CN105434337B - 盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用途，其中，盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔；以及药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油，表面活性剂，助表面活性剂，渗透促进剂，凝胶基质，pH值调节剂，以及余量的水。该盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶能够高效的将盐酸普萘洛尔传送到皮肤组织，使药物缓慢释放，实现了对浅表型婴幼儿血管瘤的皮肤靶向给药治疗，并有效解决了现有药物疗效低、副作用大，透皮吸收率低的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体的，本发明涉及盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
婴幼儿血管瘤是常见的内皮细胞增生引起的良性肿瘤，新生儿血管瘤的发病率约为1.1％～2.6％，出现的部位以头颈额面部居多，约占35％～60％不等。虽然大部分的血管瘤可自发消退，但其消退期漫长，可能持续5～7年。约有20％的血管瘤无法自然消退，并且还可能出现多种并发症，例如溃疡、出血、感染等。发生于特殊部位的血管瘤，如眶周、声门、会阴部，容易引起功能障碍、生长发育受限，严重者甚至能威胁生命，给患儿带来极大痛苦，所以临床上趋向于在早期积极地治疗。目前治疗婴幼儿血管瘤的方法主要有冷冻、激光、口服药物及皮下注射药物等，但上述治疗方式都有各自的弊端并有不同的并发症。盐酸普萘洛尔作为一种经典的非选择性β-受体阻断剂，现已被广泛证实具有治疗婴幼儿血管瘤的功效，目前研究发现其可通过收缩血管、抑制血管生成、促进血管内皮细胞凋亡来促进血管瘤的消退。但口服普萘洛尔可能导致低血压、低血糖、心动过缓等副作用，尤其对婴幼儿神经系统有着潜在的不良影响风险。目前普萘洛尔皮肤给药的技术手段已引起广泛的关注，现已发现，在盐酸普萘洛尔凝胶或乳膏的配制过程中，盐酸普萘洛尔的浓度增加会使制剂产品的黏度显著下降，并出现基质絮凝或分层的现象，无法满足临床用药稳定性的需求。因此关于盐酸普萘洛尔外用制剂的研究仍有待加强。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种具有皮肤靶向性、透皮效果好、质量稳定且无皮肤刺激性的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
本发明是基于发明人的以下发现而完成的：在浅表型血管瘤中，有的血管瘤虽然位于皮肤表面，但是在皮肤表面长的厚度比较大，即其外观表现为瘤体虽然位于体表但在皮肤表面有突出明显。这种情况下经皮给药治疗，如果是普通的透皮给药治疗如盐酸普萘洛尔凝胶或乳膏，药物透过皮肤开始发挥作用，即最表面的血管瘤最早开始萎缩，病变组织开始变硬甚至结痂，因为病变部位皮肤组织的变硬会严重影响药物的透皮效果，导致后期治疗时药物很难通过变硬的皮肤组织，无法对病变部位中部及底部的血管瘤形成有效治疗。因此，采用常规的、普通的透皮给药制剂，局限了盐酸普萘洛尔外用制剂的临床应用。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。根据本发明的实施例，该盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包括：盐酸普萘洛尔；以及药学上可接受的药用赋形剂。发明人发现，本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶通过载体设计，使得盐酸普萘洛尔药物从亚微乳液滴中缓慢、持续释放，使病变部位从接近皮肤表面的上部、延伸至中部、下部都可以同时得到有效的治疗，彻底治愈皮肤表面突起明显、厚度较大的浅表型婴幼儿血管瘤，实现了对浅表型婴幼儿血管瘤的皮肤靶向给药治疗，并有效解决现有药物疗效低、副作用大，透皮吸收率低的问题。
本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶能够高效的将盐酸普萘洛尔传送到皮肤组织，使药物缓慢释放，可有效治疗婴幼儿血管瘤。本发明含有卵磷脂对皮肤有湿润作用，可使皮肤保持光滑，且无皮肤刺激性，尤其适合皮肤易过敏的婴幼儿患者使用。
根据本发明的实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔0.5～10重量份、油3～10重量份、表面活性剂0.5～20重量份、助表面活性剂1～20重量份、渗透促进剂0.1～15重量份、凝胶基质0.3～20重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的pH值调节剂调节pH5.5～6.5)、以及余量的水。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述油为选自大豆油、液态的C8-C16脂肪酸及其酯、植物油及其甘油酯、酯化的玉米油与聚乙二醇反应得到的酯基转移的乙氧基植物油的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述表面活性剂为选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、二-(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、泊洛沙姆的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述助表面活性剂为选自乙醇、丙二醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、三醋酸甘油酯、甘油的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述凝胶基质为选自卡波姆、纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、海藻酸钠的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述渗透促进剂为选自氮酮、薄荷脑、冰片、樟脑、柠檬油精、羟苯甲酮的至少一种。
根据本发明的实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，药学上可接受的药用赋形剂可以进一步含有适量的pH值调节剂。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述pH值调节剂为选自三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种。
由此，所述辅料对皮肤无刺激性，盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶在皮肤上易涂展，易水洗，使用方便。同时，利用羟苯甲酮作为渗透促进剂，提高了盐酸普萘洛尔对皮肤的穿透性，使盐酸普萘洛尔透过皮肤的吸收率提高。
根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选本发明所述的表面活性剂用量为4～8重量份(重量百分比为4％～8％)，最优选本发明所述的表面活性剂用量为6重量份(重量百分比为6％)，当本发明所述的表面活性剂用量为6％时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。
本发明的发明人意外的发现，当助表面活性剂为丙二醇和甘油的混合，且丙二醇和甘油的质量比例为1：1时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。故最优选在本发明中，丙二醇和甘油的质量比例为1：1。
本发明的发明人意外的发现，当凝胶基质为羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的混合时，多分散指数较小，粒径分布较均匀。且当羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比例为1：1时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。故最优选在本发明中，羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比例为1：1。
