EA004510B1 - Полиморфная форма гемисульфата 3-(n-метил)-2(r)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1h-индола - Google Patents

Полиморфная форма гемисульфата 3-(n-метил)-2(r)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1h-индола Download PDF

Info

Publication number
EA004510B1
EA004510B1 EA200200302A EA200200302A EA004510B1 EA 004510 B1 EA004510 B1 EA 004510B1 EA 200200302 A EA200200302 A EA 200200302A EA 200200302 A EA200200302 A EA 200200302A EA 004510 B1 EA004510 B1 EA 004510B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
solvent
compound according
polymorph
medical condition
Prior art date
Application number
EA200200302A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200302A1 (ru
Inventor
Артур Бентли
Саймон Арнольд Ховард-Филд
Рональд Джеймс Огилви
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200200302A1 publication Critical patent/EA200200302A1/ru
Publication of EA004510B1 publication Critical patent/EA004510B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается кристаллической, полиморфной формы соединения формулы (I), характеризующейся картиной рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием излучения меди K-альфа(λ = 0,15046 нм), которая показывает основные пики при 9,28; 10,38; 11,37; 12,40; 16,84; 17,46; 17,53; 17,78; 17,98; 19,48; 20,70; 21,29; 21,45; 22,21; 22,64; 23,08; 25,20 и 25,79. Изобретение также относится к способу получения названной формы, к фармацевтической композиции, содержащей ее, и к ее использованию в медицине, в частности для лечения состояний, при которых показан агонист 5-HT-рецептора, например мигрени.

Description

Настоящее изобретение относится к гемисульфатной соли лекарственного средства против мигрени 3-(Ν-метил )-2( К)-пиррол иди нилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1 Н-индола, имеющего формулу (I)
СНэ
Более конкретно изобретение относится к определенной поли морфной форме названной ими гемисульфатной соли, к способу получения названной формы, к содержащим ее фармацевтическим композициям и к их использованию в медицине, в частности при лечении состояний, при которых показан агонист 5-НТ1-рецептора, например, мигрени.
Международная патентная заявка РСТ/США 91/07194 описывает ряд 3,5-двузамещенных индолов и их фармацевтически приемлемые соли. В ней, в частности, описывается гемисукцинатная соль 3-(Х-метил)-2(К)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Ниндола, как некристаллическая пена, не пригодная для получения фармацевтических композиций, но последующие исследования показали, что гемисульфатная, хлористо-водородная и бромисто-водородная соли являются достаточно кристаллическими и высокоплавкими, чтобы считаться пригодными для этой цели.
Так европейский патент 0776323 касается конкретных полиморфных форм соответствующих бромисто-водородных солей и с целью сравнения описывает две полиморфные формы гемисульфатной соли, которые определяются здесь, как а- и β-формы. В противоположность полиморфам (полиморфным формам) бромистоводородной соли, ос- и β-полиморфы гемисульфатной соли описаны как гигроскопичные полиморфно нестабильные и склонные к изменению цвета и пленкообразованию на пуансоне (штампе) в процессе таблетирования. Короче говоря, полусульфатные полиморфы, описанные в '323, считаются не пригодными для получения твердых дозированных форм.
Международная патентная заявка РСТ/Εϋ 98/04176 касается водных фармацевтических композиций, содержащих предпочтительные бромисто-водородные полиморфы, описанные в '323, и с целью сравнения описывает получение соответствующей гемисульфатной композиции. Гемисульфатная соль, использующаяся для получения названной композиции, представляет собой β-полиморф, описанный в '323.
Авторы заявки неожиданно обнаружили, что существует третий полиморф гемисульфатной соли 3-(Х-метил)-2(К)-пирролидинилметил5-(2-фенилсульфонилэтил)-1 Н-индола, в котором преодолены невыгодные свойства, связанные с ОС- и β-формами, описанными в европейском патенте 0776323. Кроме того, он имеет преимущества над предпочтительным поли морфом соответствующей бромисто-водородной соли с точки зрения получения жидкого дозированного препарата.
Так, проблема, на которую направлено настоящее изобретение состоит в обеспечении фармацевтически приемлемой гемисульфатной соли 3-(Х-метил)-2(К)-пирролидинилметил-5(2-фенилсульфонилэтил)-1 Н-индола, которая может подвергаться эффективной обработке для получения стабильных и эффективных фармацевтических композиций в особенности в твердой или жидкой дозированной форме. Важный критерий, который должен быть удовлетворен ίηΐετ а1га состоит в том, что выбранная соль должна быть кристаллической, не гигроскопичной и способной к прессованию, стабильной в твердом состоянии, и иметь подходящую точку плавления и приемлемые характеристики растворимости.
