SK3982002A3

SK3982002A3 - Polymorphic salt

Info

Publication number: SK3982002A3
Application number: SK398-2002A
Authority: SK
Inventors: Arthur Bentley; Simon Arnold Howard-Field; Ronald James Ogilvie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2003-05-02
Also published as: CO5180567A1; TNSN00187A1; HK1048628B; WO2001023377A3; GT200000159A; GB9922963D0; KR20020032627A; TWI265926B; ZA200202406B; CR6561A; HUP0202821A2; EP1233960B1; WO2001023377A2; EA200200302A1; SI1233960T1; JP2003510318A; AP2002002457A0; IL147154A0; IS6223A; AU6721300A

Description

Polymorfná soľ

Oblasť techniky

Vynález sa týka hernisulfátovej soli 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonylety1)-ΙΗ-indolu všeobecného vzorca (I) používaného ako antimigrenikum :

0,5 H SO ' 2 4 (I)

Špecificky sa vynález vzťahuje na konkrétnu polymorfnú formu uvedenej hernisulfátovéj soli, na spôsoby prípravy uvedenej formy, na farmaceutické kompozície obsahujúce uvedenú soľ a na jej použitie v lekárstve, najmä pri liečbe stavov, u ktorých je indikovaný agonista receptorov 5-ΗΤ_χ, napríklad migrény.

Doterajší stav techniky r ^:

I ,

V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/US91/07194 je popísaná séria 3,5-disubstituovaných indolov a ich farmaceutický prijateľných solí. Hemisukcinátová soľ

3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-1Hindolu je v tomto spise popisovaná ako nekryštalická pena nevhodná na prípravu farmaceutických kompozícií, ale z nasledujúcich štúdií vyplýva, že hemisulfátová, hydrochloridová a hydrobromidová soľ sú všetky dostatočne kryštalické a majú dostatočne vysokú teplotu topenia pre použitie na uvedený účel.

Európsky patent 0776323 sa vzťahuje na špecifické polymorfné formy zodpovedajúce hydrobromidovej soli a pre účely porovnania sú popísané dve polymorfné formy hernisulfátovéj soli označené v uvedenom patente ako alfa- a beta -polymorfné formy. Na rozdiel od polymorfných foriem hydrobromidových solí. Alfaa beta-polymorfné formy hemisulfátovej soli sú popísané ako produkty s rôznymi vlastnosťami, hygroskopické, polymorfné nestabilne, u ktorých i dochádza ku zmene sfarbenia a tvorbe filmu na raznici prípravy tabliet. Krátko povedané, polymorfné hemisulfáty popísané v patente 0776323 sa pokladajú za nevhodné na prípravu pevných liekových foriem.

Medzinárodná patentová prihláška PCT/EP98/04176 sa vzťahuje na vodné farmaceutické kompozície obsahujúce výhodnú hydrobromidovú polymorfnú formu popísanú v patente č. 0776323 a pre účely porovnania je tu popísaná aj príprava zodpovedajúcej kompozície obsahujúcej hemisulfát. Hemisulfátová soľ použitá pre prípravu uvedenej kompozície je beta-polymorf popísaný v. patente č. 0776323.

Autori vynálezu prekvapivo zistili, že existuje tretia polymorfná forma hemisulfátovej soli 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinýl metyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu, ktorá prekonáva nevýhody spojené s alfa- a beta-formami popísanými v európskom patente 0776323. Ďalej je jej použitie výhodné aj voči výhodnému polymorfu zodpovedajúcej hydrobromidovej soli pri príprave tekutých liekových foriem.

Problém určený na vyriešenie týmto vynálezom bolo teda poskytnúť farmaceutický prijateľnú hemisulfátovú soľ 3-(N-metyl2(R)-pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-ΙΗ-indolu, ktorá sa dá použiť k príprave stabilných a účinných farmaceutických kompozícií, najmä pevných alebo tekutých liekových foriem. Dôležité kritériá akým by uvedená soľ mala vyhovovať, zahrnujú medzi iným požiadavku, aby soľ bola kryštalická, nehygroskopická a stlačiteľná, aby bola v tuhom stave stabilná, mala vhodnú teplotu topenia a vyhovujúcu rozpustnosť.