根据本发明的实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔0.5～10重量份、大豆油3～10重量份、表面活性剂0.5～10重量份、助表面活性剂1～20重量份、羟苯甲酮0.1～15重量份、凝胶基质0.3～20重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节Ph5.5～6.5)、以及余量的水。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选表面活性剂为选自卵磷脂、泊洛沙姆的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选助表面活性剂为选自丙二醇、甘油的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，优选凝胶基质为选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，凝胶基质在用水溶胀后，需加入适量的pH调节剂三乙醇胺调节pH5.5～6.5。
发明人通过筛选意外地发现，具有上述比例的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶能够表现出比其他比例更优越的药物性能、且该凝胶剂的质量稳定、疗效稳定，安全可靠，在皮肤上易涂展、易水洗、使用方便，且透皮吸收率较高。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔0.5重量份、大豆油3重量份、卵磷脂3重量份、泊洛沙姆3重量份、甘油1重量份、羟苯甲酮5重量份、羧甲基纤维素钠20重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔1重量份、大豆油4重量份、泊洛沙姆0.5重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、羟苯甲酮10重量份、羟丙甲纤维素10重量份、羧甲基纤维素钠10重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔2.5重量份、大豆油5重量份、聚氧乙烯氢化蓖麻油6重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羟苯甲酮6重量份、羟丙甲纤维素5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油10重量份、卵磷脂2重量份、聚氧乙烯氢化蓖麻油2重量份、丙二醇7.5重量份、甘油7.5重量份、羟苯甲酮0.1重量份、羟丙甲纤维素7.5重量份、羧甲基纤维素钠7.5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油10重量份、卵磷脂5重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羟苯甲酮2重量份、羟丙甲纤维素5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油10重量份、泊洛沙姆6重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、羟苯甲酮2重量份、羟丙甲纤维素5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔7.5重量份、大豆油6重量份、泊洛沙姆10重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羟苯甲酮8重量份、羟丙甲纤维素5重量份、羧甲基纤维素钠5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔10重量份、大豆油8重量份、卵磷脂10重量份、丙二醇6重量份、羟苯甲酮15重量份、羟丙甲纤维素0.3重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)、以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔0.5重量份、大豆油5重量份、卵磷脂2.5重量份、泊洛沙姆2.5重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羟苯甲酮0.5重量份、羟丙甲纤维素2重量份、羧甲基纤维素钠2重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔1重量份、大豆油4重量份、聚氧乙烯氢化蓖麻油10重量份、丙二醇2.5重量份、甘油2.5重量份、羟苯甲酮2重量份、羟丙甲纤维素4重量份、羧甲基纤维素钠4重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔2.5重量份、大豆油10重量份、聚氧乙烯氢化蓖麻油5重量份、泊洛沙姆5重量份、丙二醇15重量份、羟苯甲酮4重量份、羟丙甲纤维素6重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔2.5重量份、大豆油10重量份、聚氧乙烯氢化蓖麻油5重量份、泊洛沙姆5重量份、丙二醇8重量份、甘油8重量份、羟苯甲酮4重量份、羟丙甲纤维素6重量份、羧甲基纤维素钠6重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油3重量份、卵磷脂4重量份、甘油10重量份、羟苯甲酮6重量份、羧甲基纤维素钠8重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油3重量份、卵磷脂4重量份、丙二醇10重量份、羟苯甲酮6重量份、羟丙甲纤维素8重量份、羧甲基纤维素钠8重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔5重量份、大豆油5重量份、泊洛沙姆6重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羟苯甲酮2重量份、羟丙甲纤维素5重量份，羧甲基纤维素钠5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔7.5重量份、大豆油2重量份、泊洛沙姆8重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、羟苯甲酮8重量份、羟丙甲纤维素10重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔7.5重量份、大豆油2重量份、泊洛沙姆8重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、羟苯甲酮8重量份、羟丙甲纤维素10重量份，羧甲基纤维素钠10重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔10重量份、大豆油6重量份、卵磷脂6重量份、丙二醇10重量份、羟苯甲酮10重量份、羟丙甲纤维素5重量份，羧甲基纤维素钠5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)，以及余量的水。
根据本发明的一个具体示例，在本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，按照重量份数，所述每100重量份盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：盐酸普萘洛尔10重量份、大豆油10重量份、聚氧乙烯氢化蓖麻油6重量份、丙二醇7.5重量份、甘油7.5重量份、羟苯甲酮4重量份、羟丙甲纤维素5重量份，羧甲基纤维素钠5重量份(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)，以及余量的水。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将盐酸普萘洛尔和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。利用该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，且操作简单方便，适合工业化生产。
根据本发明的实施例，所述将盐酸普萘洛尔和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶可以进一步包括：
(1)将油、渗透促进剂混合，以便获得第一混合物。
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第一混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第二混合物。
