NO321936B1 - Polymorft salt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører hemisulfatsaltet av anti-migrene-legemidlet 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol med formel (I):

Spesielt vedrører oppfinnelsen en spesiell polymorf form av hemisulfatsaltet, fremgangsmåter ved fremstilling av formen, samt farmasøytiske sammensetninger inneholdende samme. Forbindelsene kan anvendes til fremstilling av medikamenter som er egnet spesielt til behandling av for eksempel migrene.

Internasjonal patentsøknad WO 9206973 beskriver en serie av 3,5-disubstituerte indoler og farmasøytiske akseptable salter derav. Hemisuccinatsaltet av 3-(N-metyl-2(R)-pyrroli-dinylmetyl) -5- (2-fenylsulfonyletyl) -lH-indol er spesielt beskrevet deri som et ikke-krystallinsk skum uegnet for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger, men påføl-gende studier indikerer at hemisulfat-, hydroklorid- og hy-drobromidsaltene var alle tilstrekkelig krystallinske og høytsmeltende for å bli betraktet for dette formål.

Europeisk patent 0776323 vedrører de spesifike polymorfe former av det tilsvarende hydrobromidsalt og beskriver sammenligningsformål to polymorfer av hemisulfatsaltet som er referert til deri som a- og p-formene. Som kontrast til polyformene av hydrobromidsaltet, er a- og p-polymorfene av hemisulfatsaltet forskjellig beskrevet som hygroskopisk, polymorft ustabilt og som forårsaker fargeforandring og filmdannelse ved stansing under tablettering. Kort sagt ble hemisulfatpolymorfene beskrevet i europeisk patent 0776323 betraktet som uegnet for fremstillingen av faste doseringsformer.

Internasjonal patentsøknad WO 9901135 vedrører vandige far-masøytiske sammensetninger omfattende det foretrukne hydro-bromidpolymorf identifisert i europeisk patent 0776323 og beskriver for sammenligningsformål fremstillingen av en tilsvarende hemisulfatsammensetning. Hemisulfatsaltet an-vendt for fremstillingen av sammensetningen er p-polymorfen beskrevet i europeisk patent 0776323.

Det er nå uventet funnet at det eksisterer en tredje polymorf av hemisulfatsaltet av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylme-tyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol som overvinner ulem-pen assosiert med a- og p-formene beskrevet i europeisk patent 0776323. Videre har det fordeler ut over den foretrukne polymorf av det tilsvarende hydrobromidsalt når det gjelder flytende doseringsfremstilling.

Derved tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøy-tisk akseptabelt hemisulfatsalt av 3-(N-metyl-2(R)-pyrroli-dinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol som effektivt danne stabile og effektive farmasøytiske sammensetninger, spesielt de i faste eller flytende doseringsformer. Vik-tige kriterier som må oppfylles er, inter alia, at det valgte salt bør være krystallinsk, ikke-hygroskopisk og sammenpressbart, inneha fast-tilstandstabilitet, være av egnet smeltepunkt og ha akseptable oppløsningskarakteris-tikker.

Som indikert er det ifølge oppfinnelsen funnet en ny polymorf form av hemisulfatsaltet av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidi-nylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol som møter de foregående krav, overvinner ulempene assosiert med a- og p-polymorfene beskrevet i europeisk patent 0776323 og har fordeler med hensyn til løselighet og evnen til å fremstil-le flytende doseringsformer over den foretrukne polymorf av det tilsvarende hydrobromidsalt. Derved er det ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebrakt en krystallinsk polymorf form av en forbindelse med formel (I) karakterisert ved pulver X-røntgenstråle-diffraksjon (PXRD) mønster med hovedtopper ved 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 og 25,79.

Polymorfen ifølge oppfinnelsen er videre karakterisert ved sitt infrarøde (IR)-spektrum som viser signifikante absorpsjonsbånd ved u = 3385,3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6, 2954,8, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1, 1480,8, 1445,6, 1362,4, 1354,4, 1304,8, 1246,0, 1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9, 929,8, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5 og 428,9 cm<-1>.

Polymorfen ifølge oppfinnelsen er videre karakterisert ved dets differensielle skanning kalorimetri (DSC)-spor, som viser en skarp endoterm ved 226°C tilsvarende dets smeltepunkt .

I markert kontrast til a- og p-polymorfene viser hemisulfatpolymorfen av foreliggende oppfinnelse neglisjerbar ten-dens til vannopptak, ingen forandring i dets polymorfe form etter syv måneder som demonstrert ved pulver røntgendif-fraksjon (PXRD) og differensiell skanning kalorimetri (DSC) og ingen betydelig fargeforandring eller filmdannelse ved stansing under sammenpressing. Ved pH 4,0 har polymorfen ifølge oppfinnelsen en løselighet som er svært lik den av det foretrukne hydrobromid ifølge europeisk patent 0776323, men ved den mer biologisk signifikante pH 6,0 øker dens løselighet til 478 mg/ml sammenlignet med 2,90 mg/ml for hydrobromidet.

De foregående egenskaper gjør polymorfene ifølge oppfinnelsen spesielt egnet for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, spesielt i fast eller flytende doseringsform. Derved, ifølge et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse, er polymorfen ifølge oppfinnelsen egnet til fremstilling av medikamenter. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstillingen av polymorfen, enten i et enkelt løsemiddel eller ved ny bearbeiding av det initielt dannede produkt i et annet løsemiddel. Ny bearbeiding har typisk formen av å koke under tilbakeløp det initielt dannede produkt i et annet løsemiddel etterfulgt av isolering av den ønskede polymorf.

Polymorfen ifølge oppfinnelsen kan for eksempel oppnås ved: (i) behandling av en løsning av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidi-nylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol i et første egnet løsemiddel, for eksempel aceton eller tetrahydrofuran med konsentrert svovelsyre typisk ved en temperatur fra -2 til 2°C, etterfulgt av oppvarming under refluks i det samme løsemidlet; eller ved (ii) behandling av en løsning av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidi-nylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol i et første egnet løsemiddel, typisk aceton, med konsentrert svovelsyre, typisk ved en temperatur fra -2 til 2°C etterfulgt av isolering av den resulterende slurry og ny bearbeiding i et annet egnet løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran.

I begge tilfeller avkjøles den resulterende løsning, og den ønskede polymorf isoleres. Kiming kan benyttes for å indu-sere krystallisering, men dette er vanligvis unødvendig.

Ifølge et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt farmasøytiske sammensetninger omfattende he-misulf atsaltpolymorf en ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient, fortynner eller bærer.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres alene, men vil vanligvis bli administrert i tilknytning til en egnet farmasøytisk eksipient, fortynner eller bærer valgt med hensyn til den påtenkte rute for administrasjon og standard farmasøytisk praksis.

For eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres oralt, bukalt eller sublingalt i form av valgfritt smaksatt og/eller fargede tabletter, kapsler, ovuler, eliksirer, løsninger eller suspensjoner egnet for øyeblikkelig, forsinket eller kontrollert frigivelse. Forbindelsen kan også administreres ved intrakavernosal injeksjon.

Egnede tabletter kan inneholde eksipienter slik som mikro-krystallinsk cellulose, laktose, natriumnitrat, kalsiumkar-bonat, tobasisk kalsiumfosfat eller glysin, desintegranter slik som stivelse (fortrinnsvis mais, potet eller tapioka-stivelse), natriumstivelseglykolat, natriumkroskarmellose eller visse komplekse silikater og granuleringsbindemidler slik som polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), sukrose, gelatin eller akasie. I tillegg kan smøremidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre, glyserylbehenat eller talkum være inkludert.

Faste sammensetninger av en lignende type kan også benyttes som fyllstoff i gelatinkapsler. Foretrukne eksipienter i denne henseende inkluderer laktose, stivelse, en cellulose, melkesukker eller en høy molekylvekt polyetylenglykol. For vandige suspensjoner og/eller eliksirer kan forbindelsen kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, fargende materialer eller fargestoff med emulgerende og/eller suspenderende midler og med fortynnere slik som vann, etanol, propylenglykol eller glyserin eller kombina-sjoner derav.

Forbindelsen kan også administreres parenteralt, for eksempel intravenøst, intraarterielt, intraperitonealt, intrate-kalt, intraventrikulært, intrasternalt, intrakranielt, in-tramuskulært eller subkutant, eller det kan administreres ved fusjonsteknikker. Den beste anvendelsen er i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substan-ser, for eksempel nok salter eller glukose for å gjøre løs-ningen isotonisk med blod. Dersom nødvendig kan de vandige løsninger være passende bufret, fortrinnsvis til en pH på fra 3 til 9. Fremstillingen av egnede parenterale formule-ringer under sterile betingelser oppnås lett ved standard farmasøytiske teknikker velkjente for fagpersoner.

For oral og parenteral administrasjon til mennesker vil det daglige doseringsnivå av forbindelsene av formel (I) vanligvis være fra 0,01 mg til 20 mg/kg (i enkle eller delte doser).

Derved kan tabletter eller kapsler av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholde fra 0,5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse for administrasjon enten enkeltvis eller to eller flere samtidig. Legen vil i alle tilfelle bestemme den aktuelle dosering som vil være mest egnet for enhver indivi-duell pasient og den kan variere med alder, vekt og respons hos den enkelte pasient. De ovennevnte doseringer er eksempler på gjennomsnittstilfellet. Det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller der høyere eller lavere dose-ringsområder er passende.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres in-tranasalt eller ved inhalasjon, og blir passende levert i form av en tørr pulverinhalator eller en aerosolspray-fremstilling fra en trykksatt beholder, pumpe, spray eller for-støver ved bruk av et egnet drivmiddel, for eksempel di-klordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, et hydrofluoralkan slik som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134A [varemerke] eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [varemerke], karbondioksid eller andre egnede gasser. I tilfelle av en trykksatt aerosol kan doseringsenheten omfatte en ventil for å levere en tilmålt mengde. Den trykksatte beholder, pumpe, spray eller forstøver kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelse, for eksempel ved å anvende en blanding av etanol og drivmidlet som løsemidlet, som i tillegg kan inneholde et smøremiddel, for eksempel sorbitantrioleat. Kapsler og kassetter (laget for eksempel av gelatin) for anvendelse i inhalatoren eller pusteapparatet kan være formulert for å inneholde en pulverblanding av forbindelsen og en egnet pulverbase slik som laktose eller stivelse.

Aerosol- eller tørrpulverformuleringer er fortrinnsvis ar-rangert slik at hver tilmålte dose eller "puff" inneholder fra 25 |ig til 10 mg av en forbindelse av formelen (I) for levering til pasienten. Den totale daglige dose med en aerosol vil være i området på fra 100 \ ig til 10 mg som kan administreres i en enkel dose eller, mer vanlig i fordelte doser i løpet av dagen.

Alternativt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres i form av et suppositorium eller pessar eller den kan anvendes topisk i form av en lotion, løsning, krem, salve eller pudringspulver. Forbindelsen kan også administreres transdermalt, for eksempel ved hjelp av et hudplas-ter eller ved den okkulære ruten.

For okkulær administrasjon kan forbindelsen formuleres som mikroniserte suspensjoner i isotonisk, pH-justert, sterile saltløsninger eller fortrinnsvis som løsninger i isotonisk, pH-justert, sterile saltløsninger valgfritt i kombinasjon med et konserveringsmiddel, slik som et benzylalkoniumklo-rid. Alternativt kan det formuleres som en salve slik som petrolatum.

For topisk påføring til huden kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres som en egnet salve inneholdende den

aktive forbindelse suspendert eller oppløst i, for eksempel en blanding med en eller flere av de følgende: mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylenglykol, poly-oksyetylen-polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks

eller vann. Alternativt kan den formuleres som en egnet lotion eller krem, suspendert eller oppløst i, for eksempel, en blanding av en eller flere av de følgende: mineralolje, sorbitanmonostearat, et polyetylenglykol, flytende

parafin, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol eller vann.

Spesielt foretrukne sammensetninger i henhold til oppfinnelsen inkluderer konvensjonell kontrollert frigivning og raske dispersjonstabletter og intranasale og intravenøse løsninger, alle som lett kan fremstilles ved konvensjonelle måter ved anvendelse av polymorfen ifølge oppfinnelsen.

Til slutt kan hemisulfatpolymorfen ifølge oppfinnelsen anvendes for tilvirkningen av et medikament for legende eller profylaktisk behandling av migrene og assosierte tilstander slik som "duster" hodepine, kronisk paroksimal hemikrania og hodepine assosiert med en vaskulær forstyrrelse, depresjon, angst, spiseforstyrrelse, overvekt, narkotikamisbruk, hypertensjon og emesis.

Fremstillingen av hemisulfatpolymorfen ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger derav er illustrert ved følgende eksempler.

Eksempel 1

En løsning av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fe-nylsulfonyletyl)-lH-indol (14 g) i aceton (221 ml) varmet til tilbakeløpstemperatur ble behandlet med en løsning av

98% svovelsyre (1,795 g) i aceton (59 ml) tilsatt denne sy-reløsning dråpevis i løpet av 50 minutter. Den resulterende slurry ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer, deretter av-kjølt til 0°C i 1 time, deretter oppsamlet ved filtrering,

vasket med aceton (42 ml) og tørket in vacuo (14,74 g).

Det isolerte salt viste en enkel DSC-endoterm ved 226°C sammenfallende med den ønskede polymorf.

Eksempel 2

En løsning av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fe-nylsulfonyletyl)-lH-indol (14 g) i tetrahydrofuran (100 ml) avkjølt i et isbad ble behandlet med en løsning av 98% svovelsyre (1,795 g) i tetrahydrofuran (35 ml) tilsatt denne syreløsning i alikoter i omtrent 1 time. Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med yt-terligere tetrahydrofuran (60 ml), deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og beholdt ved denne temperaturen over natten. Den resulterende slurryen ble avkjølt i et isbad og slurrybehandlet i 30 minutter, deretter filtrert, vasket med tetrahydrofuran (20 ml) og tørket in vacuo (15,28 g). Det isolerte salt viste en enkel DSC-endoterm ved 226°C sammenfallende med den ønskede polymorf.

Eksempel 3.

3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol (344,3 g, 0,9 mol) ble oppløst i aceton (4 1) og filtrert, vasket med aceton (2,89 1). Svovelsyre (43,8 g, 0,438 mol) ble tilsatt til løsningen ved -2 til 2°C. En granulær slurry ble dannet. Dette materialet ble filtrert, vasket med aceton (2 x 350 ml) for å danne hemisulfat av blandet morfologi (381,5 g, 98%). Saltet ble tørket, malt i en morter og deretter ble 370 g på nytt slurrybehandlet i tilbakeløpende tetrahydrofuran (2,96 1) i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert, vasket med tetrahydrofuran (200 ml) og tørket in vacuo ved 50°C (361 g, 97,6%). Det isolerte salt viste en enkel DSC-endoterm ved 226°C og et IR-spektrum (KBr plate) sammenfallende med den ønskede polymorf.

Eksempel 4

Hemisulfatet av blandet morfologi oppnådd ved fremgangsmå-ten i eksempel 3 (1,5 g) ble slurrybehandlet i tilbakelø-pende etanol (30 ml) i 23 timer. Blandingen ble avkjølt, deretter filtrert, vasket med etanol (1 ml) og tørket in vacuo ved 50°C. Det isolerte salt viste en enkel DSC-endoterm ved 226°C sammenfallende med den ønskede polymorf.

Eksempel 5

Hemisulfatet av blandet morfologi oppnådd ved fremgangsmå-ten i eksempel 3 (1,5 g) ble slurrybehandlet i tilbakelø-pende isopropanol (30 ml) i 23 timer. Blandingen ble av-kjølt, deretter filtrert, vasket med isopropanol(1 ml) og tørket in vacuo ved 50°C. Det isolerte salt viste en enkel DSC-endoterm ved 226°C sammenfallende med den ønskede polymorf .

Eksempel 6

Hemisulfatet av blandet morfologi oppnådd ved fremgangsmå-ten i eksempel 3 (1,5 g) ble slurrybehandlet i tilbakelø-pende Industriell Metylert Sprit (30 ml) i 23 timer. Blandingen ble avkjølt, deretter filtrert, vasket med IMS (1 ml) og tørket in vacuo ved 50°C. Det isolerte salt viste en enkel DSC-endoterm ved 226°C sammenfallende med den ønskede polymorf.

Eksempel 7

Den aktive ingrediens siktes og blandes med de andre komponentene. Den resulterende blanding sammenpresses til tabletter ved bruk av en roterende tablettpresse (Manesty Betapress) utstyrt med 6 mm normal konkav stanser. De resulterende tabletter kan filmbelegges med et passende film-beleggende materiale.

Polyvinylpyrrolidonet løses i renset vann til en ønsket konsentrasjon. Den aktive ingrediens siktes og blandes med alle de andre komponentene bortsett fra magnesiumstearat. Egnede volumer av polyvinylpyrrolidonløsningen tilsettes, og pulverene granuleres. Etter tørking siles og blandes partiklene med magnesiumstearatet. Partiklene sammenpresses deretter til tabletter ved bruk av egnede diameterstan-ser.

Tabletter av andre styrker kan fremstilles ved å forandre forholdet av aktiv ingrediens til eksipienter eller sammenpressingsvekten og anvende stanser som passer.

Eksempel 8

Den aktive ingrediens siktes og blandes med de andre komponentene. Den resulterende blanding sammenpresses til tabletter ved bruk av en roterende tablettpresse (Manesty Betapress) utstyrt med 8 mm normal konkav stanser. De resulterende tabletter kan filmbelegges med et passende film-beleggende materiale.

Eksempel 9

Eksempel 10

Den aktive ingrediens siktes og blandes med de andre komponentene. Blandingen fylles i størrelse nr. 2 harde gelatinkapsler ved bruk av egnet maskineri. Andre doser kan fremstilles ved å forandre fyllvekten og, dersom nødvendig å tilpasse kapselstørrelsen.

Eksempel 11

Den aktive ingrediens siktes gjennom en egnet sikt, blandes med eksipientene og sammenpresses ved bruk av egnede stanser. Tabletter av andre styrker kan fremstilles ved å forandre enten forholdet av aktive ingredienser til eksipienter eller sammenpressingsvekten, og anvende passende stanser.

Eksempel 12

pH av formuleringen justeres fra 4,0 til 5,0, fortrinnsvis omtrent pH 4,5, ved bruk av vandig natriumhydroksidløsning.

Eksempel 13

pH av formuleringen justeres til omkring pH 6,0 ved bruk av vandig natriumhydroksidløsning.

Karakterisering ved PXRD-, IR- og DSC- analyser

(a) PXRD

PXRD-mønster ble oppnådd ved å benytte et Siemens D5000 diffraktometer utstyrt med en automatisk prøvebytter, et teta-teta goniometer, automatiske stråledivergensslis-ser, en sekundær monokromator og en scintillasjonsteller. Prøven ble fremstilt for analyse ved å pakke pulverprøven i et 12 mm diameter, 0,25 mm dypt hulrom som hadde blitt kut-tet i en silikonskive prøvefatning. Prøven ble rotert mens den ble bestrålt med kobber K-alfai-stråling (X = 0,15046 nm) med røntgenstrålerøret betjent ved 40 kV/40 mA. Analy-sen ble utført med goniometeret løpende i kontinuerlig skannemodus satt for en 5-sekunder telling pr 0,02° trinn over et 2-tetaområde på 2° til 55°. For identifisering av hovedtoppene (grad 20) sett i hvert mønster (figur 1 hvori '226' er polymorfen ifølge oppfinnelsen og 'CPS' er telling pr sekund), vide supra.

(b) IR-spektroskopi

IR-spektret ble bestemt over bølgetall (u)-området 4000 til 400 cm-1 ved å benytte et Nicolet 800 FT-IR spektrometer utstyrt med en d-TGS-detektor. Spektret ble oppnådd ved 2 cm<-1> oppløsning fra en KBr-platefremstilling av prøven.

For identifisering av u-verdiene av signifikant absorpsjonsbånd (figur 2 hvori 'P22 6' er polymorfen ifølge oppfinnelsen), vide supra.

(c) Differensiell skanningkalorimetri

En prøve (ca 3 mg) av P226 ble analysert ved bruk av ved å bruke en Perkin Eimer DSC7 med en TAC7/DX termisk analysa-torkontroller ved en skanningshastighet på 20°C pr minutt over et område på 25°C til 300°C. For identifisering av endotermen (figur 3 hvori 'P226' er polymorfen ifølge oppfinnelsen), vide supra.

Hygroskopiditetsstudie

Fuktighetssorpsj onene av de tre kjente polymorf ene (cc-form, p-form og foreliggende oppfinnelse) av hemisulfatet av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyl-etyl) -lH-indol ble bestemt ved hjelp av en Dynamic Vapour Sorption (DVS) Automated Sorption Analyser Model DVS-1 til-virket av Surface Measurements Systems Ltd, UK.

Hver polymorf ble analysert ved nøyaktig veiing av omtrent 25 mg i prøvepannen som deretter ble eksponert for fuktig-heter i området 0 til 75% RH. Analysetemperaturen var 30°C med en nitrogen-strømningshastighet på 200 cm<3>/min"<1>.

Figur 4, hvori 'P142' er p-polymorfen, 'P185' er a-polymorfen og 'P226' er polymorfen ifølge oppfinnelsen, illustre-rer fuktighetssorpsjonsisotermene for de tre polymorfene av hemisulfatsaltet av 3-(N-metyl-2(R)-pyrrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol. Dataene viser at polymorfen ifølge oppfinnelsen er markert mindre hygroskopisk enn både a- og P~formen, spesielt over 40% RH.

Stabilitetsstudie

En prøve av polymorfen lagret i syv måneder under standard betingelser ble på nytt undersøkt med PXRD og DSC og funnet å være fullstendig uforandret, dvs ingen polymorf konverte-ring hadde skjedd i den aktuelle perioden.

Kompresjonsstudier

Kompresjon av en prøve av polymorfen ifølge oppfinnelsen i en IR-benkpresse (Graseby Specac Model 15.011) ved et trykk på 5 tonn i ett minutt ved bruk av en 13 mm stanse formsett produserte ingen signifikant fargeforandring og ingen tegn på stansefilmdanning.

Løselighetsstudier

Ved pH 4,0 ble polymorfen ifølge oppfinnelsen funnet å ha en løselighet som kan sammenlignes med den av det foretrukne hydrobromid beskrevet i europeisk patent 0776323. Ved pH 6,0 derimot, økte løseligheten til 478 mg/ml i forhold til bare 2,90 mg/ml for hydrobromidet.

Claims (15)

1. Krystallinsk, polymorf form av en forbindelse med formel (I) karakterisert ved et pulver-røntgenstråle-diffraksjonsmøns-ter oppnådd ved bruk av kopper K-alfai bestråling (X, = 0,15046 nm) som viser hovedtopper ved 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 og 25,79.

2. Forbindelse ifølge krav 1 som er videre karakterisert ved et infrarødt spekter som en KBr-plate som viser signifikante absorpsjonsbånd ved u = 3385,3, 3172,0, 3143,8,

3058.0, 3022,6, 2954,8, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584.1, 1480,8, 1445,6, 1362,4, 1354,4, 1304,8, 1246,0, 1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9, 929,8, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457, 5 og 428, 9 cm"<1>.

3. Forbindelse ifølge krav 1 som er videre karakterisert ved et DSC-spor som viser en skarp endoterm ved 226°C.

4. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3 sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient, fortynner eller bærer.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4 som er en fast eller flytende doseringsform.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5 som er en konvensjonell, kontrollert frigivende eller rask disper-sjonstablett eller en intranasal eller intravenøs løsning.

7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3, for anvendelse som et medikament.

8. Anvendelse av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 - 3 for fremstilling av et medikament som er egnet til behandling eller forebygging av migrene eller en assosiert tilstand slik som "cluster"-hodepine, kronisk paroksymal hemikrania eller hodepine assosiert med en vaskulær forstyrrelse .

9. Anvendelse av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 - 3 for fremstilling av et medikament som er egnet til behandling eller forebygning av depresjon, angst, en spiseforstyrrelse, overvekt, narkotikamisbruk, hypertensjon eller emesis.

10. Fremgangsmåte for fremstillingen av en krystallinsk, polymorf form av en forbindelse med formel (I), særpreget ved et pulver-røntgenstråle-diffraksjonsmønster oppnådd ved bruk av kopper K-alfai bestrålning { X = 0,15046 nm) som viser hovedtopper ved 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84,

17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 og 25,79 karakterisert ved at den omfatter behandlingen av en løsning av en forbindelse med formel (II) i et første egnet løsemiddel med konsentrert svovelsyre, etterfulgt av enten (a) å oppvarme under refluks i et første egnet løsemiddel, og avkjøle og isolere ønskede polymorf; eller (b) å isolere den resulterende slurry, å ta opp i andre egnede løsemidler, oppvarme under refluks og avkjøle og isolere ønskede polymorf.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det første egnede løsemiddel under punkt (a) er aceton eller tetrahydrofuran.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det første egnede løsemiddel under punkt (c) er aceton eller tetrahydrofuran, og andre egnede løsemiddel er aceton, tetrahydrofuran, etanol, isopropanol eller industriell metylert sprit (IMS).

13. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 10 - 12, karakterisert ved at krystallisering av ønskede polymorf blir indusert ved kiming.

14. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 10 - 12, karakterisert ved at polymorfen således oppnådd er videre særpreget ved dens infrarøde spekter som en KBr-plate som viser signifikante absorpsjonsbånd ved u = 3385.3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6, 2954,8, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1, 1480,8, 1445,6, 1362,4, 1354.4, 1304,8, 1246,0, 1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9, 929,8, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503, 6, 485, 3, 457,5 og 428, 9 cm"<1>.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at hemisulfatpolymorfen således oppnådd er videre særpreget ved et DSC-spor som viser en skarp endoterm ved 226°C.