Как было указано, эта проблема неожиданно разрешена обнаружением новых полиморфных форм гемисульфатной соли 3-(Νметил)-2(К)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1 Н-индола, которые удовлетворяют вышеприведенным требованиям, и преодолевают неудобства, связанные с а- и βполиморфами, описанными в Европейском патенте 0776323, и имеет преимущества в отношении стабильности и способности к получению жидкой дозированной формы в сравнении с предпочтительными полиморфами соответствующей бромисто-водородной соли. Так, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается кристаллическая полиморфная форма соединения формулы (I), характеризующаяся картиной рентгеновской дифракции порошка, имеющей основные пики при 9,28; 10,38; 11,37; 12,40; 16,84; 17,46; 17,53; 17,78; 17,98; 19,48; 20,70; 21,29; 21,45; 22,21; 22,64; 23,08; 25,20 и 25,79.
Полиморф по изобретению дополнительно характеризуется инфракрасным (ΙΚ) спектром, который демонстрирует значительные полосы абсорбции при ν= 3385,3; 3172,0; 3143,8; 3058,0; 3022,6; 2954,8; 2928,3; 2893,5; 2650,7; 2436,4; 1622,6; 1584,1; 1480,8; 1445,6; 1362,4; 1354,4; 1304,8; 1246,0; 1229,9; 1164,3; 1149,6; 1137,5; 1087,1; 1071,7; 1019,5; 958,9; 929,8; 899,1; 878,9; 842,6; 793,8; 759,3; 751,4; 731,3; 690,4; 619,9; 606,3; 564,9; 533,7; 512,2; 503,6; 485,3; 457,5 и 428,9 см’1.
Полиморф по изобретению, кроме того, характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (Ώ8(2), которая показывает пик эндотермы при 226°С, соответствующей его точке плавления.
Существенным отличием по отношению к а- и β- полиморфам гелисульфатный полиморф настоящего изобретения показывает незначительную гигроскопичность, отсутствие изменений в его полиморфной форме через семь меся цев, что продемонстрировано с помощью рентгеновской дифракции порошка (РХКН) и дифференциальной сканирующей калориметрии (Б8С). и отсутствие значительного изменения цвета или образования пленки на пуансоне (штампе) при компрессии. При рН 4,0 полиморф по изобретению имеет растворимость, подобную растворимости предпочтительного гидробромида '323, но при более биологически важном рН 6,0 его растворимость выражает до 478 мг/мл по сравнению с 2,90 мг/мл гидробромида.
Следующие свойства делают полиморфы по изобретению чрезвычайно подходящими для получения фармацевтических композиций, в особенности в твердой или жидкой дозированной форме. Так, в соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, полиморф по изобретению и его фармацевтические композиции предлагаются для использования в качестве медикаментов. Настоящее изобретение также предлагает способ получения названного полиморфа или в одном растворителе, или путем повторной обработки изначально полученного продукта в другом растворителе. Повторная обработка обычно проводится в виде кипячения с обратным холодильником изначально образованного продукта в другом растворителе с последующим выделением требуемого полиморфа.
Полиморф по изобретению может, например, быть получен (ί) обработкой раствора 3-(Ы-метил)-2(К.)пирролидинил метил-5 -(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индола в первом подходящем растворителе, например ацетоне или тетрагидрофуране, концентрированной серной кислотой обычно при температуре от -2 до 2°С с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в том же растворителе; или (ίί) обработкой раствора 3-(Ы-метил)-2(К.)пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индола в первом подходящем растворителе, обычно ацетоне, концентрированной серной кислотой обычно при температуре от -2 до 2°С с последующим отделением полученной в результате взвеси и повторной обработкой во втором подходящем растворителе, например тетрагидрофуране.
В обоих случаях полученный в результате раствор охлаждают, и выделяют требуемый полиморф. Для индуцирования кристаллизации может быть использовано выделение затравки, но обычно это не является необходимым.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая гемисульфатный полиморф по настоящему изобретению вместе с фармакологически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
Так, соединение по изобретению может вводиться само по себе, но обычно вводится в смеси с подходящим фармацевтическим эксци пиентом, разбавителем или носителем, выбранным исходя из предусмотренного пути введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Например, соединение по изобретению можно вводить перорально, буккально или подъязычно в форме необязательно ароматизированных и/или окрашенных таблеток, капсул, овули, эликсиров, растворов или суспензий, пригодных для введения с немедленным, отсроченным или контролируемым высвобождением. Соединение может быть введено внутривенно.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция или глицин, дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки, натрий крахмал гликолят, натрийкроскармелоза или определенные комплексные силикаты и связывающие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин или акация. Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицинбегенат или тальк.
Твердые композиции подобного типа могут также использоваться как наполнители желатиновых капсул. Предпочтительные эксципиенты с этом случае включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Для водных суспензий и/или эликсиров соединение может быть объединено с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красителями или пигментами, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль или глицин, или их сочетанием.
