CN101982168A - 一种槲皮素纳米胶束制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种槲皮素纳米胶束制剂,以槲皮素为原料药,以普朗尼克类表面活性剂为药物载体,各组分的重量份数如下:槲皮素20~40份,朗尼克类表面活性剂220~330份。其制备方法为:将槲皮素与普朗尼克类表面活性剂混合溶解于有机溶剂中,待充分溶解后,在15~60℃下旋转蒸发除去有机溶剂,得到含药物薄膜,真空干燥后,加入水相,在15~60℃下水化得到胶束溶液,微孔滤膜过滤,得槲皮素纳米胶束制剂。本发明的胶束制剂的粒径在20~60nm,胶束的粒径小,纳米级的粒径、疏水核芯加上亲水性的胶束外壳,保证了其在体内不易被网状内皮系统吞噬,可以起到靶向、长循环等作用,有利于其临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种槲皮素纳米胶束制剂及其制备方法。
背景技术
槲皮素(Quercetin,QT)属于从植物中提取的黄酮醇类,具有多羟基结构,广泛存在于瓜果蔬菜中,有抗炎、抗氧化、神经保护等作用,对白血病、肝癌、乳腺癌等癌细胞有抑制作用,其药理作用明显。但槲皮素几乎不溶于水,水中的溶解度仅为0.166μg·ml-1~7.7μg·ml-1,脂溶性也很差,口服生物利用度低,极大地限制了其在体内的吸收和利用。因此,提高槲皮素水中的溶解度及体内的吸收利用是该药在应用中亟待解决的问题。
聚合物胶束是由含亲水部分和疏水部分的嵌段共聚物在水溶液中形成的一种自组装结构,如普朗尼克类嵌段共聚物具有聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)的结构,在水溶液中,聚合物的疏水部分PPO自组装形成疏水微环境,与难溶性药物相互作用可以增加其溶解度;聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)是维生素E的水溶性衍生物,最早由美国Eastman公司生产并上市,在国外现已广泛应用于制剂研究中,作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体,与其他表面活性剂相比,TPGS具有生育酚酯的结构,从而有一定的抗氧化性,这有助于增加制剂的稳定性。有报道,TPGS对P-gp糖蛋白有抑制作用,转运受体P-gp糖蛋白阻滞的药物(如阿霉素、紫杉醇、长春碱、秋水仙碱等)与TPGS合用后,其生物活性都明显增加。因此,可以预期,将P123与TPGS共同作为槲皮素的载体,可以增大槲皮素的水中溶解度及生物活性,但现有技术中并没有相关的报道,对其是否能够起到预期的效果是不清楚的,因此,有必要对其效果进行验证,并筛选出适用于规模化生产的制备工艺。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了一种槲皮素纳米胶束制剂,及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种槲皮素纳米胶束制剂,以槲皮素为原料药,以普朗尼克类表面活性剂为药物载体,各组分的重量份数如下:槲皮素20~40份,朗尼克类表面活性剂220~330份;
所述普朗尼克类表面活性剂为P123或/和TPGS。
优选的,所述普朗尼克类表面活性剂为P123和TPGS,各组分的重量份数如下:槲皮素20~40份,P123200~300份,TPGS 20~30份。
所述纳米胶束制剂的粒径在5~60nm,平均粒径在18~35nm。
一种槲皮素纳米胶束制剂的制备方法:将槲皮素与普朗尼克类表面活性剂混合溶解于有机溶剂中,待充分溶解后,在15~60℃下旋转蒸发除去有机溶剂,得到含药物薄膜,真空干燥后,加入水相,在15~60℃下水化得到胶束溶液,微孔滤膜过滤,得槲皮素纳米胶束制剂。
所述有机溶剂为无水乙醇。
所述水相为水。
所述水相的加入量满足以下条件:当加入10mM普朗克类表面活性剂时,水相的体积不少于3mL。
所述微孔所述微孔滤膜为0.22μm。
所述制备方法,还包括以下步骤:向槲皮素纳米胶束制剂中加入冻干保护剂,冷冻干燥,得槲皮素纳米胶束冻干制剂。
所述冻干保护剂为甘露醇,冻干保护剂的加入量占槲皮素纳米胶束制剂总质量的4%以下。
本法制备的槲皮素纳米胶束制剂,槲皮素的溶解度为5.56±0.344mg·mL-1,是原料药的700倍以上,且制剂的包封率大于80%,载药量大于10%,胶束粒径在100nm以下。体外细胞实验表明,对乳腺癌细胞株MCF-7的细胞毒性显著增加。
本发明针对槲皮素难溶于水的特性,使用非离子表面活性剂P123与TPGS共同作为槲皮素的载体,经实验验证,其可以增大槲皮素的水中溶解度及生物活性,且具有包封率高、载药量高、低毒等优点。本发明经过大量的实验,付出了创造性的劳动,筛选出了制剂的最佳配比、粒径大小及制备工艺等,适合于规模化生产,并投入实际应用。
本发明的胶束制剂的粒径在5~60nm,胶束的粒径小,纳米级的粒径、疏水核芯加上亲水性的胶束外壳,保证了其在体内不易被网状内皮系统吞噬,可以起到靶向、长循环等作用,有利于其临床应用。
附图说明
图1为实施例1制备的槲皮素纳米胶束制剂的电镜照片,(×19,000)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1:制备槲皮素纳米胶束制剂
精密称取槲皮素24.0mg,非离子表面活性剂普朗尼克P123243.6mg,TPGS 27.2mg,用适量的乙醇搅拌溶解后,25℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,真空干燥箱中干燥过夜后,得干燥透明的药膜骨架,加入4mL的去离子水,室温条件下1,000rpm恒速搅拌5h,微孔滤膜过滤,得透明的槲皮素胶束溶液。该胶束制剂的照片如图1所示,其平均粒径为18.43nm,分散系数0.294,利用MTT方法测定槲皮素胶束对于MCF-7细胞株的IC50为1.64μg·mL-1,而原料药DMSO溶液的IC50为16.46μg·mL-1,说明将药物制备成胶束制剂后显著增加其体外的抗癌活性。
实施例2:制备槲皮素纳米胶束制剂
精密称取槲皮素24.0mg,非离子表面活性剂普朗尼克P123232.0mg,用适量的乙醇搅拌溶解后,40℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,真空干燥箱中干燥过夜后,得干燥透明的药膜骨架,加入4mL的去离子水,40℃,1,500rpm恒速搅拌5h,微孔滤膜过滤,得透明的槲皮素胶束溶液。该胶束制剂含槲皮素5.7mg·ml-1,平均粒径29.04nm,分散系数0.347。加入4%的甘露醇冷冻干燥即得其冻干粉,所得粉末冰箱保存3个月后水化所得胶束溶液粒径均小于40nm,说明冻干制剂性质稳定。
实施例3:制备槲皮素纳米胶束制剂
精密称取槲皮素36.0mg,非离子表面活性剂普朗尼克P123250.0mg,用适量的乙醇搅拌溶解后,60℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,真空干燥箱中干燥过夜后,得干燥透明的药膜骨架,加入6mL的去离子水,50℃、700rpm恒速搅拌5h,微孔滤膜过滤,即得槲皮素纳米胶束溶液。该胶束制剂含槲皮素5.8mg·ml-1,平均粒径25.20nm,分散系数0.243。加入4%的甘露醇冷冻干燥,所得粉末水化所得胶束溶液平均粒径为30.3nm,无药物沉淀析出,说明冻干过程对制剂无显著影响。
实施例4:制备槲皮素纳米胶束制剂
精密称取槲皮素24.0mg,非离子表面活性剂普朗尼克P123290.0mg,TPGS 30.0mg,用适量的乙醇搅拌溶解后,40℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,真空干燥箱中干燥过夜后,得干燥透明的药膜骨架,加入4mL的去离子水,室温条件下,1,000rpm恒速搅拌5h,微孔滤膜过滤,得透明的槲皮素胶束溶液,加入4%的甘露醇作为冻干保护剂,溶解后冻干,制备冻干剂。取冻干剂适量用0.9%的NaCl复溶,取该溶液适量,滴加于铜网上,用2%磷钨酸溶液进行负染,自然干燥后在透射电镜下下观察,为圆整的球形粒子,粒径在5~60nm之间。
Claims (10)
1.一种槲皮素纳米胶束制剂,其特征在于:以槲皮素为原料药,以普朗尼克类表面活性剂为药物载体,各组分的重量份数如下:槲皮素20~40份,朗尼克类表面活性剂220~330份;所述普朗尼克类表面活性剂为P123,或P123和TPGS的混合物。
2.根据权利要求1所述的种槲皮素纳米胶束制剂,其特征在于:所述普朗尼克类表面活性剂为P123和TPGS的混合物,各组分的重量份数如下:槲皮素20~40份,P123200~300份,TPGS 20~30份。
3.根据权利要求1所述的种槲皮素纳米胶束制剂,其特征在于:所述纳米胶束制剂的粒径在5~60nm,平均粒径在18~35nm。
4.权利要求1~3中任一项所述的一种槲皮素纳米胶束制剂的制备方法,其特征在于:将槲皮素与普朗尼克类表面活性剂混合溶解于有机溶剂中,待充分溶解后,在15~60℃下旋转蒸发除去有机溶剂,得到含药物薄膜,真空干燥后,加入水相,在15~60℃下水化得到胶束溶液,微孔滤膜过滤,得槲皮素纳米胶束制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述水相为水。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述水相的加入量满足以下条件:当加入10mM普朗克类表面活性剂时,水相的体积不少于3mL。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述微孔滤膜为0.22μm滤膜。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:向槲皮素纳米胶束制剂中加入冻干保护剂,冷冻干燥,得槲皮素纳米胶束冻干制剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:所述冻干保护剂为甘露醇,冻干保护剂的加入量占槲皮素纳米胶束制剂总质量的4%以下。
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