JP2003510318A - 多形塩 - Google Patents

多形塩

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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は式（I）の化合物の結晶性多形体であって、主要ピークを9．28、10．38、11．37、12．40、16．84、17．46、17．53、17．78、17．98、19．48、20．70、21．29、21．45、22．21、22．64、23．08、25．20及び25．79に示す銅Kα1放射（λ＝0．15046nm）使用粉末X線回析パターンによって特徴づけられる結晶性多形体に関する。本発明はまた前記多形体の製造方法に関し、前記多形体を含有する医薬組成物及びその薬剤としての使用法、特に5−HT1レセプターのアゴニストが必要とされる状態、例えば片頭痛の処置における使用法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は式（I）：
【化３】 で示される抗片頭痛薬3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2
−フェニルスルホニルエチル）−1H−インドールの1/2硫酸塩に関する。
【０００２】 詳細には、本発明は、前記1/2硫酸塩の特定の多形体、前記多形体の製造方法
、前記多形体を含有する医薬組成物及び薬におけるその使用、特に5−HT1レセプ
ターのアゴニストが必要とされる状態、例えば片頭痛の処置における使用に関す
る。
【０００３】 国際特許出願PCT／US91／07194号は一連の3，5−2置換インドール及びそれら
の薬学的に許容可能な塩について記述している。その中で3−（N−メチル−2（R
）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フェニルスルホニルエチル）−1H−インド
ールの1/2コハク酸塩は医薬組成物の製造には不適当な非結晶性フォームとして
詳細に記載されているが、後の研究により、1/2硫酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸
塩はすべてこの目的に関して充分に結晶性であり、高い融点を有することが示さ
れた。
【０００４】 欧州特許0776323号は、対応する臭化水素酸塩の特定の多形体に関するもので
あり、比較の目的のため、その中でα−体及びβ−体と呼ばれる1/2硫酸塩の2種
類の多形を記載している。臭化水素酸塩の多形とは対称的に、1/2硫酸塩のα−
及びβ−多形体は吸湿性で多形的に不安定であり、錠剤工程で変色及びパンチフ
ィルミング（punch filming）を起こすとして様々に記載されている。つまり、
0776323号に記載された1/2硫酸塩多形は固形製剤の製造には不適当と考えられた
。
【０００５】 国際特許出願PCT／EP98／04176号は、0776323号で同定された好ましい臭化水
素酸塩多形を含む水溶性の医薬組成物に関し、比較の目的のため、対応する1/2
硫酸塩組成物の製造について記載している。前記組成物の製造に用いられた1/2
硫酸塩は、0776323号に記載されたβ−多形である。
【０００６】 我々は今回、欧州特許0776323号に記載されたα−体及びβ−体の欠点を克服
する3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フェニルスルホ
ニルエチル）−1H−インドール1/2硫酸塩の第3の多形が存在することを予期せず
発見した。その上、この1/2硫酸塩は液状剤製造の点で、対応する臭化水素酸塩
の好ましい多形を上回る利点を有する。
【０００７】 したがって、本発明により取り組まれる課題は、3−（N−メチル−2（R）−ピ
ロリジニルメチル）−5−（2−フェニルスルホニルエチル）−1H−インドールの
薬学的に許容可能な1/2硫酸塩であって、安定で効果的な医薬組成物、特に固形
又は液状の剤形を提供するために効果的に加工され得る1/2硫酸塩を提供するこ
とである。満たすべき重要な基準は、選択された塩が結晶性、非吸湿性及び圧縮
可能であり、固形状態の安定性をもち、適当な融点のものであり、許容可能な溶
解性を有することである。
【０００８】 既に示したように、この課題は、前述の条件を満たし、欧州特許0776323号に
記述されたα−多形及びβ−多形の欠点を克服し、溶解性及び液状の剤形製造能
力において勝っている3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2
−フェニルスルホニルエチル）−1H−インドールの1/2硫酸塩の新規な多形体の
驚くべき発見により解決された。したがって、本発明により、
【０００９】