Соединение также может вводиться парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, интраперитонеально, внутриоболочечно (интравентрикулярно), интрастенально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или оно может вводиться с помощью инфузионных методик. Лучше всего его использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным крови. При необходимости водный раствор может быть соответствующим образом буферирован, предпочтительно до рН от 3 до 9. Получение подходящей парентеральной готовой препаративной формы в стерильных условиях легко выполнимо с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных в уровне техники.
Для перорального и парентерального введения человеку ежедневная доза соединения формулы (I) обычно составляет от 0,01 до 20 мг/кг (в одной или двух дозах).
Так, таблетки или капсулы соединения по изобретению могут содержать от 0,5 мг до 0,5 г активного соединения для введения в один, или два, или большее количество приемов, если приемлемо. Лечащий врач в каждом случае определит фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для любого конкретного, больного, и она различается в зависимости от возраста, веса и индивидуальной реакции конкретного больного. Вышеприведенные дозы являются примерными, определенными для среднего случая. Могут быть, конечно, отдельные случаи, когда приемлемы более высокие и более низкие дозы, которые также входят в область настоящего изобретения.
Соединение по изобретению также может вводиться интраназально или путем вдыхания, и их удобно использовать в форме ингалятора с сухим порошком или аэрозоля, распыляемого из контейнера под давлением, насоса, спрея или распылителя, используя подходящий пропеллент, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, гидрофторалкан, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΡΑ 134А [торговая марка]) или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (ΗΡΑ 227ЕА [торговая марка]), диоксид углерода или другие подходящие газы. В случае аэрозоля под давлением дозированная единица может определяться наличием клапана для доставки(высвобождения) отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, спрей или небулайзер (распылитель) может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, используя смесь этанола и пропеллента как растворитель, который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены таким образом, что содержат смесь порошка соединения и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал.
Готовую препаративную форму в виде аэрозоля или порошка предпочтительно готовят так, чтобы каждая отмеренная доза или «пшик» содержала от 25 мкг до 10 мг соединения формулы (I) для введения больному. Полная дневная доза при аэрозольном введении колеблется в пределах от 100 мкг до 10 мг, и может вводиться одной дозой или, наиболее часто, быть разделена на несколько доз, вводимых в течение дня.
Альтернативно соединение по изобретению можно вводить в форме суппозитория или пессария, или его можно вводить местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или мелкого порошка (присыпки). Соединение также можно вводить трансдермально, например с помощью кожного пластыря, или глазным путем.
Для глазного пути введения соединение может быть оформлено в виде микронизированной суспензии в изотоническом, рН-доведенном стерильном физиологическом растворе или предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, рН-доведенном стерильном физиологическом растворе, необязательно в сочетании с консервантом, таким как бензилалкония хлорид. Альтернативно он может быть приготовлен в виде мази, такой как петролатум.
Для местного применения на коже соединение по изобретению может быть приготовлено в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или большего количества следующих ингредиентов: минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск или вода. Альтернативно, оно может быть приготовлено в виде подходящего лосьона или крема, суспендировано или растворено, например, в смеси одного или большего количества следующих ингредиентов: минеральное масло, сорбитанмоно-стеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры воска, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт или вода.
Особенно предпочтительные композиции в соответствии с изобретением включают обычные таблетки, а также таблетки с контролируемым высвобождением или быстрораспадающиеся либо интраназальные и внутривенные растворы, все легко приготовить общепринятыми способами, используя полиморф по изобретению.
Наконец, изобретение предлагает использование гемисульфатного полиморфа по изобретению для получения медикаментов для лечения или профилактики состояний, при которых показан агонист 5-НТ1-рецептора, а также для способа лечения или профилактики медицинских состояний, при которых показан агонист 5-НТ1рецептора, которые включают введение терапевтически эффективного количества гемисульфатного полиморфного соединения по изобретению. Такие состояния включают мигрень и связанные с ней состояния, такие как мигрень, хроническая пароксимальная гемикрания и головная боль, связанная с сосудистыми заболеваниями, депрессией, тревожными состояниями, нарушением питания, ожирением, злоупотреблением лекарствами, гипертонией и рвотой.
Получение гемисульфатного полиморфа по изобретению и его фармацевтических композиций проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. Раствор 3-(Ы-метил-2(К)пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индола (14 г) в ацетоне (221 мл) нагретый до температуры кипения с обратным холо
Ί дильником обрабатывают раствором 98% серной кислоты (1,795 г) в ацетоне (59 мл), добавляя этот кислый раствор по каплям в течение 50 мин. Полученную в результате взвесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до 0°С в течение 1 ч, затем собирают фильтрацией, промывают ацетоном (42 мл) и сушат в вакууме (14,74 г). Выделенная соль показывает одну Э8С эндотерму при 226°С, соответствующую требуемому полиморфу.
