BG106869A - Мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-/5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил/-5-/2-пиридил/хиназолин и полиморфни форми - Google Patents

Мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-/5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил/-5-/2-пиридил/хиназолин и полиморфни форми Download PDF

Info

Publication number
BG106869A
BG106869A BG106869A BG10686902A BG106869A BG 106869 A BG106869 A BG 106869A BG 106869 A BG106869 A BG 106869A BG 10686902 A BG10686902 A BG 10686902A BG 106869 A BG106869 A BG 106869A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dimethoxy
pyridyl
amino
quinazoline
methanesulfonamido
Prior art date
Application number
BG106869A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia BASFORD
Paul HODGSON
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0005200A external-priority patent/GB0005200D0/en
Priority claimed from GB0015900A external-priority patent/GB0015900D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG106869A publication Critical patent/BG106869A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула до методи за получаването им и до състави, които госъдържат. Изобретението се отнася също до чисти безводни кристални полиморфни форми на свободната основа. Съединенията са особено полезни при лечението на доброкачествена хиперплазия на простатата.

Description

НИВО НА ТЕХНИКАТА
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4- тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин има формулата
и е показан в WO 98/30560 (виж Пример 19) като полезен при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия. Употребата се отнася в обикновени случаи до фармацевтично приемливи соли и се споменават хидрохлоридни, хидробромидни и фосфатни соли.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин проявява за съжаленеие някои неблагоприятни физични свойства. Познато е, че се среща в много различни форми. В някои случаи, неговата водоразтворимост е доста ниска и е трудно да се получи възпроизводим в същата форма, понякога се получава в хидратна форма. В допълнение, намерено е, че някои форми на свободната основа са доста хигроскопични. Тези свойства са неблагоприятни за разработката на лекарствената субстанция, защото, поточно, степента на плътност на материала трябва да бъде възпроизводимо произведена в съгласие да задоволи регулираните изисквания.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Дадена е мезилатна сол на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин имаща формулата сн .CH3SO,H
Тази субстанция има много неочаквани предимства над свободната основа и изненадващо е било намерено, че има забележителна комбинация от свойства, които я правят идеална за разработване като лекарствена субстанция.
Тези, опитни в професията ще оценят, че “мезилат” е алтернативен термин за “метансулфонат”.
Мезилатната сол има висока точка на топене и е кристално твърдо вещество, което не проявява никакви хидратни или разтворими форми. Тя е изоморфно вещество, т.е. тя съществува в единствена полиморфна форма и проявява добра стабилност в широк обхват условия, например висок светлинен интензитет. Тя има приемливи разтворима и разтваряща характеристики и може да бъде икономично получена и произведена и да даде подходящи твърди лекарствени форми на лекарството. Нейната хигроскопичност е съществено по-ниска от тази на свободната основа ( тествана е нейната полиморфна форма с точка на топене 198° С) в широк обхват на относителна влажност. Мезилатната сол е мономорфна и няма хидратни форми; тези две особености представят по-точно благоприятните свойства на мезилатната сол .
Таблици от 1 до 3 показват физичните свойства на мезилат на 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-
2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин и някои форми на свободната основа.
Таблица 1
Физични свойства на мезилатна сол
Форма Точка на топене ( °C) Кристалност Хигроскопичност % (т/т) при 90% RH
Мезилатна сол 279 Кристална 1.1
Таблица 2
Разтворимост на мезилатна сол и форми на свободна основа (микрограми/мл)
Разтворител Свободна основа (т.т. 198° С) Хидратна форма на свободна основа Мезилатна сол
Вода при 22° С 420 12 880
0.9% натриев хлорид при 22° С 36 4 120
Таблица 3
Хигроскопичност на мезилатна сол и форми на свободна основа
Форма Сорбция на влага (% т/т) при 30° С и 45% RH
Свободна основа (т.т. 198 °C) 1.39
Хидратна форма на свободна основа 11.24
Мезилатна сол (т.т. 279° С) 0.56
Много от безводните кристални форми на 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол -2-ил)-5 -(2пиридил)хиназолин (свободната основа) са показани тук. Тези безводни полиморфни форми са посочените Форма А, Форма В, Форма С и Форма Е в Таблица 4 по-долу. Форма D, която е показана за сравнение е хидратна форма и се среща като дихидрат.
Таблица 4
Полиморфни форми на свободната основа
Форма Точка на топене ( °C) Кристалност Хигроскопичност % (т/т) при 90% относителна влажност (RH)
Форма А 198 кристална 2.2
Форма В 218 кристална 0.27
Форма С 147 кристална -
Форма Е 229 кристална 0.045
Форма D не кристална 12.8
При дехидратация, хидратната форма (Форма D) става аморфна.
Безводните полиморфни форми на изобретението са следователно значително по-малко хигроскопични отколкото хидратната форма на свободната основа. От тях, Форма В и Е имат високи точки на топене и ниска хигроскопичност.
Изобретението осигурява Форма Е, проба от която съдържа повече от 90% от единствена полиморфна форма. За предпочитане, проба от Форма Е съдържа повече от 99% от единствена полиморфна форма.
Сега се предполага, че твърдата форма на 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин, произведена първоначално следвайки процедурата на WO 98/30560 (виж Пример 19) е смес от Форма В и Форма Е, вероятно в съотношение 1:1 ( основано на диференциално сканиран калориметричен експеримент показващ остри ендотерми при 220 и 227° С). Следвайки създаването на най-стабилната Форма Е в чисто състояние, добре е че тази форма ще бъде произведена преимуществено в бъдеще, когато се повтори горното получаване на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-
1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)-хиназолин.
