CN106214672A - 一种柚皮素纳米组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种柚皮素纳米组合物，包括如下重量百分比的组分：0.05％～6.0％柚皮素、2.0％～15.0％固体脂质、1.0～10.0％液体脂质、0.1％～5.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯、0.1％～5.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、1.0％～45.0％多元醇和余量的水。本发明提供的柚皮素纳米组合物载药量大，可促进柚皮素透过皮肤并高浓度长时间滞留，皮肤吸收快，生理相容性好，应用范围广，同时具有良好的稳定性和安全性，制备方法简单易控，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物的技术领域，特别涉及一种柚皮素纳米组合物及其制备方法和应用。
背景技术
柚皮素来源于芸香科柑橘属植物，由柚皮苷水解得来，属二氢黄酮类药物，国内外近年来对柚皮素的药效学、药理作用及机制进行了较多的研究。柚皮素在降血脂、镇静、抗氧化、抗肿瘤、抗真菌、抗动脉粥样硬化、抗紫外辐射损伤修复等方面具有较强的生物活性。
但是，柚皮素在应用中存在以下三方面的缺陷：一是柚皮素的脂溶性水溶性小、水分散性差，通常的水溶性柚皮素组合物活性成分质量百分含量仅为0.05～0.4％，含量低的柚皮素难以达到的组织吸收药效；二是柚皮素容易氧化，降低成品制剂的稳定性；三是现研究报道的新剂型柚皮素的水溶性均很低，现有柚皮素载体粒径较大，皮肤透过性和滞留性较差，影响生物可利用度。这些缺陷严重限制了柚皮素在临床上的广泛应用，目前还未有以柚皮素为有效治疗成分的制剂产品上市，柚皮素给药系统的研究目前多停留在一些传统的口服剂型。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种稳定性好、载药量大、皮肤透过性好、滞留时间长、应用范围广的柚皮素纳米组合物及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种柚皮素纳米组合物，包括如下重量百分含量的组分：柚皮素0.05％～6.0％，固体脂质2.0％～15.0％，液体脂质1.0％～10.0％，辛癸酸聚乙二醇甘油酯0.1％～5.0％，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯0.1％～5.0％，多元醇1.0％～45.0％，余量的水。
优选的，所述固体脂质为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、单/双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、磷脂、胆固醇、鲸蜡醇十六酸酯和烷链醇聚醚中的一种或几种的混合物。
优选的，所述液体脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物。
优选的，所述多元醇为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇和1,2-戊二醇中的一种或几种的混合物。
优选的柚皮素纳米组合物的粒径为30～150nm。
本发明提供了一种上述技术方案所述柚皮素纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将固体脂质、液体脂质与辛癸酸聚乙二醇甘油酯熔融，得到油相；
(2)将柚皮素与多元醇混合，得到柚皮素多元醇溶液；
(3)将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解于水中，得到水相；
(4)将所述步骤(2)得到的柚皮素多元醇溶液与所述步骤(1)得到的油相混合，得到混合油相；
(5)将所述步骤(4)得到的混合油相与所述步骤(3)得到的水相混合后进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；
(6)将所述步骤(4)得到的微米级分散体进行均质处理，得柚皮素纳米组合物；
所述步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)之间没有时间顺序限定；所述步骤(3)和步骤(4)之间没有时间顺序限定。
优选的，所述步骤(1)中熔融的温度为65～90℃；
优选的步骤(2)中柚皮素与多元醇混合的温度为65～90℃；
优选的步骤(3)中维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解的温度为65～90℃。
优选的步骤(4)中剪切乳化处理的转速为5000～10000rpm；优选的剪切乳化处理的时间为1～10min。
优选的步骤(5)中均质处理的压力为500bar～1800bar，循环次数为2～10次。
本发明提供了上述技术方案所述柚皮素纳米组合物或上述技术方案所述制备方法得到的柚皮素纳米组合物在化妆品，抗炎抗过敏外用修复制剂，食品和保健品中的应用。
本发明提供了一种柚皮素纳米组合物，包括如下重量百分含量的组分：柚皮素0.05％～6.0％，固体脂质2.0％～15.0％，液体脂质1.0％～10.0％，辛癸酸聚乙二醇甘油酯0.1％～5.0％，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯0.1％～5.0％，多元醇1.0％～45.0％，余量的水。
在本发明中，所述固体脂质和液体脂质构成脂质通道，辛癸酸聚乙二醇甘油酯作为非离子型表面活性剂具有双亲性和高HLB值，具有良好的流动性、溶解性和自乳化性，自身可以渗入皮肤，并可与皮肤相互作用，改变皮肤渗透性促进了柚皮素透皮吸收。
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯广泛应用于制剂研究中作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体与其它脂质和共聚物形成混合胶束，能够显著增加药物包封率，并稳定胶束。此外，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯抑制皮肤细胞内的P-糖蛋白将护肤活性成分外排到血液中，减缓柚皮素在皮肤组织中清除速度，延长了柚皮素的滞留时间。
本发明提供的柚皮素纳米组合物载药量大，活性成分柚皮素的浓度可达6.0％，柚皮素纳米组合物作为透过皮肤的储库，持续释放柚皮素，能够长时间维持在有效浓度，更好地发挥护肤功效。实验结果表明，本发明提供的柚皮素纳米组合物放置30天后，性状及粒径未发生显著性变化，稳定性好；24h累积皮肤透过量可以达到1105μg/cm2以上，24h皮肤滞留量可以达到191μg/cm2以上，具有优异的皮肤透过性和滞留性。本发明提供的柚皮素纳米组合物稳定性好、载药量大、皮肤透过性好、滞留时间长，可以广泛的应用于化妆品，抗炎抗过敏外用修复制剂，食品和保健品中。