Пример 2. Раствор 3-(Ы-метил-2(К.)пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индола (14 г) в тетрагидрофуране (100 мл), охлажденный на бане со льдом, обрабатывают раствором 98% серной кислоты (1,795 г) в тетрагидрофуране (35 мл), добавляя этот раствор кислоты по каплям в течение приблизительно 1 ч. Полученную в результате взвесь нагревают до комнатной температуры, разбавляют дополнительным количеством тетрагидрофурана (60 мл), затем нагревают до кипячения с обратным холодильником и поддерживают при этой температуре в течение ночи. Полученную в результате взвесь охлаждают на бане со льдом и перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют, промывают тетрагидрофураном (20 мл) и сушат в вакууме (15,28 г). Выделенная соль показывает одну Э8С эндотерму при 226°С, соответствующую требуемому полиморфу.
Пример 3. 3-(Ы-метил-2(В)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индола (344,3 г, 0,9 моль) растворяют в ацетоне (4 л) и фильтруют, промывая ацетоном (2,89 л). К раствору добавляют серную кислоту (43,8 г, 0,438 моль) при температуре от -2 до 2°С. Образуется гранулированная взвесь. Это вещество фильтруют, промывают ацетоном (2 х 350 мл) с получением полусульфата смешанной морфологии (381,5 г, 98%). Соль сушат, измельчают в ступке, и затем из 370 г вновь получают взвесь в кипящем с обратным холодильником тетрагидрофуране (2,96 л) в течение 20 ч. Смесь охлаждают и фильтруют, промывают тетрагидрофураном (200 мл) и сушат в вакууме при 50°С (361 г, 97,6%). Выделенная соль показывает одну Э8С эндотерму при 226°С и ИК-спектр (в таблетке КВг), соответствующие требуемому полиморфу.
Пример 4. Из гемисульфата смешанной морфологии, полученного способом из примера 3 (1,5 г), получают взвесь в кипятящем с обратным холодильником этаноле (30 мл) в течение 23 ч. Смесь охлаждают, затем фильтруют, промывают этанолом (1 мл) и сушат в вакууме при 50°С. Выделенная соль показывает одну Э8С эндотерму при 226°С, соответствующую требуемому полиморфу.
Пример 5. Из гемисульфата смешанной морфологии, полученного способом из примера 3 (1,5 г), получают взвесь в кипящем с обратным холодильником изопропаноле (30 мл) в течение 23 ч. Смесь охлаждают, затем фильтруют, промывают изопропанолом (1 мл) и сушат в вакууме при 50°С. Выделенная соль показывает одну Э8С эндотерму при 226°С, соответствующую требуемому полиморфу.
Пример 6. Из гемисульфата смешанной морфологии, полученного способом из примера 3 (1,5 г), получают взвесь в кипящем с обратным холодильником промышленном метилированном спирте (ПМС) (30 мл) в течение 23 ч. Смесь охлаждают, затем фильтруют, промывают ПМС (1 мл) и сушат в вакууме при 50°С. Выделенная соль показывает одну Э8С эндотерму при 226°С, соответствующую требуемому полиморфу.
Пример 7. Таблетки для перорального введения.
А. Прямое прессование
мг/табл.
Активный ингредиент 24,24
Микрокристаллическая целлюлоза
РН Еиг (Европейская Фармакопея) 50,00
Лактоза РН Еиг 121,76
Натрий кроскармелоза ΝΕ
(Национальная Фармакопея) 2,00
Стеарат магния РН Еиг 2,00
Активный ингредиент просеивают и смешивают с другими компонентами. Полученную смесь прессуют в таблетки, используя ротарный пресс для таблетирования. (МаиеЧту Ве1аргс55). снабженный 6 мм нормальными вогнутыми пуансонами (штампами). Полученные таблетки могут быть покрыты пленкой из соответствующего пленкообразующего вещества.
В. Влажная грануляция
мг/табл.
Активный ингредиент 48,48
Лактоза РН Еиг 64,02
Маисовый крахмал РН Еиг 21,00
Поливинилпирролидон
(5% вес./объем раствор) 7,50
Натрий-кроскармелоза ΝΕ 7,50
Стеарат магния РН Еиг 1,50
Поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде до соответствующей концентрации. Активный ингредиент просеивают и перемешивают со всеми остальными компонентами, за исключением стеарата магния. Добавляют подходящие объемы раствора поливинилпирролидона и порошки гранулируют. После сушки гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Гранулы затем прессуют в таблетки, используя пуансоны подходящего диаметра.