【数５】 に主要なピークを有する粉末X線回析（PXRD）パターンにより特徴づけられる式
（I）の化合物の結晶性多形体が提供される。
【００１０】 本発明の多形は重要な吸収帯を
【００１１】
【数６】 に示す赤外（IR）スペクトルにより、さらに特徴づけられる。
【００１２】 本発明の多形は、その融点に対応して226℃に鋭い吸熱を示す示差走査熱量測
定（DSC）トレースの結果により、さらに特徴づけられる。 α−多形及びβ−多形とは明らかに対称的に、本発明の1/2硫酸塩多形は吸湿
性が極めて小さく、粉末X線回折（PXRD）及び示差走査熱量測定（DSC）によって
示されるように7ヵ月後もその多形体が変化せず、顕著な変色又は圧縮時のパン
チフィルミングを起こさない。pH4．0において、本発明の多形は0776323号の好
ましい臭化水素酸塩に極めて近い溶解度を持つが、生物学的により重要なpH6．0
においては、臭化水素酸塩の溶解度2．90mg／mlに対し、本発明の多形の溶解度
は478mg／mlに増大する。
【００１３】 前述の特性により本発明の多形は医薬組成物、特に固形又は液状剤形の製造に
著しく適している。したがって、本発明のさらなる態様によって、本発明の多形
及びその医薬組成物は医薬としての使用に供される。本発明はまた、単一溶媒中
での製造又は初期形成生成物の異なる溶媒中での再処理による製造のいずれかに
よる前記多形の製造方法も提供する。再処理では通常、初期形成生成物を異なる
溶媒中で還流した後に目的の多形を単離する。
【００１４】 本発明の多形は、例えば、 （i）3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フェニルスル
ホニルエチル）−1H−インドール溶液を、第1の適当な溶媒、例えばアセトン又
はテトラヒドロフラン中で濃硫酸と共に、通常は2〜2℃の温度で処理し、次に同
じ溶媒中で還流下に加熱することによって；又は （ii）3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フェニルスル
ホニルエチル）−1H−インドール溶液を、第1の適当な溶媒、通常はアセトン中
で濃硫酸と共に、通常は−2〜2℃の温度で処理し、次に結果生じるスラリーを単
離し、第2の適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で再処理することによっ
て得ることができる。
【００１５】 いずれの場合も、結果生じる溶液を冷却して目的の多形を単離する。結晶化を
誘導するためにシーディングを行ってもよいが、通常は不必要である。 本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担
体と共に本発明の1/2硫酸塩多形を含む医薬組成物が提供される。
【００１６】 したがって、本発明の化合物は単独で投与することもできるが、一般的には意
図した投与経路及び標準の薬学的実務を考慮して、適当な薬学的賦形剤、希釈剤
又は担体との混合物として投与されるであろう。
【００１７】 例えば、本発明の化合物は、即時、遅延又は制御放出投与に適するよう、所望
により風味づけられ、及び／又は着色された錠剤、カプセル剤、腔坐剤、エリキ
シル剤、溶液剤又は懸濁剤の形で、経口、頬内又は舌下投与することができる。
本化合物は海綿体内（intracavernosal）注射により投与してもよい。
【００１８】 このような錠剤は賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、2リン酸カルシウム又はグリシン、崩壊剤、例えば
デンプン（好ましくはコーン、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、デンプング
リコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はある種の複合珪酸塩
、及び造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラ
チン又はアラビアゴムを含有してもよい。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル又はタルクを含有してもよい
。
【００１９】 類似型の固形組成物をゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。こ
の点に関して好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は
高分子量ポリエチレングリコールを含む。水溶性懸濁剤及び／又はエリキシル剤
用には、本化合物は様々な甘味剤若しくは風味剤、着色剤若しくは染色剤、乳化
剤及び／若しくは懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレン
グリコール若しくはグリセリン、又はそれらの組み合わせと組み合わせてもよい
。
【００２０】 本化合物は非経口、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、
頭蓋内、筋肉内若しくは皮下に投与してもよく、又は融合技術によって投与して
もよい。他の物質、例えば血液と等浸透圧にするために充分な塩又はグルコース
を含む無菌水溶液の形態で使用されるのが最良である。必要であれば、水溶液は
適当に、好ましくはpH3〜9に緩衝してよい。無菌条件下の適当な非経口製剤の製
造は、当業者には周知の標準的な薬学的技術によって容易に行われる。
【００２１】 ヒト患者に対する経口及び非経口投与においては、式（I）の本化合物の一日
当たりの投与レベルは通常0．01〜20mg／kg（単回又は分割投与）である。 したがって、本発明の化合物の錠剤又はカプセル剤は、一度に1個若しくは2個
又はそれ以上の投与が適切になるように、0．5mg〜0．5gの活性化合物を含有す
ることができる。いずれの科の医師でも個々の患者に最適となるように実際の投
与量を決定するであろうし、それは年齢、体重及び特定の患者の応答によって多
様になる可能性がある。上記の投与量は平均的な事例の例である。もちろん、個
々の場合によっては、より大量又は少量の投与量範囲が有益である可能性もあり
、そのような場合も本発明の範囲に含まれる。
【００２２】 本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によって投与してもよく、乾燥粉末吸入器
若しくは圧縮容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの形
態で、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、1，1，1，2−テトラフルオロエタン（HF
A 134A［商標］）又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプロパン（HFA 2
27EA［商標］）のようなヒドロフルオロアルカンの一種、二酸化炭素、若しくは
他の適当なガスを用いて都合よく投与してもよい。圧縮されたエアロゾルの場合
、投与単位は調節された量が供給されるようなバルブの採用により決定してもよ
い。圧縮容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器は、本活性化合物の溶液又は懸濁液
を含有してよく、例えば、エタノール及び推進剤の混合物を溶媒として使用し、
さらに潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。吸入器又は
吹き入れ器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから成る）は
、本化合物と適当な粉末基材、例えばラクトース又はデンプンとの粉末混合物を
含有するように調製してよい。
【００２３】 エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、患者に投与するために調節され
た各投与量又は「ひと吹き」が25μg〜10mgの式（I）の化合物を含有するように
調製される。エアロゾルの場合、一日当たりの総投与量は100μg〜10mgの間であ
り、単回、又はより一般的には、一日を通じて分割して投与してよい。
【００２４】 あるいは、本発明の化合物は坐剤又は膣坐剤の形態で投与してもよく、あるい
は、ローション、溶液、クリーム、軟膏又はパウダーの形で局所的に投与しても
よい。本化合物は経皮的に、例えば皮膚貼付剤又は点眼剤として投与してもよい
。
【００２５】 経眼投与の場合本化合物は、等浸透圧でpH調節した無菌生理食塩水の微粉懸濁
液、又は好ましくは、等浸透圧でpH調節した無菌生理食塩水の溶液として、所望
により保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムと組み合わせて調製してよい。
あるいは、軟膏、例えばワセリン中に調製してもよい。
【００２６】 皮膚への局所投与の場合、本発明の化合物は、例えば、以下の1種類又は2種類
以上の混合物中に懸濁又は溶解した本活性化合物を含有する適当な軟膏として調
製してよい：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス又は水。あるいは、
本発明の化合物は、以下の1種類又は2種類以上の混合物中に懸濁又は溶解した適
当なローション又はクリームとして調製してもよい：鉱油、モノステアリン酸ソ
ルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチ
ルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベ
ンジルアルコール又は水。
【００２７】 本発明による特に好ましい組成物は、従来型、制御放出型及び急速分散型錠剤
並びに鼻腔内及び静脈内液剤を含み、それらはすべて本発明の多形を使用して従
来の方法で容易に製造される。
【００２８】 最後に、本発明は、5−HT1レセプターアゴニストが必要とされる医学的状態の
治療又は予防処置のための薬剤の製造を目的とした本発明の1/2硫酸塩多形の使
用法、及び5−HT1レセプターアゴニストが必要とされる医学的状態の治療又は予
防処置の方法であって、治療に効果的な量の本発明の1/2硫酸塩多形の投与を含
む方法を提供する。そのような状態には、片頭痛並びに関連した状態、例えば群
発性頭痛、慢性発作性片頭痛及び血管障害に伴う頭痛、うつ病、不安、摂食障害
、肥満、薬物乱用、高血圧及び嘔吐を含む。
【００２９】
【実施例】
本発明の1/2硫酸塩多形及びその医薬組成物の製造は以下の実施例により説明
される。
【００３０】 実施例1： 加熱して還流した3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フ
ェニルスルホニルエチル）−1H−インドール（14g）のアセトン（221ml）溶液を
、アセトン（59mL）中で、98％硫酸（1．795g）溶液と共に、この酸溶液を50分
間かけて滴下することにより処理した。結果生じるスラリーを還流しながら2時
間攪拌し、次に1時間の間に0℃まで冷却し、次に濾過によって回収し、アセトン
（42ml）で洗浄し、真空乾燥した（14．74g）。単離された塩は、226℃に単一の
DSC吸熱を示し、目的の多形と一致していた。
【００３１】 実施例2： 氷浴中で冷却した3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フ
ェニルスルホニルエチル）−1H−インドール（14g）のテトラヒドロフラン（100
ml）溶液を、テトラヒドロフラン（35ml）中で、98％硫酸（1．795g）溶液と共
に、この酸溶液を約1時間かけて少しずつ加えることにより処理した。結果生じ
る混合物を室温まで温め、テトラヒドロフラン（60ml）でさらに希釈し、次に加
熱還流して、この温度を一晩維持した。結果生じるスラリーを氷浴中で冷やし、
30分間捏ねて、次に濾過し、テトラヒドロフラン（20ml）で洗浄し、真空乾燥し
た（15．28g）。単離された塩は226℃に単一のDSC吸熱を示し、目的の多形と一
致していた。
【００３２】 実施例3： 3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フェニルスルホニル
エチル）−1H−インドール（344．3g、0．9mol）をアセトン（4L）に溶解し、ア
セトン（2．89L）で洗浄しながら濾過した。この溶液に−2〜2℃で硫酸（43．8g
、0．438mol）を加えた。顆粒状のスラリーが形成された。この材料をアセトン
（2×350ml）で洗浄しながら濾過して、混合形態の1/2硫酸塩（381．5g、98％）
を生成した。この塩を乾燥し、乳鉢中で磨砕して、次に370gをテトラヒドロフラ
ン（2．96L）中に再懸濁して20時間還流した。混合物を冷却濾過し、テトラヒド
ロフラン（200ml）で洗浄し、50℃で真空乾燥した（361g、97．6％）。単離され
た塩は、目的の多形と一致する226℃の単一のDSC吸熱及びIRスペクトル（KBrデ
ィスク法）を示した。
【００３３】 実施例4： 実施例3の方法で得られた混合形態の1/2硫酸塩（1．5g）をエタノール（30ml）
に懸濁し23時間還流した。この混合物を冷却し、次にエタノール（1ml）で洗浄
しながら濾過して、50℃で真空乾燥した。単離された塩は226℃に単一のDSC吸熱
を示し、目的の多形と一致していた。
【００３４】 実施例5： 実施例3の方法で得られた混合形態の1/2硫酸塩（1．5g）をイソプロパノール（3
0ml）に懸濁し23時間還流した。この混合物を冷却し、次にイソプロパノール（1
ml）で洗浄しながら濾過し、50℃で真空乾燥した。単離された塩は226℃に単一
のDSC吸熱を示し、目的の多形と一致していた。
【００３５】 実施例6： 実施例3の方法で得られた混合形態の1/2硫酸塩（1．5g）を工業用メチル化アル
コール（Industrial Methylated Spirit、IMS）（30ml）に懸濁し23時間還流
した。この混合物を冷却し、次にIMS（1ml）で洗浄しながら濾過し、50℃で真空
乾燥した。単離された塩は226℃に単一のDSC吸熱を示し、目的の多形と一致して
いた。
【００３６】 実施例7： 経口投与錠剤
【００３７】
【表１】A．直接圧縮 mg／錠剤 活性成分 24．24 微結晶セルロース Ph Eur 50．00 ラクトース Ph Eur 121．76 クロスカーメロースナトリウム NF 2．00ステアリン酸マグネシウム Ph Eur 2．00 活性成分をふるいにかけて他の構成成分と混和する。結果生じる混合物を、6mm
の通常の凹状パンチに合わせた回転錠剤圧縮器（Manesty Betapress）を用いて
錠剤に圧縮する。結果生じる錠剤は適当なフィルムコーティング材料でフィルム
コートしてもよい。
【００３８】
【表２】B．湿状顆粒 mg／錠剤 活性成分 48．48 ラクトース Ph Eur 64．02 トウモロコシデンプン Ph Eur 21．00 ポリビニルピロリドン（5％ w／v 溶液）7．50 クロスカーメロースナトリウム NF 7．50ステアリン酸マグネシウム Ph Eur 1．50 ポリビニルピロリドンは適当な濃度になるよう純水に溶解する。活性成分はふる
いにかけ、ステアリン酸マグネシウム以外の他の全ての構成成分と混和する。適
当量のポリビニルピロリドン溶液を加え、粉末を粒状化する。乾燥後、顆粒を選
別しステアリン酸マグネシウムと混和する。次にこの顆粒を適当な直径のパンチ
を用いて錠剤に圧縮する。
【００３９】 活性成分と賦形剤の割合又は圧縮重量を変化させること及び適当なパンチを用
いることにより他の強度の錠剤を製造することもできる。 実施例8：
【００４０】
【表３】制御放出錠剤 mg／錠剤 活性成分 48．48 ラクトース Ph Eur 49．52 ヒドロキシプロピルメチルセルロース Ph Eur 100．00ステアリン酸マグネシウム Ph Eur 2．00 活性成分をふるいにかけて他の構成成分と混和する。結果生じる混合物を、8mm
の通常の凹状パンチに合わせた回転錠剤圧縮器（Manesty Betapress）を用いて
錠剤に圧縮する。結果生じる錠剤は適当なフィルムコーティング材料でフィルム
コートしてもよい。
【００４１】 実施例9：
【００４２】
【表４】急速分散錠剤 mg／錠剤 活性成分 24．24 ゼラチン Ph Eur 3．44 マンニトール Ph Eur 2．50アスパルテーム Ph Eur 0．31 実施例10：
【００４３】
【表５】カプセル剤 mg／カプセル 活性成分 18．18 ラクトース Ph Eur 208．89 トウモロコシデンプン Ph Eur 69．63 コロイド無水シリカ Ph Eur 0．30 ステアリン酸マグネシウム Ph Eur 3．00充填重量 300．00 活性成分をふるいにかけて他の構成成分と混和する。混合物を適当な機械を用い
てサイズNo．2硬ゼラチンカプセルに充填する。充填重量を変化させること、及
びもし必要であればカプセルのサイズを適当に変えることによって、他の投与量
を製造することができる。
【００４４】 実施例11：
【００４５】
【表６】舌下錠剤 mg／錠剤 活性成分 1．21 ラクトース Ph Eur 25．00 トウモロコシデンプン Ph Eur 25．00 マンニトール Ph Eur 25．00 クロスカーメロースナトリウム NF 3．00ステアリン酸マグネシウム Ph Eur 0．80 活性成分を適当なふるいを用いてふるいにかけ、賦形剤と混和し、適当なパンチ
を用いて圧縮する。活性成分と賦形剤の割合又は圧縮重量のいずれかを変化させ
ること、及び適当なパンチを用いることにより他の強度の錠剤を製造することも
できる。
【００４６】 実施例12：
【００４７】
【表７】鼻腔内液剤 mg／ml 活性成分 60 グリセロール 5アブソルビン酸 0．5 製剤のpHは水酸化ナトリウム水溶液を用いて4．0〜5．0、好ましくは約pH4．5に
調節する。
【００４８】 実施例13：
【００４９】
【表８】静脈注射剤 mg／ml 活性成分 10塩化ナトリウム 9 製剤のpHは水酸化ナトリウム水溶液を用いて約pH6．0に調節する。
【００５０】 PXRD、IR及びDSC分析による特性分析 （a）PXRD PXRDパターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビー
ム発散スリット、第2モノクロメーター、及びシンチレーションカウンターを備
えたSiemens D5000回析計を用いて測定した。分析用のサンプルは、粉末サンプ
ルを直径12mm深さ0．25mmの穴に詰め、それをシリコンウエハー標本マウント中
に切り込むことにより調製した。標本を回転させながら40kV／40mAで操作される
X線管を用いて銅Kα放射（λ＝0．15046nm）で照射した。分析は、2°〜55°の2
−θ範囲にわたり、5秒カウント／0．02°ステップに設定された連続走査モード
のゴニオメーターで行った。各パターン（図1において「P226」は本発明の多形
であり「CPS」はカウント／秒である）に見られる主要ピーク（2θスケール、de
gree 2θ）の同定については、上記を参照せよ。 （b）IRスペクトル IRスペクトルは波数（ν）範囲4000〜400cm-1にわたり、d−TGS検出器を備えたN
icolet 800 FT−IR分光計を用いて測定した。スペクトルは、KBrディスクに成
型したサンプルを用い、解像度2cm-1で測定した。主要な吸収帯（図2において「
P226」が本発明の多形である）のν値の同定については、上記を参照せよ。 （c）示差走査熱量測定 P226のサンプル（約3mg）をTAC7／DX熱分析制御計を備えたPerkin Elmer DSC7
を用い、走査速度20℃／分で、25〜300℃の範囲にわたって分析した。吸熱（図3
において「P226」が本発明の多形である）の同定については、上記を参照せよ。
【００５１】 吸湿性試験： 3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）−5−（2−フェニルスルホニル
エチル）−1H−インドールの1/2硫酸塩の既知の3種類の多形（α−体、β−体及
び本発明体）の吸湿性を、Dynamic Vapour Sorption （DVS）Automated Sor
ption Analyser Model DVS−1（Surface Measurements Systems Ltd社製
、英国）を用いて測定した。
【００５２】 各多形の約25mgを正確にサンプル皿に秤量し、相対湿度0〜75％の湿度に曝し
て分析した。分析温度は30℃、窒素流速は200cm3／分であった。 図4において「P142」はβ−多形、「P185」はα−多形、及び「P226」は本発
明の多形であり、この図4は、3−（N−メチル−2（R）−ピロリジニルメチル）
−5−（2−フェニルスルホニルエチル）−1H−インドールの1/2硫酸塩の3種類の
多形の吸湿性を示している。データは、特に相対湿度40％以上において本発明の
多形がα−体又はβ−体のいずれよりも著しく吸湿性が低いことを示している。
【００５３】 安定性試験： 環境条件下に7ヵ月保存した多形のサンプルをPXRD及びDSCで再分析したところ全
く変化していないことが判明した、すなわち、前記期間の間、多形的変換は起こ
らなかった。
【００５４】 圧縮試験： 本発明の多形のサンプルを、IRベンチプレス（Grasebay Specac Model 15．0
11）中、5トン／1分の圧力で13mmパンチ及びダイセットを用いて圧縮したところ
、変色及びパンチフィルミングの証拠は見られなかった。
【００５５】 溶解性試験： pH4．0において、本発明の多形は欧州特許0776323号に記載された好ましい臭化
水素酸塩の溶解度と同程度の溶解度を持つことが判明した。しかしながら、pH6
．0においては、臭化水素酸塩の溶解度がわずか2．90mg／mlであるのに対し、本
発明の多形の溶解度は478mg／mlまで増大した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 P226のPXRDパターン
【図２】 P226のFT−IRスペクトル（4000−400cm-1）
【図３】 P226のDSC示差熱分析曲線
【図４】 30℃におけるeletriptan1/2硫酸塩多形の吸湿の比較
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/04 3/04 9/12 9/12 25/06 25/06 25/20 25/20 25/24 25/24 25/30 25/30 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハワード−フィールド，サイモン・アーノ ルド イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 オグリヴィー，ロナルド・ジェームズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC06 DD03 EE01 4C076 AA11 AA36 BB01 BB13 BB25 CC11 DD41 DD66 EE30 EE31 FF01 4C086 AA01 AA02 AA04 BC13 GA07 MA01 MA04 MA16 MA35 MA52 MA59 MA66 NA03 ZA05 ZA08 ZA12 ZA42 ZA70 ZA71 ZC02 ZC39

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 の化合物の結晶性多形体であって、主要なピークを 【数１】 に示す、銅Kα1放射（λ＝0．15046nm）を使用して得られた粉末X線回析パター
    ンによって特徴づけられる結晶性多形型。
  2. 【請求項２】 重要な吸収帯を 【数２】 に示す、KBrディスク赤外スペクトルによってさらに特徴づけられる、請求項1に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 鋭い吸熱を226℃に示すDSCトレースによってさらに特徴づけ
    られる、請求項2に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容
    可能な賦形剤、希釈剤、又は担体と共に含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 固形又は液状製剤である請求項4に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 従来型、制御放出型若しくは急速分散型錠剤、又は鼻腔内若
    しくは静脈内液剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 医薬として使用する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化
    合物、又は請求項4〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 5−HT1レセプターのアゴニストが必要とされる医学的状態の
    治療的又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項
    に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 前記医学的状態が片頭痛若しくは群発性頭痛のような関連し
    た状態、慢性発作性片頭痛、又は血管障害に伴う頭痛である、請求項8に記載の
    使用。
  10. 【請求項１０】 前記医学的状態がうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
    用、高血圧、又は嘔吐である、請求項8に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 5−HT1レセプターのアゴニストが必要とされる医学的状態
    の治療的又は予防的処置の方法であって、療法上有効な量の請求項1〜3のいずれ
    か1項に記載の化合物の投与を含む、前記方法。
  12. 【請求項１２】 前記医学的状態が片頭痛若しくは群発性頭痛のような関連
    した状態、慢性発作性片頭痛、又は血管障害に伴う頭痛である、請求項11に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 前記医学的状態がうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
    用、高血圧、又は嘔吐である、請求項11に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 主要ピークを 【数３】 に示す、銅Kα1放射（λ＝0．15046nm）を使用して得られた粉末X線回析パター
    ンによって特徴づけられる式（I）の化合物の結晶性多形体の製造方法であって
    、式（II）： 【化２】 の化合物の溶液を第1の適当な溶媒中で濃硫酸で処理し、次に （a）第1の適当な溶媒中で還流下に加熱し、冷却し、そして目的の多形を単離す
    るか；又は （b）生じたスラリーを単離し、第2の適当な溶媒中に溶解し、還流下に加熱し、
    冷却し、そして目的の多形を単離する ことを含む、前記製造方法。
  15. 【請求項１５】 第1の適当な溶媒がアセトン又はテトラヒドロフランであ
    る、請求項14に記載の（a）の製造方法。
  16. 【請求項１６】 第1の適当な溶媒がアセトン又はテトラヒドロフランであ
    り、第2の適当な溶媒がアセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロ
    パノール、又は工業用メチル化アルコール（IMS）である、請求項14に記載の（b
    ）の製造方法。
  17. 【請求項１７】 目的の多形の結晶化がシーディングによって誘導される、
    請求項14〜16のいずれか1項に記載の製造方法。
  18. 【請求項１８】 得られた前記多形が重要な吸収帯を 【数４】 に示す、KBrディスク赤外スペクトルによってさらに特徴づけられる、請求項14
    〜17のいずれか1項に記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】 得られた前記1/2硫酸塩多形が鋭い吸熱を226℃に示すDSC
    トレースによってさらに特徴づけられる、請求項18に記載の製造方法。
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