CN103070825A - 一种肌内或皮下注射用姜黄素微粒混悬液及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种肌内或皮下注射给药的具有缓释效果的注射用姜黄素微粒混悬液，以及制备该注射用混悬液的方法。所述注射用姜黄素微粒混悬液的辅料中不含增溶或助溶剂，安全性好；本品通过皮下或肌内注射给药，可以达到缓慢释放的效果，而且本品稳定性好，可以在产业上应用。

Description

一种肌内或皮下注射用姜黄素微粒混悬液及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及到难溶性天然产物的缓释制剂，具体的涉及到肌内或皮下注射用姜黄素缓释微粒混悬液及其制备方法和用途。

背景技术

姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属(Curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种多酚类化合物，结构式如下：

药理实验表明，姜黄素具有多种药理作用，包括抗炎、抗癌、抗氧化、保护肾脏、抑制肺纤维化、抑制肝纤维化、帮助肌肉损伤修复、治疗白内障、抗寄生虫病等，特别是在肿瘤预防和治疗方面，由于疗效显著，且毒副作用小，使用安全，可能成为非常有前景的抗肿瘤候选药物【Yallapu MM,et al.Curcumin nanoformulations:a future nanomedicine forcancer.Drug Discov Today.2011 Sep 18.doi:10.1016/j.drudis.2011.09.009】。姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作用,为一具有多靶点特征的天然肿瘤化学预防剂和治疗剂【Thangapazham RL,et al.Multiple molecular targets in cancer chemopreventionby curcumin.AAPS J 2006;8:E443.】。姜黄素通过调节与肿瘤增殖、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基因实现抗肿瘤作用【Goel A,et al.Curcumin as“Curecumin”:from kitchento clinic.Biochem Pharmcol 2008;75:787.】。

但是，姜黄素目前在国际上尚未有相关药品上市，一方面是因为其口服吸收差和严重的肝首过效应，口服给药不能满足治疗所要求的血药浓度，这一点已经被诸多的动物体内药代动力学试验所证实【Pan MH,et al.Biotransformation of curcumin through reduction andglucuronidation in mice.Drug Metab Dispos 1999;27:486；Yang KY,et al.Oralbioavailability of curcumin in rat and the herbal analysis from Curcuma longa byLC-MS/MS.J Chromatogr 2007;853:183；Cheng AL,et al.Phase I clinical trial ofcurcumin,a chemopreventive agent,in patients with high-risk or pre-malignantlesions.Anticancer Res 2001;21:2895；Sharma RA,et al.Phase I clinical trial oforal curcumin:biomarkers of systemic activity and compliance.Clin Cancer Res2004;10:6847–6854；Garcea G,et al.Detection of curcumin and its metabolites inhepatic tissue and portal blood of patients following oral administration.Br J Cancer2004;90:1011.】。文献报道，姜黄素的口服生物利用度小于1%【Anand P,et al.Bioavailability of curcumin:problems and promises.Mol Pharm 2007;4:807–818.】。特别有说服力的例子是在美国进行的姜黄素治疗胰腺癌的Ⅱ期临床研究中，试验者给患者每天口服8.0克姜黄素，而患者能达到的血药浓度仅为22～41ng/mL【Navneet DB,et al.PhaseII trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer.Clin Cancer Res2008;14:4491.】。

另一方面的重要原因是姜黄素在体内代谢太快，采用常规增溶技术制成注射剂仍然难以有效降低其在血液中的代谢速度，从而保持有效的血药浓度。例如，姜黄素的甘油缩甲醛溶液注射到小鼠体内，半小时后在血液中已难检测到姜黄素的存在【Ireson C,et al.Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human andrat hepatocytes and in the rat in vivo，and evaluation of their ability to inhibitphorbol ester-induced prostaglandin E2 production.Cancer Res.2001;61:1058.】。

为了解决以上的问题，药学工作者采用各种方法，中国专利CN200810139941.8公开了一种姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法，该制剂为加入表面活性剂作为增溶剂或助溶剂,可制成冻干粉，并用于口服给药。表面活性剂通常具有潜在的毒性或者不可降解，可能对人体产生毒副作用，因此，该制剂适合制成口服制剂，供临床口服使用。

注射用混悬液是一种新型制剂，不但解决了难溶药物给药的问题，而且还具有缓释的效果，减少了用药次数，从而使病人具有更好的顺应性。目前临床上已有多个产品上市，例如礼来公司的微米奥氮平注射用混悬液，辉瑞公司微米醋酸甲羟孕酮注射用混悬液，以及杨森公司的纳米棕榈酸帕潘立酮缓释注射剂。

将姜黄素制成混悬剂，供临床注射使用，目前尚没有相关文献报道。如果在混悬剂中不使用增溶或助溶剂，可以充分保证临床用药安全，但同时也增加了制剂工艺的难度。

发明内容

本发明提供一种不含增溶或助溶剂的注射用姜黄素微粒混悬液，供肌内或皮下注射，同时达到在体内缓慢释放的技术效果。

本发明提供的第一种注射用姜黄素微粒混悬液，由姜黄素微粒和注射用水组成。

本发明提供的另一种注射用姜黄素微粒混悬液，除含有姜黄素微粒和注射用水外，还包含稳定剂，主要起助悬、分散、渗透压调节等作用。所述的稳定剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、糖浆剂、胶体二氧化硅、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、卡波姆、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硅藻土、触变胶、海藻酸钠以及它们的混合物。

本发明所述的姜黄素微粒的平均粒径选自小于5微米、小于1微米、小于500纳米、小于400纳米、小于300纳米、小于200纳米、小于100纳米以及小于50纳米。

本发明所提供的混悬液可缓慢释放姜黄素的时间选自约1至90天、约1至60天、约1至30天、约1至14天、约1至7天、约1至3天以及约1天。本发明所述的缓释时间界限为药物在血浆中浓度在10ng/ml以上。

本发明所提供的混悬液中，姜黄素的含量为0.001%至99.9%，优选含量为0.1%至80%，最优选含量为1%至50%。

本发明所提供的混悬液中，姜黄素可以为全部结晶、部分结晶、全部无定形或晶体相与无定形相的混合物。

本发明中的注射用姜黄素微粒混悬液可以采用常规方法制备，例如湿法研磨法、干法研磨法、高压均质法、微射流法、反溶剂沉淀法以及它们的组合。

湿法研磨法步骤为：将姜黄素原料与注射用水按照一定比例混合，搅拌，用湿法研磨机进行研磨，得到注射用姜黄素微粒混悬液。

干法研磨法步骤为：将姜黄素原料置干法研磨机器中，加入一定量的研磨球，进行粉碎，制备得到微粒，加入一定量的注射用水或者注射用水和稳定剂进行混合，制备得到注射用姜黄素微粒混悬液。

高压均质法步骤为：将姜黄素原料直接分散在注射用水中，加入一定量的注射用水或者注射用水和稳定剂进行混合，搅拌器搅拌，然后高压均质机进行均质，得到注射用姜黄素微粒混悬液。

微射流法步骤为：将姜黄素原料分散在注射用水中，加入微射流对撞机中，或是微射流高压均质机中，超微化处理，得到注射用姜黄素微粒混悬液。

反溶剂沉淀法步骤为：将姜黄素原料分散在有机溶剂中，可加热超声，至姜黄素完全溶解后，加入一定量注射用水，使姜黄素析出，得到姜黄素微粒混悬液，喷雾干燥，获得姜黄素微粉，加入一定量的注射用水或者注射用水和稳定剂进行混合，得到姜黄素微粒混悬液。

众所周知，药物注射剂型必须满足无菌条件，因此，本发明所述注射用姜黄素混悬液在工艺中有必要加入满足无菌的步骤，包括加热灭菌、过滤灭菌和照射灭菌等。

本发明的混悬液可以用来治疗如下疾病：代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、心脑血管疾病。优选治疗肿瘤，包括但不限于以下疾病：血癌、骨癌、淋巴癌、肝癌、盆腔癌、脑癌、神经癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症、胃肠道癌症以及皮肤癌等。

本发明所述“微粒”具有特定意义，特指平均粒径小于5微米的颗粒。

本发明所述的“粒径”，也称为“粒度”，两者在本发明中没有本质上的区别。本发明中粒径采用常规测量技术测定，包括显微镜法、沉降场流分级法、质子关联能谱法、光散射法和盘式离心法等。

本发明所述的“平均粒径”定义如下：对于一个由大小和形状不相同的粒子组成的实际粒子群，与一个由均一的球形粒子组成的假想粒子群相比，如果两者的粒径全长相同，则称此球形粒子的直径为实际粒子群的平均粒径。

本发明所述的“平均粒度小于约5微米”是指，测量时至少90％的姜黄素微粒的粒度小于约5微米。其它类推。

本发明中使用的“约”可被本领域技术人员理解为数值某种程度上的变化，表示特定数值加或减10％。

关于稳定性试验中所述的“稳定”，包括但不限于一个或多个以下参数：(1)由于颗粒间的吸引力，或者粒度随时间延长的显著增加，姜黄素颗粒不会絮凝或聚结；(2)姜黄素颗粒的物理结构不随时间变化而变化；和/或(3)姜黄素颗粒化学性质稳定。

本发明所提供的注射用姜黄素微粒混悬液具有释放缓慢、没有突释等特点，稳定性试验表明，本品质量稳定，满足生产需求，因此，本品可以在临床上使用，达到治疗疾病的效果。

附图说明

图1注射用姜黄素微粒混悬液粒径分布图；

图2注射用姜黄素微粒混悬液粒径分布棒状图；

图3大鼠给予注射用姜黄素微粒混悬液的血浆姜黄素药-时曲线；

图4大鼠给予注射用姜黄素脂肪乳的血浆姜黄素药-时曲线。

具体实施方式

以下实施例和试验例，不以任何方式限制本发明，本发明的宗旨和范围不限于这些实施例中所描述的具体条件或细节，而是由权利要求保护范围限定。

实施例1-22为注射用姜黄素微粒混悬液的制备，具体步骤如下。

实施例1：称取姜黄素原料10g，加入注射用水50ml，置湿法研磨机（Mini-Easy纳米研磨设备）中，循环研磨1h，加热灭菌，得到注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为1209nm。其粒径分布的测定结果见图1。

实施例2：称取姜黄素原料10g，加入去离子水50ml，置湿法研磨机（Mini-Easy纳米研磨设备）中，循环研磨2h，加热灭菌，制备得到注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为728nm。

实施例3：称取姜黄素原料10g，加入去离子水50ml，置湿法研磨机（Mini-Easy纳米研磨设备）中，循环研磨3h，加热灭菌，制备得到注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为413nm。

实施例4：称取姜黄素原料10g，加入去离子水50ml，置湿法研磨机（Mini-Easy纳米研磨）设备中，循环研磨5h，加热灭菌，制备得到注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为389nm。

实施例5：称取姜黄素原料30g，加入离子水150ml，置湿法研磨机(DYNO-MILL NPM纳米性能珠磨机)中，循环研磨3h，加热灭菌，制备得到注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为88nm。

实施例6：称取姜黄素原料10g，加入0.2%羧甲基纤维素钠水溶液50ml，置湿法研磨机(DYNO-MILL NPM纳米性能珠磨机)中，循环研磨2h，加热灭菌，制备得到注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒为110nm。

实施例7：称取姜黄素原料30g，置CJM-SY-B型干法研磨机器中，加入一定量的研磨球，球量体积比为2:1,选用氧化锆球和氧化锆内衬，氧化锆球直径为8～12mm，进行疲劳式冲击粉碎6h，加工后过筛，制备得到姜黄素微粒，测定平均粒径为239nm；取以上微粒5g，加入注射用水20ml，混合均匀，分装，加热灭菌，制备得到姜黄素微粒混悬液。其粒径分布测定的棒状图见图2。

实施例8：姜黄素微粒的制备方法同实施例7。取姜黄素微粒5g，加入0.9%氯化钠注射液20ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液。

实施例9：姜黄素微粒的制备方法同实施例7，取姜黄素微粒5g，加入0.2%羧甲基纤维素钠水溶液20ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液。

实施例10：称取姜黄素原料10g，置CJM-SY-B型干法研磨机器中，加入一定量的研磨球，球量体积比为2:1,选用氧化锆球和氧化锆内衬，氧化锆球直径为6～8mm，进行疲劳式冲击粉碎8h，加工后过筛，得姜黄素微粒，测定平均粒径为130nm；取以上微粒5g，加入0.2%羧甲基纤维素钠水溶液20ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液。

实施例11：称取姜黄素原料30g，加入去离子水150ml，用搅拌器搅拌，高速剪切，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机循环3次进行均质，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为215nm。

实施例12：称取姜黄素原料30g，加入0.2%羧甲基纤维素钠水溶液150ml，搅拌器搅拌，高速剪切，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机循环3次进行均质，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为209nm。

实施例13：称取姜黄素原料30g，加入去离子水150ml，搅拌器搅拌，高速剪切，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机进行循环5次进行均质，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液，测定平均粒径为178nm。

实施例14：称取姜黄素30g，加入去离子水150ml，用搅拌器搅拌形成混悬液，用搅拌器搅拌形成混悬液，加入Nano DB型超高压微射流对撞机中，微化处理，加热灭菌，得注射用姜黄素混悬液，测定平均粒径为57nm。

实施例15：称取姜黄素30g，加入0.2%羧甲基纤维素钠水溶液150ml，用搅拌器搅拌形成混悬液，用搅拌器搅拌形成混悬液，加入Nano DB型超高压微射流对撞机中，微化处理，加热灭菌，得注射用姜黄素混悬液，测定平均粒径为98nm。

实施例16：称取姜黄素10g，加入二甲基甲酰胺100ml，加热溶解，缓慢加入到5000ml水中，加入过程中水溶液一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为1000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到姜黄素微粒，测定平均粒径为1035nm；取以上微粒1g，加入注射用水4ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液。

实施例17：姜黄素微粒的制备方法同实施例16，取姜黄素微粒1g，加入0.9%氯化钠注射液4ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得姜黄素微粒混悬液。

实施例18：姜黄素微粒的制备方法同实施例16，取姜黄素微粒1g，加入0.2%羧甲基纤维素钠水溶液4ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得姜黄素微粒混悬液。

实施例19：称取姜黄素3g，加入二甲基甲酰胺30ml，加热溶解，加入到3000ml水中，一边缓慢加入，水溶液一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为3000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到姜黄素微粒，测定平均粒径为720nm。加入注射用水混合，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液。

实施例20：称取姜黄素3g，加入丙酮60ml，加热溶解，加入到3000ml水中，一边缓慢加入，水溶液一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为3000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到姜黄素微粒，测定平均粒径为899nm。加入注射用水混合，得注射用姜黄素微粒混悬液。

实施例21：称取姜黄素3g，加入二甲基亚砜30ml，加热溶解，加入到3000ml水中，一边缓慢加入，水溶液一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为3000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到姜黄素微粒，测定平均粒径为650nm。加入注射用水混合，加热灭菌，得注射用姜黄素微粒混悬液。

实施例22：称取姜黄素3g，加入二甲基亚砜30ml，加热溶解，加入到3000ml水中，一边缓慢加入，水溶液一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为3000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，静置3h，倾去上清，干燥得姜黄素微粒，加入注射用水混合，加热灭菌，得注射用姜黄素混悬液，测定平均粒径为976nm。

试验例1注射用姜黄素微粒混悬液和姜黄素脂肪乳在SD大鼠体内血药浓度比较试验

试验药物：注射用姜黄素微粒混悬液，按照实施例4制得；

注射用姜黄素脂肪乳剂，按常规方法制得，每1ml含姜黄素1mg。

试验动物：SD大鼠，体重200~220g，12只，雌雄各半，随机分为两组，每组6只。

给药剂量：注射用姜黄素微粒混悬液：100mg/kg；

注射用姜黄素脂肪乳：5mg/kg；

给药方式：注射用姜黄素微粒混悬液：肌肉注射；

注射用姜黄素脂肪乳：尾静脉注射；

试验仪器：Agilent 1100-ThermoTSQ Quantum Access液相色谱-质谱联用仪，包括四元梯度泵，自动进样器，柱温箱，电喷雾离子化接口，串联四极杆质谱检测器，Xcalibur色谱工作站。其中，Agilent 1100高效液相分析系统为美国Agilent公司产品，Thermo TSQ QuantumAccess三重四级杆串级质谱系统为美国Thermo Fischer公司产品。

实验方法与结果：

注射用姜黄素微粒混悬液：6只大鼠，分别肌肉注射100mg/kg(以姜黄素计)，并于给药前（0h）和给药后1h，3h，6h，1d，2d，3d，4d，5d，6d，8d，10d，12d，14d，16d，18d，20d，由大鼠眼内眦取血400μl，置经肝素处理的离心管中，离心分离血浆，-20℃冰箱中保存。检验血浆中姜黄素的血药浓度，结果见图3。

注射用姜黄素脂肪乳：6只大鼠，分别尾静脉注射5mg/kg(以姜黄素计)，并于给药前（0h）和给药后2min，5min，15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h；由大鼠眼内眦取血400μl，其余同上注射用姜黄素微粒混悬液处理。结果见图4。

结论：用常规方法制备的姜黄素脂肪乳，静脉注射后，姜黄素在大鼠体内迅速代谢消除，维持有效血药浓度的时间很短；本发明制备的注射用姜黄素微粒混悬液，肌肉注射20天内在大鼠血浆中均可检测到较高水平的姜黄素，且血药浓度波动较小，处于平缓释放状态。

试验例2注射用姜黄素混悬液进行稳定性试验

考察注射用姜黄素混悬液分别在强光照射（光强度为42001x）、高湿度（相对湿度90％）、高温（60℃）下放置10天，以及在40℃相对湿度75％条件下放置6个月和25℃相对湿度60％条件下长期放置的稳定性。按照稳定性考察指导原则，主要对注射用姜黄素混悬液的性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性、pH值等项目进行考察。

强光照射试验

以实施例5制得的注射用姜黄素混悬液作为试样进行考察。取三批注射用姜黄素混悬液（按实施例5的方法平行制备三批，批号分别为20100901，20100902，20100903），在光照稳定箱中（光照强度42001x）放置10天，分别于5、10天取样检测主要的稳定性考察指标，并与0天的结果进行比较。结果表明，在强光照射条件下存放10天，注射用姜黄素混悬液性状仍为黄色至橙黄色悬浊液，经HPLC法考察，含量仍处规定范围内，沉降体积比在规定范围内，降解产物含量在要求范围内（<1％）；再分散性良好，pH值符合要求。

高温试验

取三批注射用姜黄素混悬液（按实施例5的方法平行制备三批，批号分别为20100901，20100902，20100903），置密闭洁净玻璃干燥器内，60℃温度下放置10天，分别于5、10天取样检测主要的稳定性考察指标，并与0天的结果进行比较。结果表明，60℃条件下放置10天，注射用姜黄素混悬液性状仍为黄色至橙黄色悬浊液，经HPLC法考察，含量仍处规定范围内，沉降体积比在规定范围内，降解产物含量在要求范围内(<1％)；再分散性良好，pH值符合要求。

高湿试验

取三批注射用姜黄素混悬液（按实施例5的方法平行制备三批，批号分别为20100901，20100902，20100903），置下方盛有饱和硝酸钾溶液(相对湿度为90％±5％)的密闭玻璃干燥器中，于恒温25℃下放置10天，分别于5、10天取样检测主要的稳定性考察指标，并与0天的结果进行比较。结果表明，25℃相对湿度为90％±5％条件下存放10天，注射用姜黄素混悬液性状仍为黄色至橙黄色悬浊液，经HPLC法考察，含量仍处规定范围内，沉降体积比在规定范围内，降解产物含量在要求范围内（<1％）；再分散性良好，pH值符合要求。

加速试验

取三批注射用姜黄素混悬液（按实施例5的方法平行制备三批，批号分别为20100901，20100902，20100903），置含饱和氯化钠溶液的玻璃干燥器内，于40℃±2℃稳定性考察箱中放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样一次，检测主要的稳定性考察指标，并与0月的结果进行比较。结果表明，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下存放6个月，注射用姜黄素混悬液性状仍为黄色至橙黄色悬浊液，经HPLC法考察，含量仍处规定范围内，沉降体积比在规定范围内，降解产物含量在要求范围内（<1％）；再分散性良好，pH值符合要求。

长期试验

取三批注射用姜黄素混悬液（按实施例5的方法平行制备三批，批号分别为20100901，20100902，20100903），置药物长期稳定性考察箱中，箱体内温度为25℃±2℃，相对湿度为60％+10％。分别于3、6、9、12月末取样一次，检测主要的稳定性考察指标，并与0月的结果进行比较。结果表明，在25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下存放12个月，注射用姜黄素混悬液性状仍为黄色至橙黄色悬浊液，经HPLC法考察，含量仍处规定范围内，沉降体积比在规定范围内，降解产物含量在要求范围内（<1％）；再分散性良好，pH值符合要求。

稳定性试验结果小结

注射用姜黄素微粒混悬液对光照和湿度基本稳定，但在高温条件下稳定性较差。在40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，注射用姜黄素混悬液的各项稳定性考察指标均符合要求，试样基本稳定，药物释放有所加快；在25℃±2℃、相对湿度60％+10％的条件下放置12个月，注射用姜黄素混悬液的各项稳定性考察指标均符合要求，试样基本稳定。

Claims (10)

1.一种肌内或皮下注射用姜黄素微粒混悬液，包括：

(a).能缓慢释放的姜黄素微粒，该微粒具有小于5微米的平均粒径；以及

(b).注射用水。

2.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于所述姜黄素选自结晶态姜黄素、无定形态姜黄素、半结晶态姜黄素、半无定形态姜黄素以及它们的混合物。

3.根据权利要求1～2任一所述的混悬液，其特征在于所述的姜黄素微粒的平均粒径选自小于1微米、小于500纳米、小于400纳米、小于300纳米、小于200纳米、小于100纳米以及小于50纳米。

4.根据权利要求1～2任一所述的混悬液，其特征在于经肌内或皮下注射后，混悬液可缓慢释放姜黄素的时间选自约1～90天、约1～60天、约1～30天、约1～14天、约1～7天、约1～3天以及约1天。

5.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于混悬液中另外包含至少一种稳定剂。

6.根据权利要求5所述的混悬液，其特征在于所述稳定剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、糖浆剂、胶体二氧化硅、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、卡波姆、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硅藻土、触变胶、海藻酸钠以及它们的混合物。

7.根据权利要求5所述的混悬液，其特征在于混悬液中姜黄素的含量按重量计选自0.001%～99.9%、0.1%～80%以及1%～50%。

8.权利要求1～7任一所述的混悬液中所述微粒的制备方法，包括湿法研磨法、干法研磨法、高压均质法、微射流法、反溶剂沉淀法，其中，湿法研磨法步骤为：将姜黄素原料与注射用水按照一定比例混合，搅拌，用湿法研磨机进行研磨，得到注射用姜黄素微粒混悬液；干法研磨法步骤为：将姜黄素原料置干法研磨机器中，加入一定量的研磨球，进行粉碎，制备得到微粒，加入一定量的注射用水或者注射用水和稳定剂进行混合，制备得到注射用姜黄素微粒混悬液；高压均质法步骤为：将姜黄素原料直接分散在注射用水中，加入一定量的注射用水或者注射用水和稳定剂进行混合，搅拌器搅拌，然后高压均质机进行均质，得到注射用姜黄素微粒混悬液；微射流法步骤为：将姜黄素原料分散在注射用水中，加入微射流对撞机中，或是微射流高压均质机中，超微化处理，得到注射用姜黄素微粒混悬液；反溶剂沉淀法步骤为：将姜黄素原料分散在有机溶剂中，可加热超声，至姜黄素完全溶解后，加入一定量注射用水，使姜黄素析出，得到姜黄素微粒混悬液，喷雾干燥，获得姜黄素微粉，加入一定量的注射用水或者注射用水和稳定剂进行混合，得到姜黄素微粒混悬液。

9.权利要求1～7任一所述的姜黄素微粒混悬液在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防的疾病选自代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、心脑血管疾病。

10.根据权利要求9所述的用途，所述疾病选自血癌、骨癌、淋巴癌、肝癌、盆腔癌、脑癌、神经癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症、胃肠道癌症以及皮肤癌。

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