Ako už bolo uvedené vyššie, uvedený problém bol vyriešený prekvapivým zistením, že polymorfná forma hemisulfátovej soli 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lHindolu spĺňa vyššie uvedené požiadavky, prekonáva nedostatky spojené s alfa- a beta-polymorfami popísanými v európskom patente 0776323 a jej použitie je vzhľadom k výhodnému polymorfu zodpovedajúcej hydrobromidovej soli výhodné pri príprave tekutých liekových foriem z hľadiska rozpustnosti a možnostiam prípravy.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje kryštalickú polymorfnú formu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) charakterizovanú práškovým difrakčným rentgenogramom (PXRD) majúcim hlavné piky pri 9,28, 10,38,

11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 a 25,79.

Polymorfná forma podľa vynálezu je ďalej charakterizovaná infračerveným špektrom (IR) majúcim význačné absorpčná pásy s maximami priV= 3385,3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6, 2954,8,

2928.3, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1, 1480,8, 1445,6,

1362.4, 1354,4, 1304,8, 1246,0, 1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5,

1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9, 929,8, 899,1, 878,9, 842,6,

793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7,

512,2, 503,6, 485,3, 457,5 a 428,9 cm^-3-⁵⁵’.

Polymorfná forma podľa vynálezu je ďalej charakterizovaná krivkou diferenčnej scannig kalorimetrie (DSC), ktorá vykazuje ostrý endotermný pík pri 226° C zodpovedajúci teplote topenia zlúčeniny. i

Významný rozdiel od alfa- a beta-molymorfných foriem pozostáva v . tom, že hemisulfátová soľ podľa vynálezu má zanedbateľnú hygroskopičnosť, kde po siedmich mesiacoch táto polymorfná forma, ako bolo preukázané práškovou difrakčnou rentgenografiou (PXRD) a diferenčnou scanning kalorimetriou (DSC), nevykazuje žiadne zmeny a žiadnu významnú zmenu farby alebo tvorbu filmu na matrici pri lisovaní. Pri pH 4,0 má polymorfná forma podľa vynálezu rozpustnost veľmi podobnú rozpustnosti výhodného hydrobromidu podľa patentu 0776323, ale pri biologicky o mnoho výhodnejšej hodnote pH 6,0 sa rozpustnost zvyšuje na 478 mg/ml v porovnaní s rozpustnosťou 2,90 mg/ml uvedeného hydrobromidu.

Vyššie uvedené vlastnosti robia polymor.fnú formu podľa vynálezu veľmi vhodnú k príprave farmaceutických kompozícií, najmä kompozícií tvoriacich pevné a tekuté liekové formy. Ďalším aspektom vynálezu teda je, že poskytuje polymorfnú formu podľa vynálezu a farmaceutické kompozície, ktoré túto obsahujú na použitie ako liečiva.

Vynález taktiež poskytuje spôsoby prípravy uvedenej polymorfnej formy či v jednom rozpúšťadle alebo opätovným spracovaním pripraveného produktu v inom rozpúšťadle. Uvedené opätovné spracovanie zvyčajne zahrnuje zohrievanie pripraveného produktu pri teplote spätného toku v uvedenom ďalšom rozpúšťadle s nasledovnou izoláciou požadovaného polymorfu.

Polymorfná forma podľa vynálezu sa môže pripraviť napríklad :

i) spracovaním roztoku 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu v prvom vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad acetón alebo kyselinou sírovou, zvyčajne nasledovným zohrievaním pri rozpúšťadlom; alebo tetrahydrofurán, s koncentrovanou pri teplote od -2° do 2° C, s teplote spätného toku s rovnakým ii) spracovaním roztoku 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu v prvom vhodnom rozpúšťadle zvyčajne v acetóne, s koncentrovanou kyselinou sírovou, zvyčajne pri teplote od -2° do 2° C, s nasledovnou izoláciou získanej kaše a opätovným spracovaním v inom vhodnom rozpúšťadle napríklad v tetrahydrofuráne.

V obidoch spôsoboch sa získaný roztok ochladí a uskutoční sa izolácia požadovanej polymorfnej formy. K indukcii kryštalizácie sa roztok môže očkovať, ale zvyčajne to nie je potrebné.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce polymorfnú formu hemisulfátovej soli podľa vynálezu spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.

Zlúčeninu podľa vynálezu je teda možné podávať samotnú, ale všeobecne sa podáva v zmesi s vhodnou farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom, ktoré sa zvolí s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a na základe štandardnej farmaceutickej praxe.

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže podávať napríklad orálne, bukálne alebo sublingválne vo forme aromatizovaných a/lebo sfarbených tabliet, toboliek, ovulí, tinktúr, roztokov alebo suspenzií vhodných na podanie s okamžitým, predĺženým alebo riadeným uvoľňovaním. Zlúčenina podľa vynálezu sa môže taktiež podávať vo forme intrakavernóznej injekcie.

Uvedené tablety môžu obsahovať prísady ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan vápenatý, alebo glycín, prostriedky podporujúce rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), sodná soľ glykolátu škrobu, sodná soľ kroskarmelózy alebo určité komplexné kremičitany.a pojivá pre granuláciu ako je polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína alebo arabská guma. Okrem toho môžu obsahovať stearán horečnatý, kyselinu stearovú, glycerylbehenát alebo mastenec.

Tuhé kompozície podobného typu sa môžu použiť ako náplň do želatínových toboliek. Výhodné prísady pre tento účel zahrnujú laktózu, škrob, celulózu, mliečny cukor alebo polyetylénglykol o vysokej molekulovej hmotnosti. Pri príprave vodných suspenzií a/lebo tinktúr sa dá zlúčenina podľa vynálezu spojovať s rôznymi sladidlami alebo aromatizujúcimi prostriedkami, farebnými zložkami alebo farbivami, s emulgátormi a/lebo suspendačnými prostriedkami a riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerín alebo s ich kombináciami.

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže taktiež podávať parenterálne, napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo sa môže podávať infúznymi spôsobmi. Najvhodnejšie sa použije vo forme vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie zložky, napríklad potrebné množstvo solí alebo glukózy pre izotonizáciu roztoku s krvou. Ak je to potrebné, vodné roztoky sa môžu vhodne pufrovať, výhodne na hodnotu pH od 3 do 9. Príprava vhodných parenteráIných prípravkov za sterilných podmienok sa ľahko uskutoční štandardnými spôsobmi farmaceutickej technológie známymi v obore.

Ί

Denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca pre človeka je zvyčajne od 0,01 ing do 20 mg/kg (v jednej alebo v rozdelených dávkach).

Tablety alebo tobolky obsahujúce zlúčeninu podlá vynálezu môžu teda obsahovať od 0,5 mg do 0,5 g účinnej zlúčeniny pre podanie či jednej alebo dvoch alebo viacej tabliet naraz, tak ako je to vhodné. V každom prípade stanoví skutočnú dávku najvhodnejšiu pre daného pacienta lekár, kde uvedená dávka sa môže meniť podľa veku, hmotnosti a odozvy konkrétneho pacienta. Samozrejme môžu existovať prípady, kedy pripadajú do úvahy vyššie alebo nižšie dávky, ktoré sú taktiež v rámci vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu taktiež podávať intranazálne alebo inhalačné vhodným spôsobom podávania ako za pomoci inhalátoru na inhaláciu suchých práškov alebo vstrekov aerosólov z tlakovej nádobky, za pomoci pumpy, spreje, alebo rozprašovače s použitím vhodného hnacieho plynu ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, hydrogenfluóralkan ako je 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134A [chránená značka] alebo 1,1,1,2,3,3,3-hepta fluórpropán (HFA 227EA [chránená značka], oxid uhličitý alebo ďalší vhodný plyn. V prípade tlakovaných nádobiek pre podávanie aerosólu sa môže dávkovacím ventilom podávané množstvo prípravku dávkovať. Tlaková nádobka, pumpa, sprej alebo rozprašovač môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny v zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla a okrem toho môže zmes v danom obale obsahovať kĺzny prostriedok ako napríklad sorbitan-trioleát. Tobolky a vložky s kompozíciou (pripravené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalačnom alebo insuflačnom prostriedku môžu obsahovať práškovitú zmes zlúčeniny a vhodný základ ako je laktóza alebo škrob vo forme prášku.

δ

Aerosól alebo prípravky obsahujúce suchý prášok sú výhodne konštruované tak, aby jednotlivá dávka podaná pacientovi dávkovacím ventilom alebo vypustená” obsahovala od 25 jag až 10 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Celková denná dávka vo forme aerosólu sa pohybuje v rozpätí od 100 ^ug do 10 mg, kde uvedená, dávka môže byť podaná počas dňa v jednej dávke alebo zvyčajnejšie v niekoľkých rozdelených dávkach.

Alternatívne sa môže zlúčenina podľa vynálezu podávať vo forme čípkov alebo pesarov alebo je možné ju podávať topicky vo forme omývadla, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Zlúčenina podľa vynálezu sa môže taktiež podávať transdermálne, napríklad za pomoci náplaste na pokožku, alebo podaním do oka.

Na podanie do oka sa môže zlúčenina podľa vynálezu spracovať do formy mikronizovanej suspenzie v izotonickom, s upravenou hodnotou pH, sterilnom roztoku chloridu sodného, alebo výhodne do formy roztoku v izotonickom, s upravenou hodnotou pH, sterilnom roztoku chloridu sodného, prípadne v kombinácii s konzervačným prostriedkom ako je benzalkonium-chlorid. Alternatívne sa môže zlúčenina podľa vynálezu spracovať do formy masti, napríklad za použitia vazelíny.

Na topickú aplikáciu sa môže zlúčenina podľa vynálezu pripraviť vo forme masti vhodného zloženia, obsahujúcej účinnú zlúčeninu' suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi jednej alebo viacej nasledujúcich zložiek : minerálny olej, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylén-polyoxypropylén, emulgujúci vosk alebo_t voda. Alternatívne sa môže zlúčenina podľa vynálezu pripraviť vo forme omývadla alebo krému vhodného zloženia obsahujúceho účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi jednej alebo viacej nasledujúcich zložiek : minerálny olej, sorbitan-monostearát, polyetylénglykol, tekutý parafín, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol alebo voda.

Medzi osobitne výhodné kompozície podľa vynálezu patria normálne tablety, tablety s riadeným uvoľňovaním a tablety s rýchlou rozpadavosťou, a intranazálne a intravenózne roztoky, ktoré sa môžu s polymorfnou formou podľa vynálezu ľahko pripraviť za použitia zvyčajne užívaných spôsobov.

Nakoniec vynález poskytuje použitie polymorfnej hernisulfátovej soli podľa vynálezu pri príprave liečiva určeného ku kuratívnej alebo k preventívnej liečbe zdravotného stavu , kedy je indikovaná terapia agonistom 5-HT^-receptorov, a spôsob kuratívnej alebo - preventívnej liečby zdravotného stavu, kedy je indikovaná terapia agonistom 5-HT^-receptorov, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva hemisulfátovej polymorfnej formy podľa vynálezu. Uvedené stavy zahrnujú migrénu a súvisejúce stavy ako je histamínová cefalgia, chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy spojené s vaskulárnou chorobou, depresia, úzkosť, poruchy prijímania potravy, obezita, nadužívanie drog, hypertenzia a emesis.

Príprava hemisulfátovej polymorfnej formy podľa vynálezu a farmaceutických kompozícií ich obsahujúcich sú ďalej objasnené za pomoci nižšie uvedených príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyl etyl)-lH-indolu (14 g) v acetóne (221 ml) sa zohreje na teplotu spätného toku a spracuje sa s roztokom 98 % kyseliny sírovej (1,795 g) v acetóne (59 ml), ktorý sa pridá k vyššie uvedenému roztoku počas 50 minút po kvapkách. Vzniklá kaša sa mieša pri teplote spätného toku 2 hodiny, potom sa počas 1 hodiny ochladí na 0° C, tuhé podiely sa odfiltrujú, premyjú sa acetónom (42 ml) a vysušia sa vo vákuu (14,74 g). Izolovaná soľ vykazuje pri stanovení za pomoci DSC jeden endotermný pík pri 226° C, zodpovedájúci,požadovanej polymorfnej forme.

Príklad 2

Roztok 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu (14 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli a spracuje sa s roztokom 98 % kyseliny sírovej (1,795 g) v tetrahydrofuráne, (35 ml), kde uvedený roztok kyseliny sa pridáva po častiach v priebehu asi 1 hodiny. Získaná zmes sa zohreje na izbovú teplotu, zriedi sa d’aľším podielom tetrahydrofuránu (60 ml), potom sa zohreje na teplotu spätného toku a zohrieva sa pri uvedenej teplote cez noc.

ľadovom kúpeli, 30 minút sa nechá kaša sfiltruje, premyje sa a vysuší sa vo vákuu (15,28 g), stanovení za pomoci DSC jeden

Vzniklá kaša sa ochladí v tvoriť kaša, potom sa tetrahydrofuránom (20 ml) Izolovaná soľ vykazuje pri endotermný pík pri polymorfnej forme.

226‘

C, zodpovedajúci požadovanej

Príklad 3

Roztok 3-(N-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indolu (344,3 g, 0,9 mol) sa rozpustí v acetóne (4 1) a sfiltruje sa s premytím acetónom (2,89 1). Potom sa k získanému roztoku pridá pri teplote -2° až 2° C kyselina sírová (43,8 g, 0,438 mol). Vznikne zrnitá kaša. Kaša sa sfiltruje a premytím acetónom (2 x 350 ml) sa získa hemisulfát zmesnej morfologickej formy (381,5 g, 98 %). Pripravená soľ sa vysuší, rozomelie sa v trecej miske a 370 g takto spracovanej soli sa opäť uvedie počas 20 hodín v tetrahydrofuráne o teplote spätného toku (2,96 1) do kaše. Potom sa zmes ochladí, sfiltruje sa, premyje sa tetrahydrofuránom (200 ml) a vysuší sa vo vákuu pri 50° C (361 g, 97,6 %). Izolovaná soľ vykazuje pri stanovení za pomoci DSC jeden endotermný pík pri 226° c a IR spektrum (v tablete s KBr) zodpovedajúci požadovanej polymorfnej forme.

Príklad 4

Hemisulfát zmesnej morfologickej formy (1,5 g) pripravený spôsobom popísaným v príklade 3 sa uvedie počas 23 hodín do kaše s etanolom pri teplote spätného toku (30 ml). Zmes sa potom ochladí, potom sa sfiltruje, premyje sa etanolom (1 ml) a vysuší sa vo vákuu pri 50° C. Izolovaná soľ vykazuje pri stanovení za pomoci DSC jeden endotermný pík pri 226° C, zodpovedajúci požadovanej polymorfnej forme.

Príklad 5

Hemisulfát -zmesnej morfologickej formy (1,5 g) pripravený spôsobom popísaným v príklade 3 sa uvedie počas 23 hodín do kaše s izopropanolom pri teplote spätného toku (30 ml). Zmes sa potom ochladí, potom sa sfiltruje, premyje sa etanolom (1 ml) a vysuší sa vo vákuu pri 50° C. Izolovaná soľ vykazuje pri stanovení za pomoci DSC jeden endotermný pík pri 226° C, zodpovedajúci požadovanej polymorfnej forme.

Príklad 6

Hemisulfát zmesnej morfologickej formy (1,5 g) pripravený spôsobom popísaným v príklade 3 sa uvedie počas 23 hodín do kaše s etanolom pre priemyselné použitie denaturovaným s metanolom pri teplote spätného toku (30 ml). Zmes sa potom ochladí, potom sa sfiltruje, premyje sa etanolom (1 ml) a vysuší sa vo vákuu pri 50° C. Izolovaná soľ vykazuje pri stanovení za pomoci DSC jeden endotermný pík pri 226° C, zodpovedajúci požadovanej polymorfnej forme.

Príklad 7

Tablety na orálne podanie

A. Priame lisovanie

mg/tableta
Účinná zložka	24,24
Mikrokryštalická celulóza	50,50
Laktóza Ph.Eur.	121,76
Sodná soľ kroskarmelózy NF	2,00
Stearán horečnatý Ph.Eur.	2,00

Účinná zložka sa preoseje a zmieša sa s ďalšími zložkami. Výsledná zmes sa zlisuje za použitia rotačného lisu na lisovanie tabliet (Manesty Betapress) vybaveného zvyčajnou 6 mm konkávnou lisovacou matricou. Získané tablety sa môžu vybaviť za pomoci vhodného filmotvorného prostriedku filmovým poťahom.

£

B. Granulácia za mokra mg/tableta

Účinná zložka 48,48 Laktóza Ph.Eur. 64,02 Kukuričný škro Ph.Eur. 21,00 Polyvinylpyrolídón (roztok 5 % hmotn./obj.). 7,50 Sodná sol kroskarmelózy NF 7,50 Stearán horečnatý Ph.Eur. 1,50

Polyvinylpyrolidón sa rozpustí v prečistenej vode na požadovanú koncentráciu. Účinná zložka sa preoseje a zmieša sa s ostatnými zložkami s výnimkou stearánu horečnatého. Potom sa za prídavku vhodných podielov roztoku polyvinylpyrolidónu uskutoční granulácia práškovítej zmesi. Po vysušení sa granulát preoseje a zmieša sa so stearánom horečnatým. Potom sa granulát lisovaním za použitá matríc vhodného priemeru spracuje na tablety.

Tablety o inom obsahu účinnej zložky sa môžu pripraviť s použitím zmeneného pomeru účinnej zložky k ostatným prísadám alebo lisovaním s použitím vhodnej hmotnosti a veľkosti lisovacej matrice.

Príklad 8

Tablety s riadeným uvoľňovaním

mg/tableta
Účinná zložka	48,48
Laktó z a Ph.Eur.	49,52
Hydroxypropylmetylcelulóza Ph.Eur.	100,00
Stearán horečnatý Ph.Eur.	2,00

Účinná zložka sa preoseje a zmieša sa s ďalšími zložkami. Výsledná zmes sa zlisuje za použitia rotačného lisu na lisovanie tabliet (Manesty Betapress) vybaveného zvyčajnou 8 mm konkávnou lisovacou matricou. Získané tablety sa môžu vybaviť za pomoci vhodného filmotvorného prostriedku filmovým poťahom.

Príklad 9

Tablety s rýchlou dispergáciou

-	mg/tableta
Účinná zložka Želatína Ph.Eur.	24,24 3,44
Mannitol Ph.Eur.	2,50
Aspartám Ph.Eur.	0,31

Príklad 10

Toboľky	mg/tableta
Účinná zložka	18,18
Laktóza Ph.Eur. Kukuričný škrob Ph.Eur. Koloidný oxid kremičitý Ph.Eur. Stearán horečnatý Ph.Eur. Obsah náplne toboľky	208,89 69,63 0,30 3,00 300,00
Účinná zložka sa preoseje	a zmieša sa s ostatnými

zložkami. Zmes sa potom rozplní za použitia vhodného plniaceho zariadenia do tvrdých želatínových toboliek veľkosti č. 2. Prípravky o inom obsahu účinnej zložky sa môžu pripraviť zmenou obsahu náplne tobolky a ak je to potrebné aj zmenou veľkosti toboľky.

Príklad 11

Sublingválne tablety

•	mg/tableta
Účinná zložka	1,21
Laktóza Ph.Eur.	25,00
Kukuričný škrob Ph.Eur.	25,00
Mannitol Ph.Eur.	25,00
Sodná soľ kroskarmelózy NF	3,00
Stearán horečnatý Ph.Eur.	0,80

Účinná zložka sa preoseje sitom vhodnej veľkosti, zmieša sa s ostatnými zložkami a spracuje sa lisovaním za použitia vhodnej lisovacej matrice. Tablety o inom obsahu účinnej zložky sa môžu pripraviť za použitia zmeneného pomeru účinnej zložky k ostatným prísadám alebo lisovaním za použitia vhodnej hmotnosti a veľkosti lisovacej matrice.

Príklad 12

Roztok na intranazálne podanie mg/tableta

Účinná zložka Glycerín

Kyselina askorbová

60,00

5,00 .0,50

Hodnota pH prípravku sa upraví na 4,0 až 5,0, výhodne na

4,5, za pomoci vodného roztoku hydroxidu sodného.

Príklad 13

Roztok na intravenózne podanie

	mg/tableta
Účinná zložka	10,00
Chlorid sodný	9,00

Hodnota pH prípravku sa upraví na 6,0 za pomoci vodného roztoku hydroxidu sodného.

Charakteristické výsledky analýzy metódami PXRD, IR a DSC.

a) PXRD

Charakteristické difrakčné krivky boli získané na difraktometre Siemens D5000 vybavenom automatickým zariadením na výmenu vzoriek, goniometrom theta-theta, automatickými štrbinami na divergenciu lúča, sekundárnym monochromátorom a scintilačným počítačom. Vzorka pre analýzu vnáša v práškovom stave do 0,25 mm hlbokej formy o priemere 12 mm, ktorá sa upevní do objímky držiaku vzorky z kremíka. Vzorka sa potom nechá rotovať, pričom sa ožaruje rentgenovou trubicou pracujúcou pri 40 kV/40 mA žiarením Cu K-alfa^ (/?= 0,15046 nm). Analýza sa uskutoční s goniometrom nastaveným na kontinuálny spôsob s odpočtom po 5 sekúnd na úsek 0,02° v rozsahu uhlu 2-theta v rozpätí 2° až 50° C. Identifikácia hlavných píkov (úhla 20·), viď vyššie, je možná z priložených záznamov kriviek (obr. 1 kde P226” je polymorfná forma podľa vynálezu a CPS” je počet častíc za sekundu).

b) IR spektroskopia

IR spektrum bolo stanovené v rozpätí vlnových dĺžok (V) od 4000 do 400 cm^-1 za použitia spektrometru Nicolet 800 FT-IR vybaveným detektorom d-TGS. Rozlíšenie pri príprave vzorky do tablety s KBr je 2 cm^-1. Identifikácia hodnôt úhlavných absorpčných zväzkov, ako je vyššie uvedené, je možná z priložených záznamov kriviek (obr. 2, kde ”P226 je polymorfná forma podľa vynálezu).

c) Diferenčný scanning kalorimetrie

Vzorka (asi 3 mg) P226 bola analyzovaná na prístroji Perkin Elmer DSC7 za použitia ovládacieho zariadenia pre termickú analýzu TAC7/DX pri náraste teploty 20° C za minútu v rozpätí 25° C až 300° C. Identifikácia endotermného piku, ako je vyššie uvedené, je možná z priložených záznamov kriviek (obr. 3, kde ”P226” je polymorfná forma podľa vynálezu).

Štúdia hygroskopičnosti

Sorpcia vlhkosti troch známych polymorfných foriem (alfa-formy, beta-formy a formy podľa vynálezu) 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinylmetyl)-5-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-indol-hemisulfátu’ boli stanovené na prístroji Dynamic Vapour Sorption (DVS) Automated Sorption Analyser Model DVS-1, výrobca Surface Measurements Systems Ltd., UK.

» ' . · * ·

Do vzorkovnice bolo presne odvážených asi 25 mg vzorky každého polymorfu, ktorý potom bol vystavený vlhkostiam v rozpätí od 0 do 75 % relatívnej vlhkosti. Teplota pri analýze bola 30° C a prietok dusíku bol 200 cm³.min“¹.

Na obr. 4 sú znázornené izotermy sorpcie vlhkosti troch polymorfných foriem 3-(ŤJ-metyl-2(R)-pyrolidinylmetyl )-5-( 2-fenyl sulfonyletyl)-lH-indol- hemisulfátu, kde P142” znamená beta-polymorfnú formu, P185’' znamená alfa-polymorfnú formu a ”P226” je polymorfná forma podľa vynálezu. Z výsledkov je zrejmé, že polymorfná forma podľa vynálezu je významne menej hygroskopická ako forma alfa-, tak forma beta-, najmä pri relatívnej vlhkosti nad 40 %.

Stabilitná štúdia

Vzorka polymorfu bola skladovaná niekoľko mesiacov za izbových podmienok a potom bol analyticky hodnotený metódami PXRD a DSC, ktorými bolo zistené, že je celkom nezmenený, t.j. počas uvedeného obdobia skladovania nedošlo k žiadnej polymorfnéj konverzii.

Štúdia kompresie

Vzorka polymorfnej formy podľa vynálezu bola stlačená v lise na prípravu tabliet pre IR stanovenie (Graseby Specac Model 15.011) tlakom 5 ton po 1 minútu za použitia lisovnice a tŕňa 13 mm, a bola zistené, že nedochádza k žiadnej významnejšej zmene sfarbenia ani narušenia vplyvom tvorby filmu v raziacej matrici.

Štúdia rozpustnosti

Rozpustnosť polymorfnej formy podľa vynálezu pri pH 4,0 je porovnateľná s rozpustnosťou výhodného hydrobromidu popísaného v európskom patente 0776323. 'Pri hodnote pH 6,0 sa však rozpustnosť polymorfnej formy zvýši na 478 mg/ml oproti rozpustnosti iba 2,90 mg/ml, ktorú má uvedený hydrobromid.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kryštalická polymorfná forma zlúčeniny vzorca (I) : 0,5 H SO (I) charakterizovaná práškovým difrakčným rentgenogramom za použitia Cu K-alfa_i žiarenia (%= 0,15046 nm) s hlavnými pikami pri 9,28, 10,38, 1*1,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78,

17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 a 25,79.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je ďalej charakterizovaná infračerveným špektrom stanoveným so vzorkou zlúčeniny vo forme tablety s KBr, ktorá má význačné absorpčné

pásy s maximami pri V = 3385,3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6, 2954,8, 2928,3, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1, 1480,8, 1445,6, 1362,4, 1354,4, 1304,8, 1246,0,

1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9,

929.8, 899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4,

619.9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5a

428,9 cm^lp.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je ďalej charakterizovaná priebehom krivky DSC, ktorá vykazuje ostrý endotermný pík pri 226° c.
4. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4 vyznačujúca sa tým, že je vo forme pevnej alebo tekutej liekovej formy.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 vyznačujúca sa tým, že je vo forme klasickej tablety, tablety s riadeným uvoľňovaním alebo tablety s rýchlou dispergáciou, alebo vo forme roztoku na intranazálne alebo intravenózne podanie.
7. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo farmaceutická kompozícia podľa akéhokoľvek z nárokov·4 až 6 na použitie ako liečivo.
8. Použitie zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva pre kuratívnu alebo profylaktickú liečbu zdravotného stavu, kedy je indikovaná liečba agonistom 5-HT -receptorov.
9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 8, kde uvedený zdravotný stav zahrnuje migrénu a súvisejúce stavy ako je histamínová cefalgia, chronická paroxysmálna hemikrania alebo bolesti hlavy spojené s vaskulárnou chorobou.
10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 8, kde uvedený zdravotný stav zahrnuje depresiu, úzkost, poruchy prijímania potravy, obezitu, nadužívanie drog, hypertenziu alebo emesis.

alebo profylaktickej liečby indikovaná liečba agonistom tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa akéhokoľvek
11. Spôsob kuratívnej zdravotného stavu, kedy je 5-HT^-receptorov vyznačujúci sa terapeuticky účinného množstva z nárokov 1 až 3.
12. Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že uvedený zdravotný stav zahrnuje migrénu a súvisejúce stavy ako je histamínová cefalgia, chronická paroxysmálna hemikrania alebo bolesti hlavy spojené s vaskulárnou chorobou.
13. Spôsob liečby podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že uvedený zdravotný stav zahrnuje depresiu, úzkosť, poruchy prijímania potravy, obezitu, nadužívanie drog, hypertenziu alebo emesis.
14. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy zlúčeniny vzorca (I) charakterizovaný tým, že jej práškový difrakčný rentgenogram s použitím Cu K-alfa_i žiarenia ( X = 0,15046 nm) s hlavnými pikami pri 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 a 25,79, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje spracovanie zlúčeniny vzorca (II) (II) v prvom vhodnom rozpúšťadle s koncentrovanou kyselinou sírovou a potom buď

a) zohrievaním za teploty spätného toku v prvom vhodnom rozpúšťadle, ochladení a izolácii požadovanej polymorfnej formy; alebo

b) izoláciou vznikléj kaše, jej vybratí do iného vhodného rozpúšťadla, zohrievaní za teploty spätného toku, ochladení a izolácii požadovanej polymorfnej formy.
15. Spôsob podľa nároku 14 (a) vyznačujúci sa tým, že prvé vhodné rozpúšťadlo je acetón alebo tetrahydrofurán.
16. Spôsob podľa nároku 14 (b) vyznačujúci sa tým, že prvé vhodné rozpúšťadlo je acetón alebo tetrahydrofurán a druhé vhodné rozpúšťadlo je acetón, tetrahydrofurán, etanol, izopropanol alebo lieh na priemyslové použitie denaturovaný metanolom (IMS).
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia formy sa indukuje očkovaním.

z nárokov požadovanej

14 až 16 polymorfnej
18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 17 vyznačujúci sa tým, že pripravená polymorfná forma je ďalej charakterizovaná infračerveným spektrom získaným so vzorkou spracovanou do tablety s KBr, ktoré má význačné absorpčné pásy s maximami pri V = 3385,3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6,

2954.8, 2928,3, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1,

1480.8, 1445,6, 1362,4, 1354,4, 1304,8, 1246,0, 1229,9,

9, 929,8,

4, 619,9,

9 cm“^lp.

tým, že i ďalej má ostrý

1164.3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958

899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690

606.3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5 a 428
19. Spôsob podľa nároku 18 vyznačujúci sa pripravená hemisulfátová polymorfná forma ji charakterizovaná priebehom krivky DSC, ktorá endotermný pík pri 226° C.

Obrázok 1

Charakteristický záznam PXRD pre P226 rozsah 2-theta

IR spektrum P226 (4000 - 400 cm transmitácia/vlnová dĺžka

3/4

DSC termogram P226 tok tepla (mW)

DSC termogram vykazuje jeden ostrý endotermný pík pri 226° C

Obrázok 4

Porovnanie sorpoie vlhkosti polymorfov elektriptán-hemisulfátu pri 30° c (% hmotn./hmotn.;