Можно получить таблетки другой твердости, изменяя соотношение активного ингредиента и эксципиентов или силу компрессии и используя подходящие пуансоны.
Пример 8.
Таблетка с контролируемым высвобождением
мг/табл.
Активный ингредиент 48,48
Лактоза РН Еиг 49,52
Гидроксипропилметилцеллюлоза РН Еиг 100,00
Стеарат магния РН Еиг 2,0
Активный ингредиент просеивают и смешивают с другими компонентами. Полученную смесь прессуют в таблетки, используя ротационный пресс для таблетирования (Мапейзу Ве1аргс55). снабженный 8 мм нормальными вогнутыми штампами. Полученные таблетки могут быть покрыты пленкой из соответствующего пленкообразующего покрывающего вещества.
Пример 9.
Таблетки быстрораспадающиеся
мг/табл.
Активный ингредиент 24,24
Желатин РН Еиг 3,44
Маннитол РН Еиг 2,50
Аспартам РН Еиг 0,31
Пример 10.
Капсулы мг/капсулу
Активный ингредиент 18,18
Лактоза РН Еиг 208,89
Маисовый крахмал РН Еиг 69,63
Коллоидная безводная
окись кремния РН Еиг 0,30
Стеарат магния РН Еиг 3,00
Вес содержимого капсулы 300,00
Активный ингредиент просеивают и смешивают с другими компонентами. Смесью заполняют твердые желатиновые капсулы размером № 2, используя подходящее устройство. Другие дозы могут быть получены при изменении веса содержимого капсулы и если необходимо размера капсулы.
Пример 11.
Подъязычные таблетки
мг/табл.
Активный ингредиент 1,21
Лактоза РН Еиг 25,00
Маисовый крахмал РН Еиг 25,00
Маннитол РН Еиг 25,00
Натрий кроскармелоза ΝΕ 3,00
Стеарат магния РН Еиг 0,80
Активный ингредиент просеивают через подходящее сито, смешивают с эксципиентами и прессуют таблетки, используя подходящие пуансоны. Можно получить таблетки другой твердости, изменяя отношение активных ингредиентов к эксципиентам или компрессионную силу и используя подходящие пуансоны.
Пример 12.
Интраназальный раствор
мг/мл
Активный ингредиент 60,0
Глицерин 5,0
Аскорбиновая кислота 0,5
рН готовой препаративной формы доводится до 4,0-5,0, предпочтительно до около рН 4,5, используя водный раствор гидроокиси натрия.
Пример 13.
Внутривенный раствор
мг/мл
Активный ингредиент 10
Хлорид натрия 9
рН готовой препаративной формы доводится до рН около 6,0 водным раствором гидроокиси натрия.
Характеристика с помощью ΡΧΚΏ, ΙΚ и Б8С анализа (a) ΡΧΚΌ.
Картину ΡΧΚΠ получают, используя дифрактометр 8|етеп5 Ό5000, снабженный автоматическом устройством для смены образцов, тета-тета гониометром, автоматической щелью для расходящегося пучка лучей, вторичным монохроматором и сцинцилляционным счетчиком. Образцы для анализа получают, размещая порошкообразный образец в полости диаметром 12 мм и глубиной 0,25 мм, которая вырезана в силиконовой подложке для крепления образца. Образец вращают, облучая излучением меди Кальфа1 (λ = 0,15046 нм) с помощью рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/40мА. Анализ осуществляют гониометром, работающим в постоянном режиме, установленном на 5секундный сигнал, на шаг 0,02° в интервале 2тета от 2 до 55°. Для идентификации главного пика (степень 2 тета), видного на каждой картине (фиг. 1, где 'Р226' является полиморфом по изобретению и 'СР8 ' представляет сигналы в минуту) см. выше.
(b) ИК-спектроскопия.
ИК(1К.) спектр определяют при длине волны (ν) от 4000 до 4 00 см-1, используя спектрометр Мсо1е1 800 ЕТ-ΙΚ, снабженный детектором 6-ТС8. Спектр получают при разрешении 2 см-1 на образце, приготовленном из таблетки КВг. Для идентификации значения (ν) полосы поглощения (фиг. 2, где 'Р226' является полиморфом по изобретению), см. выше.
(c) Дифференциальная сканирующая калориметрия.
Образец (около 3 мг) 3226 анализируют, используя Регкш Е1тег Ό8Ο7 с анализаторомрегулятором температуры при скорости сканирования со сканирующей скоростью 20° в минуту в интервале от 25 до 300°С. Для идентификации эндотермы (фиг. 3, где 'Р226' является полиморфом по изобретению), см. выше.
