EA004748B1 - Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли - Google Patents

Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли Download PDF

Info

Publication number
EA004748B1
EA004748B1 EA200200826A EA200200826A EA004748B1 EA 004748 B1 EA004748 B1 EA 004748B1 EA 200200826 A EA200200826 A EA 200200826A EA 200200826 A EA200200826 A EA 200200826A EA 004748 B1 EA004748 B1 EA 004748B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
quinazoline
pyridyl
dimethoxy
amino
methanesulfonamido
Prior art date
Application number
EA200200826A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200826A1 (ru
Inventor
Патрисиа Энн Басфорд
Пол Блэйз Ходжсон
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0005200A external-priority patent/GB0005200D0/en
Priority claimed from GB0015900A external-priority patent/GB0015900D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200200826A1 publication Critical patent/EA200200826A1/ru
Publication of EA004748B1 publication Critical patent/EA004748B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к мезилату 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроксиизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина формулы (I), а также способу его получения и содержащим его композициям. Изобретение также относится по существу к чистым безводным кристаллическим полиморфным формам свободного основания. Соединения особенно полезны при лечении доброкачественной гиперплазии простаты.

Description

Настоящее изобретение относится к новой соли, которая может быть использована в терапии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к мезилату 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, способу его получения, его применению и содержащим его композициям. Настоящее изобретение также относится к новому негидратированному полиморфу свободного основания.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин имеет формулу
и описан в XVО 98/30560 (см. пример 19) как используемый при лечении доброкачественной гиперплазии простаты. Заявка относится в целом к фармацевтически приемлемым солям и содержит упоминание на гидрохлориды, гидробромиды и фосфаты.
К сожалению, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин обладает некоторыми отрицательными физическими свойствами. Как известно, он существует в виде различных форм. В некоторых случаях его растворимость в воде является скорее низкой, и его трудно получать в одном и том же виде, иногда он получается в гидратированном виде. Кроме того, установлено, что некоторые формы свободного основания являются гигроскопичными. Эти свойства являются нежелательными при разработке лекарственного вещества, так как, в частности, при производстве качество продукта должно быть воспроизводимым для того, чтобы удовлетворять стандартным требованиям.
В настоящее время предлагается мезилат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина, имеющий формулу
Специалисту в данной области понятно, что «мезилат» - это еще одно определение «метансульфоната».
Мезилатная соль имеет высокую температуру плавления и представляет собой кристаллическое твердое вещество, которое не имеет каких-либо гидратированных или сольватированных форм. Она является изоморфной, т.е. существует в единственной полиморфной форме, и обладает хорошей стабильностью в широком интервале условий, например при сильном освещении. Она обладает приемлемыми характеристиками растворения и разведения и может быть легко получена и переработана с получением подходящих твердых дозированных форм лекарственного средства. Ее гигроскопичность существенно ниже, чем у свободного основания (определено для полиморфа с температурой плавления 198°С), в широком интервале значений относительной влажности. Мезилатная соль является мономорфной и не образует гидратов; обе эти характеристики обеспечивают преимущество свойств мезилатной соли.
Ниже в табл. 1-3 представлены физические свойства 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиридил)хиназолина и некоторых форм свободного основания.
Таблица 1
Физические свойства мезилатной соли
Форма Температура плавления (¾) Кристалличность Гигроскопичность, % (масс./масс.) при ОВ 90%
Мезилатная соль 279 Кристаллический 1,1
Таблица 2 Растворимость мезилатной соли и форм свободного основания, мкг/мл
Растворитель Свободное основание (т.пл. 198°С) Гидратированная форма свободного основания Мезилатная соль
Вода при 22°С 420 12 880
0,9%-ный хлорид натрия при 22°С 36 4 120
Таблица 3
Гигроскопичность мезилатной соли и форм свободного основания
Форма Сорбция влаги (%, масс./масс.) при 30°С и при ОВ 45%
Свободное основание (т.пл. 198°С) 1, 39
Гидратированная форма свободного основания 11,24
Мезилатная соль (т.пл. 279°С) 0, 56
Это вещество имеет ряд неожиданных преимуществ по сравнению со свободным основанием и, как неожиданно было установлено, обладает уникальным сочетанием свойств, которые делают его идеальным для разработки в качестве лекарственного вещества.
В данном изобретении описан ряд безводных кристаллических форм 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина (свободное основание). Эти безводные полиморфы ниже в табл. 4 обозначены как форма А, форма В, форма С и форма Е. Форма Ό, которая представлена для сравнения, представляет собой гидратированную форму и сущест вует в виде дигидрата.
Таблица 4
Полиморфные формы свободного основания
Форма Температура плавления, (°с> Кристалличность Гигроскопичность, % (масс./масс.) при ОВ 90%
Форма А 198 Кристаллическая ’ 2,2
Форма В 218 Кристаллическая 0,27
Форма С 147 Кристаллическая
Форма Е 229 Кристаллическая 0, 045
Форма ϋ Нет Кристаллическая 12,8
При дегидратации гидратированная форма (форма Ό) становится аморфной.
Безводные полиморфные формы по изобретению также значительно менее гигроскопичны, чем гидратированная форма свободного основания. Из них формы В и Е имеют высокие температуры плавления и низкую гигроскопичность.
Изобретение относится к форме Е, образец которой содержит более 90% одной полиморфной формы. Предпочтительно образец формы Е содержит более 99% одной полиморфной формы.
В настоящее время полагают, что твердая форма 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)5-(2-пиридил)хиназолина, полученная первоначально в соответствии с методикой публикации \νϋ 98/30560 (см. пример 19), представляет собой смесь форм В и Е, вероятно, в соотношении 1:1 (согласно данным дифференциальной сканирующей калориметрии, показывающей острые эндодермы при 220 и 227°С). С учетом открытия наиболее стабильной формы Е в чистом виде, вероятно, в будущем будут предпочтительно получать эту форму при воспроизведении указанного выше способа получения 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина.
Также в объем настоящего изобретения входят производные с радиоактивной меткой, другие изотопные формы и таутомеры 4-амино6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли проявляет фармакологическую активность на животных. Он может быть использован при лечении ряда состояний, включая гипертензию, инфаркт миокарда, нарушение эрекции у самцов, гиперлипидемию, сердечную аритмию и доброкачественную гиперплазию простаты. Последнее состояние представляет наибольший интерес. Таким образом, в соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ лечения доброкачественной гиперплазии, который включает вве дение терапевтически эффективного количества 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или в виде мезилатной соли, пациенту, страдающему от таких заболеваний.
В соответствии еще с одним аспектом изобретения предложен 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли для применения в качестве фармацевтического средства; и для применения при лечении доброкачественной гиперплазии простаты.
В соответствии еще с одним аспектом изобретения предложен 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли при производстве лекарственного средства для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть введен один или обычно будет вводиться в смеси с подходящим фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем, выбранным в соответствии со способом введения и стандартной фармацевтической практикой.
Следовательно, в соответствии еще с одним аспектом изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий 4-амино6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназоин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Препарат предпочтительно будет содержать менее 50 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли.
Например, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть введен перорально, трансбуккально или подъязычно в виде таблеток, капсул, овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие агенты для применения с немедленным, замедленным или контролируемым высвобождением. Пероральное введение представляет особенный интерес. 4-Амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли также может быть введен посредством внутриполостных инъекций.
Такие таблетки могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, диспергирующие агенты, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиока), натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кроскармеллозы и некоторые комплексные силикаты, а также связующие вещества для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, бегенат глицерина и тальк.
Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей желатиновых капсул. Предпочтительными наполнителями в этой связи являются лактоза, крахмал, целлюлоза, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В случае водных суспензий и/или эликсиров 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть смешан с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красящими веществами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин и их сочетание.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли также может быть введен парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно, интравентикулярно, внутригрудинно, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или может быть введен посредством вливания. Соединение лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества; например, достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови. Водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены (предпочтительно до значения рН от 3 до 9), если это необходимо. Получение соответствующих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществить с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области.
Для перорального и парентерального введения человеку дневной уровень доз 4-амино6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли будет обычно составлять приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг (в единичной или дробной дозе) и предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до 0,5 мг/кг, вводимых от 1 до 4 раз в день.
Таким образом, таблетки и капсулы 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли могут содержать приблизительно от 0,1 до 500 мг активного соединения при введении отдельно или за 2 или несколько раз во времени, если это необходимо. Врач в любом случае определит фактическую дозу, которая будет наиболее подходить любому отдельному пациенту, и эта доза будет меняться с возрастом, весом и реакцией конкретного пациента. Приведенные выше дозы являются усредненными. Конечно, могут иметь место отдельные случаи, когда более высокие или более низкие интервалы доз будут приемлемы, и такие интервалы входят в объем настоящего изобретения.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть также введен внутриназально или путем ингаляции, и его удобно вводить в виде сухой порошковой ингаляции или аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, аэрозольного распылителя или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (торговая марка НЕА 134А) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (торговая марка НЕА 227ЕА), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозирующий элемент может быть снабжен клапаном для высвобождения отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, аэрозольный распылитель и распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, при использовании смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или порошковдувателе могут быть приготовлены так, чтобы они содержали порошок смеси 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли и подходящего порошка, такого как лактоза или крахмал.
Аэрозольные или порошковые препараты предпочтительно устроены так, чтобы каждая отмеренная доза или «пшик» содержала от 20 мкг до 4 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, котоΊ рая описана выше, или мезилатной соли для доставки больному. Общая дневная доза аэрозоля будет находиться в интервале от 20 мкг до 20 мг, которая может быть введена в виде единичной дозы или, более обычно, в виде раздельных доз в течение дня.
С другой стороны, 4-амино-6,7-диметокси2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть введен в виде свечи или маточного кольца или может быть использован местно в виде лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть также введен трансдермально, например, при использовании кожного пластыря. Он также может быть введен через глаза, в частности путем обработки глаз.
В случае офтальмологического использования соединение может быть получено в виде тонко измельченных суспензий в изотоническом с установленным значением рН стерильном физиологическом растворе или предпочтительно в виде раствора в изотоническом с установленным значением рН стерильном физиологическом растворе, необязательно, в сочетании с консервантом, таким как бензалконийхлорид. С другой стороны, оно может быть приготовлено в виде мази, такой как вазелин.
Для местного применения на коже 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть приготовлен в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или нескольких из следующих компонентов: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульгирующийся воск и вода. С другой стороны, он может быть получен в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или нескольких из следующих компонентов: минеральное масло, моностеарат сорбитана, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, воски цетиловых сложных эфиров, цетариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Изобретение далее относится к способу получения мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, описанного выше, который включает добавление метансульфоновой кислоты к суспензии или раствору 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина формулы
в подходящем растворителе, и выделение выпавшего в осадок твердого продукта.
Предпочтительными признаками способа являются следующие:
(а) раствор 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина перед добавлением метансульфоновой кислоты поддерживают при температуре выше комнатной температуры; и (б) используемый растворитель представляет собой смесь бутанона и воды, например смесь бутанона и воды в объемном соотношении 10:1.
Способ может быть определен более конкретно как способ, включающий стадии (а) нагревания суспензии 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в смеси бутанон/вода до кипения с обратным холодильником;
(б) добавления смеси бутанон/вода до получения раствора;
(в) охлаждения раствора;
(г) добавления метансульфоновой кислоты; и (д) выделения полученного твердого вещества путем фильтрования.
В приведенных выше способах предпочтительно, чтобы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)5-(2-пиридил)хиназолин присутствовал в виде формы Е, которая описана выше, хотя некоторое количество желаемого продукта должно быть получено независимо от исходной формы.
Препараты по изобретению также могут содержать соединение, ингибирующее 5-а-редуктазу человека [см. международную патентную публикацию ^О-А-95/28397], или 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или в виде мезилатной соли может присутствовать в фармацевтической упаковке, также содержащей соединение, ингибирующее 5-а-редуктазу, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Указания на лечение, приведенные в описании, включают обработку с целью лечения, облегчения состояния и профилактики.
Четыре безводных полиморфа свободного основания, которые были выделены, обозначены как формы А, В, С и Е. Эти полиморфные формы, а также мезилатная соль охарактеризованы с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей (ПДРЛ).
Спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке получены с использованием порошкового дифрактометра 8ΙΕΜΕΝ8 Ό5000, оборудованного автоматическим преобразователем образцов, гониометром, автоматическими щелями расходимости пучка, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образцы для анализа готовят путем упаковки порошка в полости диаметром 12 мм, глубиной 0,25 мм, которые вырезаны в силиконовых вафельных подложках. Каждый образец вращают в процессе облучения рентгеновскими лучами медь-К-альфа1 (длина волны=1,5406 ангстрем) с помощью рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/40 мА. Анализы проводят с помощью гониометра, действующего по модели ступенчатого сканирования, установленного на 5секундный отсчет на ступень в 0,02° по интервалу в 2-тэта от 2 до 55°. Пики интенсивностей обобщены в табл. 5. В табл. 5 «Угол 2-тэта» относится к межплоскостному промежутку кристалла, а интенсивность приведена в процентах от наиболее высокого пика (Ι/Ι,). Отдельные полиморфные формы и мезилатная соль могут быть охарактеризованы ссылкой на интенсивности пиков больше чем 50%, и более предпочтительно с помощью пиков, имеющих интенсивности более чем 20%.
Таблица 5
Перечни пиков для форм А, В, С и Е и мезилатной соли
Форма А
Угол 2- Интенсив- Угол 2- Иитежзт- Угол 2- Интенсив- Угол 2- Интенсив-
6, 002 21,1 15,669 4,7 23,282 40, 8 30,469 15, 3
8,893 22,9 17,040 30,0 23,494 37,3 31,498 17,4
9, 401 25, 1 17, 8-88 33,4 23,884 92,4 32,257 8,8
9, 654 8,5 18,111 16, 7 24,298 42, Ί 33,063 11,6
11,105 33,4 18,872 51,9 24,554 18,7 33,797 14,1
12,000 200, 0 .15,287 Д8, 9 24, 602 19, 6 34,889 Д7У1
12,071 50, 2 19,336 16,0 25,674 30,1 35,158 21,2
13,060 25, 1 19,714 7,2 26, 087 13, 8 35,610 12,5
13,373 10, 3 20,126 6, 5 26, 600 19, 1 36, 226 13, 8
13,458 11,6 20,951 15, 3 27,036 11,8 36,634 12, 4
13,620 10,0 21,021 12, 9 27,«41 24,4 38,335 16, 0
13,708 15, 5 21,302 15,4 28,888 18,3 40,198 17, 2
13,790 10,8 21,378 19,9 29,136 14, 6 40,820 13,7
14,418 10, 9 21, 925 57, 5 29, 915 9, 4 41,279 15, 7
15,075 4, 3 22,346 94, 6 30,197 19, 4 43,943 20,5
15,320 6, 1 22,821 22,7 30,282 25, 8
Форма В
Угол 2- Интенсив- Угол 2- Интенсив- Угол 2- Интенсив- Угол 2- Интенсив-
6, 943 1/4 19,559 8, 4 26,512 36, 5 34,214 9, 3
9, 004 37,5 19,867 11,1 26,758 30, 5 34,382 12,2
9, 725 41,2 19,964 6, 1 26,918 20,7 34,602 7, 7
10,526 40, 7 20,407 62,2 26,989 25, 4 35,235 10, 4
11,315 3,4 20,919 31,2 27,302 7,2 35,449 13,0
11,986 2, 1 21,101. 17,3- 27, 800 11, 4 36,193 6, 8
13,011 2, 2 21,712 14, 4 27,871 11,6 36, 668 8,1
13,493 30,2 22,551 72,7 28,945 9, 5 37,331 12, 6
13,897 74, 4 22,769 20,2 29,164 14,4 37,727 8,4
14,306 3,3 22,843 13,9 30,027 7, 5 38,318 5, 4
15,569 25, 2 22,926 15,3 30,284 10,2 38,977 11,3
15,883 48,3 23,418 100,0 31,179 19,9 39,646 15,8
16, 740 5, 9 23,904 24,9 31,443 10,2 40, 165 7, 8
17,122 30, 0 23,997 24,5 31,629 8,7 40,911 5,3
17,407 12, 3 25, 049 21,4 32,121 8,1 42,235 10, 8
17,603 5, 7 25,209 32,4 32,318 7, 9 42,761 9, 8
18,094 4,1 55,462 17,0 32,845 12,2 44,287 7,2
18,727 62, 9 25,700 8,4 33,023 14,8 44,775 9, 5
19,176 10, 0 26, 205 12,9 34,045 9, 5
Форма С
Угол 2- Интенсив- Угол 2- Угол 2- Иятенсив- Угол 2- Иктеисив-
5, 5] 0 4,2 17,488 24,7 25,257 52, 6 31,939 28, 9
6,143 4,4 18,601 76, 6 25,885 19, 4 32,689 14,9
7, 860 63,2 18,964 32,9 26,283 22,0 33,228 13,6
8,141 13, 2 19,230 16,8 26,634 28,5 33,880 16, 4
9, 774 8,0 19, 727 51,4 27,085 17,6 34,867 15, 1
10,290 22, 0 ?0,121 29, 0 27,309 20, 8 35,627 16,9
11,076 6,9 20, 440 10,1 27,574 28,7 36, 765 14,7
11,262 6, 3 20, 859 14,5 27,904 19,1 37,551 19, 7
12,133 24,3 21,261 19, 4 28,165 14,3 38,576 20, 2
12,510 7,5 21,730 100,0 28,891 19,3 39,190 23, 3
12,860 14,2 22,310 39,0 29, 226 15, 1 40,302 16, 8
13,690 37,3 22,830 72, 0 29,792 30, 7 40,824 16, 8
14,446 8,5 23,102 27,7 30, 101 19, 7 41,643 15, 1
15,008 35,4 23, 598 75, 9 30,287 15,7 42,233 16, 6
15,794 32, 6 23,884 24,7 30,604 17,0 42,971 19, 4
16, 274 27, 9 24,479 50, 5 30,771 16, 9 44,714 16, 4
16,781 14, 6 24,777 21,2 30,995 11, 5
16, 940 10, 7 £5Го9з’ 59,3 31,590 22,4
Форма Е
Угол 2- Уго* 2- УГОЛ 2- Имтеясив- Угол 2- Интенсив-
8,416 6,3 18, 028 1*2,3 23,852 100,0 32,434 14, 8
8,506 3,9 18,387 6,4 24,075 18, 0 32,760 25,6
9, 675 23, 0 18, 787 17, 0 24,192 18, 9 34,083 8, 6
11,994 15,7 19,315 38,5 24,696 10,7 34,462 7, 8
12,393 13,7 19,358 42,2 25,280 28,2 34,927 5, 6
13,116 8,2 19, 444 31,1 25,765 11, 1 35,552 7,1
13,952 16,4 19,778 26,6 26, 061 12, 1 36,390 7,2
14,064 17,2 20,056 6,9 26,746 8,5 36,954 6, 3
15,978 5, 8 20,398 3, 5 27,269 10, 6 37,993 7, 1
16,096 3,7 21,522 7,5 28,860 13, 0 39,826 4,7
16,218 3, 6 21,770 7,7 29,534 5, 3 40,699 8,4
16,914 30,8 22,479 8,2 29,642 7,9 42,316 7,0
17,042 13,4 22,974 5,0 31,094 4,3 43,410 7,0
17,596 10,3 23,509 7,0 31,652 4,0
Мезилатная соль
Угол 2- Интенсив- Угол 2- кость. » Ути 2- Митппнв- Угол 2- Инеенот-
7,392 22,9 19,297 57,9 26,55 16,8 34,607 6, 7
7, 56 12, 1 20, 265 51 26, 818 15, 3 35,031 -8/4
9,129 18,4 <20, 494 7/3 27,012 30,3 35,834 9, 6
10,179 11 20,772 13,8 27,675 15, 9 36,125 9, 2
11,871 17,8 21,018 15,1 28,673 22,3 36,418 9, 3
12,343 7, 6 21,414 40 28,904 16,3 37,675 10
13,057 18, 6 22, 136 24 29, 305 24,6 38, 92 6, 3
14,5 11/1 22,804 16,7 29,627 9, 1 40,614 5,9
14,733 22, 6 22,934 32,8 29,93 9, 3 41,061 8,8
14,813 40, 1 23,283 8, 7 30, 327 14, 9 41,65 13, 3
15,162 5, 4 23,842 49,4 30,663 16, 8 42, 03 10,4
17,155 10, 6 24, 5 14-, 4 30,999 16, 7 42, 65 10, 1
17,694 31 24,795 100 31,297 12,8 42,878 8,9
18,358 6, 5 25, 452 ' Ί, δ 31,841 б 44,003 7,7
18,602 6, 1 26,201 5,2 32,844 16, 5 44,817 9, 3
18,964 40, 5
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводят с использованием прибора Реткт Е1тег Э8С-7. оборудованного автоматическим преобразователем образцов. Приблизительно 2 мг каждого образца точно взвешивают в поддоне на 50 мкл и спираль герметически закрывают с помощью перфорированной крышки. Образцы нагревают при скорости 20°С/мин в интервале от 40 до 300°С при продувке азотом. Термические явления обобщены в табл. 6 и могут быть использованы для описания форм свободного основания и мезилатной соли.
Таблица 6
Термические явления для форм А, В, С, Е и мезилатной соли
Форма Температура плавления (°С)
Форма А 198
Форма В 218
Форма С 147
Форма Е 229
Мезилат 279
Содержание воды в гидратированной форме свободного основания (форма Ό) при нор11 мальных условиях обычно составляет около 910% (мас./мас.). Это эквивалентно 2,5-2,8 моль воды на моль свободного основания. Содержание воды при ОВ 90%, как установлено, составляет 12,8% (мас./мас.), что эквивалентно 3,6 моль воды, только 2 моль из которых, как показано, составляет связанная вода. Первый моль теряется при ОВ ниже 5%, второй сохраняется до ОВ 1% (см. фиг. 11). Вероятно, что длительное хранение гидратированной формы при ОВ ниже 18% будет приводить к дегидратации. Кроме того, удаление кристаллической воды приводит к потере кристаллической решетки, причем продукт является преимущественно аморфным. Это приводит к вероятным проблемам при использовании обычной гидратированной формы при производстве фармацевтического препарата. Дегидратация наблюдается при термическом анализе в виде широкой двойной эндотермы при 97/113°С (см. фиг. 8).
Настоящее изобретение также иллюстрируется следующими чертежами, где на фиг. 1 представлены данные порошковой дифракции рентгеновских лучей мезилатной соли;
на фиг. 2 представлена термограмма ДСК для мезилатной соли;
на фиг. 3 представлены данные порошковой дифракции рентгеновских лучей для всех форм свободного основания А, В, С и Е;
на фиг. 4 представлена термограмма ДСК для формы А;
на фиг. 5 представлена термограмма ДСК для формы В;
на фиг. 6 представлена термограмма ДСК для формы С;
на фиг. 7 представлена термограмма ДСК для формы Е;
на фиг. 8 представлена термограмма ДСК для формы Ό;
на фиг. 9 представлена сорбция влаги мезилатной соли;
на фиг. 10 представлена сорбция влаги форм А, В и Е; и на фиг. 11 представлена сорбция влаги формы Ό.
Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами, в которых используются следующие сокращения:
мин - минута
ЯМР - ядерный магнитный резонанс ч - час.
Пример 1. Полиформы свободного основания 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-5-(2-пиридил)хиназолина.
(ί) Форма А.
В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2пиридил)хиназолина [см. АО 98/30560, пример 12(а), 97 г, 0,31 моль] и гидрохлорида Ν-(1,2,3,4тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамида [см. публикацию АО 98/30560, пример 19(Ъ), 89 г, 0,34 моль] в н-бутаноне (1,9 л) добавляют триэтиламин (161 мл, 1,16 моль). Реакционную массу нагревают до кипения и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в воде (1,5 л), добавляют гидрокарбонат натрия (15 г). Полученную суспензию перемешивают 3 ночи, фильтруют, твердый остаток промывают водой (500 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50°С, получают 158 г материала.
Основную часть материала (156 г) смешивают с дополнительной частью материала (139 г), полученной с использованием аналогичного способа, и объединенные твердые материалы растворяют в метаноле (3 л). Раствор фильтруют, концентрируют в вакууме и полученный твердый материал сушат в течение ночи в вакууме при 50°С, получают 287 г материала.
Основную часть материала (285 г) суспендируют в течение ночи в смеси ацетон/вода (4/1 по объему, 1,4 л), фильтруют, твердый остаток промывают ацетоном/водой (4/1, 300 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50°С, получают 251 г материала.
Основную часть материала просеивают через сито 500 мкМ, получают названное соединение (242 г).
(й) Форма В.
В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2пиридил)хиназолина (166 г, 0,53 моль) и гидрохлорида №(1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамида (152 г, 0,58 моль) в н-бутаноле (2,0 л) добавляют триэтиламин (161 мл, 1,16 моль) и дополнительное количество н-бутанола (1,3 л). Реакционную массу нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре 11 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме, остаток суспендируют в воде (2,65 л) и добавляют гидрокарбонат натрия (28,5 г). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи, фильтруют, и твердый остаток промывают водой (500 мл). Полученный влажный осадок добавляют к метанолу (4 л) и полученную суспензию концентрируют в вакууме до получения густой суспензии. Добавляют еще метанол (150 мл), полученную суспензию фильтруют и промывают метанолом (3x50 мл). Полученный твердый продукт сушат в течение 3 ночей в вакууме при 41°С. Высушенный твердый продукт затем суспендируют в течение ночи в смеси ацетон/вода (1/4 по объему, 1250 мл), фильтруют, промывают твердый продукт смесью ацетон/вода (4/1, 3x50 мл) и сушат в течение 2 ночей в вакууме при 54°С, получают названное соединение (254 г).
(ίίί) Форма С.
К смеси 4-амино-2-(5-метансульфонамидо-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолил)-6,7-диметокси5-(2-пиридил)хиназолина (партия 0,1 г приблизительно 90%-ной чистоты, смесь формы Ό/аморфный продукт, 1,7 ммоль) и адипиновой кислоты (0,027 г, 1,8 ммоль) добавляют ацетон (1,25 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре 3 ночи. Полученную суспензию фильтруют и сушат в вакууме в течение ночи при 48°С, получают названное соединение.
(ίν) Форма Е.
В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2пиридил)хиназолина (105 г, 0,33 моль) в н-бутаноле (2,1 л) добавляют гидрохлорид N-(1,2,3,4тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамида (152 г, 0,37 моль) и триэтиламин (106 мл, 0,73 моль). Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем снова нагревают до кипения, кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток перемешивают в воде (1,68 л), и добавляют гидрокарбонат натрия (17,9 г). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи, фильтруют и влажное твердое вещество добавляют к ацетонитрилу (1,16 л). Полученную суспензию фильтруют и промывают ацетонитрилом (2х100 мл). Влажное твердое вещество перемешивают в смеси ацетон/вода (1/4 по объему, 800 мл) в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют, твердый продукт промывают смесью ацетон/вода (1/4, 2х50 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 45°С, получают 158 г материала.
Основную часть материала, полученного по вышеописанной методике (155 г), смешивают с дополнительными порциями материала (596 г), полученными аналогичным способом, и суспендируют в ацетонитриле (5,28 л). Суспензию нагревают до кипения, кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают до комнатной температуры, промывают ацетонитрилом (100 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50°С, получают названное соединение (734 г).
Пример 2. Мезилат 4-амино-6,7-диметокси2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина.
(ί) Способ получения соли, описанный ниже, используют для переработки формы В свободного основания в метансульфонатную соль.
В атмосфере азота суспензию формы В 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-
1.2.3.4- тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина (2,0 г) в смеси бутанон/вода (10/1 по объему, 24 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь бутанон/вода (10/1) добавляют до получения раствора (добавляют еще 3 мл, доводя суммарный объем растворителя до 27 мл). Раствор оставляют охлаждаться до 50°С, и по каплям в течение 30 с добавляют метансульфоновую кислоту (0,38 г, 4,0 ммоль). Сосуд, используемый для добавления, промывают смесью бутанон/вода (10/1, 2х0,25 мл), и промывные жидкости добавляют в реакционный сосуд. Полученную суспензию оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем перемешивают при этой температуре 2 ч. Твердый продукт отфильтровывают, промывают ацетоном (2х2 мл), оставляют на фильтре для сушки на 30 мин и сушат в течение ночи в вакууме при 54°С, получают названное соединение (2,2 г) в виде белого твердого вещества.
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 2,30 (3Н, с),
2,99 (3Н, с), 3,04 (2Н, м), 3,44 (3Н, с), 3,93 (2Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,91 (2Н, с), 7,15 (1Н, д), 7,28 (2Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,57 (2Н, м), 8,02 (1Н, м), 8,77 (1Н, м), 9,19 (1Н, с).
(ίί) Приведенную далее методику используют для переработки формы Е свободного основания в метансульфонатную соль.
Суспензию формы Е 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидро2-изохинолил)-5-(2-пиридил)хиназолина (1,0 г, 1,97 ммоль) в смеси ацетон/вода (12/7 по объему, 9,5 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником. Метансульфоновую кислоту (0,19 г, 1,99 ммоль) добавляют в одну порцию. Сосуд, используемый для добавления, промывают водой (1 мл) и полученный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Твердое вещество из полученной суспензии отфильтровывают, сушат в течение ночи в вакууме при 45°С, получают названное соединение (1,14 г) в виде белого твердого вещества.
Пример 3. Активность ίη νίνο.
Ежедневное пероральное введение мезилата
4- амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина самцам и самкам крыс 8ргадиеИаМеу в дозе 30 мг/кг в течение 1 месяца вызывает изменения, связанные с фармакологической активностью соединения; однако, доказательства побочных эффектов отсутствуют.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Мезилат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-
    5- (2-пиридил)хиназолина формулы
  2. 2. Мезилатная соль по п.1, отличающаяся тем, что она характеризуется поглощением тепла при около 279°С при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии.
  3. 3. Мезилатная соль по п.1 или 2, отличающаяся тем, что спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, полученный при облучении медь-К-альфа1 рентгеновскими лучами с длиной волны 1,5406 А, имеет следующие основные пики:
    Угол 2-тэта Интенсивность, % 7,392 22,9 14,733 22, 6 14,813 40, 1 17,694 31 18,964 40,5 19,297 57,9 20,265 51 21,414 40 22,136 24 22,934 32,8 23,842 49,4 24,795 100 27,012 30,3 28,673 22,3 29,305 24,6
  4. 4. Безводная кристаллическая форма свободного основания 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина (обозначенная как форма Е), образец которой содержит более 90% одной полиморфной формы, отличающаяся тем, что она характеризуется как поглощением тепла при около 279°С, так и спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей, полученным при облучении медь-К-альфа1 рентгеновскими лучами с длиной волны 1,5406 А, имеющим следующие основные пики:
    Угол 2-тэта Интенсивность, % 9, 675 23, 0 16,914 30,8 19,315 38,5 19,358 42,2 19,444 31,1 19,778 26, 6 23,852 100,0 25,280 28,2 32,760 25,6
  5. 5. Форма свободного основания по п.4, отличающаяся тем, что ее образец содержит более 99% одной полиморфной формы.
  6. 6. Фармацевтический препарат, содержащий 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  7. 7. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиридил)хиназолин в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5 для применения в качестве фармацевтического средства.
  8. 8. Применение 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного средства для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
  9. 9. Способ лечения доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение больному, страдающему таким заболеванием, терапевтически эффективного количества 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5.
  10. 10. Способ получения 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина по п.1, который включает добавление метансульфоновой кислоты к суспензии или раствору 4-амино6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина формулы в подходящем растворителе и выделение выпавшего в осадок твердого продукта.
  11. 11. Способ по п.10, где перед добавлением метансульфоновой кислоты раствор 4-амино6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина выдерживают при температуре выше комнатной.
  12. 12. Способ по п.10 или 11, где используемый растворитель представляет собой смесь бутанона и воды.
  13. 13. Способ по любому из пп.10, 11 или 12, где растворитель представляет собой смесь бутанона и воды в объемном соотношении 10:1.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, который включает стадии (а) нагревания суспензии 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в смеси бутанон/вода до кипения с обратным холодильником;
    (б) добавления смеси бутанон/вода до получения раствора;
    (в) охлаждения раствора;
    (г) добавления метансульфоновой кислоты и (д) выделения полученного твердого вещества путем фильтрования.
  15. 15. Способ по любому из пп.10-14, где 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин находится в форме Е, которая определена в п.4 или 5.
    Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ПДРЛ) для мезилатной соли
EA200200826A 2000-03-03 2001-02-23 Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли EA004748B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0005200A GB0005200D0 (en) 2000-03-03 2000-03-03 New salt form
GB0015900A GB0015900D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 New salt form
PCT/IB2001/000244 WO2001064672A1 (en) 2000-03-03 2001-02-23 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200826A1 EA200200826A1 (ru) 2003-02-27
EA004748B1 true EA004748B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=26243792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200826A EA004748B1 (ru) 2000-03-03 2001-02-23 Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6683085B2 (ru)
EP (1) EP1268468B1 (ru)
JP (1) JP3857919B2 (ru)
KR (1) KR100496089B1 (ru)
CN (1) CN1214029C (ru)
AP (1) AP2002002611A0 (ru)
AR (1) AR029482A1 (ru)
AT (1) ATE253570T1 (ru)
AU (1) AU779118B2 (ru)
BG (1) BG106869A (ru)
BR (1) BR0108910A (ru)
CA (1) CA2398963C (ru)
CR (1) CR6731A (ru)
CZ (1) CZ20022858A3 (ru)
DE (1) DE60101157T2 (ru)
DK (1) DK1268468T3 (ru)
EA (1) EA004748B1 (ru)
EE (1) EE200200496A (ru)
ES (1) ES2208565T3 (ru)
GE (1) GEP20043364B (ru)
HK (1) HK1053655A1 (ru)
HN (1) HN2001000036A (ru)
HR (1) HRP20020718A2 (ru)
HU (1) HUP0300006A3 (ru)
IL (1) IL150634A0 (ru)
IS (1) IS6441A (ru)
MA (1) MA26876A1 (ru)
MX (1) MXPA02008665A (ru)
NO (1) NO20024195D0 (ru)
NZ (1) NZ519672A (ru)
OA (1) OA12186A (ru)
PE (1) PE20011225A1 (ru)
PL (1) PL365070A1 (ru)
PT (1) PT1268468E (ru)
SI (1) SI1268468T1 (ru)
SK (1) SK12282002A3 (ru)
TN (1) TNSN01034A1 (ru)
TR (1) TR200302130T4 (ru)
UA (1) UA72311C2 (ru)
WO (1) WO2001064672A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE10223913A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung spezifischer Kristallmodifikationen polymorpher Substanzen
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
CN105596301A (zh) * 2016-01-29 2016-05-25 中国药科大学 一种以异喹啉为基本骨架的p2x7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4914114A (en) 1984-05-28 1990-04-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Breschrankter Haftung 3-[4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)butyl]-5-hydroxy-indole methanesulfonate having sedating and anti-parkinsonism properties
WO1988001998A1 (en) * 1986-09-16 1988-03-24 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Hydroxylindol derivatives
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2208565T3 (es) 2004-06-16
DE60101157T2 (de) 2004-09-02
DE60101157D1 (de) 2003-12-11
KR100496089B1 (ko) 2005-06-17
CN1214029C (zh) 2005-08-10
TNSN01034A1 (fr) 2005-11-10
HRP20020718A2 (en) 2004-02-29
GEP20043364B (en) 2004-03-10
EE200200496A (et) 2004-02-16
AP2002002611A0 (en) 2002-09-30
TR200302130T4 (tr) 2004-01-21
EP1268468A1 (en) 2003-01-02
US6683085B2 (en) 2004-01-27
CZ20022858A3 (cs) 2003-09-17
EA200200826A1 (ru) 2003-02-27
AU3588801A (en) 2001-09-12
BG106869A (bg) 2002-12-29
CA2398963C (en) 2006-10-24
BR0108910A (pt) 2002-12-24
NZ519672A (en) 2004-06-25
MA26876A1 (fr) 2004-12-20
PL365070A1 (en) 2004-12-27
NO20024195L (no) 2002-09-03
HUP0300006A2 (en) 2003-05-28
HUP0300006A3 (en) 2006-01-30
JP2003525289A (ja) 2003-08-26
EP1268468B1 (en) 2003-11-05
MXPA02008665A (es) 2003-02-24
HK1053655A1 (en) 2003-10-31
UA72311C2 (ru) 2005-02-15
AR029482A1 (es) 2003-07-02
AU779118B2 (en) 2005-01-06
CN1432010A (zh) 2003-07-23
IL150634A0 (en) 2003-02-12
NO20024195D0 (no) 2002-09-03
WO2001064672A1 (en) 2001-09-07
SI1268468T1 (en) 2004-04-30
PT1268468E (pt) 2004-01-30
CA2398963A1 (en) 2001-09-07
OA12186A (en) 2006-05-09
PE20011225A1 (es) 2001-12-08
KR20020080463A (ko) 2002-10-23
DK1268468T3 (da) 2004-02-09
SK12282002A3 (sk) 2003-10-07
ATE253570T1 (de) 2003-11-15
JP3857919B2 (ja) 2006-12-13
HN2001000036A (es) 2001-07-09
US20020010188A1 (en) 2002-01-24
CR6731A (es) 2004-03-11
IS6441A (is) 2002-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
JP2007536245A (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
KR20220004083A (ko) (e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태
EA004748B1 (ru) Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли
KR19990087835A (ko) 약제의결정변체
EA004510B1 (ru) Полиморфная форма гемисульфата 3-(n-метил)-2(r)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1h-индола
US20020128296A1 (en) Aspartate derivative of amlodipine
US20020128297A1 (en) Amlodipine hemimaleate
JPH09124644A (ja) テラゾシン結晶性ポリモルフ及びその製薬組成物
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
EA006245B1 (ru) Гидрохлорид 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина
US20060030711A1 (en) Crystalline polymorph of pipindoxifene hydrochloride monohydrate
AU2001100438A4 (en) Aspartate derivative of amlodipine
ZA200207016B (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs.
US20060030591A1 (en) Crystalline polymorph of pipindoxifene hydrochloride monohydrate
CA2455954A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU