CN113069433A - 一种千金子素纳米制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药科技领域，具体涉及一种千金子素纳米制剂及其制备方法和应用。所述的千金子素纳米制剂包含以下组分：千金子素为0.002‑1 wt%，助悬剂为0.002‑1 wt%，表面活性剂为0.002‑5 wt%。本发明是基于难溶性药物纳米化技术构建的难溶性药物纳米制剂，具有药物溶解度高、药物生物利用度高、药物溶出度高等特点。本发明制备的纳米制剂经生物膜包裹进入体内后，可产生靶向作用，定位在癌靶器官病变组织浓集，达到高效治疗的目的。

Description

一种千金子素纳米制剂及其制备方法和应用
发明领域
本发明涉及医药科技领域，具体涉及一种千金子素纳米制剂及其制备方法和应用。
背景技术
千金子素(Euphorbia factor)为大戟科植物续随子Euphorbia lathyris L.干燥成熟种子千金子中提取出的有效活性成分，因此又名续随二萜酯。千金子素粉末为无色针晶，化合物极性小，难溶于水，易溶于一些有机溶剂，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、氯仿等溶剂中。现代研究表明，千金子素具有显著的抗肿瘤活性，可用于治疗肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌、慢性粒细胞性白血病以及急性单核细胞性白血病等。
在药物发现过程中，大多数新的化合物由于其在水中的溶解度差而失败。水溶性差的药物在常规剂型中存在许多问题，其中之一便是生物利用度太低。有许多制剂方法可以解决低溶解度和低生物利用度的问题。纳米技术可以用来解决与传统方法有关的溶解度和生物利用度提高的问题。纳米制剂由难溶于水的药物组成，不仅解决了溶解度和生物利用度低的问题，而且改变了药物的药代动力学，从而提高了药物的安全性和有效性。
细胞膜伪装纳米颗粒是一类新型的仿生纳米颗粒，它结合了细胞膜的独特功能，可有效地输送治疗药物。细胞膜包裹纳米颗粒给药主要特点有：(i)实现药物输送；(ii)通过细胞膜包衣实现细胞特异性靶向性；(iii)通过细胞膜包衣延长系统循环。细胞膜伪装纳米颗粒平台作为一种新型的给药策略，可提高治疗多种疾病的疗效。目前尚没有千金子素纳米制剂的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种千金子素纳米制剂。
本发明的另一发明目的是提供上述千金子素纳米制剂的制备方法。
本发明的又一发明目的是提供上述千金子素纳米制剂的应用，该纳米制剂能够有效的治疗肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌等癌症，用生物膜包裹后能够增强对肿瘤的治疗。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种千金子素纳米制剂(Nanosuspension，NS)，所述制剂包含以下组分：千金子素为0.002-1wt％，助悬剂为0.002-1wt％，表面活性剂为0.002-5wt％。
进一步地，所述千金子素为千金子素L1、千金子素L3。
进一步地，所述助悬剂为羟丙甲纤维素(HPMC E5、HPMC K200)、聚维酮(PVP K30)、聚乙二醇(PEG 4000)、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯醇(PVA 124)、黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶或海藻酸钠。
进一步地，所述表面活性剂为吐温-80、十二烷基硫酸钠(SDS)、脱氧胆酸钠(Sodium deoxycholate，SDC)、柠檬酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆(P188、P407)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、甘氨酸、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。
进一步地，所述千金子素纳米制剂粒径为50nm-500nm，Zeta电位绝对值为5-30。
一种上述纳米制剂的制备方法，采用以下步骤：
(1)称取千金子素溶于有机溶剂，作为油相；
(2)称取助悬剂及表面活性剂溶于水，作为水相；
(3)将步骤(2)制备的水相放入水浴超声中，将步骤(1)制备的油相缓慢滴入所述水相中，边滴边搅拌，滴加完毕后超声处理，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂4-12小时，既得纳米制剂。
进一步地，步骤(1)所述有机溶剂为乙醇和丙酮中的一种或两种；步骤(3)所述的超声功率为180W-1200W，超声处理时间为4-6分钟。
一种上述纳米制剂的应用，所述制剂可用于治疗或缓解肿瘤。
进一步地，所述纳米制剂用生物膜包裹后制备癌细胞靶向药物；所述生物膜包括红细胞膜、神经胶质瘤细胞膜、肺癌细胞膜、宫颈癌细胞膜、乳腺癌细胞膜、肝癌细胞膜、卵巢癌细胞膜、肾癌细胞膜、结肠癌细胞膜或胃癌细胞膜。
进一步地，所述肿瘤为肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌、慢性粒细胞性白血病以及急性单核细胞性白血病、卵巢癌、肾癌、脑癌、结肠癌或胃癌。
本发明还提供了红细胞膜及癌细胞膜包裹的纳米制剂的制备方法，采用以下步骤:
(1)红细胞膜的制备，包括：
采用低渗法制备红细胞膜，小鼠红细胞悬液于离心管中，离心，离心结束后弃去上清液，以生理盐水将沉淀重新分散，洗涤三次，用5倍体积0.25％低渗生理盐水进行分散，置于4℃冰箱中静置30min。而后，取出离心，弃去上清液，继续用5倍量低渗生理盐水(洗涤三次，离心后得到的淡粉色团块沉淀物即为红细胞膜，用蒸馏水复溶后摇匀，溶液为淡粉红色，得红细胞膜混悬液，于4℃条件下保存备用；
(2)癌细胞膜的制备，包括：
采用梯度离心法制备癌细胞膜，癌细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，37℃、5％CO2培养。待细胞汇合度达80％～90％，使用胰酶消化，收集细胞，将肿瘤细胞分散于含有蛋白酶抑制剂的10％蔗糖低渗液，离心，收集上清液，用蔗糖溶液(55％wt,40％wt,30％wt)进行超速梯度离心，收集沉淀，得到肿瘤细胞膜；
(3)红细胞膜包裹的纳米制剂的制备，包括：
超声融合法制备细胞膜包裹的千金子素纳米制剂，取适量本发明制备的纳米制剂与上述步骤(1)制备的红细胞膜混悬液混合，冰浴条件下采用超声波细胞破碎仪进行融合，超声5分钟，既得。
(4)癌细胞膜包裹的纳米制剂的制备，包括：
超声融合法制备细胞膜包裹的千金子素纳米制剂，取适量纳米制剂与上述癌细胞膜混悬液混合，冰浴条件下采用超声波细胞破碎仪进行融合，超声5分钟，既得。
本发明生产工艺是将千金子素制成纳米制剂，应用时单独或用生物膜包裹后静脉注射给药。
有益效果
(1)本发明将千金子素与助悬剂、表面活性剂以一定的结构相复合，构建形成纳米制剂，制备方法简单，易于生产，所述制备方法可增加难溶性药物的饱和溶解度和溶出速率,从而提高药物生物利用度，与传统载体纳米制剂相比，载药量显著提高，药物颗粒的纳米化可实现被动靶向。
(2)本发明制备的千金子素纳米制剂经生物包裹后，进而用于癌症的靶向治疗。
附图说明
图1为实施例1和实施例4中千金子素高效液相色谱法测定图；其中A为千金子素L1；B为千金子素L3；
图2为实施例4中千金子素L3(0.025wt％)的粒径分布图(A)与zeta电位分布图(C)；实施例7中红细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂的粒径分布图(B)与zeta电位分布图(D)；
图3为透射电镜图；其中图A为实施例4制备的千金子素L3纳米制剂透射电镜图；图B为实施例9中与神经胶质瘤C6细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂的透射电镜图；
图4为实施例4中金子素L3纳米制剂中千金子素L3、HPMC E5、脱氧胆酸钠、物理混合物、纳米制剂的红外光谱图；
图5为实施例8中神经胶质瘤C6细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂在经胶质瘤C6细胞肿瘤模型0h(A)、8h(B)、12h(C)活体成像图。
具体实施方式
下面将以实施例的方式对本申请作进一步的详细描述，以使本领域技术人员能够实践本申请。应当理解，可以采用其他实施方式，并且可以做出适当的改变而不偏离本申请的精神或范围。为了避免对于使本领域技术人员能够实践本申请来说不必要的细节，说明书可能省略了对于本领域技术人员来说已知的某些信息。因此，以下详细描述不应以限制性的意义来理解，且本发明的范围仅由所附权利要求界定。以下的实施例便于更好地理解本申请，但并不用来限制本申请的范围。
实施例1千金子素L1纳米制剂的制备
采用沉淀法，称取千金子素L1 5mg溶于1mL乙醇，作为油相；称取助悬剂(HPMC E5)10mg及表面活性剂(脱氧胆酸钠)40mg溶于20mL水，作为水相；将水相放入水浴超声(300W)中，将油相缓慢滴入水相，边滴边搅拌，滴加完毕后180W超声6分钟，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂4小时，既得0.025wt％的千金子素L1纳米制剂。
实施例2千金子素L1纳米制剂的制备
称取千金子素L1 20mg溶于1mL乙醇，作为油相；称取助悬剂(聚乙二醇4000)500mg及表面活性剂(卵磷脂)100mg 40mg溶于水，作为水相；将水相放入水浴超声(300W)中，将油相缓慢滴入水相，边滴边搅拌，滴加完毕后1800W超声4分钟，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂12小时，既得0.1wt％的千金子素L1纳米制剂。
实施例3千金子素L1纳米制剂的制备
称取千金子素L1 200mg溶于1mL乙醇，作为油相；称取助悬剂(PVP K30)20mg及表面活性剂(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)500mg溶于20mL水，作为水相；将水相放入水浴超声(300W)中，将油相缓慢滴入水相，边滴边搅拌，滴加完毕后1000W超声5分钟，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂4小时，既得1wt％的千金子素L1纳米制剂。
实施例4千金子素L3纳米制剂的制备
采用沉淀法，称取千金子素L3 5mg溶于1mL乙醇，作为油相；称取助悬剂(HPMC E5)10mg及表面活性剂(脱氧胆酸钠)40mg溶于水，作为水相；将水相放入水浴超声(300W)中，将油相缓慢滴入水相，边滴边搅拌，滴加完毕后超声5分钟，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂8小时，既得0.025wt％的千金子素L3纳米制剂。
实施例5千金子素L3纳米制剂的制备
称取千金子素L3 20mg溶于1mL乙醇，作为油相；称取助悬剂(聚乙二醇4000)500mg及表面活性剂(卵磷脂)100mg 40mg溶于水，作为水相；将水相放入水浴超声(300W)中，将油相缓慢滴入水相，边滴边搅拌，滴加完毕后超声5分钟，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂12小时，既得0.1wt％的千金子素L3纳米制剂。
实施例6千金子素L3纳米制剂的制备
称取千金子素L3 200mg溶于1mL乙醇，作为油相；称取助悬剂(PVPK30)20mg及表面活性剂(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)500mg溶于20mL水，作为水相；将水相放入水浴超声(300W)中，将油相缓慢滴入水相，边滴边搅拌，滴加完毕后超声5分钟，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂4小时，既得1wt％的千金子素L3纳米制剂。
实施例7红细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂的制备
采用低渗法制备红细胞膜，小鼠红细胞悬液于离心管中，离心，离心结束后弃去上清液，以生理盐水将沉淀重新分散，洗涤三次，用5倍体积0.25％低渗生理盐水进行分散，置于4℃冰箱中静置30min。而后，取出离心，弃去上清液，继续用5倍量低渗生理盐水(洗涤三次，离心后得到的淡粉色团块沉淀物即为红细胞膜，用蒸馏水复溶后摇匀，溶液为淡粉红色。
超声融合法制备细胞膜包裹的千金子素纳米制剂，取1mL实施例7制备的千金子素L3纳米制剂与1mL制备的红细胞膜混悬液混合，冰浴条件下采用超声波细胞破碎仪进行融合，超声5分钟，既得。
实施例8神经胶质瘤C6细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂的制备
采用梯度离心法制备神经胶质瘤C6细胞膜，C6细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，37℃、5％CO2培养。待细胞汇合度达80％～90％，使用胰酶消化，收集细胞，将肿瘤细胞分散于含有蛋白酶抑制剂的10％蔗糖低渗液，离心，收集上清液，用蔗糖溶液(55％wt,40％wt,30％wt)进行超速梯度离心，收集沉淀，得到肿瘤细胞膜；
超声融合法制备细胞膜包裹的千金子素纳米制剂，取1mL实施例7制备的千金子素L3纳米制剂与1mL制备的神经胶质瘤C6细胞膜悬液混合，冰浴条件下采用超声波细胞破碎仪进行融合，超声5分钟，既得。
实施例9神经胶质瘤C6细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂的形态观察。
透射电镜(TEM)：取实施例4及实施例8中构建的纳米制剂，稀释20倍，取一滴于透射电镜铜网上，静置10min，后用滤纸在铜网边缘将液体吸干，而后滴一滴2％的磷钨酸溶液于铜网上，1min后吸干磷钨酸溶液，红外灯下加热，挥干剩余液体，放入透射电镜下观察样品的形态。
透射电镜图显示工艺优化后制备的纳米制剂呈核-壳结构，药物被包裹在细胞膜中。
实施例10细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂的粒度测定
取实施例3、5及实施例6、8中构建的纳米制剂，置于安通帕激光粒度分析仪的比色皿中，记录待测样品的平均粒径。
表1纳米制剂粒径与Zeta电位(n＝3)
Figure BDA0003024985740000091
实施例11神经胶质瘤C6细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂的脑靶向研究
取实施例8中神经胶质瘤C6细胞膜包裹的千金子素L3纳米制剂，小鼠C6神经胶质瘤原位模型尾静脉注射，置于小动物活体成像系统，观察给药后药物在脑部的分布。
结果表明，神经胶质瘤C6细胞膜包裹的千金子素L3纳米混悬剂可以靶向到脑部。
本专利获得了国家重点研发计划(项目编号：2018YFE0197900)的支持。

Claims (10)

1.一种千金子素纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂包含以下组分：千金子素为0.002-1 wt%，助悬剂为0.002-1 wt%，表面活性剂为0.002-5 wt%。
2.根据权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述千金子素为千金子素L1或千金子素L3。
3.根据权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述助悬剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯醇、黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶或海藻酸钠。
4.根据权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温-80、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、柠檬酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、甘氨酸或羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述千金子素纳米制剂粒径为50 nm-500 nm，Zeta电位绝对值为5-30。
6.一种权利要求1-5任一项所述纳米制剂的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
（1）称取千金子素溶于有机溶剂，作为油相；
（2）称取助悬剂及表面活性剂溶于水，作为水相；
（3）将步骤（2）制备的水相放入水浴超声中，将步骤（1）制备的油相缓慢滴入所述水相中，边滴边搅拌，滴加完毕，超声处理，冰浴条件下磁力搅拌挥发有机溶剂4-12小时，既得纳米制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为乙醇和丙酮中的一种或两种；步骤（3）所述的超声功率为180W-1200W，超声处理时间为4-6分钟。
8.一种权利要求1-5任一项所述的纳米制剂的应用，其特征在于，所述制剂可用于治疗或缓解肿瘤。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述纳米制剂用生物膜包裹后制备癌细胞靶向药物；所述生物膜包括红细胞膜、神经胶质瘤细胞膜、肺癌细胞膜、宫颈癌细胞膜、乳腺癌细胞膜、肝癌细胞膜、卵巢癌细胞膜、肾癌细胞膜、结肠癌细胞膜或胃癌细胞膜。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌、慢性粒细胞性白血病以及急性单核细胞性白血病、卵巢癌、肾癌、脑癌、结肠癌或胃癌。
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Title
WANG,ET AL: "Formulation and pharmacokinetic evaluation of a paclitaxel nanosuspension for intravenous delivery", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF NANOMEDICINE》 *

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CN113069433B (zh) 2022-08-02

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