本发明提供的柚皮素纳米组合物的制备方法简单，工艺易于控制，适宜工业化、规模化生产，且整个过程中未使用有机溶剂，对皮肤刺激小，安全性高。
附图说明
图1是本发明实施例22得到的柚皮素纳米组合物体外释放曲线；
图2是本发明实施例23得到的柚皮素纳米组合物体外皮肤累积透过曲线；
图3是本发明实施例23得到的柚皮素纳米组合物体外皮肤累积透过量和滞留量的比较图。
具体实施方式
本发明提供了一种柚皮素纳米组合物，包括如下重量百分含量的组分：柚皮素0.05％～6.0％，固体脂质2.0％～15.0％，液体脂质1.0％～10.0％，辛癸酸聚乙二醇甘油酯0.1％～5.0％，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯0.1％～5.0％，多元醇1.0％～45.0％，余量的水。
本发明提供的柚皮素纳米组合物包括质量百分含量为0.05％～6.0％的柚皮素，优选为0.5％～5％，更优选为1％～4.5％。本发明中的柚皮素来源于芸香科柑橘属植物，由柚皮苷水解得来，属二氢黄酮类药物，在降血脂、镇静、抗氧化、抗肿瘤、抗真菌、抗动脉粥样硬化、抗紫外辐射、损伤修复等方面均具有较强的生物活性。
本发明提供的柚皮素纳米组合物包括质量百分含量为2.0％～15.0％的固体脂质，优选为3％～12％，更优选为5％～10％。在本发明中，所述固体脂质优选为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、单/双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、磷脂、胆固醇、鲸蜡醇十六酸酯和烷链醇聚醚中的一种或几种的混合物；更优选为月桂酸、硬脂酸、单/双硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、磷脂和胆固醇中的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为2～4种固体脂质的混合物，更优选为月桂酸和磷脂的混合物、硬脂酸和胆固醇的混合物、月桂酸甘油酯和鲸蜡醇十六酸酯的混合物或肉豆蔻酸甘油酯和棕榈酸棕榈酯的混合物。在本发明中，对混合物中各种固体脂质的质量比没有限制。
本发明提供的柚皮素纳米组合物包括质量百分含量为1.0％～10.0％的液体脂质，优选为2％～5.5％，更优选为3％～5％。在本发明中，所述液体脂质优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物；更优选为肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯和维生素E中的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为2～4种液体脂质的混合物，更优选为肉豆蔻酸异丙酯和维生素E的混合物、聚乙二醇硬脂酸甘油酯和角鲨烯的混合物、辛酸癸酸甘油三酯和棕榈酸异丙酯的混合物或大豆油和辛癸酸可可脂的混合物。在本发明中，对混合物中各种液体脂质的质量比没有限制。
在本发明中，所述固体脂质和液体脂质形成脂质体结构，使脂质体结构进入皮肤角质层细胞内部，与角蛋白相互作用，降低角质层细胞的致密程度，并构成脂质通道，从而促进柚皮素透过角质层，增大柚皮素纳米组合物的皮肤透过量。
本发明提供的柚皮素纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～5.0％的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯；优选为1.0％～4.5％，更优选为2.0％～4.0％。在本发明中，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯具有生育酚酯结构，是水溶性的维生素E衍生物，由亲水的极性聚乙二醇链段和亲酯的非极性维生素E琥珀酸酯链段组成，作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体，避免柚皮素氧化变色，提高柚皮素的稳定性，抑制皮肤细胞内的P-糖蛋白将柚皮素外排到血液中，从而增加柚皮素在皮肤组织的滞留时间。
本发明提供的柚皮素纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～5.0％的辛癸酸聚乙二醇甘油酯，优选为1.0％～4.5％，更优选为2.0％～4.0％。在本发明中，所述辛癸酸聚乙二醇脂肪酸甘油酯与维生素E琥珀酸聚乙二醇酯进行配合，增强纳米组合物的透皮能力，进一步促进活性成分柚皮素透过皮肤角质层，减缓柚皮素在皮肤组织中清除速度，在延长柚皮素的滞留时间的同时改善柚皮素溶解性和水分散性，避免其在放置过程结晶析出，提高柚皮素纳米组合物稳定性。
本发明提供的柚皮素纳米组合物包括质量百分含量为1.0％～45.0％的多元醇，优选为15％～35％，更优选为20％～30％。在本发明中，所述多元醇优选为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇和1,2-戊二醇中的一种或几种的混合物；更优选为聚乙二醇、丙二醇、甘油和1,3-丁二醇中的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为2～4种多元醇的混合物，更优选为聚乙二醇和丙二醇的混合物、聚乙二醇和甘油的混合物或丙二醇和1,3-丁二醇的混合物。在本发明中，对混合物中多元醇的质量比没有要求。在本发明中，所述多元醇能够增强柚皮素纳米组合物的溶解性，进一步提高柚皮素纳米组合物稳定性。
本发明提供的柚皮素纳米组合物包括余量的水，所述的水优选为纯化水。
本发明提供的柚皮素纳米组合物的粒径优选为30～150nm，更优选为30～80nm。
本发明提供了上述方案所述的柚皮素纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将固体脂质、液体脂质与辛癸酸聚乙二醇甘油酯熔融，得到油相；
(2)将柚皮素与多元醇混合，得到柚皮素多元醇溶液；
(3)将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解于水中，得到水相；
(4)将所述步骤(2)得到的柚皮素多元醇溶液与所述步骤(1)得到的油相混合，得到混合油相；
(5)将所述步骤(4)得到的混合油相与所述步骤(3)得到的水相混合后进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；
(6)将所述步骤(4)得到的微米级分散体进行均质处理，得柚皮素纳米组合物；
所述步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)之间没有时间顺序限定；所述步骤(3)和步骤(4)之间没有时间顺序限定。
本发明将固体脂质、液体脂质与辛癸酸聚乙二醇甘油酯熔融，得到油相。在本发明中，所述熔融的温度优选为65～90℃，更优选为70～85℃；所述熔融的时间优选为0.5～3h，更优选为1～2h。在本发明中，优选使用水浴加热的方式进行熔融。在本发明中，所述固体脂质、液体脂质与辛癸酸聚乙二醇甘油酯的用量和种类与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
本发明将柚皮素与多元醇混合，得到柚皮素多元醇溶液。在本发明中，所述柚皮素与多元醇混合的温度优选为65～90℃，更优选为70～85℃。在本发明中，所述柚皮素与多元醇的用量和种类与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
本发明将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解于水中，得到水相。在本发明中，所述溶解的温度优选为65～90℃，更优选为70～85℃。在本发明中，所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的用量与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
得到柚皮素多元醇溶液和油相后，本发明将所述柚皮素多元醇溶液与油相混合，得到混合油相。在本发明中，所述柚皮素多元醇溶液与油相混合的温度优选为65～90℃，更优选为70～85℃。本发明优选将所述柚皮素多元醇溶液滴加到油相中进行混合，所述滴加的速度优选为1～5滴/秒，更优选为2～3滴/秒。
得到混合油相和水相后，本发明将所述混合油相与水相混合，混合完成后进行剪切乳化处理，得到微米级分散体。在本发明中，所述混合油相与水相的混合温度优选为65～90℃，更优选为70～85℃。所述剪切乳化处理的转速优选为5000～10000rpm，更优选为6000～9000rpm，最优选为7000～8000rpm；所述剪切乳化处理的时间优选为1～10min，更优选为2～9min，最优选为3～8min。在本发明中，优选将混合油相滴加到水相中进行混合，所述滴加的速度优选为1～5滴/秒，更优选为2～3滴/秒，本发明优选在搅拌条件下进行滴加，所述搅拌的速率优选为500～800r/min，更优选为600～700r/min。
得到微米级分散体后，本发明将所述微米级分散体进行均质处理，得柚皮素纳米组合物。在本发明中，所述均质处理优选为高压均质处理，所述均质处理的压力优选为500bar～1800bar，更优选为700bar～1500bar，最优选为800bar～1200bar；单次均质处理的时间优选为3～10min，更优选为5～8min，最优选为6～7min；所述均质处理的循环次数优选为2～10次，更优选为3～8次，最优选为5～7次；所述均质处理的温度优选为65～90℃，更优选为70～85℃。
在本发明中，所述油相、柚皮素多元醇溶液和水相的制备过程没有时间顺序的限制；所述混合油相和水相的制备过程没有时间顺序的限制。
本发明提供了一种柚皮素纳米组合物在化妆品，抗炎抗过敏外用修复制剂，食品和保健品中的应用。
本发明提供的柚皮素纳米组合物添加到化妆品中能够起到抗氧化、防紫外线等作用，并且能够提高化妆品的皮肤滞留性和皮肤透过性，能够广泛的应用于化妆品中，尤其是防晒、祛痘类化妆品中；本发明提供的柚皮素纳米组合物在化妆品中的质量添加量范围优选为5％～50％，更优选为10％～30％；
本发明提供的柚皮素纳米组合物还具有损伤修复、抗真菌的作用，应用于抗炎抗过敏外用修复制剂能够提高药效；本发明提供的柚皮素纳米组合物在抗炎抗过敏外用修复制剂中的质量添加量范围优选为1％～30％，更优选为5～20％；
本发明提供的柚皮素纳米组合物还具有降血脂、抗肿瘤和降动脉粥样硬化的作用，能够广泛应用于食品和保健品中；本发明提供的柚皮素纳米组合物在食品和保健品中的质量添加量范围优选为5％～50％，更优选为10～30％。
下面结合实施例对本发明提供的柚皮素纳米组合物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将2.0％月桂酸、4.5％磷脂、2.0％辛酸癸酸甘油三酯、1.0％聚乙二醇辛癸酸甘油酯在70℃水浴条件下熔融，得到油相，备用；
将2.0％柚皮素加入到14％甘油中，于70℃水浴条件下混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将2.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到72.5％纯化水中，于70℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将柚皮素醇溶液以3滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
再将上述混合油相以5滴/秒的速度至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为500r/min，混合完成后，在转速为5000rpm的条件下高速剪切乳化6min，得到微米级分散体；
将微米级分散体在压力为600bar的条件下进行均质处理，循环6次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为55.7nm，包封率为67.7％。
实施例2
将6.5％硬脂酸、2.0％胆固醇、4.0％癸二酸二乙酯、1.5％辛癸酸聚乙二醇甘油酯在80℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将4.5％柚皮素加入到45.0％1,2-丙二醇中，于80℃条件下混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将1.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到35.0％纯化水中，于80℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的柚皮素醇溶液以2滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将混合油相以3滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在7000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力位500bar的条件下进行高压均质处理，循环9次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为78.6nm，包封率为52.9％。
实施例3
将7.0％月桂酸甘油酯、8.0％烷链醇聚醚、2.0％角鲨烯、5.0％聚乙二醇辛癸酸甘油酯于85℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将6.0％柚皮素加入到22.0％1,3-丁二醇中，在85℃条件下混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将3.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到47.0％纯化水中，于85℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将柚皮素醇溶液以4滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
再将混合油相以5滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化7min，得到微米级分散体；
将得到的微米级分散体在压力为1500bar的条件下进行高压均质处理，循环9次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为66.3nm，包封率为46.2％。
实施例4
将5.0％月桂酸甘油酯、6.0％鲸蜡醇十六酸酯、3.0％棕榈酸异丙酯、2.5％辛癸酸聚乙二醇甘油酯在80℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相；
将6.0％柚皮素加入到34.0％1,3-丁二醇中，在80℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将2.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到44.0％纯化水中，于80℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将柚皮素醇溶液以2滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以5滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在7000rpm的条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为400bar的条件下进行高压均质处理，循环2次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为52.4nm，包封率为96.2％。
实施例5
将3.0％单/双硬脂酸甘油酯、9.0％烷链醇聚醚、3.0％辛基十二醇、2.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于85℃水浴条件下熔融，得到油相，备用；
将2.5％柚皮素加入到20％1,2-丙二醇中，于85℃条件下混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将1.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到44.0％纯化水中，于85℃水浴搅拌溶解，备用；
将柚皮素醇溶液以3滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以4滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在10000rpm条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为1500bar的条件下进行高压均质处理，循环10次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为65.6nm，包封率为98.2％。
实施例6
将2.5％肉豆蔻酸甘油酯、7.0％棕榈酸棕榈酯、2.0％亚油酸甘油酯、3.5％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于65℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将1.0％柚皮素加入到22％1,3-丙二醇中，于65℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将0.1％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到61.9％纯化水中，于65℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将柚皮素醇溶液以2滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以3滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在转速为9000rpm的条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体；
将得到的微米级分散体在压力为1400bar的条件下进行高压均质处理，循环3次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为137.5nm，包封率为68.2％。
实施例7
将5.0％棕榈酸甘油酯、7.0％烷链醇聚醚、1.0％聚乙二醇月桂酸甘油酯、4.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于75℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将4.0％柚皮素加入到27％1,3-丙二醇中，于75℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将2.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到50.0％纯化水中，于75℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将柚皮素醇溶液以2滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以3滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为700r/min，混合完成后，在转速为7000rpm的条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为400bar的条件下进行高压均质处理，循环7次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为46.5nm，包封率为74.4％。
实施例8
将5.0％月桂酸、6.0％棕榈酸棕榈酯、4.0％三乙酸甘油酯、0.1％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于75℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将2.2％柚皮素加入到30.0％甘油中，于75℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将3.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到71.9％纯化水中，于75℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将柚皮素醇溶液以5滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以5滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为800r/min，混合完成后，在转速为6000rpm的条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为300bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为150.0nm，包封率为81.4％。
实施例9
将8.0％棕榈酸、1.5％胆固醇、3.0％二甲基硅油、1.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于75℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将0.05％柚皮素加入到32.0％甘油中，于75℃混合均匀，得到柚皮素水溶液，备用；
将2.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到51.9％纯化水中，于75℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的柚皮素醇溶液以1滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以1滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为800r/min，混合完成后，在转速为9000rpm的条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为700bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为38.2nm，包封率为87.2％。
实施例10
将6.0％肉豆蔻酸、3.0％胆固醇、2.0％异壬酸异壬酯、2.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于80℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将1.0％柚皮素加入到1.0％聚乙二醇中，于80℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将5.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到59.8％纯化水中，于80℃水浴搅拌溶解，备用；
将制备的柚皮素醇溶液以3滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以3滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为500r/min，混合完成后，在转速为7000rpm的条件下高速剪切乳化1min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为1100bar的条件下进行高压均质处理，循环8次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为80.0nm，包封率为80.6％。
实施例11
将3.0％棕榈酸、4.0％鲸蜡醇十六酸酯、3.0％辛癸酸可可脂、2.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于85℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相；
将1.5％柚皮素加入到33.0％1,3-丙二醇中，于85℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将1.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到50.8％纯化水中，于85℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的柚皮素醇溶液以4滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以5滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在转速为6000rpm的条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
将制备的微米级分散体在压力为1600bar的条件下进行高压均质处理，循环9次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为77.5nm，包封率为79.5％。
实施例12
将5.0％硬脂酸、2.5％鲸蜡醇十六酸酯、4.0％辛基十二醇、4.5％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于85℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将4.5％柚皮素加入到17.0％1,3-丙二醇中，于85℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将4.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到61.5％纯化水中，于85℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的醇溶液以3滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以3滴/秒的速度滴加至制备的水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在转速为5000rpm的条件下高速剪切乳化10min，制成微米级分散体；
将制备的微米级分散体在压力为800bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为65.2nm，包封率为58.7％。
实施例13
将2.0％山嵛酸、5.0％棕榈酸棕榈酯、3.0％辛基十二醇、0.5％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于90℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相；
将4.5％柚皮素加入到17.0％1,3-丙二醇中，于90℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将1.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到62.0％纯化水中，于90℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的柚皮素醇溶液以2滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以2滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为800r/min，混合完成后，在转速为7000rpm的条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
将步骤(4)所制备的微米级分散体在压力为900bar的条件下进行高压均质处理，循环7次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为30.0nm，包封率为93.4％。
实施例14
将5.0％肉豆蔻酸甘油酯、6.5％磷脂、5.0％维生素E、3.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于90℃水浴条件下熔融，得到油相，备用；
将4.5％柚皮素加入到10.0％1,3-丙二醇中，于90℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将5.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到86.5％纯化水中，于90℃水浴搅拌溶解，的到水相，备用；
将制备的醇溶液以3滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以4滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在转速为6000rpm的条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为1800bar的条件下进行高压均质处理，循环8次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为65.0nm，包封率为55.6％。
实施例15
将4.5％单/双硬脂酸甘油酯、6.5％磷脂、4.0％大豆油、1.5％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于80℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将2.5％柚皮素加入到30.0％1,3-丙二醇中，于80℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将2.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加入到56.0％纯化水中，于80℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的醇溶液以3滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以3滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为700r/min，混合完成后，在转速为8000rpm的条件下高速剪切乳化9min，制成微米级分散体；
将制备的微米级分散体在压力为800bar的条件下进行高压均质处理，循环10次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为33.7nm，包封率为69.7％。
实施例16
将2.0％肉豆蔻酸甘油酯、5.0％辛基十二醇、3.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于75℃水浴条件下熔融，得到油相，备用；
将0.7％柚皮素加入到25.0％1,2-戊二醇，于75℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将2.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到62.3％纯化水中，于75℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的醇溶液以2滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以1滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为800r/min，混合完成后，在转速为8000rpm的条件下高速剪切乳化2min，制成微米级分散体；
将制备的微米级分散体在压力为1200bar的条件下进行高压均质处理，循环4次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为44.5nm，包封率为74.5％。
实施例17
将3.0％山嵛酸、5.0％鲸蜡醇十六酸酯、3.5％肉豆蔻酸异丙酯、5.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于85℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将3.0％柚皮素加入到25.0％1,2-戊二醇，于85℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将2.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到53.5％纯化水中，于85℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的醇溶液以5滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以3滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在转速为7000rpm的条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为1300bar的条件下进行高压均质处理，循环3次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为78.5nm，包封率为94.1％。
实施例18
将6.0％棕榈酸、3.0％胆固醇、3.0％二辛癸酸丙二醇酯、3.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于80℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将3.0％柚皮素加入到18％聚乙二醇中，于80℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到63.5％纯化水中，于80℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的柚皮素醇溶液以3滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以5滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为500r/min，混合完成后，在转速为8000rpm的条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
将微米级分散体在压力为1000bar的条件下进行高压均质处理，循环4次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为40.0nm，包封率为88.9％。
实施例19
将4.0％山嵛酸甘油酯、8.0％磷脂、4.0％聚乙二醇月桂酸甘油酯、3.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于90℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相；
将3.0％柚皮素加入到25.0％聚乙二醇中，于90℃混合均匀，得到柚皮素水溶液，备用；
将3.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到71.0％纯化水中，于90℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的醇溶液以5滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以3滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为600r/min，混合完成后，在转速为8000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体；
将制备的微米级分散体在压力为1400bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为56.5nm，包封率为48.7％。
实施例20
将4.0％肉豆蔻酸、4.0％磷脂、3.5％丙二醇单辛酸酯、2.0％辛癸酸聚乙二醇甘油酯于75℃水浴条件下熔融，混合均匀，得到油相，备用；
将3.0％柚皮素加入到26％甘油中，于75℃混合均匀，得到柚皮素醇溶液，备用；
将1.0％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯入到56.5％纯化水中，于75℃水浴搅拌溶解，得到水相，备用；
将制备的醇溶液以2滴/秒的速度滴加至油相中，搅拌均匀，得到混合油相；
将上述混合油相以5滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为700r/min，混合完成后，在转速为6000rpm的条件下高速剪切乳化8min，制成微米级分散体；
将制备的微米级分散体在压力为1200bar的条件下进行高压均质处理，循环8次，得柚皮素纳米组合物。
对柚皮素纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该柚皮素纳米组合物粒径为69.5nm，包封率为80.3％。
实施例21
将实施例1～20得到的柚皮素纳米组合物在密闭容器、室温条件下放置30天，检查样品的性状及粒径，实验结果如表1所示。
表1实施例1～20柚皮素纳米组合物稳定性试验结果
稳定性试验结果表明：本发明提供的柚皮素纳米组合物在无团聚、分层现象，且粒径在30～150nm之间，满足实际应用要求，样品在放置30天后也未出现团聚分层现象，样品粒径未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求，尤其在药物浓度高的情况下仍然较稳定，未发现柚皮素结晶析出现象，无药物泄漏，因此，本发明提供的柚皮素纳米组合物具有良好的稳定性。
对比例1
按照常规霜剂制备方法制备柚皮素霜剂：将6.0％柚皮素、3.0％硬脂酸、4.5％单硬脂酸甘油酯、5.0％十六十八醇、6.0％聚二甲基硅氧烷于75℃水浴中熔融，得到油相；将10.0％甘油、5.0％丙二醇、0.3％三乙醇胺和65.2％纯化水于75℃水浴中溶解，得到水相；将油相和水相搅拌混合，并乳化，冷却，即得含量为6.0％的柚皮素霜剂。
对比例2
按对比例1中的配方及方法制备的空白霜剂与实施例3制备的柚皮素浓度为6％的柚皮素纳米组合物按照质量比1:1进行复配，得到约含3.0％的柚皮素的霜剂，作为霜剂对照。
实施例22
取实施例17～20、对比例1、对比例2制备得到的样品各1g，置于透析袋内，将透析袋置于装有50mL 4.5％鲸蜡硬脂醇聚醚-25-20％乙醇-生理盐水释放介质的锥形瓶中，于电热恒温调速振荡器中(37±0.5)℃、300rpm振摇释放，并于1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h，48h，72h，96h，120h分别取样1mL，再迅速补充1mL相同温度的空白释放介质，样品用0.45μm有机滤膜过滤后，使用高效液相色谱测定所取样品中柚皮素的浓度(测定条件：采用XBC1s色谱柱，以甲醇-0.2％磷酸水溶液为流动相，检测波长为290nm)。
计算药物不同时间的累积释放度，将得到的结果绘制成图1。
根据图1中的结果可以看出实施例17～20制备的柚皮素纳米组合物以及对比例2制备的霜剂的药物累积释放度均高于对比例1，且对比例2制备的霜剂与实施例17～20制备的柚皮素纳米组合物的释放行为基本一致；实验结果表明，本发明提供的柚皮素纳米组合物可以持续释放柚皮素，能够在较长时间维持在有效浓度，且将其制备成不同形式的制剂后不会影响其药物释放行为。
实施例23
以体重为160～220g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层进行透皮试验。将完整无破损的皮肤固定于接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)；扩散池参数为：有效扩散面积3.14cm2，接收池容积约7.0ml，磁力搅拌速度600rpm；在接收池内充满释放介质4.5％鲸蜡硬脂醇聚醚-20％乙醇-生理盐水，排除气泡，开启搅拌，并恒温至(37.0±0.5)℃，向皮肤表面分别均匀涂布样品约1g，于1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h吸取接收液0.35ml，并补充释放介质0.35ml，接收液使用0.22um有机滤膜过滤，使用高效液相色谱测定经过滤的接收液中柚皮素的浓度，计算不同时间药物累积透皮量。
按以下公式计算柚皮素单位面积累积透皮量：
其中：Qs为累积透皮量；S为有效扩散面积；V为接收池中生理盐水体积；Ci为第1次至上次取样时接收液中药物浓度；n为第n次取样体积；Cn为该次取样时接收液中药物浓度。
将实施例17～20及对比例1制备的样品按照上述方法进行透皮试验，试验结果见图2和图3。
由图2可以看出，实施例17～20样品的皮肤累积透过量都明显高于对比例1样品的皮肤累积透过量。从图3中可以看出实施例17～20的24h累积透过量分别为1105.34ug/cm2、915.6ug/cm2、696.38ug/cm2、521.1ug/cm2，对比例1的24h累积透过量仅为81.98ug/cm2；本发明实施例17～20的24小时滞留量分别为85.5ug/cm2、191.2ug/cm2、147.0ug/cm2、72.2ug/cm2，对比例1的24小时滞留量仅为18.24ug/cm2。本发明的柚皮素纳米组合物的皮肤透过量和滞留量远远高于对比文件1，具有优良的护肤效果。
实施例24
取实施例17～20制备的柚皮素纳米组合物样品，分别与对比例1中的空白霜剂按照质量比1:1进行复配，进行皮肤刺激性试验：
取健康家兔18只，体重(2.0±0.2)kg，随机分为6组，每组动物3只，于实验前24h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。每天涂抹使用实施例17～20得到的柚皮素纳米组合物制备的霜剂3次，连续涂抹7天，同时涂抹空白霜剂(不给予任何药物)进行对照，观察试验结果，将试验结果列于表2中。
根据表2中的试验结果可以看出，使用实施例17～20制备的柚皮素纳米组合物制备的霜剂及空白霜剂涂抹于家兔皮肤后均无充血、红肿现象，说明本发明提供的柚皮素纳米组合物对皮肤没有刺激性。
表2实施例17～20样品制备的霜剂及空白组皮肤刺激性观察结果
“+”家兔皮肤充血、红肿；“++”表示充血、红肿现象仍在，但有增加趋势；“—”表示无充血、红肿现象。
由以上实施例可知，本发明提供的柚皮素纳米组合物稳定性好、载药量大、皮肤透过性好、滞留时间长，能够很好的起到皮肤屏障修护、保湿等作用，且本发明制备方法简单，易于控制，适宜工业化、规模化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种柚皮素纳米组合物，其特征在于，包括如下重量百分含量的组分：柚皮素0.05％～6.0％，固体脂质2.0％～15.0％，液体脂质1.0％～10.0％，辛癸酸聚乙二醇甘油酯0.1％～5.0％，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯0.1％～5.0％，多元醇1.0％～45.0％，余量的水。
2.根据权利要求1所述的柚皮素纳米组合物，其特征在于，所述固体脂质为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、单/双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、磷脂、胆固醇、鲸蜡醇十六酸酯和烷链醇聚醚中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的柚皮素纳米组合物，其特征在于，所述液体脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的柚皮素纳米组合物，其特征在于，所述的多元醇为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇和1,2-戊二醇中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的柚皮素纳米组合物，其特征在于，所述柚皮素纳米组合物的粒径为30～150nm。
6.权利要求1～5任意一项所述的柚皮素纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将固体脂质、液体脂质与辛癸酸聚乙二醇甘油酯熔融，得到油相；
(2)将柚皮素与多元醇混合，得到柚皮素多元醇溶液；
(3)将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解于水中，得到水相；
(4)将所述步骤(2)得到的柚皮素多元醇溶液与所述步骤(1)得到的油相混合，得到混合油相；
(5)将所述步骤(4)得到的混合油相与所述步骤(3)得到的水相混合后进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；
(6)将所述步骤(4)得到的微米级分散体进行均质处理，得柚皮素纳米组合物；
所述步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)之间没有时间顺序限定；所述步骤(3)和步骤(4)之间没有时间顺序限定。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中熔融的温度为65～90℃；
所述步骤(2)中柚皮素与多元醇混合的温度为65～90℃；
所述步骤(3)中维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解的温度为65～90℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中剪切乳化处理的转速为5000～10000rpm；所述剪切乳化处理的时间为1～10min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中均质处理的压力为500bar～1800bar，循环次数为2～10次。
10.权利要求1～5任意一项所述的柚皮素纳米组合物或权利要求6～9任意一项所述制备方法得到的柚皮素纳米组合物在化妆品，抗炎抗过敏外用修复制剂，食品和保健品中的应用。
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