(3)将表面活性剂、助表面活性剂溶解于水中，以便获得形成水相的第三混合物。
(4)将第二混合物和第三混合物进行混合，用高剪切乳化机剪切，以便获得含盐酸普萘洛尔粗乳的第四混合物。
(5)将上述第四混合物用高压均质机匀质粗乳，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第五混合物。
(6)将凝胶基质用适量的水溶胀均匀，用pH调节剂调节pH5.5-6.5，以便获得第六混合物。
(7)将上述第五混合物与第六混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述用高剪切乳化机剪切的转速为2000～15000rpm，剪切时间为2～30min。
根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶中，所述高压均质的压力为300-1200bar，均质次数为2-15次。
本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，助表面活性剂需与表面活性剂一起溶解形成水相，而不是首先先将助表面活性剂与油、渗透促进剂混合。由此，可得到粘度适中、涂展性好的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，应用本发明所述的方法，制备得到的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶样品于40℃及相对湿度为75％的条件下保存3个月，定期进行亚微乳凝胶的外观、粒度、pH值以及含量的考察，结果处方稳定，外观、粒度、pH值以及药物含量均无明显的变化。
本发明通过对凝胶基质在溶胀后，需加入适量的三乙醇胺调节体系的pH至pH5.5～6.5，其最终得到的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶样品于40℃及相对湿度为75％的条件下保存3个月，定期进行亚微乳凝胶的外观、粒度、pH值以及含量的考察，结果表明pH5.5,pH6.0，pH6.5的处方均稳定，外观、粒度、pH值以及药物含量均无明显的变化。本发明的发明人进一步的通过实验发现，若pH低于5.5、或者是pH高于6.5，则所得到的处方，其样品放置时间越长粘度有明显的降低，粒径有明显增加。故本发明所述的方法，其pH应调节至pH5.5～6.5。
由本发明所述制备方法所制备得到的样品在室温下，在24个月内，外观及性状无变化，未出现分层、絮凝等现象，含量、粒径均无明显改变，表明了本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法具有良好的药物稳定性，可以满足临床用药物对于稳定性的要求。
根据本发明的具体实施例，可以进一步对制备获得的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶进行灌装，包装，得到盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶产品。
根据本发明的一个具体示例，所述制备盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的方法包括：
(1)将大豆油、羟苯甲酮混合，以便获得第一混合物。
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第一混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第二混合物。
(3)将泊洛沙姆、丙二醇、甘油溶解于水中，以便获得形成水相的第三混合物。
(4)将第二混合物和第三混合物进行混合，用高剪切乳化机剪切，在8000rpm下剪切6min，以便获得含盐酸普萘洛尔粗乳的第四混合物。
(5)将上述第四混合物用高压均质机匀质粗乳，在800bar压力下循环均质8次，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第五混合物。
(6)将羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠用适量的水溶胀均匀，用三乙醇胺调节pH6.5，以便获得第六混合物。
(7)将上述第五混合物与第六混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
利用本发明所述的方法制备得到的亚微乳凝胶，粘度适中、涂展性好。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种前面所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于治疗浅表型婴幼儿血管瘤。而且本发明所用的辅料对皮肤无刺激性，本发明所制备的凝胶剂对皮肤无刺激，不产生过敏现象，在皮肤上易涂展，易水洗，使用方便。另外，本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶易吸收，无毒副作用，且制作工艺简单，质量稳定、疗效稳定，应用安全可靠。
通过对本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，建立血管瘤模型，结果表明本发明实施例所提供的样品都可以有效的抑制血管瘤的生长，且皮肤刺激性小。在同等药物含量条件下本发明提供的实施例样品对血管瘤的抑制效果明显好于对比实施例的样品。本发明提供的盐酸普萘洛尔含量高的样品抑制血管瘤的效果更好，且无皮肤刺激性，为临床上浅表性血管瘤婴幼儿患者提供了新的治疗选择。
本发明的亚微乳凝胶基质及用该基质制备的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶对豚鼠皮肤无致敏性。
通过本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶治疗婴幼儿浅表性血管瘤的临床疗效及安全性观察，结果可看出：本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其治疗的有效率为90.5％，优于阳性对照组盐酸普萘洛尔普通凝胶的治疗有效率81.0％。其中，本发明治疗组在治愈率上的优势(38.1％)相比阳性对照组的治愈率(14.3％)更明显。本发明治疗组患者在给药期间未观察到给药部位红肿或破皮现象，未监测到患者常见的血压、血糖、心率异常现象，未出现不良反应。表明本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶用于治疗婴幼儿浅表性血管瘤，具有良好的临床疗效和安全性。
本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，具有很好的应用前景，可用于治疗浅表型婴幼儿血管瘤疾病，可用作治疗浅表型婴幼儿血管瘤的药物。本发明所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的制备方法，可用于浅表型婴幼儿血管瘤治疗药物的生产，因而具有良好的商业价值。发明人发现本发明的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶相比于现有技术的普萘洛尔凝胶或乳膏，其具有皮肤靶向性的特性，其通过载体设计实现皮肤靶向给药，有更优异的临床疗效，可作为一种良好的治疗婴幼儿浅表血管瘤的药物。
根据本发明的实施例，本发明的技术方案至少具有下列优点之一：
1、本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其亚微乳凝胶的载体携带盐酸普萘洛尔药物透过皮肤表皮，且可以使大部分药物蓄积在皮肤组织中然后从载体中缓慢、持续释放。具有皮肤靶向性的特性，其通过亚微乳凝胶载体设计实现皮肤靶向给药，用于治疗婴幼儿浅表血管瘤的临床疗效好，同时给药方便快捷，为患者提供了一种新的给药治疗选择。
2、本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，一方面避免了皮肤的最表层接触的药物最多引起组织变硬阻止药物的透过影响后期的治疗。另一方面因为亚微乳中含有药物，透过皮肤表层在皮肤组织中的亚微乳液滴都是一个药物储库，药物从亚微乳液滴中缓慢、持续释放，使病变部位从接近皮肤表面的上部、延伸至中部、下部都可以同时得到有效的治疗，彻底治愈皮肤表面突起明显、厚度较大的浅表型婴幼儿血管瘤。
3、本发明所述的亚微乳凝胶的制备方法，其通过改变助表面活性剂的加入顺序，导致形成了本发明所述的良好的亚微乳凝胶体系，不仅在体系粒径、多分散指数、粘度、涂展性等方面都有显著的不同，且具有良好的皮肤靶向性，大部分的亚微乳凝胶药物都滞留在皮肤组织中起效，本发明所述的亚微乳凝胶治疗婴幼儿浅表性血管瘤效果好。
4、根据本发明的实施例，本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶药物不需加入防腐剂和抗氧剂，使得药物制剂质量稳定、疗效稳定，易吸收，无毒副作用，且制作工艺简单，应用安全可靠，是盐酸普萘洛尔外用药物制剂在治疗浅表型婴幼儿血管瘤上的创新。而且本发明所用的药用赋形剂的成分，对皮肤无刺激性，本发明所制备的亚微乳凝胶对皮肤无刺激，不产生过敏现象，在皮肤上易涂展，易水洗，使用方便。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例制得的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的粒径分布图；
图2显示了根据本发明的实施例制备得到的样品治疗动物血管瘤模型效果图，1、2、3为未治疗的瘤体照片，a、b、c为治疗14天后瘤体照片，以及
图3显示了根据本发明的实施例制得的样品治疗位于躯干部位的婴幼儿浅表性血管瘤的临床疗效效果图，a为治疗前照片，b为用本发明治疗20天后照片。
具体实施方式
下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
采用单因素考察的方法考察表面活性剂等对亚微乳形成的影响
本发明的发明人，根据组分选择的初步实验结果，设计了如下表1所示的9个不同的处方组成。先将油与渗透促进剂羟苯甲酮混合，再加入盐酸普萘洛尔原料药，搅拌，直至药物完全溶解形成均匀的油相。将表面活性剂、助表面活性剂溶解于水中作为水相。然后将油相和水相混合后用高速剪切乳化机在8000rpm下剪切6min形成粗乳，观察粗乳中是否分层或有沉淀，粗乳表面漂浮的油滴的大小和多少，对样品进行高速离心实验，观察其稳定性。将稳定性较好的粗乳在800bar压力下均质8个循环，制得盐酸普萘洛尔亚微乳。
表1处方的组成(克)
将上述各处方剪切后形成的粗乳倒入高压均质机在800bar下均质8个循环得到的盐酸普萘洛尔亚微乳粒度及其PDI(polydispersity index,多分散系数，表示粒径分布的均一程度，一般要求小于0.3)的测定结果如表2所示。
表2不同处方组成的亚微乳样品的粒径、PDI及离心稳定性
| 处方组成 | 平均粒径(nm) | PDI | 离心稳定性 |
| 1 | 52.0 | 0.13 | 稳定 |
| 2 | 54.6 | 0.09 | 稳定 |
| 3 | 61.2 | 0.11 | 稳定 |
| 4 | 53.8 | 0.16 | 稳定 |
| 5 | 55.5 | 0.09 | 稳定 |
| 6 | 58.0 | 0.26 | 稳定 |
| 7 | 61.0 | 0.21 | 稳定 |
| 8 | 54.6 | 0.10 | 稳定 |
| 9 | 57.8 | 0.10 | 稳定 |
由表2可知，各亚微乳的平均粒径都在50～62nm之间，差异较小。处方2、处方3、处方5、处方8、处方9的多分散指数较小，这表明这些处方的粒径分布较均匀，而处方4、处方6、处方7的多分散指数较大。从这里面可看出，本发明中，表面活性剂的用量变化，对亚微乳体系的粒径有一定的影响，优选本发明所述的表面活性剂用量为4％～8％(质量百分比)，最优选本发明所述的表面活性剂用量为6％，在处方2、处方5、处方8中，当本发明所述的表面活性剂用量为6％时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。
将表2中的处方2、处方3、处方5、处方8、处方9的亚微乳样品在10mm的离心试管中以4000rpm的转速离心15min，无分层现象。恒温加速实验法留样观察30天，体系未见分层、絮凝、破乳，透明度无明显改变。各个处方的亚微乳样品在15℃、25℃、37℃的条件下保存时，未见分层、絮凝、破乳，透明度无明显改变。
同理，我们按照上述的方法：先将油与渗透促进剂羟苯甲酮混合，再加入盐酸普萘洛尔原料药，搅拌，直至药物完全溶解形成均匀的油相。将表面活性剂、助表面活性剂溶解于水中作为水相。然后将油相和水相混合后用高速剪切乳化机在8000rpm下剪切6min形成粗乳，观察粗乳中是否分层或有沉淀，粗乳表面漂浮的油滴的大小和多少，对样品进行高速离心实验，观察其稳定性。将稳定性较好的粗乳在800bar压力下均质8个循环，制得盐酸普萘洛尔亚微乳。考察助表面活性剂对亚微乳形成的影响，我们设计了5个处方，见表3的处方组成。
表3处方的组成(克)
将上述各处方剪切后形成的粗乳倒入高压均质机在800bar下均质8个循环得到的盐酸普萘洛尔亚微乳粒度及其PDI(polydispersity index,多分散系数，表示粒径分布的均一程度，一般要求小于0.3)的测定结果如表4所示。
表4不同处方组成的亚微乳样品的粒径、PDI及离心稳定性
由表2可知，各亚微乳的平均粒径都在50～60nm之间，差异较小。处方10、处方14的多分散指数较小，这表明二者的粒径分布比处方11、处方12、处方13的粒径分布要均匀。本发明的发明人意外的发现，当助表面活性剂为丙二醇和甘油的混合，且丙二醇和甘油的质量比例为1：1时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。故最优选在本发明中，丙二醇和甘油的质量比例为1：1。
接下来，我们将溶胀好的适量凝胶基质(羟丙甲纤维素和/或羧甲基纤维素钠)调节pH值后加入到亚微乳中，搅拌均匀后即得亚微乳凝胶。考察凝胶基质的加入量对制得的亚微乳凝胶的粘度与粒径的影响，我们设计了6个处方，见表5的处方组成。
表5处方的组成(克)
制得的凝胶粒径及多分散指数如表6所示。
表6不同处方的亚微乳凝胶的粒径及多分散指数
由表2可知，各亚微乳的平均粒径都在50～60nm之间，差异较小。处方10、处方14的多分散指数较小，这表明二者的粒径分布比处方11、处方12、处方13的粒径分布要均匀。本发明的发明人意外的发现，当凝胶基质为羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的混合时，多分散指数较小，粒径分布较均匀。且当羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比例为1：1时，多分散指数最小，粒径分布最均匀。故最优选在本发明中，羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比例为1：1。
实施例2
盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的制备
处方：
制法：
(1)将大豆油、羟苯甲酮混合，以便获得第一混合物。
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第一混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第二混合物。
(3)将泊洛沙姆、丙二醇、甘油溶解于水中，以便获得形成水相的第三混合物。
(4)将第二混合物和第三混合物进行混合，用高剪切乳化机剪切，在8000rpm下剪切6min，以便获得含盐酸普萘洛尔粗乳的第四混合物。
(5)将上述第四混合物用高压均质机匀质粗乳，在800bar压力下循环均质8次，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第五混合物。
(6)将羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠用适量的水溶胀均匀，用三乙醇胺调节pH6.5，以便获得第六混合物。
(7)将上述第五混合物与第六混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
利用本发明所述的方法制备得到的亚微乳凝胶，粘度适中、涂展性好。
对比实施例1
处方同上。
制法如下：
(1)将大豆油、羟苯甲酮、丙二醇、甘油混合，以便获得第七混合物。
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第七混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第八混合物。
(3)将泊洛沙姆溶解于水中，以便形成水相。
(4)将第八混合物和水相混合，用高剪切乳化机剪切，在8000rpm下剪切6min，以便获得含盐酸普萘洛尔粗乳的第九混合物。
(5)将上述第九混合物用高压均质机匀质粗乳，在800bar压力下循环均质8次，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第十混合物。
(6)将羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠用适量的水溶胀均匀，用pH调节剂调节pH6.5，以便获得第十一混合物。
(7)将上述第十混合物与第十一混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
进一步比较本发明所述的制备方法与对比实施例1的方法，这两种方法制得的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，本发明人意外的发现，两种方法仅仅在助表面活性剂的加入顺序改变了，但其结果是，两种方法导致在体系粒径、多分散指数、粘度、涂展性等方面都有显著的不同，其对比如表7所示。
表7两种不同的制备方法制备得到的亚微乳凝胶的粒径、多分散指数
| 方法 | 平均粒径(nm) | PDI | 粘度 | 涂展性 |
| 本发明的方法 | 55.0 | 0.08 | 适中 | 好 |
| 对比实施例1的方法 | 74.0 | 0.13 | 低 | 差 |
两种不同的制备方法，其中由对比实施例1的方法制备得到的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其体系粒径由55.0nm增加到74.0nm，粒径分布也没有本发明所述的方法均匀，其制备得到的亚微乳凝胶粘度较低，涂展性差。而利用本发明所述的方法制备得到的亚微乳凝胶，粘度适中、涂展性好。故本发明所确定的方法中，助表面活性剂需与表面活性剂一起溶解形成水相，而不是首先先将助表面活性剂与油、渗透促进剂混合。
实施例2制备得到的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶样品于40℃及相对湿度为75％的条件下保存3个月，定期进行亚微乳凝胶的外观、粒度、pH值以及含量的考察，结果处方稳定，外观、粒度、pH值以及药物含量均无明显的变化。
实施例3
pH调节剂三乙醇胺的用量对处方的影响实验
利用实施例2的方法，在凝胶基质用水溶胀步骤中，调整pH调节剂三乙醇胺的用量，使得凝胶基质的pH值分别为pH4.5,pH5.0,pH5.5,pH6.0,pH7.0，其余的处方及制法同实施例2，制备得到5个样品，同实施例2中pH6.5的样品进行比较。
将上述6个不同的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶样品于40℃及相对湿度为75％的条件下保存3个月，定期进行亚微乳凝胶的外观、粒度、pH值以及含量的考察，结果表明pH5.5,pH6.0，pH6.5的处方均稳定，外观、粒度、pH值以及药物含量均无明显的变化，而pH4.5、pH5.0以及pH7.0的处方放置时间越长粘度有明显的降低，粒径有明显增加。故本发明所述的方法，其pH应调节至pH5.5～6.5。
实施例4
处方：盐酸普萘洛尔0.5克、大豆油3克、卵磷脂3克、泊洛沙姆3克、甘油1克、羟苯甲酮5克、羧甲基纤维素钠20克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：
(1)将大豆油、羟苯甲酮混合，以便获得第一混合物。
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第一混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第二混合物。
(3)将泊洛沙姆、丙二醇、甘油溶解于水中，以便获得形成水相的第三混合物。
(4)将第二混合物和第三混合物进行混合，用高剪切乳化机剪切，在2000rpm下剪切30min，以便获得含盐酸普萘洛尔粗乳的第四混合物。
(5)将上述第四混合物用高压均质机匀质粗乳，在300bar压力下循环均质15次，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第五混合物。
(6)将羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠用适量的水溶胀均匀，用三乙醇胺调节pH5.5，以便获得第六混合物。
(7)将上述第五混合物与第六混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
实施例5
处方：盐酸普萘洛尔2.5克、大豆油5克、聚氧乙烯氢化蓖麻油6克、丙二醇5克、甘油5克、羟苯甲酮6克、羟丙甲纤维素5克、羧甲基纤维素钠5克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：
(1)将大豆油、羟苯甲酮混合，以便获得第一混合物。
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第一混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第二混合物。
(3)将泊洛沙姆、丙二醇、甘油溶解于水中，以便获得形成水相的第三混合物。
(4)将第二混合物和第三混合物进行混合，用高剪切乳化机剪切，在15000rpm下剪切2min，以便获得含盐酸普萘洛尔粗乳的第四混合物。
(5)将上述第四混合物用高压均质机匀质粗乳，在1200bar压力下循环均质2次，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第五混合物。
(6)将羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠用适量的水溶胀均匀，用三乙醇胺调节pH6.0，以便获得第六混合物。
(7)将上述第五混合物与第六混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
实施例6
处方：盐酸普萘洛尔1克、大豆油4克、泊洛沙姆0.5克、丙二醇10克、甘油10克、羟苯甲酮10克、羟丙甲纤维素10克、羧甲基纤维素钠10克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例7
处方：盐酸普萘洛尔5克、大豆油10克、卵磷脂2克、聚氧乙烯氢化蓖麻油2克、丙二醇7.5克、甘油7.5克、羟苯甲酮0.1克、羟丙甲纤维素7.5克、羧甲基纤维素钠7.5克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例4。
实施例8
处方：盐酸普萘洛尔5克、大豆油10克、卵磷脂5克、丙二醇5克、甘油5克、羟苯甲酮2克、羟丙甲纤维素5克、羧甲基纤维素钠5克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例5。
实施例9
处方：盐酸普萘洛尔5克、大豆油10克、泊洛沙姆6克、丙二醇10克、甘油10克、羟苯甲酮2克、羟丙甲纤维素5克、羧甲基纤维素钠5克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例10
处方：盐酸普萘洛尔7.5克、大豆油6克、泊洛沙姆10克、丙二醇5克、甘油5克、羟苯甲酮8克、羟丙甲纤维素5克、羧甲基纤维素钠5克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例11
处方：盐酸普萘洛尔10克、大豆油8克、卵磷脂10克、丙二醇6克、羟苯甲酮15克、羟丙甲纤维素0.3克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)、以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例4。
实施例12
处方：盐酸普萘洛尔0.5克、大豆油5克、卵磷脂2.5克、泊洛沙姆2.5克、丙二醇5克、甘油5克、羟苯甲酮0.5克、羟丙甲纤维素2克、羧甲基纤维素钠2克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例13
处方：盐酸普萘洛尔1克、大豆油4克、聚氧乙烯氢化蓖麻油10克、丙二醇2.5克、甘油2.5克、羟苯甲酮2克、羟丙甲纤维素4克、羧甲基纤维素钠4克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例5。
实施例14
处方：盐酸普萘洛尔2.5克、大豆油10克、聚氧乙烯氢化蓖麻油5克、泊洛沙姆5克、丙二醇15克、羟苯甲酮4克、羟丙甲纤维素6克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例15
处方：盐酸普萘洛尔2.5克、大豆油10克、聚氧乙烯氢化蓖麻油5克、泊洛沙姆5克、丙二醇8克、甘油8克、羟苯甲酮4克、羟丙甲纤维素6克、羧甲基纤维素钠6克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例4。
实施例16
处方：盐酸普萘洛尔5克、大豆油3克、卵磷脂4克、甘油10克、羟苯甲酮6克、羧甲基纤维素钠8克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例17
处方：盐酸普萘洛尔5克、大豆油3克、卵磷脂4克、丙二醇10克、羟苯甲酮6克、羟丙甲纤维素8克、羧甲基纤维素钠8克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例18
处方：盐酸普萘洛尔7.5克、大豆油2克、泊洛沙姆8克、丙二醇10克、甘油10克、羟苯甲酮8克、羟丙甲纤维素10克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例5。
实施例19
处方：盐酸普萘洛尔7.5克、大豆油2克、泊洛沙姆8克、丙二醇10克、甘油10克、羟苯甲酮8克、羟丙甲纤维素10克，羧甲基纤维素钠10克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH5.5)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例2。
实施例20
处方：盐酸普萘洛尔10克、大豆油6克、卵磷脂6克、丙二醇10克、羟苯甲酮10克、羟丙甲纤维素5克，羧甲基纤维素钠5克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.0)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例4。
实施例21
处方：盐酸普萘洛尔10克、大豆油10克、聚氧乙烯氢化蓖麻油6克、丙二醇7.5克、甘油7.5克、羟苯甲酮4克、羟丙甲纤维素5克，羧甲基纤维素钠5克(凝胶基质溶胀后，加入适量的三乙醇胺调节pH6.5)，以及余量的水，共计制成100克。
制法：同实施例5。
实施例22测定由以上本发明所述实施例制得的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的平均粒径结果如表8：
表8
| 实施例 | 平均粒径(nm) | 实施例 | 平均粒径(nm) |
| 实施例2 | 55.0 | 实施例12 | 59.5 |
| 实施例4 | 52.1 | 实施例13 | 50.6 |
| 实施例5 | 59.4 | 实施例14 | 52.1 |
| 实施例6 | 60.2 | 实施例15 | 57.4 |
| 实施例7 | 53.6 | 实施例16 | 55.3 |
| 实施例8 | 55.8 | 实施例17 | 59.0 |
| 实施例9 | 57.2 | 实施例18 | 58.8 |
| 实施例10 | 56.4 | 实施例19 | 54.5 |
| 实施例11 | 55.5 | 实施例20 | 56.6 |
| 实施例21 | 55.9 |
粒径分布图见附图1。
实施例23体外透皮试验
以体重为280～350g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层。将完整无破损的皮肤固定于接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)。扩散池参数：有效扩散面积3.14cm2，接收池容积约8.0ml，磁力搅拌速度600rpm。在接收池内充满生理盐水，排除气泡，开启搅拌，并恒温至(37.0±0.5)℃。向皮肤表面分别均匀涂布样品约0.5g(n＝6)，分别于第1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h吸取接收液5ml，并补充生理盐水5ml。用HPLC测定经0.45μm滤膜过滤的接收液中盐酸普萘洛尔的浓度。
按以下公式计算盐酸普萘洛尔单位面积累积透皮量：
其中，Q：累积透皮量；S：有效扩散面积；
其中，
所述V：接收池中生理盐水体积；
Ci：第1次至上次取样时接收液中药物浓度；
Cn：该次取样时接收液中药物浓度；
m0：样品理论称样量；
m：样品实际称样量。
药物透过皮肤量百分率计算公式：(药物累积透过量÷初始供给池中药物量)×100％
对比实施例2
按专利CN 102871956A实施例10所述的方法，制备5％的盐酸普萘洛尔凝胶。
以对比实施例1、对比实施例2制备的样品和本发明的各个实施例制备的亚微乳凝胶为样品进行透皮试验。
表9透皮试验结果(n＝6)
注：n表示实验次数，表中结果为6次实验结果的平均值±标准偏差(mean±SD)
试验结果表明：
①本发明提供的样品制剂，经过透皮实验，24小时后仍存留在皮肤组织中的药物含量占比为55％-70％，透过皮肤的药物含量(即接收池中药物的累计透过含量)占比为10％-20％(注：药物透过皮肤的量+皮肤组织中药物的量+供给室中完全没有透过的药物的总和为100％)，其24小时后仍存留在皮肤组织中的药物含量、以及透过皮肤的药物含量远远高于对比实施例1和对比实施例2样品的含量，说明大部分的亚微乳凝胶药物都滞留在皮肤组织中起效，本发明所述的亚微乳凝胶具有良好的皮肤靶向性作用。
②本发明的对比实施例1，其处方虽然与本发明的实施例2相同，但是其未形成皮肤靶向性，导致存留在皮肤组织中的药物含量、以及透过皮肤的药物含量与对比实施例2所述的普通凝胶剂差异不明显。但是，通过本发明人的实验及意外发现，本发明所述的亚微乳凝胶的制备方法，其通过改变助表面活性剂的加入顺序，导致形成了本发明所述的良好的亚微乳凝胶体系，不仅在体系粒径、多分散指数、粘度、涂展性等方面都有显著的不同，且具有良好的皮肤靶向性，大部分的亚微乳凝胶药物都滞留在皮肤组织中起效，本发明所述的亚微乳凝胶治疗婴幼儿浅表性血管瘤效果好。
实施例24药物稳定性考察
将实施例2、实施例4～21制备的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶制剂灌装于15ml药用塑料管中并密封，在25℃±2℃的稳定性考察箱中放置24个月，定期检查样品的外观、性状并测定药物的含量，以及是否出现分层、絮凝等现象，以及将制剂稀释100倍后平均粒径、与0天时的参数做比较。具体结果见表10。
表10本发明实施例制备的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶制剂24个月稳定性考察数据
试验结果显示，在室温下，由本发明所述制备方法所制备得到的样品在24个月内，外观及性状无变化，未出现分层、絮凝等现象，含量、粒径均无明显改变，表明了本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法具有良好的药物稳定性，可以满足临床用药物对于稳定性的要求。
实施例25动物药效试验及皮肤刺激性观察
①试验设计
试验动物分为七组，每组动物7只(n＝7)，包括：
(A)血管瘤组(不给予任何药物)；
(B)对比实施例2制备的样品给药组(对比实施例2的样品制备，为按照专利CN102871956中实施例10制备得到的盐酸普萘洛尔普通凝胶，含盐酸普萘洛尔5％)；
(C)实施例6制备的样品(含盐酸普萘洛尔1％)给药组；
(D)实施例14制备的样品(含盐酸普萘洛尔2.5％)给药组；
(E)实施例2制备的样品(含盐酸普萘洛尔5％)给药组；
(F)实施例19制备的样品(含盐酸普萘洛尔7.5％)给药组；
(G)实施例21制备的样品(含盐酸普萘洛尔10％)给药组。
除血管瘤组外每组动物通过血管瘤部位经皮给予同等质量的凝胶。
②建立血管瘤模型
取血管瘤干细胞(HemSC)约5×106个混悬于200μl基质胶和培养基混合液(1：1)中，接种到6周龄裸鼠背部皮下，七日后成瘤。七日后将血管瘤组处死取瘤体。其余六组按剂量设计给药，1次/日，连续给药七日，并每天观察皮肤是否出现红肿及皮疹，七天后处死裸鼠，取出血管瘤瘤体。
③血管瘤体外观检查
肉眼观察血管瘤组瘤体是否有丰富的血管，给药组瘤体的血管是否萎缩或消失。
试验结果表明：(1)给药过程中，给药组未发现动物皮肤红肿及皮疹等现象，表面本发明无皮肤刺激性。(2)血管瘤组瘤体外观呈鲜红色，瘤体表面有丰富的毛细血管；给予本发明制备样品的给药组瘤体外观观察不到鲜红色毛细血管，瘤体表面也观察不到毛细血管(血管瘤组瘤体外观1，2，3、以及D、E、B组给药组瘤体外观a，b，c的图见附图2)。
对比实施例2所示的B组给药后的瘤体外观c，相对于血管瘤组无明显差异，而应用本发明所示的D、E组样品给药后，血管瘤得到了明显的抑制。表明本发明所述提供的样品可有效的抑制血管瘤的生长并诱导血管瘤消失。
④检测指标及实验结果
将瘤体进行组织切片，HE染色后200倍光镜下观察切片，计算每个视野下细胞和血管腔个数。
试验结果见表11
表11裸鼠动物药效学实验及皮肤刺激性观察结果(n＝7)
试验结果表明：①本发明实施例6、14、2、19、21提供的样品都可以有效的抑制血管瘤的生长，且皮肤刺激性小。②在同等药物含量条件下本发明提供的实施例2样品对血管瘤的抑制效果明显好于对比实施例2的样品。③本发明提供的盐酸普萘洛尔含量高的样品抑制血管瘤的效果更好，为临床上浅表性血管瘤婴幼儿患者提供了新的治疗选择。
其中，
实施例26盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的皮肤致敏性试验
1、动物及材料
健康白色豚鼠30只，雌雄各半，体重250～300g，由武汉大学医学院实验动物中心提供。
盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶(根据本发明所述的实施例2制备)，不含药物的空白基质(根据上述实施例2的制备方法，不同点在与不含药物的空白基质中不添加盐酸普萘洛尔药物)，阳性对照为1％浓度的2.4–二硝基氯苯。
2、试验方法
利用6％硫化钠将30只健康白色豚鼠的背部脊柱两侧脱毛，每侧面积为9平方厘米，观察24小时无皮肤刺激反应后，将豚鼠随机分为三组，每组10只，雌雄各半，第一组给盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶0.2g，第二组空白对照组给不含药物的空白基质0.2g，第三组阳性对照组给1％浓度的2.4–二硝基氯苯0.2ml，每组均只对豚鼠背部右侧给药，左侧涂生理盐水作为阴性对照。每只动物分笼饲养，并使药物于给药处维持6h。然后，在第一次给药的第7d和第14d时，以同样方法各重复一次，共计给药3次。于末次给药后的第14d进行激发接触，对所有豚鼠的背部右侧脱毛区进行给药，第一组涂盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶0.2g，空白对照组涂0.2g空白基质，阳性对照组涂1％浓度的2.4-二硝基氯苯0.2ml，给药6h后去掉给药处的药物或空白基质，即刻观察给药处有无皮肤过敏反应，然后分别于给药24h、48h、72h后再次观察皮肤过敏反应情况，并计算致敏发生率，以及进行致敏性评价。
其中过敏反应分为红斑、水肿、全身过敏反应。致敏发生率是按照如下方法计算得出的：将出现皮肤红斑、水肿或全身性过敏反应的动物数，除以受试动物总数，即得各组动物的致敏发生率。致敏性评价标准为：1～10％为无致敏性；11～30％轻度致敏性；31～60％重度致敏性；61～80％高度致敏性；81～100％极度致敏性。
3、试验结果
各组动物的致敏发生率和致敏性评价结果见下表12。
表12各组动物致敏性评价
| 组别 | 致敏发生率(％) | 皮肤致敏性评价 |
| 盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶组 | 0 | 无致敏性 |
| 空白基质组 | 0 | 无致敏性 |
| 阳性对照组 | 100 | 极度致敏性 |
给药后，阳性对照组的动物皮肤全部出现红肿等现象，致敏率为100％，而盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶组和空白基质组的动物均无皮肤红肿出现，致敏率为0，表明本发明的亚微乳凝胶基质及用该基质制备的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶对豚鼠皮肤无致敏性。
实施例27盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶治疗婴幼儿浅表性血管瘤的临床疗效及安全性观察
1.一般资料：选择在武汉大学口腔医院门诊就诊的婴幼儿患者。浅表性血管瘤的诊断主要根据临床症状和体征：发生于皮肤粘膜任何部位，位于真皮浅层，表现为一个或数个鲜红色、紫色，高出皮面、柔软而分叶状的肿瘤，如粗糙的鲨鱼皮样，边界清楚，压之不易褪色。人选标准：①年龄≥1个月；②符合浅表性血管瘤诊断标准者。排除标准：①血管瘤合并严重溃疡、感染者；②合并严重心、脑等器官畸形者；③合并严重系统疾病者。共人选42例，男18例，女24例；年龄2个月～6岁，平均2岁。病程5天～6年，平均6.5月。皮损分布：面部19例，四肢14例，躯干6例，生殖器部位3例。将人选的41例患儿随机分为两组，每组21例。两组患儿的性别、年龄、病程、病情、累及部位和面积具有可比性。
2.治疗方法治疗组：在血管瘤瘤体表面，应用盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶(按照本发明实施例2制备得到的本发明治疗组)每日局部外涂擦3次～6次，直至瘤体基本消退。阳性对照组：局部外涂按照专利CN 102871956中实施例10制备得到的盐酸普萘洛尔普通凝胶，每日局部外涂擦3次～6次，直至瘤体基本消退。两组患儿均治疗6个月观察疗效和不良反应，并监测患者的血压、血糖、心率变化。
3.疗效判定标准：每次复诊均测量血管瘤大小、观察质地和颜色变化，采用Achauer BM报道的分级标准对疗效进行评定：I级：瘤体缩小≤25％；II级：瘤体缩小25％～50％；III级：瘤体缩小50％～75％；IV级：瘤体缩小75％～100％。我们将I级、II级、III级、IV级分别定为无效、有效、显效、治愈。统计两组药物用于浅表性血管瘤婴幼儿患者的有效率。有效率(％)＝[(治愈+有效+显效)/无效]×100％
4.结果：
4.1临床疗效评价：见表13
从结果可看出：本发明治疗组的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其治疗的有效率为90.5％，优于阳性对照组盐酸普萘洛尔普通凝胶的治疗有效率81.0％。其中，本发明治疗组在治愈率上的优势(38.1％)相比阳性对照组的治愈率(14.3％)更明显。患者在给药6个月后浅表型血管瘤几乎全部萎缩，病患部位颜色接近恢复正常，病患部位接近痊愈。
表13
| 组别 | n | 治愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率(％) |
| 本发明治疗组 | 21 | 8 | 9 | 2 | 2 | 90.5 |
| 阳性对照组 | 21 | 3 | 7 | 7 | 4 | 81.0 |
4.2不良反应：本发明治疗组患者在给药期间未观察到给药部位红肿或破皮现象，未监测到患者常见的血压、血糖、心率异常现象，未出现不良反应。阳性对照组患者出现红斑、水肿1例。随诊1周红斑、水肿消退。
表明本发明所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶用于治疗婴幼儿浅表性血管瘤，具有良好的临床疗效和安全性。
在本说明书的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (8)
1.一种盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其特征在于，包含：
0.5-10重量份的盐酸普萘洛尔；
3-10重量份的油；
0.5-10重量份的表面活性剂；
1-20重量份的助表面活性剂；
0.1-15重量份的渗透促进剂；
0.3-20重量份的凝胶基质；以及
水，
其中，所述油为大豆油，
所述表面活性剂为卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或泊洛沙姆，
所述助表面活性剂为丙二醇和/或甘油，
所述渗透促进剂为羟苯甲酮，
所述凝胶基质为羟丙甲纤维素和/或羧甲基纤维素钠；
所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶是通过下列方式获得：
(1)将油、渗透促进剂混合，以便获得第一混合物；
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第一混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第二混合物；
(3)将表面活性剂、助表面活性剂溶解于水中，以便获得形成水相的第三混合物；
(4)将所述第二混合物和第三混合物进行剪切混合，以便获得含盐酸普萘洛尔初乳的第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第五混合物；
(6)将凝胶基质用适量的水溶胀均匀，用pH调节剂调节pH5.5-6.5，以便获得第六混合物；以及
(7)将所述第五混合物与第六混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶。
2.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其特征在于，所述凝胶基质溶胀后，向所述凝胶基质中加入pH值调节剂至pH值为5.5～6.5，所述pH调节剂为三乙醇胺。
3.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其特征在于，所述助表面活性剂为丙二醇和甘油的混合物，所述丙二醇和甘油的质量比为1：1。
4.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其特征在于，所述凝胶基质为羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，所述羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的质量比为1：1。
5.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶，其特征在于，包含：
0.5重量份的盐酸普萘洛尔；
3重量份的大豆油；
3重量份的卵磷脂；
3重量份的泊洛沙姆；
1重量份的甘油；
5重量份的羟苯甲酮；
20重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
1重量份的盐酸普萘洛尔；
4重量份的大豆油；
0.5重量份的泊洛沙姆；
10重量份的丙二醇；
10重量份的甘油；
10重量份的羟苯甲酮；
10重量份的羟丙甲纤维素；
10重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
2.5重量份的盐酸普萘洛尔；
5重量份的大豆油；
6重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油；
5重量份的丙二醇；
5重量份的甘油；
6重量份的羟苯甲酮；
5重量份的羟丙甲纤维素；
5重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
5重量份的盐酸普萘洛尔；
10重量份的大豆油；
2重量份的卵磷脂；
2重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油；
7.5重量份的丙二醇；
7.5重量份的甘油；
0.1重量份的羟苯甲酮；
7.5重量份的羟丙甲纤维素；
7.5重量份的羧甲基纤维素钠；以及水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
5重量份的盐酸普萘洛尔；
10重量份的大豆油；
5重量份的卵磷脂；
5重量份的丙二醇；
5重量份的甘油；
2重量份的羟苯甲酮；
5重量份的羟丙甲纤维素；
5重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
5重量份的盐酸普萘洛尔；
10重量份的大豆油；
6重量份的泊洛沙姆；
10重量份的丙二醇；
10重量份的甘油；
2重量份的羟苯甲酮；
5重量份的羟丙甲纤维素；
5重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
7.5重量份的盐酸普萘洛尔；
6重量份的大豆油；
10重量份的泊洛沙姆；
5重量份的丙二醇；
5重量份的甘油；
8重量份的羟苯甲酮；
5重量份的羟丙甲纤维素；
5重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
10重量份的盐酸普萘洛尔；
8重量份的大豆油；
10重量份的卵磷脂；
6重量份的丙二醇；
15重量份的羟苯甲酮；
0.3重量份的羟丙甲纤维素；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
0.5重量份的盐酸普萘洛尔；
5重量份的大豆油；
2.5重量份的卵磷脂；
2.5重量份的泊洛沙姆；
5重量份的丙二醇；
5重量份的甘油；
0.5重量份的羟苯甲酮；
2重量份的羟丙甲纤维素；
2重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
1重量份的盐酸普萘洛尔；
4重量份的大豆油；
10重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油；
2.5重量份的丙二醇；
2.5重量份的甘油；
2重量份的羟苯甲酮；
4重量份的羟丙甲纤维素；
4重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
2.5重量份的盐酸普萘洛尔；
10重量份的大豆油；
5重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油；
5重量份的泊洛沙姆；
15重量份的丙二醇；
4重量份的羟苯甲酮；
6重量份的羟丙甲纤维素；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
2.5重量份的盐酸普萘洛尔；
10重量份的大豆油；
5重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油；
5重量份的泊洛沙姆；
8重量份的丙二醇；
8重量份的甘油；
4重量份的羟苯甲酮；
6重量份的羟丙甲纤维素；
6重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
5重量份的盐酸普萘洛尔；
3重量份的大豆油；
4重量份的卵磷脂；
10重量份的甘油；
6重量份的羟苯甲酮；
8重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
5重量份的盐酸普萘洛尔；
3重量份的大豆油；
4重量份的卵磷脂；
10重量份的丙二醇；
6重量份的羟苯甲酮；
8重量份的羟丙甲纤维素；
8重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
5重量份的盐酸普萘洛尔；
5重量份的大豆油；
6重量份的泊洛沙姆；
5重量份的丙二醇；
5重量份的甘油；
2重量份的羟苯甲酮；
5重量份的羟丙甲纤维素，
5重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
7.5重量份的盐酸普萘洛尔；
2重量份的大豆油；
8重量份的泊洛沙姆；
10重量份的丙二醇；
10重量份的甘油；
8重量份的羟苯甲酮；
10重量份的羟丙甲纤维素；
10重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
10重量份的盐酸普萘洛尔；
6重量份的大豆油；
6重量份的卵磷脂；
10重量份的丙二醇；
10重量份的羟苯甲酮；
5重量份的羟丙甲纤维素，
5重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水，
或者，所述盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶包含：
10重量份的盐酸普萘洛尔；
10重量份的大豆油；
6重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油；
7.5重量份的丙二醇；
7.5重量份的甘油；
4重量份的羟苯甲酮；
5重量份的羟丙甲纤维素，
5重量份的羧甲基纤维素钠；以及
水。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶的方法，其特征在于，包括：
(1)将油、渗透促进剂混合，以便获得第一混合物；
(2)将盐酸普萘洛尔溶解于第一混合物中，以便获得含盐酸普萘洛尔油相的第二混合物；
(3)将表面活性剂、助表面活性剂溶解于水中，以便获得形成水相的第三混合物；
(4)将所述第二混合物和第三混合物进行剪切混合，以便获得含盐酸普萘洛尔初乳的第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质，以便获得含盐酸普萘洛尔亚微乳药物组合物的第五混合物；
(6)将凝胶基质用适量的水溶胀均匀，用pH调节剂调节pH5.5-6.5，以便获得第六混合物；以及
(7)将所述第五混合物与第六混合物混合，搅拌均匀，以便获得盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶；
步骤(4)进一步包括：所述剪切混合是在2000-15000rpm的转速下进行为2～30min。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(5)进一步包括：所述高压均质是在300-1200bar的压力下均质2-15次。
8.权利要求1-5任一项所述的盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶在制备药物中的用途，所述药物用于治疗婴幼儿浅表型血管瘤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |