SK12282002A3

SK12282002A3 - Mezylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metansulfónamido- 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu

Info

Publication number: SK12282002A3
Application number: SK1228-2002A
Authority: SK
Inventors: Patricia Ann Basford; Paul Blaise Hodgson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2003-10-07
Also published as: SI1268468T1; WO2001064672A1; IS6441A; CR6731A; TR200302130T4; US6683085B2; AU779118B2; ES2208565T3; NZ519672A; DE60101157T2; TNSN01034A1; EE200200496A; UA72311C2; EP1268468B1; DK1268468T3; AR029482A1; CA2398963A1; CN1214029C; KR100496089B1; BG106869A

Description

Vynález sa týka novej soli, ktorá je užitočná pri liečení. Konkrétnejšie sa vynález týka mezylátu 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinazolínu, spôsobu jeho výroby, jeho použitia a kompozícií na jeho báze. Vynález sa tiež týka nového nehydratovaného polymorfu hore uvedenej voľnej bázy.

Doterajší stav techniky

4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín zodpovedá nasledujúcemu vzorcu

NHSO.CH.

a je opísaný vo WO 98/30560 (pozri príklad 19) ako látka užitočná pri liečení benígnej hyperplázie prostaty. Vo WO 98/30560 sú farmaceutický vhodné soli uvedené iba všeobecne, a ako tieto soli sú uvedené soli hydrochloridová, hydrobromidové a fosfátové.

4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín však bohužiaľ vykazuje určité nevýhodné fyzikálne vlastnosti. Je známo, že sa vyskytuje v rade rôznych foriem. V niektorých prípadoch je jeho rozpustnosť vo vode relatívne nízka a je ťažké ho pripraviť reprodukovateľné v rovnakej forme - niekedy je získaný v hydrátovanej forme. Okrem toho sa zistilo, že niektoré formy voľnej bázy sú dosť hygroskopické. Tieto vlastnosti sú pre vývoj liečiva nevýhodné, pretože aby látka splnila zákonné požiadavky, musí byť pripravovaná reprodukovateľné v rovnakej kvalite.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je mezylátová sol 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vzorca

Táto látka má oproti volnej báze rad neočakávaných výhod. S prekvapením sa zistilo, že má unikátnu kombináciu vlastností, ktoré ju robia ideálnu na vývoj liečiva.

Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že mezylát je alternatívne označenie pre metánsulfonát.

Mezylátová sol má vysokú teplotu topenia a je kryštalickou pevnou látkou, ktorá nevykazuje žiadne hydrátované alebo solvatované formy. Je izomorfná, tzn. vyskytuje sa v jedinej polymorfnej forme, a vykazuje dobrú stabilitu za najrôznejších podmienok, napríklad za vysokej svetelnej intenzity. Jej rozpustnosť a disolučné charakteristiky sú prijateľné a je možné ju hospodárne pripravovať a spracovávať na vhodné pevné dávkovacie liekové formy. Hygroskopickosť tejto soli je v širokom rozmedzí hodnôt relatívnej vlhkosti podstatne nižšia ako hygroskopickosť volnej bázy (skúšaná ako polymorf s teplotou topenia 198°C). Mezylátová sol je monomorfná a netvorí hydráty; predovšetkým tieto dva znaky reprezentujú jej výhodné vlastnosti.

V tabuľkách' 1 až 3 sú vyjadrené fyzikálne vlastnosti mezylátu 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu a niektorých foriem volnej bázy.

Tabulka 1

Fyzikálne vlastnosti mezylátovej soli

Forma	Teplota topenia (°C) .	Kryštalickosť	Hygroskopickosť (% hmotn.) pri 90% relatívnej vlhkosti
Mezylátová sol	279	kryštalická	M

Tabuľka 2

Rozpustnosť mezylátovej soli a foriem voľnej bázy (pg/ml)

Rozpúšťadlo	Voľná báza (teplota topenia 198°C)	Hydrátovaná forma voľnej bázy	Mezylátová soľ
voda pri 22°C	420	12	880
0,9% chlorid sodný pri 22°C	36	4	120

Tabuľka 3

Hygroskopickosť mezylátovej soli a foriem voľnej bázy

Forma	Sorpcia vlhkosti (% hmotn.) pri 30°C a 45% rel. vlhkosti
voľná báza (teplota topenia 198°C)	1,39
hydrátovaná forma voľnej bázy	11,24
mezylátová soľ (teplota topenia 279°C)	0,56

V tomto texte je tiež opísaný rad bezvodých kryštalických foriem 4-amino-6, 7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu (voľnej bázy). Bezvodé polymorfy sú v nasledujúcej tabuľke 4 označené ako forma A, B, C a E. Forma D, ktorá je uvedená na porovnanie, je formou hydrátovanou a vyskytuje sa ako dihydrát.

Tabuľka 4

Polymorfné formy voľnej bázy

Forma	Teplota topenia (°C)	Kryštalickosť	Hygroskopickosť (% hmotn.) pri 90% relatívnej vlhkosti
A	198	kryštalická	2,2
B	218	kryštalická	0,27
C	147	kryštalická	-
E	229	kryštalická	0, 045
D	žiadna	kryštalická	12,8

Hydrátovaná forma (forma D) sa po dehydratácii stane amorfnou.

Bezvodé polymorfné formy podlá vynálezu sú tiež výrazne menej hygroskopické ako hydrátovaná forma voľnej bázy. Z týchto foriem majú formy B a E vysokú teplotu topenia a nízku hygroskopickosť.

Predmetom vynálezu je tiež forma E, ktorej vzorka obsahuje viac ako 90 % jedinej polymorfnéj formy. Prednostne vzorka formy E obsahuje viac ako 99 % jedinej polymorfnéj formy.

V súčasnosti sa predpokladá, že pevná forma 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vyrobená podľa pôvodného spôsobu opísaného vo WO 98/30560 (pozri príklad 19) je zmesou foriem B a E, pravdepodobne v pomere 1 : 1 (na základe diferenciálnej skanovacej kalorimetrie vykazujúcej ostré endotermy pri 220 a 227°C). Po vytvorení stabilnejšej formy E v čistej forme je pravdepodobné, že sa v budúcnosti pri použití hore uvedeného spôsobu výroby 4-amino-6,7-dimetoxy-2(5-metan-sulfonamido-l,2, 3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5- (2pyridyl)chinazolínu bude vyrábať prevážne táto forma.

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú rádioaktívne značené deriváty a iné izotopové formy a tautoméry 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo mezylátovej soli.

4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E alebo ako mezylátová sol vykazuje farmakologickú aktivitu u živočíchov. Je možné ho používať pri liečení radu stavov, ako je hypertenzia, infarkt myokardu, samčia erektilná dysfunkcia, hyperlipidémia, srdcová arytmia a benígna hyperplázia prostaty. Posledne uvedený stav je predmetom vysokého záujmu. Predmetom vynálezu je preto tiež spôsob liečenia benígnej hyperplázie prostaty, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý touto poruchou trpí, podáva terapeuticky účinné množstvo 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido1,2,3,4-tetra-hydroizochinol-2-yl)-5- (2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo mezylátovej soli.

Ďalej je predmetom vynálezu 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli na použitie ako liečivo; a na použitie pri liečení benígnej hyperplázie prostaty.

Ďalej je predmetom vynálezu použitie 4-amino-6,7-dimetoxy -2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli na výrobu liečiva na liečenie benígnej hyperplázie prostaty.

4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3, 4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli je možné podávať samotný, ale zvyčajne sa bude podávať v zmesi s vhodným farmaceutickým excipientom, riedidlom alebo nosičom zvoleným s ohladom na zamýšianý spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.

Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutická formulácia ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5 -(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli v zmesi s farmaceutický vhodným adjuvansom, riedidlom alebo nosičom. Formulácia prednostne obsahuje menej ako 50 % hmotnostných 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl) -5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli.

4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli je možné napríklad podávať perorálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, toboliek, ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá, na aplikáciu s okamžitým, odloženým alebo riadeným . uvoľňovaním. Osobitne zaujímavé je perorálne podávanie. 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli je tiež možné podávať pomocou intrakavernálnych injekcií.

Také tablety môžu obsahovať excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan sodný, dibázický fosforečnan vápenatý a glycín, rozvolňujúce činidlá, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), sodnú sol škrobového glykolátu, sodnú soľ kros- . karmelózy a určité komplexné silikáty, a granulačni spojivá, ako polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), hydroxypropylcelulózu (HPC), sacharózu, želatínu a živicu.

Okrem toho môžu tiež obsahovať lubrikačné činidlá, ako stearan horečnatý, kyselinu stearovú, glyceryl behenát a mastenec.

Pevné kompozície podobného typu je tiež možné používať ako náplne želatínových toboliek. V tomto ohľade sa prednosť venuje excipientom, ako sú laktóza, škrob, celulóza, laktóza a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov je 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli možné miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi činidlami, emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami a riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich zmesi.

4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli je možné tiež podávať parenterálne, napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne alebo pomocou infúzií. Najvýhodnejšie sa podáva vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu roztoku s krvou. V prípade potreby by vodné roztoky s výhodou mali byť pufrované (prednostne na pH 3 až 9). Vhodné parenterálne formulácie sa jednoducho pripravujú za sterilných podmienok pri použití štandardných farmaceutických postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.

Denná dávka 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli pri perorálnom a parenterálnom podávaní človeku bude zvyčajne ležať v rozmedzí od asi 0,01 do 10 mg/kg, prednostne od asi 0,01 do 0,5 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok 1 až 4x počas dňa.

Tablety alebo tobolky na báze 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli môžu obsahovať od asi 0,1 mg do 500 mg účinnej zlúčeniny, a je možné ich podávať podľa potreby raz, dvakrát alebo viackrát za deň. Presnú dávku, ktorá je najvhodnejšia pre konkrétneho pacienta a závisí od jeho veku, hmotnosti a odpovedi, však v každom prípade stanoví ošetrujúci lekár. V individuálnych prípadoch je samozrejme možné použiť dávky vyššie alebo nižšie ako sú hore uvedené rozmedzia, a také dávkovanie rovnako spadá do rozsahu tohto vynálezu.

4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli je tiež možné podávať intranazálne alebo inhalačné. V tomto prípade je podávaný pri použití inhalačného zariadenia pre suché prášky alebo vo forme aerosolového spreja uvoľňovaného z tlakovky, manuálneho dávkovača, sprejovej nádobky alebo rozprašovača, napríklad pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, neúplne fluórovaného alkánu, ako 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 143A^(R)) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227EA^(R>), oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakovaného aerosólu je dávkovaciu jednotku možné určiť použitím ventilu, ktorý uvolňuje odmerané množstvo. Tlakovka, manuálny dávkovač, sprejová nádobka alebo rozprašovač môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny, napríklad v zmesi etanolu a propelentu, ako rozpúšťadle, ktorá môže prídavné obsahovať lubrikant, napríklad sorbitan trioleát. Tobolky a patróny (napríklad vyrobené z želatíny) určené na použitie v inhalátore alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú zmes 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli a vhodného práškového základu, ako je laktóza alebo škrob.

Aerosólové alebo suché práškové formulácie môžu byť prednostne prispôsobené tak, aby každá odmeraná dávka alebo vystrieknutie pri dodávke pacientovi obsahoval 20 pg až 4 mg 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli. Celková denná dávka v prípade aerosólu leží v rozmedzí od 20 pg do 20 mg, a je možné ju podávať ako dávku jedinú alebo, zvyčajnej šie, vo forme čiastkových dávok rozložených počas dňa.

Alternatívne je 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli možné podávať vo forme čapíkov alebo pesarov, alebo topicky vo forme lotiónov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli je možné tiež podávať transdermálne, napríklad pri použití transdermálnych náplastí, a okulárne, najmä pri liečení oka.

Na oftalmické podávanie ho je možné spracovávať na mikronizované suspenzie v izotonickom sterilnom solnom roztoku s upraveným pH, alebo prednostne na izotonický sterilný soľný roztok s upraveným pH, ktoré prípadne obsahujú konzervačné činidlá, ako benzylalkóniumchlorid. Alternatívne môže byť zapracovaný do mastí, napríklad vazelínových.

Na topickú aplikáciu na kožu 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl) -5-(2-pyridyl) chinazolín vo forme E definovanej hore alebo vo forme mezylátovej soli môže byť spracovaný ako vhodná masť, ktorá obsahuje účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi jednej alebo viacerých nasledujúcich látok: minerálnom oleji, kvapalnej vazelíne, bielej vazelíne, propylénglykole, polyoxyetylén-polyoxypropylénovej zlúčenine, emulgačnom vosku a vode. Alternatívne môže byť spracovaný na formu lotiónu alebo krému, kde je suspendovaný alebo rozpustený napríklad v zmesi jednej alebo viacerých nasledujúcich látok: minerálnom oleji, sorbitan monostearáte, polyetylénglykole, kvapalnom pafaríne, polysorbate 60, cetylesterovom vosku, cetearylalkohole, 2-oktyldodekanole, benzylalkohole a vode.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby mezylátu 4-amino-6,7-dimetoxy-2- (5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu, definovaného hore, ktorého podstata spočíva v tom, že sa k suspenzii alebo roztoku 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vzorca

vo vhodnom rozpúšťadle pridá metánsulfónová kyselina a vyzrážaná pevná látka sa zhromaždí.

Ako prednostnú realizáciu tohto spôsobu je možné uviesť (a) realizáciu, pri ktorej sa roztok 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu pred prídavkom metánsulfónovej kyseliny udržuje pri teplote vyššej ako je teplota miestnosti; a (b) realizáciu, pri ktorej sa ako rozpúšťadlo použije zmes butanónu a vody, napríklad zmes butanónu a vody v objemovom pomere 10 : 1.

Konkrétnejšie je možné tento spôsob opísať tak, že sa (a) suspenzia 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu v zmesi butanónu a vody zahrieva k spätnému toku;

(b) pridáva zmes butanónu a vody, kým nevznikne roztok;

(c) roztok sa ochladí;

(d) pridá sa k nemu metánsulfónová kyselina; a (e) vzniknutá pevná látka sa zhromaždí filtráciou.

Pri hore uvedených spôsoboch sa prednostne používa 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme E, definovanej hore, hoci by čiastočné množstvo požadovaného produktu malo vzniknúť bez ohladu na východiskovú formu.

Formulácie podľa vynálezu tiež môžu obsahovať zlúčeniny inhibujúce ľudskou 5-oí reduktázu (pozri medzinárodnú patentovú prihlášku WO-A-95/28397), alebo 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) chinazolín vo forme E, definovanej hore, alebo vo forme mezylátovej soli môže tvoriť súčasť farmaceutického balenia, ktoré tiež obsahuje zlúčeninu inhibujúcu ľudskú 5-a reduktázu, ako kombinovaný prípravok určený na súčasné, oddelené alebo následné podávanie.

Pod pojmom liečenie sa rozumie liečenie kuratívne, paliatívne a profylaktické.

Štyri bezvodé polymorfy voľnej bázy, ktoré boli izolované, sú označené ako formy A, B, C a E. Tieto polymorfné formy a mezylátová sol boli charakterizované pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie (PXRD).

Rontgenové práškové difraktogramy boli stanovené pri použití rôntgenového práškového difraktogramu Siemens D5000 opatreného automatickým meničom vzorcov, goniometrom tétatéta, automatickými štrbinami na divergenciu zväzku, sekundárnym monochromátorom a scintilačným počítačom. Vzorky na analýzu sa pripraví tak, že sa prášok vloží do dutiniek s priemerom 12 mm a hĺbkou 0,25 mm, ktoré boli vyrezané do silikónovej doštičky na vzorky. Každá vzorka sa otáča a pritom ožiari K-alfai RTG lúčmi z medenej anódy (vlnová dĺžka 0,15406 nm) pri použití rôntgenky pracujúcej pri 40kV/4mA. Analýza sa vykonáva pri použití goniometru pracujúceho v režime krokového snímania nastaveného na 5 sekúnd na 0,02° krok v uhlovom rozmedzí 2téta 2° až 55°C. Hodnoty intenzity pikov sú súhrnne uvedené v tabuľke 5, kde údaje uvedené v stĺpci uhol 2-téta sa týkajú medzirovinnej vzdialenosti kryštálu a intenzita je uvedená ako percentuálna hodnota najvyššieho piku (I/Ii) . Jednotlivé polymorfné formy a mezylátovú sol je možné charakterizovať uvedením intenzít pikov vyšších ako 50 %, prednostne pikov s intenzitou väčšou ako 20 %.

Tabuľka 5

Prehľad pikov foriem A, B, C a E a mezylátovej soli

Forma A

'uhol 2	intenzi-	uhol 2	intenzi-	uhol 2	intenzi-	:uhol 2	intenzi-
téta (°)	ta (Z)	téta (°)	ta (Z)	téta <°)r	ta' (7.)	jtéta (°)	ta·(X)

6,002	21,1	15,669	4,7	23,282	40,8	30,469	' 15,3
8,893	22,9	17,040	30,0	23,494	37,3	31,498	17,4
9,401	25,1	17,8.88	33,4	23,884	92,4	32,257	8,8
9,654	8,5	18,111	16,7	24,298	42,7	33,063	11,6
11,105	33,4	18,872	51,9	24,554	18,7	33,797	14,1
12,000	100,0	19,287	18,9	24,602	19,6	34,889	17,1
12,071	50,2	19,336 '	16,0	25,674	30,1	35,158	21,2
13,060	25,1	19,714	7,2	26,087	13,8	35,610	12,5
13,373	10,3	20,126	6,5	26,600	19,1	36,226 '	13,8
13,458	11,6	20,951	15,3	27,036	11,8	36,634	12,4
13,620	10,0	21,021	12,9	27,641	24,4	38,335	16,0
13,708	Γ 15,5	21,302	15.4	28,888	18.3	40,198	17,2
13,790 J	10,8	21,378	19,9	29,136	14,6	40,820	13,7
14,418	10.9	21,925	57,5	29,915	9,4	41,279·	15,7
15,075	4,3	22,346 .	94,6	30,197	19,4	43,943	20,5
15,320	6,1	22,821	22,7	30,282	25.8

Forma B

,uhol 2 ;téta (⁰.).	intenzita (Z) '	uhol 2 téta (°)	intenzi- uhol 2	intenzita (7A	uhol 2 téta (⁰:j	intenzita (Z)
ta (7.)	téta (°).

6,943.	_	19,559	8.4	26,512	36,5	34314	9,3
9,004	37,5	19,867	π,ι	26,758	. 30,5	34,382	12,2
9,725	4U	19,964	6,1	26,918	20,7	34,602	7,7
10,526	40,7	20,407	623	26,989	25,4	35,235.	10,4
11,315	3,4	20,919	31,2	27302	7,2	35,449	13,0
11,986	2,1	21,101	17,3	27,800	17.4	36,193	6,8
13,011	23	21,712	14,4	1 27,871	U.6	36,668	8,1
13,493	303	22,551	72,7	28,945	9,5	37,331	12,6
13,897	74,4	22,769	20,2	29,164	14,4	37,727	8,4
14,306	3,3	22,843	13,9	30,027	7.5	38,318	5,4
15,569	25,2	22,926	15,3	30,284	10,2	38,977	11,3
15,883	483	Γ 23,418	100,0	31,179	. 19,9	39,646	15,8
16,740	5,9	23,904	24,9	31,443	103	40,165	7,8
17,122	30,0	23,997	24,5	31,629	8,7	40,911	5,3 .
17,407	12,3	25,049	21,4	32,121	«J	42335	10,8
17,603	5,7	25,209	32,4	32,318	7,9	42,761	9,8
18,094	4.1	25,462	17,0	32,845	12,2	44,287	73
• 18,727	62,9 .	25,700	8,4	33,023	14,8	44,775	9,5
19,176	10.0	26,205	12,9	34,045	9,5

Forma C

uhol 2 téta (°)	intenzita (Z)	uhol 2 téta (°)	intenzita (Z)	;uhol 2 'téta (°)	intenzita (Z)	uhol 2 téta (°)	intenzita (Z)

5,510	4,2	17,488	24,7	25257	52,6	31,939	28,9
6,143	4,4.	. 18,601	76,6	25,885	19,4	32,689	14/
7,860	632	18,964	32,9	26,283	22,0	33228	13,6
8,141	13,2	19,230	16,8	26,634	28,5	33,880	16,4 .
9,774	8,0	19,727	51,4	27.085	17,6	34,867	15,1
10,290	12,0	20,121	29,0	27,309	20,8	Γ 35,627	16,9
11,076	6,9	20,440	10,1	27,574	28,7	36,765	14,7
13/262	6,3	.20,859	14,5	27,904	19,1	37,551	19,7
12,133	24,3	21/261	19,4	28,165	14,3	38,576	20,2
12,510	. 7,5	21,730	100,0	28,891	19,3	39,190	23,3
12,860	14,2	22,310	39,0	29/26	15,1	40,302	16,8
13,690	37,3	22,830	72,0	29,792	30,7	40,824	16,8
14,446'	8,5	23,102	27,7	30,101	19,7	41,643	15,1
15,008	35,4	23,598	75,9	30287	15,7	42,238	16,6
15,794	-·· 32,6	23,884	24,7	30,604	17,0	42,971 .	19,4
16,274	27,9	24,479	50,5	30,771	16,9	44,714	16,4
16,781	14,6	24,777	212	30,995	Π.5
16,940	10.7	25,093	59,3	31,590	22,4

Forma E

i'uh'ol, 2	intenzi-	uhol 2	intenzi-	uhol 2	intenzi-	uhol 2	intenzi-
•teta-. (°) j	ta (Z)	téta (°)	ta (Z)	téta (°)	ta (Z)	téta (°)	ta (Z)

8.416	6,3	18,028	'12/	23,852	100,0	32,434	14,8
8,506	3,9	18/87	6.4	24,075	18,0	32,760	25,6
9,675	23,0	18,787	17,0	24,192	18,9	34,083	8,6
11,994	.. .IV	19,315	38,5	24,696	10,7	34,462	7,8
12,393	13,7 · .	19,358	42/ ·	25,280	282	34,927	5,6 =
13,116	8,2 ?	19,444	31,1 .	25,765	n/	35,552	7/
13,952	16,4	19,778	26,6	26,061	• 12,1	36/90	7,2
14,064	172	20,056		26,746	8/	36,954	6,3
15,978	5,8	20/98	3,5	27269	10,6	37,993	7/
16,096	— 3,7	21,522	7.5	28,860	13,0	39,826	4,7
16,218	3,6	21,770	7,7	29,534	5/	40,699	8,4
16,914	30,8	22,479	82	29,642	7/	42/16	7,0
17,042	13,4	22,974	5,0	31,094	4/	43,410	7,0
17,596	10,3	23,509	7,0	31,652	4,0

Mezylátová sol

vuhol 2	- intenzi-	uhol 2	intenzi-	uhol 2	intenzi-	uhol 2	intenzi-
Itéta. (°)	ta (7)	téta (°)	ta (Z)	téta (°)	ta (7)	téta (°)	ta (7)..:
7,392	22,9	19397	57,9	26,55	16,8	34,607	'6,7
7,56	12,1	20,265	51	26,818	15,3	3.5,031	.8,4 .
9,129	18,4	20,494	7,3	27,012	303	35,834	9,6
10,179 :	11	20,772	13,8	27,675	15,9	36,125	9,2
11,871	17,8	21,018	15,1	28,673	22,3	36,418	• 9,3
12,343	7,6	21,414	40	28,904	16,3	37,675	10
13,057	18,6	22,136	24	29,305	24,6	38,92	6,3
14,5	11,1	22,804	16,7	29,627	9,1	40,614	5,9
14,733	22,6	22,934	32,8	29,93	9,3	41,061	8,8
14,813	40,1	23,283	8,7	30,327	14,9	41,65	13,3
15,162	5,4	23,842	49,4	30,663	16,8	42,03	10,4
17,155	10,6	24,5	14,4	30,999	16,7	42,65	io,i
17,694 .	' 31	24,795	100	31397	12,8	42,878	8,9
' 18^58		25,452	7/>	31,841	6	44,003	7,7
18,602	6,1	26,201	53	32,844	16,5	44,817	9,3
18,964	40,5

Diferenciálna skanovacia kalorimetria (DSC) sa vykonáva pri použití zariadenia Perkin Elmer DSC-7 opatreného automatickým meničom vzoriek. Do 50μ1 hliníkovej misky sa presne navážia 2 mg každej vzorky a miska sa obrubovaním uzavrie perforovaným viečkom. Vzorky sa za premývania dusíkom zahrievajú rýchlosťou 20°C/min v rozmedzí 40 až 300°C. Termické javy sú súhrnne uvedené v tabúlke 6 a je možné ich použiť na charakterizáciu foriem voľnej bázy a mezylätovej soli.

Tabulka 6

Termické javy pre formy A, B, C, E a mezylátovú soľ

Forma	Teplota topenia
A	198
B	218
C	147
E	229
Mezylát	279

Obsah vody hydrátovanéj formy volnej bázy (formy D) je za okolitých podmienok zvyčajne približne 9 až 10 % hmotn. To je ekvivalent 2,5 až 2,8 mol vody na mol volnej bázy. Pri 90% relatívnej vlhkosti bol zistený 12,8% (hmotn.) obsah vody, čo je ekvivalent 3,6 mol vody, len o 2 mol z tohto množstva sa zistilo, že predstavujú viazanú vodu. Prvý mol sa stráca pri relatívnej vlhkosti nižšej ako 5 % a druhý sa udrží až do relatívnej vlhkosti 1 % (pozri obr. 11). Je pravdepodobné, že predĺžené skladovanie hydrátovanej formy pri relatívnej vlhkosti nižšej ako 18 % by viedlo k dehydratácii. Odstraňovanie kryštalickej vody ďalej vedie k strate kryštalickej mriežky - produkt sa stáva prevážne amorfný. To charakterizuje potenciálny problém pri používanie obvyklej hydrátovanej formy pri výrobe farmaceutickej formulácie. Dehydratácia je pri termickej analýze pozorovaná ako široký dvojitý endoterm pri 97/113°C (pozri obr. 8).

Prehľad obr. na výkresoch

Na obr. 1 je znázornený práškový rôntgenový difraktogram mezylátovej soli.

Na obr. 2 je znázornený diferenciálny skanovací kalorimetrický termogram mezylátovej soli.

Na obr. 3 sú znázornené práškové rontgenové difraktogramy všetkých foriem voľnej bázy A, B, C, D a E.

Na obr. 4 je znázornený diferenciálny skanovací kalorimetrický termogram formy A.

Na obr. 5 je znázornený diferenciálny skanovací kalorimetrický termogram formy B.

Na obr. 6 je znázornený diferenciálny skanovací kalorimetrický termogram formy C.

Na obr. 7 je znázornený diferenciálny skanovací kalorimetrický termogram formy E.

Na obr. 8 je znázornený diferenciálny skanovací kalorimetrický termogram D.

Na obr mezylátovou je graficky znázornená sorpcia vlhkosti soľou pri 30°C.

Na obr. 10 je graficky znázornená sorpcia vlhkosti formou A, B a E.

Na obr. 11 je graficky znázornená sorpcia vlhkosti formou D (dihydrátom volnej bázy) pri 30°C.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.

Príklad 1

Polymorfy voľnej báze, 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu (i) Forma A

K miešanej suspenzii 4-amino-2-chlor-6,7-dimetoxy-5-(2-pyridyl)chinazolínu [pozri WO 98/30560, príklad 12 (a), 97 g, 0,31 mol) a hydrochloridu N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-izochinolyl)metánsulfónamidu [pozri WO 98/30560, príklad 19(b), 89 g, 0,34 mol) v n-butanole (1,9 litra) sa pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (161 ml, 1,16 mol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote spätného toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode (1,5 litra). K výslednej suspenzii sa pridá hydrogénuhličitan sodný (15 g). Suspenzia sa 3 noci mieša a potom prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje vodou (500 ml) a suší cez noc za vákua pri 50°C. Získa sa 158 g látky.

Väčšina tejto látky (156 g) sa spojí s ďalšou dávkou látky (139 g) pripravenou podobným spôsobom. Spojené pevné látky sa rozpustia v metanole (3 litre). Metanolický roztok sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa suší cez noc za vákua pri 50°C. Získa sa 287 g látky.

Väčšina tejto látky (285 g) sa mieša cez noc v zmesi acetónu a vody v objemovom pomere 4 : 1 (1,4 litra). Výsledná suspenzia sa prefiltruje. Pevná látka sa premyje zmesou acetónu a vody v pomere 4 : 1 (300 ml) a suší 3 noci za vákua pri 50°C. Získa sa 521 g látky.

Prevážna časť tejto látky sa preoseje 500μη\ sitom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (242 g).

(ii) Forma B

K miešanej suspenzii 4-amino-2-chlor-6,7-dimetoxy-5-(2-pyridyl)chinazolínu (166 g, 0,53 mol) a hydrochloridu N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-izochinolyl)metánsulfónamidu (152 g, 0,58 mol) v n-butanole (2,0 litru) sa pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (161 ml, 1,16 mol) a ďalší n-butanol (1,3 litra). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu spätného toku, pri tejto teplote 11 hodín mieša, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode (2,65 litra). K vodnej suspenzii sa pridá hydrogénuhličitan sodný (28,5 g). Suspenzia sa cez noc mieša a potom prefiltruje. Pevná látka sa premyje vodou (500 ml).

Vlhká pevná látka sa pridá k metanolu (4 litre) a metanolická suspenzia sa odparuje pri zníženom tlaku, kým nevznikne hustá suspenzia. K výslednej suspenzii sa pridá ďalší metanol (150 ml) a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a premyje metanolom (3 x 50 ml). Získaná pevná látka sa 3 noci suší za vákua pri 41°C. Vysušená pevná látka sa cez noc mieša v zmesi acetónu a vody v objemovom pomere 1 : 4 (1250 mi) a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje. Pevná látka sa premyje zmesou acetónu a vody v objemovom pomere 1 : 4 (3 x 50 ml) a 2 noci suší za. vákua pri 54°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (254 g).

(iii) Forma C

K zmesi 4-amino-2-(5-meetánsulfónamido-1,2,3, 4-tetrahydro-2-izochinolyl)-6,7-dimetoxy-5-(2-pyridyl)chinazolínu (0,1 g várky s asi 90% čistotou, zmes formy D a amorfnej látky, 1,7 mmol) a kyseliny adipovej (0,027 g, 1,8 mmol) sa pridá acetón (1,25 ml). Výsledná suspenzia sa 3 noci mieša pri teplote miestnosti. Zo suspenzie sa odfiltruje produkt, ktorý sa cez noc suší za vákua pri 48°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.

(iv) Forma E

K miešanej suspenzii 4-amino-2-chlor-6,7-dimetoxy-5-(2-pyridyl)chinazolínu (105 g, 0,33 mol) v n-butanole (2,1 litru) sa pod atmosférou dusíka pridá a hydrochlorid N-(1,2, 3, 4-tetrahydro-5-izochinolyl)metánsulfónamidu (152 g, 0,37 mol) a trietylamín (106 ml, 0,73 mol). Reakčná zmes sa zahreje k spätnému toku, pri tejto teplote 6 hodín mieša, potom ochladí na teplotu miestnosti, mieša cez noc pri teplote miestnosti, opäť privedie k spätnému toku, pri tejto teplote 6 hodín mieša, ochladí na teplotu miestnosti, cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode (1,68 litra). K vodnej suspenzii sa pridá hydrogénuhličitan sodný (17,9 g). Získaná suspenzia sa cez noc mieša a prefiltruje. Vlhká pevná látka sa pridá k acetonitrilu (1,61 litra). Acetonitrilová suspenzia sa zahreje k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti, pri teplote miestnosti cez noc mieša a prefiltruje. Pevná látka sa premyje acetonitrilom (2 x 100 ml) a za vlhka cez noc pri teplote miestnosti mieša v zmesi acetónu a vody v objemovom pomere 1 : 4 (800 ml). Pevná látka sa odfiltruje, premyje zmesou acetónu a vody v pomere 1:4 (2 x 50 ml) a suší cez noc za vákua pri 45°C. Získa sa 158 g látky.

Väčšina látky získanej podlá predchádzajúceho odseku (155 g) sa spojí s ďalšou dávkou látky (596 g) pripravenej podobným spôsobom a suspenduje v acetonitrile (5,28 litra). Acetonitrilová suspenzia sa zahreje k spätnému toku, pri tejto teplote minút mieša, ochladí na teplotu miestnosti a cez noc mieša pri teplote miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje, premyje acetonitrilom (100 ml) a suší za vákua cez noc pri 50°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (734 g).

Príklad 2

Mezylát 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu (i) Ďalej opísaný spôsob výroby soli sa použije na spracovanie formy B volnej bázy na metánsulfónátovú soľ.

Suspenzia formy B 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2, 3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu (2,0 g) v zmesi butanónu a vody v objemovom pomere 10 : 1 (24 ml) sa pod atmosférou dusíka 20 minút zahrieva k spätnému toku. Zmes butanónu a vody v pomere 10 : 1 sa pridáva, kým nevznikne roztok (pridajú sa navyše 3 mi, čím sa celkový objem rozpúšťadla zvýši na 27 ml). Výsledný roztok sa nechá schladnúť na 50°C a počas 30 sekúnd sa k nemu prikvapká metánsulfónová kyselina (0,38 g, 4,0 mmol). Prikvapkávacia nádoba sa premyje zmesou butanónu a vody v pomere 10 : 1 (2 x 0,25 ml) a premývacie lúhy sa pridajú do reakčnej nádoby. Vzniknutá suspenzia sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a pri tejto teplote 2 hodiny mieša. Pevná látka sa odfiltruje, premyje acetónom (2x2 ml), 30 minút nechá schnúť a cez noc suší za vákua pri 54°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,2 g) vo forme bielej pevnej látky.

NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,30 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,93 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,28 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,57 (2H, m),

8,02 (1H, m), 8,77 (1H, m), 9,19 (1H, s).

(ii) Nasledujúci postup sa použije na spracovanie formy E volnej bázy na metánsulfónátovú soľ.

Suspenzia formy E 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu (1,0 g, 1,97 mmol) v zmesi acetónu a vody v objemovom pomere 12 : 7 (9,5 ml) sa zahrieva k spätnému toku a v jednej dávke sa k nej pridá metánsulfónová kyselina (0,19 g, 1,99 mmol). Prikvapkávacia nádoba sa premyje vodou (1 ml). Výsledný roztok sa cez noc nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Z vzniknutej suspenzie sa filtráciou oddelí pevná látka, ktorá sa suší cez noc za vákua pri 45°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,14 g) vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 3

Aktivita in vivo

Denné perorálne podávanie mezylátu 4-amino-6,7-dimetoxy-2 -(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinazolínu samcom a samiciam potkana Sprague-Dawley v dávke 30 mg/kg počas 1 mesiaca indukuje zmeny spojené s farmakologickou aktivitou uvedenej zlúčeniny. Neexistuje žiadny dôkaz o nežiadúcich účinkoch.

Claims

1. Mezylát 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vzorca

2. Mezylát podlá nároku 1, ktorý pri díferenciálnej skanovacej kalorimetrii vykazuje endotermický termálny jav pri asi 279°C.

3. Mezylát podľa nároku 1 alebo 2, ktorý pri ožiarení medenými K-alfaj rôntgenovými lúčmi s vlnovou dĺžkou 0,15406 nm vykazuje práškový rontgenový difraktogram s nasledujúcimi hlavnými pikmi

uhol 2-téta intenzita (°) (%) 7,392 22,9 . 14,733 22, 6 14,813 40,1 17,694 31 18,964 40, 5 19,297 57,9 20,265 51 21,414 40

22,136 24 22,934 32,8 23,842 49,4 24,795 100 27,012 30,3 28,673 22,3 29,305 24,6

4. Bezvodá kryštalická forma volnej bázy 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu, označená ako forma E, ktorej vzorka obsahuje viac ako 90 % jedinej polymorfnej formy, ktorá vykazuje endotermický termálny jav pri 229°C a práškový rôntgenový difraktogram získaný ožiarením medenými K-alfai rontgenovými lúčmi s vlnovou dĺžkou 0,15406 nm s nasledujúcimi hlavnými pikmi

uhol 2-téta intenzita (°) (%) 9,675 23,0 16,914 30,8 19,315 38,5 19,358 42,2 19,444 31,1 19,778 26, 6 23,852 100,0 25,280 28,2 32,760 25, 6

5. Bezvodá kryštalická forma volnej bázy podľa nároku 4, ktorej vzorka obsahuje viac ako 99 % jedinej polymorfnej formy.

6. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme bezvodej volnej bázy alebo vo forme mezylátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 e zmesi s farmaceutický vhodným adjuvansom, riedidlom alebo nosičom.

7. 4-Amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín vo forme bezvodej volnej bázy alebo vo forme mezylátu podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.

8. Použitie 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl) -5-(2-pyridyl)chinazolínu vo forme bezvodej volnej bázy alebo vo forme mezylátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie benígnej hyperplázie prostaty.

9. Spôsob liečenie benígnej hyperplázie prostaty, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý takou poruchou trpí, podáva terapeuticky účinné množstvo 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l, 2,3,4-tetrahydroizochinol-2 -yl)-5-(2-pyri-dyl)chinazolínu vo forme bezvodej volnej bázy alebo vo forme mezylátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.

10. Spôsob výroby mezylátu 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa k suspenzii alebo roztoku 4-amino-6, 7-dimetoxy-2-(5-metánsulfón amido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu vzorca vo vhodnom rozpúšťadle pridá metánsulfónová kyselina a vyzrážaná pevná látka sa zhromaždí.

11. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa roztok 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu pred prídavkom metánsulfónovej kyseliny udržuje pri teplote vyššej ako je teplota miestnosti.

12. Spôsob podlá nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije zmes butanónu a vody.

-

13. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije zmes butónonu a vody v objemovom pomere 10 : 1.

14. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že sa (a) suspenzia 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido -1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl) -5-(2-pyridyl)chinazolínu v zmesi butanónu a vody zahrieva k spätnému toku;

(b) pridáva zmes butanónu a vody, kým nevznikne roztok;

(c) roztok sa ochladí;

15. Spôsob podlá ktoréhokolvek z nárokov 10 až 14, vyznačujúci sa tým, že 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metánsulfónamido-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolín je vo forme E podlá nároku 4 alebo 5.