Следователно, включени в обхвата на настоящото изобретение са радиоизотопни производни, други изотопни форми и тавтомери на 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-
2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена погоре или мезилатната сол.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или като мезилатна сол има фармакологична активност при живите същества. Тя може да бъде използвана при лечението на много състояния, включително хипертензия, инфаркт на миокарда, мъжка еректилна дисфункция, хиперлипидемия, сърдечна аритмия и доброкачествена простатна хиперплазия. Последното състояние е от най-голям интерес. Така, съгласно друга страна на изобретението, има осигурен метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия, който включва прилагане на терапевтично ефективно количество на 4амино-6,7-диметокси-2-(5 -метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-
2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена погоре или мезилатна сол на пациента, страдащ от такова заболяване.
Съгласно друга страна на изобретението, е осигурен 4-амино-6,7диметокси-2-(5 -метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5 -(2пиридил)-хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол за използване като фармацевтично средство; и за използване в лечението на доброкачествена простатна хиперплазия.
Съгласно друга страна на изобретението, осигурено е използване на
4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)-хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол в производството на медикамент за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може да бъде прилагана сама, но обикновено ще бъде прилагана в смес с подходящ фармацевтичен пълнител, разредител или носител, избран съобразно замисления път на прилагане и стандартна фармацевтична практика.
Следователно, съгласно друга страна на изобретението, осигурен е фармацевтичен състав, съдържащ 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или носител. Лекарствената форма за предпочитане ще съдържа по-малко от 50% от теглото на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин като Форма Е, както е определено по-горе или мезилатна сол.
Например, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може да бъде прилагана орално, през бузите или подезично във форма на таблетки, капсули, яйцевидни таблетки, еликсири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат овкусяващи или оцветяващи вещества, за непосредствено, отлагащо или контролно-отпускащо прилагане. Орално прилагане е от особен интерес. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4гетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатната сол може също да бъде прилагана чрез интракавернозна инжекция.
Такива таблетки могат да съдържат пълнители като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат и глицин, дезинтегранти като нишесте (за предпочитане зърнено, картофено или тапиока нишесте), натриев нишесте глюколат, натриева кроскармелоза и сигурен комплекс силикати и гранулирани средства за свързване като поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), захароза, желатин и акация. Допълнително, може да бъдат включени смазващи вещества като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерил бехенат и талк.
Твърди състави от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули. Предпочитани пълнители от този вид включват лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. За водни суспензии и/или еликсири, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метанесулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или овкусяващи вещества, оцветяващи средства или бои, с емулгиращи или суспендиращи вещества и с разредители като вода, етанол, пропиленгликол и глицерин и техни комбинации.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може също да бъде прилагана парентерално, например, интравенозно, интра-артериално, интраперитонеално, интратекално, интравертикуларно, интрастернално, вътречерепно, вътремускулно или подкожно или може да бъде прилагано чрез инфузионни техники. Най-добре е да се използва във вид на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други субстанции; например, достатъчно соли или глюкоза, за да направят разтвора изотоничен с кръвта. Водните разтвори, ако е необходимо, ще бъдат подходящо буферирани (за предпочитане с pH от 3 до 9). Получаването на подходящи парентерални лекарствени форми при стерилни условия е лесно осъществимо чрез стандартни фармацевтични техники, добре познати на тези, опитни в професията.
За орално или парентерално прилагане на пациенти хора, дневното ниво на дозиране на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-
1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол, може да съдържа от около 0.1 mg до 10 mg/kg ( в единична или разделени дози) и за предпочитане около 0.01 до 0.5 mg/kg, давани от 1 до 4 пъти на ден.
Така, таблетки или капсули на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може да съдържа от около 0.1 mg до 500 mg от активното съединение за прилагане единично или два или повече пъти във времето, както е подходящо. Лекаря във всеки случай ще определи действителната доза, която ще бъде най-подходяща за всеки отделен пациент и ще се променя с възрастта, теглото и реакцията на отделния пациент. Горните дози са примерни за обикновен случай. Има, разбира се отделни случаи, където по-високи или по-ниски обхвати на дозиране са достатъчни и те са в обхвата на това изобретение.
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може също да бъде прилагана през носа или чрез инхалация и е подходящо да се достави във вид на сух прахов инхалатор или аерозолен спрей, поднесен от херметизиран резервоар, помпа, спрей или пулверизатор на течности с използване на подходящ двигател, напр. дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан, като
1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134А [запазена марка]) или 1,1,1,2,3,3,3хептафлуоропропан (HFA 227ЕА [запазена марка ]), въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случай на херметизиран аерозол, единицата на дозиране може да бъде определена чрез осигуряване на клапа за дозиране на измервано количество. Херметизираният резервоар, помпа, спрей или пулверизатор за течности може да съдържа разтвор или суспензия на активното съединение, напр. използвайки смес на етанол и двигател като разтворител, който може допълнително да съдържа смазващо вещество, напр. сорбитан триолеат. Капсули и патрони ( направени, например, от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор можат да бъдат оформени да съдържат прахова смес на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол и подходяща прахова основа като лактоза или нишесте.
Аерозолни или сухи прахови лекарствени форми са предпочитано обработвани така, че измерената доза или подухване ”пуф” да съдържа от 20 μ g до 4mg на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол за доставяне на пациента. Общата дневна доза с аерозол ще бъде в обхват от 20 pg до 20mg, която може да бъде дадена в единична доза или по-обикновено в разделени дози през деня.
Алтернативно, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метанесулфонамидо-
1,2,3,4-тетрахидро-изохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може да бъде дадена във вид на свещичка или песар или може да бъде приложена локално във вид на лосион, разтвор, крем, мехлем или посипващ прах. 4амино-6,7-диметокси-2-(5 -метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-
2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена погоре или мезилатна сол може също да бъде приложена през кожата, например, чрез използване на кожен пластир. Може също да се приложи по очен път, по-специално за лечение на окото.
За очна употреба, може да бъде съставена микронна суспензия в изотоничен, стерилен физиологичен разтвор, с определено pH, по избор в комбинация с предпазни средства, като бензилалкониев хлорид. Алтернативно, може да бъде съчетана с мазило, като вазелин.
За локално прилагане на кожата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може да бъде съставена като подходящ мехлем, съдържащ активното съединение, суспендирано или разредено в, например, смес с
едно или повече от следващите: минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетиленово полиоксипропиленово съединение, емулгиран восък и вода. Алтернативно, тя може да бъде съставена като подходящ лосион или крем, суспендиран или разреден в, например, смес на едно или повече от следващите : минерално масло, сорбитан моностеарат, полиетиленгликол, течен парафин, полисорбат 60, цетил естерен восък, цетеарил алкохол, 2-октилдодеканол, бензил алкохол и вода.
Изобретението допълнително осигурява процес за получаване на мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин, както е определено по-горе, който включва добавяне на метансулфонова киселина към суспензия или разтвор на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-
1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин с формулата
в подходящ разтворител и събиране на утаеното твърдо вещество.
Предпочитани особености на процеса включват:
(а) разтвора на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин е държан при температура над стайна температура преди добавянето на метансулфоновата киселина; и (Ь) използвания разтворител е смес от бутанон и вода, например 10:1 обемна смес на бутанон и вода.
Процесът може да бъде определен по-специално като процес, включващ етапи на:
(a) нагряване на суспензията на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолон в бутанон/вода до обратен поток;
(b) добавяне на бутанон/вода, докато се извърши разтварянето;
(c) охлаждане на разтвора;
(d) добавяне на метансулфонова киселина; и (e) събиране на полученото твърдо вещество чрез филтруване.
В горните процеси, е предпочитано, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин да е представен като Форма Е, както е определена погоре, при все че, някои от желаните продукти ще бъдат получени въпреки всичко от изходната форма.
Лекарствените форми на изобретението могат също да съдържат инхибиторно съединение човешка 5-а редуктаза [ виж Международна патентна заявка WO-A-95/28397] или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин във вид на Форма Е, както е определена по-горе или мезилатна сол може да бъде представена във фармацевтичния пакет също съдържаща инхибиторно съединение 5-а редуктаза като комбинирано получено за едновременна, отделна или следваща употреба.
Справката за лечението тук включва целебно, успокоително и профилактично лечение.
Четирите безводни полиморфни форми на свободната основа, които са изолирани са отбелязани като Форми А, В, Си Е. Тези полиморфни форми бяха характеризирани чрез прахова рентгенова дифракция (PXRD), заедно с мезилатната сол.
Праховите дифракционни рентгенограми бяха определени с използване на SIEMENS D5000 прахов рентгенов дифрактометьр, пригоден с автоматичен превключвател на пробите, тета-тета гониометьр, автоматично отклонение на процепите, вторичен монохроматор и брояч на излъчването. Пробите бяха получени за анализ чрез пакетиране на праха в 0.25 mm дълбоки кухини с диаметър 12 mm, които бяха изрязани в силиконови вафлени гнезда за изследване на пробите. Всяка проба беше въртяна, докато бъде облъчена с медни К-алфа1 рентгенови лъчи (с дължина на вълната = 1.5406 Ангстрьома) с рентгенова тръба, работеща при 40kV/40mA. Анализите бяха извършени с гониометьр, работещ по постепенно сканиращ начин, движещ се за 5 секунди изчислено за 0.02° стъпка над два тета обхват от 2° до 55°. Интензитетите на пиковете са обобщени в Таблица 5. В Таблица 5 “Ъгъл 2-Тета” се отнася до вътрешното подреждане на кристала и интензитета е даден като процент от най-големия пик (1/1;). Отделните полиморфни форми и мезилатната сол могат да бъдат характеризирани чрез представяне на интензитетите на пиковете на по-големи от 50% и за предпочитане чрез пиковете, имащи интензитети по-големи от 20 %.
Таблица 5
Пикови списъци за Форми А, В, С и Е и мезилатната сол.
Форма A
Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет
Тета0 % Тета0 % Тета0 % Тета0 %
t i
6.002 21.1 15.669 4.7 23282 40.8 30.469 15.3
8.893 22.9 17.040 30.0 23.494 37.3 31.498 17.4
9.401 25.1 17.888 33.4 23.884 92.4 32257 8.8
9.65-t 8.5 18.111 1<>.7 24298 42.7 33.063 11.6
11.1Q5 33.4 18.872 51.9 24.554 18.7 33.797 14.1
12.0Q0 100.0 19287 18.9 24.602 19.6 34.889 17.1
I2.O7I 502 19.336 16.0 25.674 30.1 35.158 212
13.060 25.1 19.714 72 26.087 13.8 35.610 12.5
13.373 10.3 20.126 6.5 26.600 19.1 36226 13.8
13.458 11.6 20.951 15.3 27.036 11.8 36.634 12.4
13.620 10.0 21.021 12.9 27.641 24.4 38.335 16.0
13.708 15.5 21.302 15.4 28.888 18.3 40.198 17.2
13.790 10.8 21.378 i 19.9 29.136 14.6 40.820 13.7
14.418 10.9 21.925 57.5 29.915 9.4 41.279 15.7
15.075 4.3 22.346 94.6 30.197 19.4 43.943 20.5
15.320 6.1 22.821 22.7 30.282 25.8
Форма В
Ъгъл 2- Тета0 Интензитет .% Ъгъл 2Тета0 Интензитет % Ъгъл 2- Тета° Интензитет % Ъгъл 2Тета° Интензитет %
6.943 1.4 19.559 8.4 26.512 36.5 34.214 9.3
9.004 37.5 19.867 11.1 26.758 30.5 34.382 12.2
9.725 412 19.964 6.1 26.918 20.7 34.602 7.7
10.526 40.7 20.407 62.2 26.989 25.4 35.235 10.4
11.315 3.4 20.919 312 27302 7.2 35.449 13.0
11.986 2.1 21.101 17.3 27.800 17.4 36.193 6.8
13.011 22 21.712 14.4 27.871 11.6 36.668 8.1
13.493 302 22.551 72.7 28.945 9.5 37.331 12.6
13.897 74.4 22.769 202 29.164 14.4 37.727 8.4
14.306 3.3 22.843 13.9 30.027 7.5 38.318 5.4
15.569 252 22.926 15.3 30.284 102 38.977 11.3
15.883 48.3 23.418 100.0 31.179 19.9 39.646 15.8
16.740 5.9 23.904 24.9 31.443 10.2 40.165 7.8
17.122 30.0 23.997 24.5 31.629 8.7 40.911 5.3
17.407 12.3 25.049 21.4 32.121 8.1 42235 10.8
17.603 5.7 25.209 32.4 32.318 7.9 42.761 9.8
18.094 4.1 25.462 17.0 32.845 12.2 44.287 12
18.727 62.9 25.700 8.4 33.023 14.8 44.775 9.5
19.176 10.0 26.205 12.9 34.045 9.5
Форма С
Ъгъл 2- Тета0 Интензитет % Ъгъл 2- Тета° Интензитет % Ъгъл 2- Тета0 Интензитет .% Ъгъл 2- Тета° Интензитет %
5.510 4.2 17.488 24.7 25257 52.6 31.939 28.9
6.143 4.4. 18.601 76.6 25.885 19.4 32.689 14.9
7.860 63.2 18.964 32.9 26.283 22.0 33228 13.6
8.141 13.2 19230 16.8 26.634 28.5 33.880 16.4
9.774 8.0 19.727 51.4 27.085 17.6 34.867 15.1
10290 12.0 20.121 29.0 27.309 20.8 35.627 16.9
11.076 6.9 20.440 10.1 27.574 28.7 36.765 14.7
11262 6.3 20.859 14.5 27.904 19.1 37.551 19.7
12.133 24.3 21261 19.4 28.165 14.3 38.576 202
12.510 7.5 21.730 100.0 28.891 19.3 39.190 , 23.3
12.860 142 22310 39.0 29226 15.1 40.302 16.8
13.690 373 22.830 72.0 29.792 30.7 40.824 16.8
14.446 85 23.102 27.7 30.101 19.7 41.643 15.1
15.008 35.4 23.598 75.9 30287 15.7 42238 16.6
15.794 32.6 23.884 24.7 30.604 17.0 42.971 19.4
16274 27.9 24.479 50.5 30.771 16.9 44.714 16.4
16.781 14.6 24.777 212 30.995 11.5
16.940 10.7 25.093 593 31.590 22.4
Форма Е
Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет
Тета0 % Тета0 % Тета° % Тета0 %
8.416 6.3 18.028 12.3 23.852 100.0 32.434 14.8
8.506 3.9 18.387 6.4 24.075 18.0 32.760 25.6
9.675 23.0 18.787 17.0 24.192 18.9 34.083 8.6
11.994 15.7 19.315 38.5 24.696 10.7 34.462 7.8
12.393 13.7 19.358 42.2 25.280 28.2 34.927 5.6
13.116 8.2 19.444 31.1 25.765 11.1 35.552 7.1
13.952 16.4 19.778 26.6 26.061 12.1 36.390 72
14.064 17.2 20.056 6.9 26.746 8.5 36.954 6.3
15.978 5.8 20.398 3.5 27.269 10.6 37.993 7.1
16.096 3.7 21.522 7.5 28.860 13.0 39.826 4.7
16.218 3.6 21.770 7.7 29.534 5.3 40.699 8.4
16.914 30.8 22.479 8.2 29.642 7.9 42.316 7.0
17.042 13.4 22.974 5.0 31.094 4.3 43.410 7.0
17.596 10.3 23.509 7.0 31.652 4.0
Мезилатна сол
Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет Ъгъл 2- Интензитет
Тета0 % Тета0 % Тета0 % Тета° %
7.392 22.9 19297 57.9 26.55 16.8 34.607 6.7
7.56 12.1 20.265 51 26.818 15.3 35.031 8.4
9.129 18.4 20.494 7.3 27.012 30.3 35.834 9.6
10.179 11 20.772 13.8 27.675 15.9 36.125 9.2
11.871 17.8 21.018 15.1 28.673 22.3 36.418 9.3
12.343 7.6 21.414 40 28.904 16.3 37.675 10
13.057 18.6 22.136 24 29.305 24.6 38.92 6.3
14.5 11.1 22.804 16.7 29.627 9.1 40.614 5.9
14.733 22.6 22.934 32.8 29.93 9.3 41.061 8.8
14.813 40.1 23.283 8.7 30.327 14.9 41.65 13.3
15.162 5.4 23.842 49.4 30.663 16.8 42.03 10.4
17.155 10.6 24.5 14.4 30.999 16.7 42.65 10.1
17.694 31 24.795 100 31297 12.8 42.878 8.9
18.358 6.5 25.452 7.6 31.841 6 44.003 7.7
18.602 6.1 26.201 5.2 32.844 16.5 44.817 9.3
18.964 40.5
Диференциална сканираща калориметрия (DSC) беше изпълнена с използване на Perkin Elmer DSC-7 апарат, пригоден с автоматичен превключвател на пробите. Почти 2 mg от всяка проба бяха точно претеглени в 50 микролитрово алуминиево блюдо и нагънато е затворено с надупчен капак. Пробите бяха нагрявани при 20° С/минута повече в обхват 40° С до 300° С с пречистен газ азот. Термичните резултати са обобщени в Таблица 6 и могат да бъдат използвани за характеризиране на формите на свободната основа и мезилатната сол.
Таблица 6
Термични резултати за Форми А, В, С, Е и мезилатната сол.
Форма Точка на топене (°C)
Форма А 198
Форма В 218
Форма С 147
Форма Е 229
Мезилат 279
Водното съдържание на хидратната форма на свободната основа (Форма D) при околни условия е обикновено от порядъка на 9 до 10 %(т./т.). Това е еквивалентно на 2.5 до 2.8 мола вода на грам мол свободна основа. Водното съдържание при 90% RH (относителна влажност) беше намерено,че е 12.8 % (т./т.), това е еквивалентно на 3.6 мола вода, само 2 мола от които беше намерено, че представляват свързана вода. Първият грам мол беше изгубен под 5%RH, вторият спира надолу до 1% RH, виж фигура 11. Вероятно това голямо съхранение на хидратна форма под около 18%RH ще има за последица дехидрация. Освен това отстраняване на кристалната вода има като резултат загуба на кристалната решетка, продукта става главно аморфен. Това подчертава потенциалния проблем при използване на обикновена хидратна форма при производство на фармацевтични лекарствени форми. Дехидрация беше наблюдавана при термични анализи, като широка двойна ендотерма при 97/113° С (виж Фигура 8).
Настоящото изобретение е илюстрирано също чрез следващите скици, в които:
Фигура 1 показва PXRD за мезилатната сол;
Фигура 2 показва DSC термограма за мезилатната сол;
Фигура 3 показва PXRD за всички форми на свободната основа А, В, С, D и Е;
Фигура 4 показва DSC термограма за Форма А; Фигура 5 показва DSC термограма за Форма В; Фигура 6 показва DSC термограма за Форма С; Фигура 7 показва DSC термограма за Форма Е;
Фигура 8 показва DSC термограма за Форма D;
Фигура 9 показва сорбция на влага на мезилатната сол; Фигура 10 показва сорбция на влага на Форми А, В и Е; и Фигура 11 показва сорбция на влага на Форма D;
Изобретението е илюстрирано чрез примерите по-долу, в които могат да бъдат използвани следните съкращения:
min минута
NMR ядрено магнитен резонанс h час
ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ
Пример 1
Полиморфни форми на свободна основа на 4-Амино-6,7-диметокси-
2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил)-5-(2пиридил)хиназолин (i) Форма А
Под азот, към разбъркана суспензия на 4-амино-2-хлоро-6,7диметокси-5-(2-пиридил)хиназолин [виж WO 98/30560, Пример 12(a), 97g, 0.31mol] и №(1,2,3,4-тетрахидро-5-изохинолил)метансулфонамид хидрохлорид [виж WO 98/30560, Пример 19(b), 89g, 0=34mol] в п-бутанол (1.91) беше прибавен триетиламин (161ml, 1.16mol). Реакцията беше затоплена до обратен поток и разбърквана на обратен поток цяла нощ. Реакционната смес беше охладена до стайна температура, концентрирана във вакуум и остатъка суспендиран във вода (1.51) и беше прибавен кисел натриев карбонат (15g). Получената суспензия беше разбърквана над 3 нощи, филтрирана, твърдото вещество беше промито с вода (500ml) и изсушено цяла нощ във вакуум при 50° С да се получи 158g от материала.
Голямото количество от материала (156g) беше смесено с допълнителна порция на материал (139g) получен използвайки подобен метод и смесените твърди вещества бяха разтворени в метанол (31). Разтвора беше филтриран, концентриран във вакуум и полученото твърдо вещество беше изсушено цяла нощ във вакуум при 50° С да се получи 287g от материала.
Голямото количество от материала (285g) беше суспендирано цяла нощ в ацетон/вода (4/1 обема, 1.41), филтрирано, твърдото вещество беше промито с ацетон/вода 4/1 (300ml) и изсушено над 3 нощи във вакуум при 50° С да се получи 25 lg от материала.
Голямото количество от материала беше филтрирано през 500μ М филтър да се получи назованото съединение (242 g).
(ii) Форма В
Под азот, към размесената суспензия на 4-амино-2-хлоро-6,7диметокси-5-(2-пиридил)хиназолин (166g, 0.53mol) и N-(1,2,3,4тетрахидро-5-изохинолил)-метансулфонамид хидрохлорид (152g, 0.58mol) в п-бутанол (2.01) беше прибавен триетиламин (161ml, 1.16mol) и допълнително п-бутанол (1.31). Реакцията беше затоплена до обратен поток и разбърквана при тази температура в продължение на 11 часа. Реакционната смес беше охладена до стайна температура, концентрирана във вакуум и остатъка суспендиран във вода (2.651) и беше прибавен кисел натриев карбонат (28.5g). Получената суспензия беше разбърквана цяла нощ, филтрирана и твърдото вещество промито с вода (500ml). Полученото влажно твърдо вещество беше прибавено към метанол (41) и получената суспензия беше концентрирана във вакуум до получаване на плътна суспензия. Допълнително беше прибавен метанол (150ml) и получената суспензия беше филтрирана и промита с метанол (3 х 50ml). Полученото твърдо вещество беше изсушено над 3 нощи във вакуум при 41° С. След това изсушеното твърдо вещество беше суспендирано цяла нощ в ацетон/вода (1/4 обема, 1250ml), филтрирано, твърдото вещество беше промито с ацетон/вода 1/4 (3 х 50ml) и изсушено повече от 2 нощи във вакуум при 54° С до получаване на назованото съединение (245g).
(iii) Форма С
Към смес на 4-амино-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидро-2изохинолил)-6,7-диметокси-5-(2-пиридил)хиназолин (O.lg от групата на приблизително 90% чиста, Форма D/аморфна смес, 1.7ммол) и адипинова киселина (0.027g, 1.8mmol) беше прибавен ацетон (1.25ml) и получената суспензия беше разбърквана при стайна температура над 3 нощи. Получената суспензия беше филтрирана и изсушена цяла нощ във вакуум при 48° С до получаването на количество от назованото съединение.
(iv) Форма Е
Под азот, към разбърканата суспензия на 4-амино-2-хлоро-6,7диметокси-5-(2-пиридил)хиназолин (105g, 0.33mol) в п-бутанол (2.11) беше прибавен N-(1,2,3,4-тетрахидро-5-изохинолил)метансулфонамид хидрохлорид (152 g, 0.37mol) и триетиламин (106ml, 0.73mol). Реакцията беше нагрята до обратен поток и разбърквана на обратен хладник в продължение на 6 часа, охладена до стайна температура и разбърквана цяла нощ при стайна температура. Сместа беше след това възвърната към обратен поток, разбърквана на обратен хладник за 6 часа и охладена до стайна температура и разбърквана при стайна температура цяла нощ. Реакционната смес след това беше концентрирана във вакуум и остатъка беше суспендиран във вода (1.681) и беше прибавен кисел натриев карбонат (17.9g). Получената суспензия беше разбърквана цяла нощ, филтрирана и влажното твърдо вещество беше прибавено към ацетонитрил (1.161). Получената суспензия беше нагрята до обратен поток, след това оставена да се охлади до стайна температура и разбъркана при стайна температура цяла нощ. Получената суспензия беше филтрувана и промита с ацетонитрил (2 х 100ml). Влажното твърдо вещество беше суспендирано в ацетон/вода (1/4 по обем, 800ml) цяла нощ при стайна температура, филтрувано, твърдото вещество промито с ацетон/вода 1/4 (2 х 50ml) и изсушено цяла нощ във вакуум при 45° С да се получи 158g от материала.
По-голямото количество от материала, добит от горното получаване (155g) беше смесен с допълнителни порции от материал (596g) получен по подобен начин и суспендиран в ацетонитрил (5.281). Тази суспензия беше затоплена до обратен поток, разбърквана на обратен хладник за 90 минути, охладена при стайна температура и разбърквана при стайна температура цяла нощ. Твърдото вещество беше събрано чрез филтруване, промито с ацетонитрил (100 ml) и изсушено цяла нощ във вакуум при 50° С да се получи назованото съединение (734g).
Ф Пример 2
Мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин (1)Процеса на образуване на солта, описан по-долу беше използван за преработване на Форма В на свободната основа в метансулфонатна сол.
Суспезията на Форма В 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)хиназолин (2.0g) в бутанон/вода (10/1 обема, 24ml) беше нагрята под азот до обратен поток за над 20 минути.
Беше добавен бутанон/вода 10/1 докато разтварянето беше изпълнено ( допълнително бяха добавени 3ml, довеждайки общия обем на разтвора до 27ml). Разтвора беше оставен да се охлади до 50° С и беше добавена на капки метансулфонова киселина (0.38g, 4.0mmol) за повече от 30 секунди. Добавъчният съд беше промит с бутанон/вода 10/1 (2 х 0.25ml) и промивните течности бяха добавени към реакционния съд. Получената суспензия беше оставена да се охлади до стайна температура и и след това беше разбъркана при тази температура в продължение на 2 часа. Твърдото вещество беше събрано чрез филтруване, промито с ацетон (2 х 2ml), оставено да се изсуши за 30min и сушено цяла нощ под вакуум при 54° С да се получи назованото съединение (2.2g) като бяло сухо вещество.
JH-NMR (300 MHz, DMSO) δ : 2.30 (ЗН, s), 2.99 (ЗН, s), 3.04 (2H, m), 3.44 (ЗН, s), 3.93 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.28 (2H, m),
7.44 (1H, s), 7.57 (2H, m), 8.02 (1H, m), 8.77 (1H, m), 9.19 (1H, s).
(ii) Следващото получаване беше използвано да превърне Форма Е на свободна основа в метансулфонатна сол.
Суспензия на Форма Е 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-
1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил)-5-(2-пиридил)хиназолин (l.Og, 1.97 mmol) в ацетон/вода (12/7 обема, 9.5ml) беше нагрявана до обратен поток. Беше прибавена метансулфонова киселина (0.19g, 1.99mmol) на една порция. Добавъчния съд беше промит с вода (1 ml) и получения разтвор беше оставен да се охлади до стайна температура цяла нощ. Твърдото вещество, образувало получената суспензия беше събрано чрез филтриране и изсушено цяла нощ под вакуум при 45° С да се получи названото съединение (1.14g) като бяло твърдо вещество.
Пример 3
Активност in vivo
Дневното орално прилагане на мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин на мъжки и женски Sprague-Dawley плъхове от 30 mg/kg за 1 месец причинява изменения, свързани с фармацевтичната активност на съединението: обаче, няма показания за неблагоприятни ефекти.

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Мезилат на 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин с формула
  2. 2. Мезилатна сол, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че тя показва ендотермен топлинен резултат при около 279° С по време на диференциална сканираща калориметрия.
  3. 3. Мезилатна сол, съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризирана чрез прахова дифракционна рентгенограма, получена чрез облъчване с медни К-алфа] рентгенови лъчи с дължина на вълната 1.5406А, имащи следващите главни пикове:
    Ъгъл 2-Тета ° Интензитет % 7.392 22.9 14.733 22.6 14.813 40.1 17.694 31 18.964 40.5 19.297 57.9 20.265 51
    21.414 40 22.136 24 22.934 32.8 23.842 49.4 24.795 100 27.012 30.3 28.673 22.3 29.305 24.6
  4. 4. Безводна кристална форма на свободна основа на 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2ил)-5-(2-пиридил)хиназолин (означена Форма Е), проба от която съдържа повече от 90% от единична полиморфна форма, характеризираща се с това, че тя показва и ендотермичен топлинен резултат при около 229° С и прахова дифракционна рентгенограма, получена при облъчване с медни К-алфа1 рентгенови лъчи с дължина на вълната 1.5406А , имащи следващите главни пикове:
    Ъгъл 2-Тета ° Интензитет % 9.675 23.0 16.914 30.8 19.315 38.5 19.358 42.2 19.444 31.1 19.778 26.6 23.852 100.0 25.280 28.2 32.760 25.6
  5. 5. Формата на свободната основа, съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че проба от нея съдържа повече от 99% от единичната полиморфна форма.
  6. 6. Фармацевтична лекарствена форма, характеризираща се с това, че съдържа 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в вид на безводна свободна основа или мезилатна сол, както е определено във всяка една от претенциите от 1 до 5 , в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или носител.
  7. 7. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на безводна свободна основа или мезилатна сол, съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризираща се с това, че се използва като фармацевтично средство.
  8. 8. Използване на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-
    1,2,3,4 тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на безводна свободна основа или мезилатна сол, съгласно всяка една от претенциите от 1 до 5, в производството на медикамент за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия.
  9. 9. Метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия, характеризиращ се с това, че включва даване на терапевтично ефективно количество на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин във вид на безводна свободна основа или мезилатната сол, както е определено във всяка една от претенциите от 1 до 5 на пациента, страдащ от такова заболяване.
  10. 10. Процес за получаване на мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва добавяне на метансулфонова киселина към суспензия или разтвор на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин с формула в подходящ разтворител и събиране на утаеното твърдо вещество.
  11. 11. Процес, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че разтвора на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин е поддържан при температура над стайна температура преди добавянето на метансулфоновата киселина.
  12. 12. Процес, съгласно претенция 10 или 11, характеризиращ се с това, че използвания разтворител е смес от бутанон и вода.
  13. 13. Процес, съгласно всяка една от претенциите 10,11 или 12, характеризиращ се с това, че разтворителя е 10:1 обемна смес от бутанон и вода.
  14. 14. Процес, съгласно претенция 12 или претенция 13, характеризиращ се с това, че съдържа етапи на:
    (а) нагряване на суспензията на 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин в бутанон/вода до обратен поток;
    (b) добавяне на буганон/вода докато разтварянето завърши;
    (c) охлаждане на разтвора;
    (d) добавяне на метансулфонова киселина; и (e) събиране на полученото твърдо вещество чрез филтруване.
  15. 15. Процес, съгласно всяка една от претенциите от 10 до 14, характеризиращ се с това, че 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин се намира като Форма Е, както е определена в претенция 4 или претенция 5.
BG106869A 2000-03-03 2002-06-24 Мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-/5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил/-5-/2-пиридил/хиназолин и полиморфни форми BG106869A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0005200A GB0005200D0 (en) 2000-03-03 2000-03-03 New salt form
GB0015900A GB0015900D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 New salt form
PCT/IB2001/000244 WO2001064672A1 (en) 2000-03-03 2001-02-23 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106869A true BG106869A (bg) 2002-12-29

Family

ID=26243792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106869A BG106869A (bg) 2000-03-03 2002-06-24 Мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-/5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил/-5-/2-пиридил/хиназолин и полиморфни форми

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6683085B2 (bg)
EP (1) EP1268468B1 (bg)
JP (1) JP3857919B2 (bg)
KR (1) KR100496089B1 (bg)
CN (1) CN1214029C (bg)
AP (1) AP2002002611A0 (bg)
AR (1) AR029482A1 (bg)
AT (1) ATE253570T1 (bg)
AU (1) AU779118B2 (bg)
BG (1) BG106869A (bg)
BR (1) BR0108910A (bg)
CA (1) CA2398963C (bg)
CR (1) CR6731A (bg)
CZ (1) CZ20022858A3 (bg)
DE (1) DE60101157T2 (bg)
DK (1) DK1268468T3 (bg)
EA (1) EA004748B1 (bg)
EE (1) EE200200496A (bg)
ES (1) ES2208565T3 (bg)
GE (1) GEP20043364B (bg)
HK (1) HK1053655A1 (bg)
HN (1) HN2001000036A (bg)
HR (1) HRP20020718A2 (bg)
HU (1) HUP0300006A3 (bg)
IL (1) IL150634A0 (bg)
IS (1) IS6441A (bg)
MA (1) MA26876A1 (bg)
MX (1) MXPA02008665A (bg)
NO (1) NO20024195L (bg)
NZ (1) NZ519672A (bg)
OA (1) OA12186A (bg)
PE (1) PE20011225A1 (bg)
PL (1) PL365070A1 (bg)
PT (1) PT1268468E (bg)
SI (1) SI1268468T1 (bg)
SK (1) SK12282002A3 (bg)
TN (1) TNSN01034A1 (bg)
TR (1) TR200302130T4 (bg)
UA (1) UA72311C2 (bg)
WO (1) WO2001064672A1 (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
DE10223913A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung spezifischer Kristallmodifikationen polymorpher Substanzen
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
CN105596301A (zh) * 2016-01-29 2016-05-25 中国药科大学 一种以异喹啉为基本骨架的p2x7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4914114A (en) 1984-05-28 1990-04-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Breschrankter Haftung 3-[4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)butyl]-5-hydroxy-indole methanesulfonate having sedating and anti-parkinsonism properties
AU594512B2 (en) * 1986-09-16 1990-03-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Hydroxy indole derivatives
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI1268468T1 (en) 2004-04-30
WO2001064672A1 (en) 2001-09-07
IS6441A (is) 2002-06-25
CR6731A (es) 2004-03-11
TR200302130T4 (tr) 2004-01-21
US6683085B2 (en) 2004-01-27
AU779118B2 (en) 2005-01-06
ES2208565T3 (es) 2004-06-16
NZ519672A (en) 2004-06-25
DE60101157T2 (de) 2004-09-02
TNSN01034A1 (fr) 2005-11-10
EE200200496A (et) 2004-02-16
UA72311C2 (uk) 2005-02-15
EP1268468B1 (en) 2003-11-05
DK1268468T3 (da) 2004-02-09
AR029482A1 (es) 2003-07-02
CA2398963A1 (en) 2001-09-07
CN1214029C (zh) 2005-08-10
KR100496089B1 (ko) 2005-06-17
AP2002002611A0 (en) 2002-09-30
HUP0300006A2 (en) 2003-05-28
US20020010188A1 (en) 2002-01-24
DE60101157D1 (de) 2003-12-11
NO20024195D0 (no) 2002-09-03
JP2003525289A (ja) 2003-08-26
EP1268468A1 (en) 2003-01-02
PE20011225A1 (es) 2001-12-08
CN1432010A (zh) 2003-07-23
IL150634A0 (en) 2003-02-12
AU3588801A (en) 2001-09-12
KR20020080463A (ko) 2002-10-23
GEP20043364B (en) 2004-03-10
MA26876A1 (fr) 2004-12-20
BR0108910A (pt) 2002-12-24
CZ20022858A3 (cs) 2003-09-17
EA200200826A1 (ru) 2003-02-27
CA2398963C (en) 2006-10-24
PL365070A1 (en) 2004-12-27
SK12282002A3 (sk) 2003-10-07
NO20024195L (no) 2002-09-03
ATE253570T1 (de) 2003-11-15
HK1053655A1 (en) 2003-10-31
OA12186A (en) 2006-05-09
JP3857919B2 (ja) 2006-12-13
PT1268468E (pt) 2004-01-30
EA004748B1 (ru) 2004-08-26
HRP20020718A2 (en) 2004-02-29
MXPA02008665A (es) 2003-02-24
HN2001000036A (es) 2001-07-09
HUP0300006A3 (en) 2006-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7732601B2 (en) Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib
RU2572848C2 (ru) Кристаллические формы 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{ 6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил} -1-метилмочевины и ее долей
WO2017016463A1 (zh) Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
FI62082C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallin alfa-form av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hydroklorid
US7932249B2 (en) Olanzapine pamoate dihydrate
BG106869A (bg) Мезилат на 4-амино-6,7-диметокси-2-/5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил/-5-/2-пиридил/хиназолин и полиморфни форми
JPH02240053A (ja) アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
US20100179162A1 (en) Crystal forms of 4-[6-methoxy-7(3-piperidin-1-yl-propoxy) quinazoline-4yl) piperazine-1-carboxylic acid (4-isopropoxyphenyl)-amide
RU2270834C2 (ru) Соль лимонной кислоты терапевтического соединения и фармацевтические композиции на ее основе
JPH09124644A (ja) テラゾシン結晶性ポリモルフ及びその製薬組成物
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
ZA200207016B (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs.
TW202339717A (zh) 用作激酶抑制劑的化合物及其應用
WO2024027695A1 (zh) 作为her2抑制剂的化合物
KR20220052955A (ko) 액티빈 수용체 유사 키나아제 저해제의 염 및 결정 형태
HU200449B (hu) ELJÁRÁS A KRISTÁLYEORMÁJÚ 1— -BENZHIDRIL-4-ALLIL-PIPERAZIN- —Dl(HIDROGÉN-klorid) előállítására
JPH0657696B2 (ja) イソクロマン誘導体合成用中間体化合物