CN103054809A - 一种包含姜黄素微粒的高载药量缓释微球及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含姜黄素微粒的高载药量缓释微球及其制备方法和用途，由于姜黄素在制备微球前做了微粒化处理，制备得到缓释微球不但具有包封率和载药量高、缓释效果好、没有突释等效果，而且质量稳定可控，临床使用安全有效，可以在工业上应用。
Description
技术领域
本发明涉及到难溶性天然产物的缓释制剂，具体的涉及到皮下或肌肉注射用姜黄素缓释微球及其制备方法和用途。
背景技术
姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属(curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种多酚类化合物，结构式如下：
药理实验表明姜黄素具有多种药理作用，包括抗炎、抗癌、抗氧化、保护肾脏、抑制肺纤维化、抑制肝纤维化、帮助肌肉损伤修复、治疗白内障、抗寄生虫病等，特别是在肿瘤预防和治疗方面，由于疗效显著，且毒副作用小，使用安全，可能成为非常有前景的候选药物【Yallapu MM,Jaggi M,Chauhan SC.Curcumin nanoformulations:a future nanomedicine for cancer.Drug Discov Today.2011 Sep 18.doi:10.1016/j.drudis.2011.09.009】。姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作用,为一具有多靶点特征的天然肿瘤化学预防剂和治疗剂【Thangapazham RL,Sharma A,Maheshwari RK.Multiple molecular targets in cancer chemoprevent ion by curcumin.AAPS 2006;8:E443–9.】。姜黄素通过调节与肿瘤增殖、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基因实现抗肿瘤作用【Goel A,Kunnumakkara AB,Aggarwal BB.Curcumin as“Curecumin”:from kitchen to clinic.Biochem Pharmacol 2008;75:787-809】。
但是，姜黄素目前在国际上尚未有相关药品上市，一方面是因为其口服吸收差和严重的肝首过效应，口服给药不能满足治疗所要求的血药浓度，这一点已经被诸多的动物体内药代动力学试验所证实【Pan MH,Huang TM,Lin JK.Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice.Drug Metab Dispos 1999;27:486-94；Yang KY,Lin LC,Tseng TY,Wang SC,Tsai TH.Oral bioavailability of curcumin in rat and the herbal analysis from Curcuma longa by LC-MS/MS.J Chromatogr 2007;853:183-9；Cheng AL,Hsu CH,Lin JK,et al.Phase I clinical trial of curcumin,a chemopreventive agent,in patients with high-risk or pre-malignant lesions.Anticancer Res 2001;21:2895–900；Sharma RA,Euden SA,Platton SL,et al.Phase I clinical trial of oral curcumin:biomarkers of systemic activity and compliance.Clin Cancer Res 2004;10:6847–54；Garcea G,Jones DJ,Singh R,et al.Detection of curcumin and its metabolites in hepatic tissue and portal blood of patients following oral administration.Br J Cancer 2004;90:1011–5.】。文献报道，姜黄素的口服生物利用度小于1%【Anand P,Kunnu-makkara AB,Newman RA,Aggarwal BB.Bioavailability of curcumin:problems and promises.Mol Pharm 2007;4:807–18.】。特别有说服力的例子是在美国进行的姜黄素治疗胰腺癌的Ⅱ期临床研究中，试验者给患者每天口服8.0克姜黄素，而患者能达到的血药浓度仅为22～41ng/mL【Navneet Dhillon1 Bharat B.Aggarwal,Robert A.Newman et al.Phase II Trial of Curcumin in Patients with Advanced Pancreatic Cancer.Clin Cancer Res 2008;14(14)4491-4499】。
另一方面的重要原因是姜黄素在体内代谢太快，采用常规增溶技术制成注射剂仍然难以有效的降低其在血液中的代谢速度从而保持有效的血药浓度，如姜黄素的甘油缩甲醛溶液注射到小鼠体内半小时后血液中已难检测到姜黄素的存在【Ireson C，Orr S，Jones D J L et al.Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat in Vivo，and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production.Cancer Res.2001，61：1058】。
针对以上原因，设计一种缓慢释放的注射给药系统，从而保持合适的血药浓度和治疗时间是提高姜黄素预防和治疗肿瘤临床效果的有效办法。近年来科研工作者采用将姜黄素包裹在各种纳米颗粒、脂质体、囊泡以及将姜黄素做成固体分散物、聚合物混合物、高分子复合物等方式来改善姜黄素的上述缺陷，促进其临床应用。但这些方法存在诸多缺点，如姜黄素载药量低，药物存储稳定性差，乳化剂、助溶剂使用量大、静脉注射存在安全性问题，制备工艺复杂，成本高昂等。
姜黄素微球，特别是姜黄素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（简称“PLGA”）微球是近年来的研究热点。PLGA是一种生物相容性好、可生物降解、安全性好、理化性能优异的医药用高分子材料，用于药物缓释制剂的辅料，该材料进入人体后先降解为人体内存有的乳酸和羟基乙酸，再进一步降解为二氧化碳和水排出体外，对人体无害，是最有希望将姜黄素推向市场的制剂途径。
Shahani等报道了一种姜黄素PLGA微球及其制备方法【Shahani K,et al.Injectable sustained release microparticles of curcumin:a new concept for cancer chemoprevention.Cancer Res 2010;70(11):4443-52】，使用的PLGA分子量为大约120,000，但是对于该类高分子，随着分子量的增加，体内降解时间延长，在药物释放完成后，残留在体内的高分子会增加患者的不适应性。CN 1957926A公开了一种姜黄素聚乳酸或聚丙交酯乙交酯纳米微球，粒径为150-500nm，体外释药时间可以达到两周，但是载药量过低，约为4.5%，很难满足临床需要。王海鸥等报道了一种姜黄素聚乳酸或聚丙交酯乙交酯微米微粒【王海鸥,李攀.载姜黄素的可生物降解微球的制备及其体外释药研究.中国中药杂志,2009,34（23）:3021-3024】，其平均粒径约为1151nm，但是其给药途径为静脉注射，临床用药存在安全隐患。
因此，提供一种临床有效、质量稳定可控，且能在工业上制备的姜黄素缓释微球，已成为姜黄素作为药物应用于临床的迫切要求。
发明内容
为了达到更好的通针效果和包封率，缓释微球的粒径一般应控制在2~300微米之间。当微球粒径太大时，不利于分散，而且在使用时需要采用更大号的注射针头，患者顺应性变差；当微球的粒径太小时，将导致聚合物无法很好地包裹药物，达不到良好的缓释效果。
通过结晶或是提取分离得到的姜黄素颗粒一般大小在1~100微米，如果用这样的颗粒直接制备大小在2~300微米之间微球，导致的结果是包封率很低，或者微球表面很不规则，或者缓释效果不理想，或者微球药物含量不均匀。通过试验，本发明人创造性地发现，经过研磨等方法预先将姜黄素进行微粒化处理，得到的姜黄素微粒粒径较小且大小均匀。
现有技术中制备微球，一般是将药物溶解在有机溶剂中，而本发明所述的微球由于姜黄素经过了微粒化处理，粒径大小均匀，将姜黄素微粒以固体分散状态分散在有机溶剂中，再直接制备微球，结果姜黄素微粒可均匀分散在微球中，经分析检测，所制得的微球各项指标均满足要求，并可实现产业化的规模制备。
本发明所制得的姜黄素微粒的粒径一般在纳米级范围，微球的粒径一般在微米级范围，因此，我们形象地称之为“微米包纳米”技术，并以此作为技术平台，开发一系列的微球制剂产品。
本发明提供了一种由平均粒径范围小于2000纳米的姜黄素微粒制备的用于肌内或皮下注射的长效缓释微球，包含微球重量5~95%的姜黄素和微球重量5~95%的重均分子量范围在5,000~100,000之间的生物可降解高分子辅料，微球颗粒平均粒径范围在2~300微米之间，其 中，生物可降解高分子辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯乙交酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇聚乳酸、聚乙二醇聚乙醇酸、聚乙二醇聚丙交酯乙交酯、聚乙二醇聚酸酐、聚乙二醇聚原酸酯、聚乙二醇聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇聚己内酯、聚羟基丁酸酯羟基戊酸酯共聚物、聚乙烯碳酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚丙交酯对二氧环己酮中的一种或几种的混合物。
本发明生物可降解高分子辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯乙交酯中的一种或几种的混合物，优选聚丙交酯乙交酯。
本发明生物可降解高分子重均分子量范围在10,000~80,000之间，优选10,000~60,000，更优选10,000~40,000。聚丙交酯乙交酯中聚丙交酯和乙交酯的比例在100:0~0:100之间，再优选于95:5~5:95，再优选75:25~25:75，更优选75:25~50:50。
本发明所述的微球的平均粒径范围在2~300微粒，优选5~150微米，更优选10~100微米。
本发明所述的微粒的平均粒径范围优选选自小于2000纳米、小于1000纳米、小于500纳米、小于400纳米、小于300纳米、小于200纳米、小于100纳米以及小于50纳米。
本发明所述的微粒经肌内或皮下注射后，可缓慢释放姜黄素的时间选自约1～90天、约1～60天、约1～30天、约1～14天、约1～7天、约1～3天以及约1天。本发明确定的缓释时间界限为药物在血浆中浓度在10ng/ml以上。
本发明的姜黄素含量范围为微球重量的10~90%，优选20~80%，更优选30~60%，其生物可降解高分子辅料含量范围为微球重量的90～10%，优选80~20%，更优选70~40%。
姜黄素微粒化处理的方法有球磨、介质磨、均化和沉淀，包括湿法研磨、干法研磨、高压均质法、微射流法、反溶剂沉淀法或以上方法的组合。
球磨是将原料置于以最佳速度旋转的碾磨容器中，使介质像瀑布样落下并通过碰撞减小药物粒度。所使用的介质必须具有高密度，因为由摩擦介质的重力和质量提供颗粒减小所需的能量。
介质磨是高能量碾磨方法。将药物和液体置于贮器中，并在含介质和旋转轴/叶轮的室中再循环。旋转轴搅动使药物受到碰撞和偏转力的介质，因此减小了药物粒度。
均化是不使用碾磨介质的技术。药物和液体导入到泵中，然后用力推出。一旦泵中充满产品，关闭起动注水阀并用力将产品通过相互作用室。相互作用室的几何学产生引起粒度减小的偏转、碰撞和成穴的强有力的力。具体地说，在相互作用室内，将加压的产品分成两股 流并加速到最高速度。然后将所形成的喷射流导向相互面对并在相互作用区中碰撞。所得产物具有非常细并且均匀的颗粒或小滴尺寸。
反溶剂沉淀法是将姜黄素分散在有机溶剂中，可加热超声，至姜黄素完全溶解后，加入一定量注射用水，使姜黄素析出，得到姜黄素微粒混悬液，干燥得注射用姜黄素微粒。
本发明还提供了一种姜黄素缓释微球的制备方法，步骤为：取处方量的姜黄素微粒分散在有机溶剂中，加入处方量的生物可降解高分子辅料，形成油相，分散均匀，将油相加入到搅拌中的水相，挥发溶剂，在无菌条件下收球，干燥得微球。
制备方法进一步优选为：取处方量的PLGA和处方量的姜黄素微粒，加入到处方量二氯甲烷中（PLGA和姜黄素质量-二氯甲烷体积比为1:2.5~1:20），搅拌，超声2~10min，涡旋分散得到悬浊液；将此悬浊液加入到高速搅拌的4~30℃的30~100倍量的浓度为0.5~1.5%PVA中，于1000~3000rpm下分散乳化2~5min，将搅拌桨转速调至100~500rpm，挥发除去有机溶剂4~6h；过滤，注射用水洗3~5次，冻干得到注射用姜黄素微球。
本发明所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚或几种混合溶剂；水相中水溶性高分子材料选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、吐温、司盘、油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钠、卵磷脂、明胶、透明质酸中的一种或几种混合物。可降解高分子辅料在有机溶剂中的含量为1~40％(w/v)，优选10~30%，更优选20%；水溶性高分子在水相中的含量为0.1~5%(w/v)，优选0.2~1.0%，更优选0.5~1.0%。
众所周知，药物注射剂型必须满足无菌条件，因此，本发明所述注射用姜黄素微球在工艺中有必要加入满足无菌的步骤，包括加热灭菌、过滤灭菌和照射灭菌等。
本发明还提供了姜黄素微球在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防的疾病选自：代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、心脑血管疾病。优选肿瘤，包括但不限于血癌、骨癌、淋巴癌、肝癌、盆腔癌、脑癌、神经癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症、胃肠道癌症以及皮肤癌等。
本发明所述的“处方量”是指根据试制规模和产品规格推算的需要投入的原辅料的理论量，实际投料量与理论投料量允许有正负10%的出入。
本发明所述“微粒”具有特定意义，特指平均粒径小于2000纳米的颗粒。
本发明所述的“粒径”，也称为粒度，两者在本发明没有实质上的区别。本发明中采用常 规粒径测量技术测定，包括沉降场流分级法、质子关联能谱法、光散射法和盘式离心法等。
本发明所述的“平均粒径”指对于一个由大小和形状不相同的粒子组成的实际粒子群，与一个由均一的球形粒子组成的假想粒子群相比，如果两者的粒径全长相同，则称此球形粒子的直径为实际粒子群的平均粒径。
本发明所述的“平均粒度小于约2000纳米”指测量时，至少90％的姜黄素微粒的粒度小于约2000纳米。其它类推。
本发明所述的“约”可被本领域技术人员理解为数值某种程度上的变化，表示特定数值加或减10％。
本发明所述的“有效粒径”指符合本发明中平均粒径的要求，且以其制备的微球的技术效果，包括释放时间和血药浓度等满足特定的要求。
体内释放试验证明，本发明所提供的缓释微球包封率可达到95%以上，载药量可超过65%，均高于现有技术水平，而且所述微球缓释效果好、没有突释现象等；稳定性试验证明，本品质量稳定，可以满足工业化要求。
附图说明
图1实施例6-14制备的姜黄素微球大鼠肌肉注射后血药浓度-时间曲线图；
图2实施例26-27制备的姜黄素微球大鼠肌肉注射后血药浓度-时间曲线图；
图3实施例6制备得到的注射用姜黄素微球电镜照片；
图4实施例6制备得到的注射用姜黄素微球立体电镜照片；
图5实施例6制备得到的注射用姜黄素微球粒径分布。
具体实施方式
以下实施例和试验例，不以任何方式限制本发明，本发明的宗旨和范围不限于这些实施例中所描述的具体条件或细节，而是由权利要求保护范围限定。
一、有效粒径姜黄素微粒制备实施例
实施例1：称取姜黄素原料300g，加入注射用水1500ml，置湿法研磨机DYNO-MILL NPM纳米性能珠磨机中，循环研磨3h，得到微粒混悬液，将混悬液冻干，制备得到有效粒径姜黄素微粒。
实施例2：称取姜黄素原料60g，置CJM-SY-B型干法研磨机器中，加入一定量的研磨球，球量体积比为2:1,选用氧化锆球和氧化锆内衬，氧化锆球直径为8~12mm，进行疲劳式冲击粉碎6h，加工后过筛，制备得到有效粒径姜黄素微粒。
实施例3：称取姜黄素原料60g，加入注射用水300ml，用搅拌器搅拌，高速剪切，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机循环3次进行均质，制备得到姜黄素微粒混悬液，将混悬液冻干，制备得到有效粒径姜黄素微粒。
实施例4：称取姜黄素30g，加入注射用水150ml，用搅拌器搅拌形成混悬液，加入NanoDB型超高压微射流对撞机中，微化处理，将混悬液冻干，制备得到有效粒径姜黄素微粒。
实施例5：称取姜黄素10g，加入二甲基甲酰胺100ml，加热溶解，缓慢加入到5000ml去离子水中，加入过程中水溶液一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为1000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到有效粒径姜黄素微粒。
二、注射用姜黄素微球制备实施例
实施例6取PLGA（5050 DLG 1A，0.10dL/g，4.2kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例1），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA(1.0%)中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为47.6%，包封率为95.0%。
实施例7取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例1），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA(1.0%)中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径大约60微米，载药量为41.8%，包封率为83.5%。
实施例8取PLGA（5050 DLG 4A，0.43dL/g，58kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例1），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA(1.0%)中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为41.6%，包封率为83.0%。
实施例9取PLGA（7525 DLG 1A，0.10dL/g，5.5kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g （来源于实施例1），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为48.9%，包封率为97.5%。
实施例10取PLGA（8515 DLG 1A，0.14dL/g，8.1kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例1），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至400rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为47.0%，包封率为94.0%。
实施例11取PLGA（6535 DLG 2A，0.21dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例1），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至200rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为46.8%，包封率为93.6%。
实施例12取PLGA（7030 DLG 2A，0.23dL/g，22kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA(10%)中，于1000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径大约60微米，载药量为45.6%，包封率为91.2%。
实施例13取PLGA（5050 DLG 2E，0.21dL/g，22kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至400rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为41.8%，包封率为83.5%。
实施例14取PLGA（5050 DLG 4E，0.39dL/g，57kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于3000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至200rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为48.4%，包封率为96.5%。
实施例15取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）2.0g，有效粒径姜黄素微粒2.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为47.8%，包封率为95.5%。
实施例16取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（0.5%）中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至100rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约80微米，载药量为48.1%，包封率为96.0%。
实施例17取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.5%）中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约50微米，载药量为47.6%，包封率为95.1%。
实施例18取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒2.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至500rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为31.9%，包封率为95.8%。
实施例19取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒6.0g（来源于实施例2），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于3000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径大约60微米，载药量为60.8%，包封率为90.7%。
实施例20取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例3），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的4℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻 干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为47.2%，包封率为94.4%。
实施例21取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例3），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的1000ml的PVA（1.0%）中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至400rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为45.6%，包封率为91.2%。
实施例22取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例4），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的500ml的PVA（1.0%）中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径大约60微米，载药量为44.9%，包封率为89.8%。
实施例23取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例4），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于1500rpm下分散乳化1min，将搅拌桨转速调至200rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径大约70微米，载药量为46.2%，包封率为92.4%。
实施例24取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例4），加入到20ml二氯甲烷中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于2000rpm下分散乳化6min，将搅拌桨转速调至200rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约50微米，载药量为45.3%，包封率为90.6%。
实施例25取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）4.0g，有效粒径姜黄素微粒4.0g（来源于实施例4），加入到20ml氯仿中，搅拌，超声4min，涡旋分散得到均匀悬浊液；将此溶液加入到高速搅拌的20℃的500ml的PVA(1.0%)中，于1500rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至300rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约60微米，载药量为46.9%，包封率为93.8%。
实施例26取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）2.0g，有效粒径姜黄素微粒2.0g（来源于实施例1），加入到100ml丙酮中，涡旋搅拌，使二者都溶解，将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至 400rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约20微米，载药量为20.3%，包封率为40.6%。
实施例27取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）2.0g，有效粒径姜黄素微粒2.0g（来源于实施例1），加入到40ml二氯甲烷-甲醇（9:1）中，涡旋搅拌，使二者都溶解，将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至100rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径约26微米，载药量为19.1%，包封率为38.2%。
实施例28取PLGA（5050 DLG 2A，0.19dL/g，17kDa）2.0g，有效粒径姜黄素微粒2.0g（来源于实施例1），加入到40ml二氯甲烷-甲醇（8:2）中，涡旋搅拌，使二者都溶解，将此溶液加入到高速搅拌的20℃的2000ml的PVA（1.0%）中，于2000rpm下分散乳化3min，将搅拌桨转速调至400rpm，挥发除去有机溶剂，共挥发4h；筛网过滤，注射用水洗5次，冻干得到注射用姜黄素微球。粒径大约26微米，载药量为17.4%，包封率为34.8%。
试验例1注射用姜黄素微球大鼠体内释放试验
试验药物：注射用姜黄素微球，按照实施例6-14制备得到；按照实施例26，27制备得到。
试验动物：SD大鼠，雌雄各半，66只，分为11组，每组6只，体重200~220g。
试验仪器：Agilent 1100-ThermoTSQ Quantum Access液相色谱-质谱联用仪，包括四元梯度泵，自动进样器，柱温箱，电喷雾离子化接口，串联四极杆质谱检测器，Xcalibur色谱工作站。其中，Agilent 1100高效液相分析系统为美国Agilent公司产品，Thermo TSQ QuantumAccess三重四级杆串级质谱系统为美国Thermo Fischer公司产品。
方法与结果：
组1-9号分别给药实施例6-14制备的微球，组10-11分别给药实施例26-27制备的微球，1-9组动物分别肌肉注射60mg/kg(以姜黄素计)，组10-11分别给药20mg/kg（以姜黄素计）。并于给药前（0h）和给药后1h，3h，6h，1d，2d，3d，4d，5d，6d，8d，10d，12d，14d，16d，18d，20d，由大鼠眼内眦取血400μl，置经肝素处理的离心管中，离心10min（8000rpm），分离血浆，-20℃冰箱中保存。检验血浆中姜黄素的血药浓度，本发明中的采用微米包纳米姜黄素微球技术获得的实施例6-14得到的微球大鼠体内药代结果见图1，根据文献以及常规方法制备得到的实施例26-27获得的微球结果见图2。
结果显示，本发明提供的方法制备的微球，考察了不同的型号PLGA（包括不同聚乙交 酯丙交酯比例和不同封尾方式，不同降解周期）对微球性能的影响，他们的包封率都比较高，而且实现了高载药量的技术突破。在大鼠体内都呈现出良好的缓释效果，在试验的20天内，大鼠血中姜黄素的血药浓度在20ng/ml以上，且释放平缓，突释现象很小。
相比较而言，采用文献报道的制备姜黄素微球的方法进行姜黄素微球的制备，见实施例26和27，采用比较常规溶剂挥发法进行制备，得到的微球粒径较小，由于姜黄素溶解度在各种有机溶剂中皆偏小，载药量较小，且包封率很低。此种方法制备得到的微球在大鼠体内会呈现明显的突释，由于载药量的限制，给药量较低，且血药浓度很低，给药1天后测定的血药浓度值大都低于检测限。
试验例2姜黄素微球稳定性试验
分别考察姜黄素微球在强光（光强度42001x）照射、高湿度（相对湿度93％）、高温（60℃）下放置10天，以及在40℃、相对湿度75％的条件下放置6个月和25℃、相对湿度60％条件下长期放置的稳定性。按照稳定性考察指导原则，主要对微球的含量进行测定，体外释放进行检查，以及检测其有关物质。
具体如下。
强光照射试验
取三批姜黄素微球(按实施例6方法平行制备三批，批号分别为20101008，20101009，20101010)，在光照稳定箱中(光照强度为42001x)放置10天，分别于5、10天取样，检测稳定性考察的主要指标，并与O天的结果进行比较。结果表明，在强光照射条件下放置10天，微球中降解产物含量在要求范围内(<1％)；微球的药物释放度及含量均符合药品稳定性要求。具体见表1。
表1注射用姜黄素微球强光照射体外释放、有关物质、药物含量结果
高温试验
取三批姜黄素微球(按实施例6方法平行制备三批，批号分别为20101008，20101009，20101010)，置密闭洁净玻璃干燥器内，于60℃温度下放置10天，分别于5、10天取样，检测稳定性考察的主要指标，并与O天的结果进行比较。结果表明，微球的药物含量及降解产物含量在高温试验前后有明显变化。具体见表2。提示微球存贮时应该避免高温。
表2注射用姜黄素微球高温试验体外释放、有关物质、药物含量结果
高湿试验
取三批姜黄素微球(按实施例6方法平行制备三批，批号分别为20101008，20101009，20101010)，置下方盛有饱和硝酸钾溶液（相对湿度为90％±5％）的密闭玻璃干燥器中，于恒温25℃下放置10天，分别于5、10天取样，检测稳定性考察的主要指标，并与O天的结果进行比较。结果表明，25℃相对湿度为90％±5％条件下存放10天，微球中降解产物含量在要求范围内(<1％)；微球的药物释放度及含量均符合药品稳定性要求。具体见表3。
表3注射用姜黄素微球高湿试验体外释放、有关物质、药物含量结果
加速试验
取三批姜黄素微球(按实施例6方法平行制备三批，批号分别为20101008，20101009，20101010)，置含饱和氯化钠溶液的玻璃干燥器内，在40℃±2℃稳定性考察箱中放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样一次，检测稳定性考察的主要指标，并与O月的结果进行比较。结果表明，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下存放6个月，微球中降解产物含量在要求范围内(<1％)；药物含量符合要求，药物释放随放置时间延长有所加快，但符合药品稳定性要求。具体见表4。
表4注射用姜黄素微球加速试验体外释放、有关物质、药物含量结果
长期试验
取三批姜黄素微球(按实施例6方法平行制备三批，批号分别为20101008，20101009，20101010)，置药物长期稳定性考察箱中，箱体内温度为25℃±2℃，相对湿度为60％+10％。分别于3、6、9、12个月末取样一次，检测稳定性考察的主要指标，并与O月的结果进行比较。结果表明，在25℃±2℃，相对湿度60％±l0％条件下存放12个月，微球中降解产物含量在要求范围内(<1％)，药物释放度及含量均符合药品稳定性要求。具体见表5。
表5注射用姜黄素微球长期试验体外释放、有关物质、药物含量结果
稳定性结果小结
姜黄素微球对强光照射和高湿条件基本稳定，但在高温条件下稳定性较差。在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，姜黄素微球各项稳定性考察指标均符合药品稳定性要求，样品基本稳定，药物释放有所加快；在25℃±2℃、相对湿度60％+10％条件下放置12个月，姜黄素微球各项稳定性考察指标均符合药品稳定性要求，样品基本稳定。
Claims (10)
1.一种由平均粒径小于约2000纳米的姜黄素微粒制备的用于肌内或皮下注射的长效缓释微球，包含微球重量5～95%的姜黄素和微球重量5～95%的重均分子量范围在5,000～100,000之间的生物可降解高分子辅料，微球平均粒径范围在约2～300微米之间，其中生物可降解高分子辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯乙交酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇聚乳酸、聚乙二醇聚乙醇酸、聚乙二醇聚丙交酯乙交酯、聚乙二醇聚酸酐、聚乙二醇聚原酸酯、聚乙二醇聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇聚己内酯、聚羟基丁酸酯羟基戊酸酯共聚物、聚乙烯碳酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚丙交酯对二氧环己酮中的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述的生物可降解高分子辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯乙交酯中的一种或几种的混合物，进一步优选为聚丙交酯乙交酯。
3.根据权利要求2所述的微球，其特征在于所述的聚丙交酯乙交酯中丙交酯和乙交酯的比例选自100:0～0:100、95:5～5:95、75:25～25:75以及75:25～50:50，所述的生物可降解高分子辅料重均分子量范围选自10,000～80,000、10,000～60,000以及10,000～40,000。
4.根据权利要求1或2所述的微球，其特征在于所述的微球的平均粒径范围选自2～300微米、5～150微米以及10～100微米，所述姜黄素微粒的平均粒径范围选自小于2000纳米、小于1000纳米、小于500纳米、小于400纳米、小于300纳米、小于200纳米、小于100纳米以及小于50纳米，经肌内或皮下注射后，微球可缓慢释放姜黄素的时间选自约1～90天、约1～60天、约1～30天、约1～14天、约1～7天、约1～3天以及约1天。
5.根据权利要求1或2所述的微球，其特征在于姜黄素含量相对于微球按重量计选自10%～90%、20%～80%、30%～60%；生物可降解高分子辅料含量相对于微球按重量计选自90%～10%、80%～20%、70%～40%。
6.权利要求1～5任一所述微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：取处方量的姜黄素微粒分散在有机溶剂中，加入处方量的生物可降解高分子辅料，形成油相，分散均匀，将油相加入到搅拌中的水相，挥发溶剂，在无菌条件下收球，干燥得微球；制备方法进一步优选为：取处方量的PLGA和处方量的姜黄素微粒，加入到处方量二氯甲烷中（PLGA和姜黄素质量-二氯甲烷体积比为1:2.5~1:20），搅拌，超声2~10min，涡旋分散得到悬浊液；将此悬浊液加入到高速搅拌的4~30℃的30~100倍量的浓度为0.5~1.5%PVA中，于1000~3000rpm下分散乳化2~5min，将搅拌桨转速调至100~500rpm，挥发除去有机溶剂4~6h；过滤，注射用水洗3~5次，冻干得到注射用姜黄素微球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚中的一种或几种混合物；水相中水溶性高分子材料选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、吐温、司盘、油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钠、卵磷脂、明胶、透明质酸中的一种或几种混合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于可降解高分子辅料在有机溶剂中的含量选自1～40％(w/v)、10～30%以及20%；水溶性高分子在水相中的含量选自0.1～5%(w/v)、0.2～1.0%以及0.5～1.0%。
9.一种由权利要求1～5所述微球组成的组合物，其特征在于还包括专用溶媒，所述专用溶媒选自注射用水或注射用水和稳定剂组成的溶液，注射用姜黄素微球使用前混悬于专用溶媒中，进行肌内或者皮下注射。
10.权利要求1～5任一所述的微球或权利要求14所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防的疾病选自代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、心脑血管疾病，所述疾病选自血癌、骨癌、淋巴癌、肝癌、盆腔癌、脑癌、神经癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症、胃肠道癌症以及皮肤癌。
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