CN105596301A - 一种以异喹啉为基本骨架的p2x7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法，属于药物制剂领域。作为一种新型P2X7受体拮抗剂，其主要适应症为镇痛、消炎、呼吸和气道疾病和障碍等。然而该药物在水中极难溶解，限制了其临床应用。本发明采用反溶剂沉淀法联合高压均质法制备其纳米混悬剂，并以粒径和多分散指数为指标优化处方及工艺。结果表明，本发明制备的纳米混悬剂中药物粒径在50～500nm，形态圆整，分布均匀，降低粒径有利于增加该药物的溶解度，并提高其体外溶出度。

Description

一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
本专利涉及的以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂是一种新型、口服、强力和选择性好的P2X7受体拮抗剂。P2X7受体是三磷酸腺苷门控的离子通道，主要在免疫系统的细胞中表达。在炎症过程中，该P2X7受体拮抗剂可通过调控炎性细胞因子(如IL-1β)发挥重要作用，主要适应征有：1.镇痛，如急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛等等；2.炎症介导和导致它们的疾病与障碍，如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎等；3.神经炎症介导的疾病和障碍，如创伤性脑损伤、脑炎等；4.呼吸和气道疾病和障碍，如过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病等及多发性硬化等。以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的化学名为2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-5-基]-乙酰胺，分子式为C22H20F4N2O3，结构式如下：
作为新开发的一种脂溶性药物，其溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙腈等有机溶剂而难溶于水，属生物药剂学分类系统BCSII类药物，在水中的溶解度仅为40μg.mL-1(37℃)，且水溶性不受pH值影响，导致口服生物利用度较低。
难溶性药物通过传统的制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制剂，从而大大限制了药物的临床应用。目前，常用的共溶剂增溶、环糊精包合、脂质体、微粉化、乳剂等技术都有一定的局限性，例如共溶剂存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；脂质体存在载药量低及稳定性较差的问题；微粉化增加生物利用度效果不明显；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度。而纳米混悬剂是利用表面活性剂为助悬剂以稳定纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散系统。通过将药物颗粒纳米化，可以提高药物的饱和溶解度和溶出速率以及在体内的生物粘附性。纳米混悬剂还可进一步制备成片剂、胶囊剂等，大大拓宽了纳米混悬技术的应用范围。这使得溶解性差的抗生素类药物、抗肿瘤药物和一些治疗窗窄的药物发挥更好的作用。纳米混悬剂的优点在于(1)药物粒子小、比表面积大，对皮肤表面及细胞膜的黏附性增加；(2)表面活性剂用量少，毒副作用小；(3)可使用冷冻干燥、喷雾干燥等方法，将纳米混悬液固化，增加制剂的稳定性；(4)制备工艺较为简单，易于工业化生产。现有纳米混悬剂的制备方法主要包括介质研磨法、高压均质法、反溶剂沉淀法、乳化法和超临界流体技术。在上述方法的基础上衍生出多种组合制备方法，如反溶剂沉淀法联合高压均质法。该法操作简单，在沉淀过程中，药物经过晶核的形成和长大，导致不完美的药物结晶，并且还可能形成无定形或部分晶型的药物结晶，而高压均质技术有利于对沉淀后的药物结晶进行破碎，制备出粒径小、分布窄的纳米混悬剂。且该法不存在研磨介质材料的磨损导致产品污染的问题，适用于工业化大生产。同时，纳米混悬剂可以降低药物在进食状态和空腹状态下溶出速率的差异，这使得其可以减弱食物造成的药物在体内吸收的差异。
故将异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂制备成纳米混悬剂，可以克服原料药水溶性差的缺陷，在增加药物溶出速率的基础上尽可能减弱食物造成的药物在体内吸收的差异。作为新开发的难溶性药物，该药物需要的正是这样一种具有重要应用价值和广阔市场前景的新剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法，以改善其水溶性并提高其溶出度。
本发明采用的技术方案如下：一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂，含以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂与稳定剂，该拮抗剂与稳定剂的质量比为1∶0.5～1∶2。
作为优选，所述稳定剂包括下列化合物中的一种或多种：十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、吐温80、聚乙二醇、羟丙基纤维素、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
所述的纳米混悬剂中以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的平均粒径为50～500nm，优选100～200nm。
本发明所述的以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的制备方法采用反溶剂沉淀法联合高压均质法，其制备步骤如下：
(1)将该受体拮抗剂溶解于有机溶剂，在冰浴并高速搅拌的条件下缓慢的注入含有稳定剂的水溶液；
(2)于37℃～45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得初混悬液；
(3)将所得初混悬液进行高压均质处理，得以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂纳米混悬剂；
作为优选，所述步骤(1)有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中一种或几种的组合，药物在有机溶剂中的质量体积浓度为2％～10％，稳定剂在水中的质量体积浓度为0.01％～2％；所述步骤(3)高压均质压力为400～1200bar，均质时间为2～10min。
本发明还提供一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的应用，将所述以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂经冷冻干燥得到以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂冻干粉。
作为优选，所述冻干保护剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖中一种或几种的组合。
本发明所述的以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂，可用于急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性脑损伤、脑炎、过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病等及多发性硬化等的治疗。
本发明的优点在于：
(1)相对于微粉原料药，本发明所述的以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂能够显著降低药物的粒径，进而增大药物的溶解度。
(2)本发明所述的纳米混悬剂的制备方法，工艺简单，重现性好，适用于工业化大生产，具有良好的应用前景。
(3)本发明所述的以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂经冷冻干燥后，可于避光条件下长期保存，稳定性好，并有效提升药物的体外溶出速率。
附图说明
附图1：以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的粒径分布图；
附图2：以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的透射电镜图；
附图3：以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂原料药、纳米混悬剂的体外溶出曲线图；
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行详述，但本发明的保护范围不局限于此。
发明人参考现有纳米混悬剂的制备技术，研究了不同有机溶剂及稳定剂对以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂性质的影响，其中有机溶剂主要筛选了甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷，并且稳定剂主要研究了十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、吐温80、聚乙二醇、羟丙基纤维素、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
实施例1
称取100mg羟丙基甲基纤维素与10mg十二烷基硫酸钠分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取100mg微粉化原料药溶解于5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，继续搅拌2h，后于40℃下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1200bar的压力高压均质处理，循环10min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为188.4nm，多分散系数PI为0.47。
实施例2
称取200mg聚乙烯吡咯烷酮K30与5mg十二烷基硫酸钠分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取100mg微粉化原料药于3mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于40℃下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以800bar的压力高压均质处理，循环8min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为432.9nm，多分散系数PI为0.51。
实施例3
称取50mg羧甲基纤维素钠分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取100mg微粉化原料药于5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于42℃下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1000bar的压力高压均质处理，循环5min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为559.2nm，多分散系数PI为0.44。
实施例4
称取100mg泊洛沙姆188与5mg十二烷基硫酸钠分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取100mg微粉化原料药溶于3mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以400bar压力下循环2次、800bar压力下循环5次、1200bar压力下循环8min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为255.7nm，多分散系数PI为0.10。
实施例5
称取200mg聚乙二醇400与5mg十二烷基硫酸钠分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取100mg微粉化原料药溶于3mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1200bar的压力高压均质处理，循环5min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为319.4nm，多分散系数PI为0.26。
实施例6
称取100mg泊洛沙姆188分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取100mg微粉化原料药溶于5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1200bar的压力高压均质处理，循环10min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为165.7nm，多分散系数PI为0.02。
实施例9
称取300mg吐温80分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取300mg微粉化原料药于2.5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，后于37℃旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液置于高压均质机投料口，400bar压力下循环1min、800bar压力下循环1min、1000bar压力下循环5min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为642.9nm，多分散系数PI为0.48。
实施例10
称取1g泊洛沙姆188分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取500mg微粉化原料药于5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，继续搅拌2h，后于45℃旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液置于高压均质机投料口，1200bar压力下循环5min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为159.8nm，多分散系数PI为0.16。
实施例11
称取500mg泊洛沙姆188分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取500mg微粉化原料药于5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，继续搅拌2h，后于45℃旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1200bar的压力高压均质处理，循环10min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为234.1nm，多分散系数PI为0.04。
实施例12
称取2g羟丙基甲基纤维素分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取1g微粉化原料药于10mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，继续搅拌2h，后于45℃旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1200bar的压力高压均质处理，循环10min，即得。该法制备的纳米混悬剂平均粒径为715.2nm，多分散系数PI为0.39。
实施例13
称取500mg泊洛沙姆188分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取500mg微粉化原料药于5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，继续搅拌2h，后于45℃旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1200bar的压力高压均质处理，循环10min，即得。将甘露醇加入制得的纳米混悬剂中，磁力搅拌使其充分溶解，置于-80℃冰箱中预冻24h后，立即转入冷冻干燥机中冷冻干燥48h，即得纳米混悬剂冻干粉。产品外观为表面平整的白色疏松粉末，且加水后立即分散，复溶后粒径为248.7nm(图1)，多分散系数PI为0.16。
实施例14
称取500mg泊洛沙姆188分散于100mL去离子水中，水浴超声使其充分溶解，作为水相；称取500mg微粉化原料药于5mL甲醇中，涡旋混匀，作为有机相。在冰浴并高速搅拌的条件下，将有机相缓慢滴加至水相中，继续搅拌2h，后于45℃旋转蒸发除去有机溶剂，将所得初混悬液以1200bar的压力高压均质处理，循环10min，即得。将甘露醇加入制得的纳米混悬剂中，磁力搅拌使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻24h后，立即转入冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到纳米混悬剂冻干粉。将所得样品加超纯水复溶，粒径为216.3nm，PI为0.21。通过透射电子显微镜观察显示药物粒子为棒状晶体结构(图2)。
实施例15
以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂冻干粉体外溶出度研究
将微粉化原料药与本发明实施例13的纳米混悬剂进行溶出度对比实验，不同时间点的样品经含量测定后计算累积溶出百分数。结果显示本发明制备的以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂溶出速率高于原料药，见图3。
1、溶出度实验方法
取微粉化原料药、纳米混悬剂冻干粉末各6份，每份相当于主药100mg，投入溶出杯，按《中华人民共和国药典》2015版(四部通则0931)溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，以水-0.3％SDS、pH1.2-0.3％SDS、pH4.5-0.3％SDS、pH6.8-0.3％SDS溶液为溶出介质，温度(37±0.5)℃，转速为50rpm.min-1，于5、10、15、20、30、45、60min取样3mL，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，注入液相色谱仪进行检测，同时补充等量等温溶出介质。
2、HPLC色谱条件
色谱柱：MS-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇-水(55∶45，含0.05％TFA)；检测波长：237nm；流速：1.0mL.min-1；柱温：35℃；进样体积：10μL。
3、线性关系考察
精密称取原料药100mg，置100mL容量瓶中，用甲醇-水(55∶45)溶解并稀释至刻度，摇匀，得到1mg·mL-1的储备液。分别量取一定体积至容量瓶，用甲醇-水(45∶55)稀释至10、25、50、100、125、250μg.mL-1等一系列浓度。按上述色谱条件测定。以浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标进行一元线性回归，绘制标准曲线，得回归方程为A＝35921C+23136(R2＝0.999)，表明药物在10-250μg.mL-1范围内的质量浓度与峰面积呈良好的线性关系。

Claims (9)

1.一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法，其特征在于，组分含以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂和稳定剂，并且该拮抗剂与稳定剂的质量比为1∶0.5～1∶2。
2.根据权利要求1所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂，其特征在于：所述的稳定剂包括下列化合物之一或任意组合：十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、吐温80、聚乙二醇、羟丙基纤维素、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
3.根据权利要求1所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂，其特征在于，所述的纳米混悬剂中药物粒径为50～500nm。
4.根据权利要求1所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，采用反溶剂沉淀法联合高压均质法，包括如下步骤：
(1)将该受体拮抗剂溶解于有机溶剂，在冰浴、高速搅拌的条件下缓慢的注入含有稳定剂的水溶液；
(2)于37℃～45℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得初混悬液；
(3)将所得初混悬液进行高压均质处理，得以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂。
5.根据权利要求4所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中一种或多种；并且药物在有机溶剂中的质量体积浓度为2％～10％，稳定剂在水中的质量体积浓度为0.01～2％。
6.根据权利要求4所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)高压均质条件为压力400～1200bar，均质时间为2～10min。
7.根据权利要求1～6任一项所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的应用，其特征在于，该纳米混悬剂加入冻干保护剂，经冷冻干燥得纳米混悬剂冻干粉。
8.根据权利要求7所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的应用，其特征在于，所述冻干保护剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖中一种或几种的组合。
9.根据权利要求1～8所述的一种以异喹啉为基本骨架的P2X7受体拮抗剂的纳米混悬剂的应用，其特征在于，可用于急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性脑损伤、脑炎、过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病等及多发性硬化等的治疗。
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