Исследование гигроскопичности
Сорбцию влаги тремя известными полиморфами (α- и β-формами и настоящего изобретения) гемисульфата 3-(Ы-метил)-2(В)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Ниндола определяют, используя динамическое поглощение пара (Όνδ) на приборе Όνδ-1 для автоматического анализа поглощения производства 8нгГасе Меакигетепб ЗуДепъ Ь1б, ИК.
Каждый полиморф анализируют путем тщательного взвешивания приблизительно 25 мг в чашечке для образца, который затем подвергают воздействию влаги в интервале от 0 до 75% ОВ (относительная влажность). Температура анализа составляет 30°С при скорости потока азота 200 см3мин-1.
Фиг. 4, где 'Р142' представляет βполиморф, 'Р185' представляет α-полиморф и 'Р226' представляет полиморф по изобретению), иллюстрирует изотерму сорбции влаги для трех полиморфов, гемисульфатной соли 3-(1М-мстил)2(К)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индола. Данные показывают, что полиморф по изобретению значительно менее гигроскопичен, чем а- и β-формы, в особенности при ОВ выше 40%.
Исследование стабильности
Образец полиморфного соединения, хранящийся в течение нескольких месяцев в условиях окружающей среды, вновь подвергают ΡΧΚΣ) и Б8С и обнаруживают, что он остался полностью неизменным, то есть в течение интересующего периода не произошло никаких полиморфных превращений.
Компрессионное исследование
Прессование образца полиморфного соединения по изобретению в прессе ΙΚ ЬспсЬ при давлении 5 т в течение 1 мин используя 13 мм пуансон и фиксирующий краситель не произвело никакого значительного изменения цвета и очевидного пленкообразования на штампе.
Исследование растворимости
При рН 4,0 обнаружено, что полиморф по изобретению имеет растворимость, сравнимую с растворимостью предпочтительного гидробромида, описанного в европейском патенте 0776323. При рН 6,0, однако, растворимость повышается до 478 мг/мл, в сравнении с растворимостью гидробромида, составляет только 2,90 мг/мл.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая полиморфная форма соединения формулы (I) характеризующаяся картиной рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием излучения меди К-альфах (λ= 0,15046 нм), которая демонстрирует основные пики при 9,28; 10,38; 11,37; 12,40; 16,84; 17,46; 17,53; 17,78; 17,98; 19,48; 20,70; 21,29; 21,45; 22,21; 22,64; 23,08; 25,20 и 25,79.
  2. 2. Соединение по п.1, которое дополнительно характеризуется инфракрасным спектром (таблетки КВг), демонстрирующим значительные полосы абсорбции при у= 3385,3; 3172,0; 3143,8; 3058,0; 3022,6; 2954,8; 2928,3; 2893,5; 2650,7; 2436,4; 1622,6; 1584,1; 1480,8; 1445,6; 1362,4; 1354,4; 1304,8; 1246,0; 1229,9; 1164,3; 1149,6; 1137,5; 1087,1; 1071,7; 1019,5; 958,9; 929,8; 899,1; 878,9; 842,6; 793,8; 759,3; 751,4; 731,3; 690,4; 619,9; 606,3; 564,9; 533,7; 512,2; 503,6; 485,3; 457,5 и 428,9 см’1.
  3. 3. Соединение по и.2, которое дополнительно характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии О8С, которая демонстрирует пик эндотермы при 226°С.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по и.4, в виде твердой или жидкой дозированной формы.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по и. 5, которая представляет собой обычную таблетку или таблетку с контролируемым высвобождением или быстро распадающуюся либо раствор для интраназального или внутривенного введения.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3 для использования в качестве медикамента.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения медикамента для лечения или профилактики состояний, при которых показан агонист 5-ΗΤχ рецептора.
  9. 9. Применение по и.8, где указанное состояние представляет собой мигрень или связанные состояния, такие как мигрень, хроническая пароксимальная гемикрания или головная боль, связанная с сосудистыми заболеваниями.
  10. 10. Применение по и.8, где указанное состояние представляет собой депрессию, тревожное состояние, нарушение питания, ожирение, злоупотребление лекарствами, гипертонию и рвоту.
  11. 11. Способ лечения или профилактики состояния, при котором показан агонист 5-ΗΤχрецептора, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению по любому из пп.1-3.
  12. 12. Способ по и. 11, где медицинское состояние представляет собой мигрень или связанные состояния, такие как мигрень, хроническая пароксимальная гемикрания или головная боль, связанная с сосудистыми заболеваниями.
  13. 13. Способ по и. 11, где медицинское состояние представляет собой депрессию, тревожное состояние, нарушение питания, ожирение, злоупотребление лекарствами, гипертонию и рвоту.
  14. 14. Способ получения кристаллической полиморфной формы соединения формулы (I), характеризующейся картиной рентгеновской дифракции порошка, полученной с использованием излучения меди К-альфах (λ= 0,15046 нм) , которая демонстрирует основные пики при 9,28; 10,38; 11,37; 12,40; 16,84; 17,46; 17,53; 17,78; 17,98; 19,48; 20,70; 21,29; 21,45; 22,21; 22,64; 23,08; 25,20 и 25,79, включающий обработку раствора соединения формулы (II) (II) в первом растворителе концентрированной серной кислотой с последующим (a) нагреванием при кипячении с обратным холодильником в первом растворителе, охлаждением и выделением требуемого полиморфа либо (b) отделением полученной взвеси, поглощением вторым растворителем, нагреванием при кипячении с обратным холодильником, охлаждением и выделением требуемого полиморфа.
  15. 15. Способ по и. 14, в котором первый растворитель представляет собой ацетон или тетрагидрофуран.
  16. 16. Способ по и. 14, в котором первый растворитель представляет собой ацетон или тетрагидрофуран, второй растворитель представляет собой ацетон, тетрагидрофуран, этанол, изопропанол или промышленный метилированный спирт.
  17. 17. Способ по любому из пи. 14-16, где кристаллизация требуемого полиморфа индуцируется введением затравки.
  18. 18. Способ по любому из пи. 14-17, в котором полиморф, полученный таким образом, дополнительно характеризуется своим инфракрасным спектром (таблетки КВг), демонстрирующим значительные полосы абсорбции при у= 3385,3; 3172,0; 3143,8; 3058,0; 3022,6; 2954,8; 2928,3; 2893,5; 2650,7; 2436,4; 1622,6; 1584,1; 1480,8; 1445,6; 1362,4; 1354,4; 1304,8; 1246,0; 1229,9; 1164,3; 1149,6; 1137,5; 1087,1; 1071,7; 1019,5; 958,9; 929,8; 899,1; 878,9 842,6; 793,8; 759,3; 751,4; 731,3; 690,4; 619,9; 606,3; 564,9; 533,7; 512,2; 503,6; 485,3; 457,5 и 428,9 см’1.
  19. 19. Способ по и. 18, где полу сульфатный полиморф, полученный таким образом, дополнительно характеризуется кривой Ц8С, демонстрирующей пик эндотермы при 226°С.
EA200200302A 1999-09-28 2000-09-14 Полиморфная форма гемисульфата 3-(n-метил)-2(r)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1h-индола EA004510B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922963.5A GB9922963D0 (en) 1999-09-28 1999-09-28 Polymorphic salt
PCT/IB2000/001305 WO2001023377A2 (en) 1999-09-28 2000-09-14 Polymorphic salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200302A1 EA200200302A1 (ru) 2002-10-31
EA004510B1 true EA004510B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=10861767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200302A EA004510B1 (ru) 1999-09-28 2000-09-14 Полиморфная форма гемисульфата 3-(n-метил)-2(r)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1h-индола

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6369094B1 (ru)
EP (1) EP1233960B1 (ru)
JP (1) JP3795395B2 (ru)
KR (1) KR100479897B1 (ru)
CN (1) CN1155594C (ru)
AP (1) AP2004A (ru)
AR (1) AR025779A1 (ru)
AT (1) ATE246185T1 (ru)
AU (1) AU779580B2 (ru)
BG (1) BG65161B1 (ru)
BR (1) BR0014272A (ru)
CA (1) CA2379572C (ru)
CO (1) CO5180567A1 (ru)
CR (1) CR6561A (ru)
CU (1) CU23200A3 (ru)
CZ (1) CZ2002971A3 (ru)
DE (1) DE60004262T2 (ru)
DK (1) DK1233960T3 (ru)
DZ (1) DZ3254A1 (ru)
EA (1) EA004510B1 (ru)
EE (1) EE200200171A (ru)
EG (1) EG24143A (ru)
ES (1) ES2200911T3 (ru)
GB (1) GB9922963D0 (ru)
GE (1) GEP20043365B (ru)
GT (1) GT200000159A (ru)
HK (1) HK1048628B (ru)
HR (1) HRP20020270B1 (ru)
HU (1) HUP0202821A3 (ru)
IL (1) IL147154A (ru)
IS (1) IS2162B (ru)
MA (1) MA26821A1 (ru)
MX (1) MXPA02003311A (ru)
MY (1) MY121170A (ru)
NO (1) NO321936B1 (ru)
NZ (1) NZ516093A (ru)
OA (1) OA12024A (ru)
PA (1) PA8498901A1 (ru)
PE (1) PE20010662A1 (ru)
PL (1) PL354960A1 (ru)
PT (1) PT1233960E (ru)
SI (1) SI1233960T1 (ru)
SK (1) SK3982002A3 (ru)
TN (1) TNSN00187A1 (ru)
TR (1) TR200200804T2 (ru)
TW (1) TWI265926B (ru)
UA (1) UA72272C2 (ru)
WO (1) WO2001023377A2 (ru)
YU (1) YU2602A (ru)
ZA (1) ZA200202406B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
GB0018968D0 (en) * 2000-08-02 2000-09-20 Pfizer Ltd Particulate composition
GB0312478D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-09 Pfizer Ltd Improved process
US7132549B2 (en) 2003-05-30 2006-11-07 Pfizer Inc. Process
CA2588465C (en) * 2004-12-03 2013-10-01 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
JP2009511629A (ja) * 2005-10-17 2009-03-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の調節に有用な利尿薬様化合物類似体
KR100814109B1 (ko) * 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물
TWI394753B (zh) * 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
WO2010116386A2 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof
PL2493312T3 (pl) 2009-10-26 2022-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje farmaceutyczne w postaci ciała stałego zawierające inhibitor integrazy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559129A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
RO111767B1 (ro) * 1990-10-15 1997-01-30 Pfizer Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni
US5545644A (en) 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5998462A (en) * 1996-12-16 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkyl indole compounds
US6166025A (en) * 1997-07-03 2000-12-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions containing eletriptran hemisulphate and caffeine

Also Published As

Publication number Publication date
CO5180567A1 (es) 2002-07-30
TNSN00187A1 (fr) 2005-11-10
HK1048628B (zh) 2004-10-21
WO2001023377A3 (en) 2002-03-07
GT200000159A (es) 2002-03-20
GB9922963D0 (en) 1999-12-01
KR20020032627A (ko) 2002-05-03
TWI265926B (en) 2006-11-11
ZA200202406B (en) 2003-05-28
CR6561A (es) 2005-04-04
HUP0202821A2 (hu) 2003-01-28
EP1233960B1 (en) 2003-07-30
WO2001023377A2 (en) 2001-04-05
EA200200302A1 (ru) 2002-10-31
SI1233960T1 (en) 2003-12-31
JP2003510318A (ja) 2003-03-18
AP2002002457A0 (en) 2002-06-30
IL147154A0 (en) 2002-08-14
IS6223A (is) 2002-01-08
AU6721300A (en) 2001-04-30
AU779580B2 (en) 2005-01-27
AR025779A1 (es) 2002-12-11
EE200200171A (et) 2003-06-16
DZ3254A1 (fr) 2001-04-05
PT1233960E (pt) 2003-11-28
GEP20043365B (en) 2004-05-10
EG24143A (en) 2008-08-06
DE60004262T2 (de) 2004-01-22
MA26821A1 (fr) 2004-12-20
PA8498901A1 (es) 2004-02-07
TR200200804T2 (tr) 2002-07-22
DE60004262D1 (de) 2003-09-04
KR100479897B1 (ko) 2005-03-31
JP3795395B2 (ja) 2006-07-12
HRP20020270B1 (en) 2004-04-30
CU23200A3 (es) 2007-04-06
CA2379572C (en) 2006-11-14
NO20021525D0 (no) 2002-03-26
SK3982002A3 (en) 2003-05-02
NZ516093A (en) 2005-01-28
MXPA02003311A (es) 2002-10-04
ATE246185T1 (de) 2003-08-15
YU2602A (sh) 2004-11-25
OA12024A (en) 2006-04-19
DK1233960T3 (da) 2003-10-27
AP2004A (en) 2009-06-10
NO20021525L (no) 2002-03-26
IL147154A (en) 2005-11-20
IS2162B (is) 2006-11-15
US6369094B1 (en) 2002-04-09
PE20010662A1 (es) 2001-06-23
UA72272C2 (ru) 2005-02-15
BR0014272A (pt) 2002-05-21
HUP0202821A3 (en) 2003-12-29
CA2379572A1 (en) 2001-04-05
PL354960A1 (en) 2004-03-22
CN1364166A (zh) 2002-08-14
ES2200911T3 (es) 2004-03-16
BG106240A (en) 2002-07-31
WO2001023377A9 (en) 2002-03-28
MY121170A (en) 2005-12-30
NO321936B1 (no) 2006-07-24
EP1233960A2 (en) 2002-08-28
HRP20020270A2 (en) 2003-06-30
BG65161B1 (bg) 2007-04-30
CN1155594C (zh) 2004-06-30
CZ2002971A3 (cs) 2003-04-16
HK1048628A1 (en) 2003-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6380226B1 (en) Salts of an anti-migraine indole derivatives
EA004510B1 (ru) Полиморфная форма гемисульфата 3-(n-метил)-2(r)-пирролидинилметил-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1h-индола
TWI246512B (en) Eletriptan hydrobromide monohydrate as 5-HT1B/1D receptor agonist, pharmaceutical composition containing the same, and preparation method thereof
EA004748B1 (ru) Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU