(n-метил)-2(r)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1h-индола | |
| EA004748B1 (ru) | Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли | |
| MXPA01005313A (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе |