CN101933902A

CN101933902A - 盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101933902A
Application number: CN2009101042388A
Authority: CN
Inventors: 余瑜; 张雪梅
Original assignee: Chongqing Medical University
Current assignee: Chongqing Medical University
Priority date: 2009-07-03
Filing date: 2009-07-03
Publication date: 2011-01-05

Abstract

本发明公开一种盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法，该制剂包含微乳和空白凝胶剂，微乳由盐酸格拉司琼或其游离碱、油相、乳化剂、助乳化剂、水相组成，空白凝胶剂由凝胶基质、中和剂、保湿剂和水组成。该制剂的制备方法是采用常规的制药设备，将微乳和空白凝胶剂按一定比例混匀后加适量透皮促进剂，调节pH即得盐酸格拉司琼微乳凝胶制剂。该制剂的制备工艺简单，生产效率高，成本低，质量稳定，易于产业化。该产品透皮效果好，对皮肤几乎无刺激，基本上能满足临床用药要求，它是一种顺应性好、治疗指数高的新制剂。

Description

盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命的重要因素之一，而放化疗作为癌症治疗的首选方法已被越来越多的病人所接受，但放化疗常伴随一些副作用，尤以消化道反应最为常见，75％以上的放化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐。严重呕吐会导致水电解质失衡、营养缺乏，削弱机体自身抵抗力，直接影响了放化疗的疗效和病人的生活质量。

临床上，吩噻嗪类药物、多巴胺拮抗剂、抗组胺药可控制恶心呕吐，但是这些药物有严重的神经中枢抑制或锥体外系不良反应。自葛兰素史克公司1987年开发出第一代高选择性5-HT₃受体拮抗剂昂丹司琼以来，很多5-HT₃拮抗剂的衍生物相继问世，由于此类药物选择性高、疗效好、不良反应少，已成为国内外止吐药市场的主流。

在止吐药物方面，特别是5-HT₃受体胺拮抗剂类药物的用药选择上，以昂丹司琼和格拉司琼为主。临床上，格拉司琼因用药剂量小、起效快、控制急性呕吐优于昂丹司琼，其半衰期比昂丹司琼约长2倍，止吐效果强5～11倍，已被列入“国家基本医疗保险药品目录”，是一种较为经济的抗肿瘤辅助用药。

盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride，GH)是一种具有高度选择性5-HT₃受体拮抗剂，由葛兰素·史克公司开发，主要剂型为注射剂，商品名为“康泉”。1991年在南非首次上市，1993年12月获得FDA批准在美国上市，随后在欧美多国上市。用于肿瘤化疗、放疗引起的恶心、呕吐的药物。经过广泛临床应用后，1995年美国北卡罗来纳大学医院修改了《预防急性化疗诱发的恶心和呕吐指南》，GH口服剂开始用于临床。1999年7月通过美国FDA许可，GH片剂开始用于放疗引起的恶心呕吐症，成为一种较为经济的抗肿瘤辅助用药。2000年罗氏公司接手GH后，其商品名为“凯特瑞”(Kytril)，经过临床研究，罗氏公司又申请了新的适应症，2002年8月获得美国FDA的批准，注射剂用于手术后恶心和呕吐的治疗。我国卫生部1995年批准天津中美史克公司生产GH，主要有静脉滴注针剂、口服片剂。1997年我国批准宁波市天衡制药厂生产GH原料药、注射剂和片剂。到2002年底，我国拥有GH新药生产批件企业共23家。目前国内已有GH分散片及其胶囊上市。

临床上，GH口服主要存在首过效应强、患者因胃肠道反应而服药困难，注射剂顺应性差且造成创伤等问题。因此，GH的透皮给药制剂已受到关注。目前已有格拉司琼巴布剂的有关专利CN1771918和经皮吸收贴剂的有关专利CN101455650。

微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例白发形成的一种外观澄明、各向同性、热力学及动力学稳定的液-液分散体系。近年来，微乳作为一种新型的透皮给药系统，与一般制剂如水凝胶、乳剂、混悬剂等相比，具有更高的载药量和更强的透皮能力。其特点是：①粒径小(通常小于100nm)、黏度低、时滞短、透皮速率高。②制备方法简单易行，生产效率高，成本低，质量稳定，易于工业化。③既具有亲脂性又具有亲水性，与角质层的细胞间脂质双分子层有更高的相容性，可携带药物穿透角质层进入体循环而发挥全身治疗作用。④对于难溶性药物，微乳通过增加药物溶解度，可显著提高载药量，促进药物透皮吸收；对于离子型或水溶性大分子药物，微乳可作为良好的透皮吸收载体，促进药物透皮吸收。⑤还可降低某些药物的皮肤刺激性。⑥同时具有作用平缓、血药浓度更加平稳等优点。

微乳能显著提高药物的透皮量，是药物的优良载体，但微乳较低的黏度使其在外用透皮给药制剂中的应用受到影响，单独应用微乳制剂时，很难使药物在皮肤表面滞留较长时间，影响给药的剂量，导致药物的实际应用受到影响。为了提高微乳的黏度，增加其在皮肤表面的黏附性，本发明将空白凝胶加入微乳中制成微乳凝胶剂，该制剂呈半固体状，有利于药物的经皮渗透，同时也提高了制剂的稳定性。

综上所述，为了避免首过效应，增强疗效，提高患者顺应性，方便临床使用，本发明采用了生物相容性好的辅料，首次将GH制备成GH微乳凝胶剂。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种GH微乳凝胶剂及其制备方法，以提高GH的透皮速率、透皮量以及其制剂的稳定性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种GH微乳凝胶剂，该制剂是由载药微乳和空白凝胶剂按一定比例混匀而成。微乳由GH、油相、乳化剂、助乳化剂、水组成，空白凝胶剂由凝胶基质、中和剂、保湿剂和水组成，还含有透皮促进剂，最后用中和剂调pH即得。

上述的GH微乳凝胶剂，其优选的组分质量百分比如下：

微乳：GH 0.2％-6％

油相 3％-8％

乳化剂 10％-30％

助乳化剂 5％-10％

水加至 100％

空白凝胶：凝胶基质 0.5％-2％

中和剂 1％-4％

保湿剂 15％-30％

水加至 100％

透皮促进剂 1％-4％

中和剂调pH为6.0-8.0

本发明所述的油为油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/葵酸三甘油酯、油酸乙酯、大豆油、橄榄油中的一种或一种以上组合，优选肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯。

本发明所述的乳化剂为吐温、司盘、泊洛沙姆、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油的一种或一种以上组合，优选吐温、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油。

本发明所述的助乳化剂为乙醇、丙二醇、甘油、乙氧基二乙二醇、正丙醇、正丁醇、聚乙二醇中的一种或一种以上组合，优选乙醇、丙二醇。

本发明所述的凝胶基质为卡波姆、明胶、阿拉伯胶、角叉莱胶、海藻酸钠中的一种或一种以上组合，优选卡波姆。

本发明所述的中和剂为氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或两种，优选三乙醇胺。

本发明所述的保湿剂为甘油、丙二醇中的一种或两种。

本发明所述的透皮促进剂为N-甲基吡咯烷酮、氮酮、油酸中的一种或一种以上组合，优选氮酮。

本发明所述的微乳和空白凝胶剂的比例为1∶3，…，3∶1，优选1∶1。

本发明所述的GH微乳凝胶剂的制备方法如下：

(1)制备微乳：按处方比例将乳化剂和助乳化剂混合均匀后，加入油相，用搅拌、振荡、超声、涡旋方式混匀，得溶液I；另取GH溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中，即得澄清透明的盐酸格拉司琼微乳液。

(2)制备空白凝胶：第1步：将凝胶基质撒布在保湿剂表面，用研磨法使其充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；也可将其凝胶基质撒于水面上，放置过夜，使其充分溶涨，避免结块；或在搅拌器的高速搅拌下，将凝胶基质粉末分次撒人搅拌形成的旋涡中，继续搅拌至其完全分散在溶媒中。第2步：将中和剂加入上液研磨，再将其余组分加入研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均匀即得空白凝胶剂。

(3)制备微乳凝胶剂：逐渐升高空白凝胶剂的温度至40℃时，将母体微乳液添加到相同浓度的凝胶水溶液中，在强力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入透皮促渗剂搅匀，用中和剂调pH值，然后冷却至室温即得。

本发明所选的辅料无毒、无刺激性，生物相容性好；本发明所述的GH微乳凝胶剂，外观呈透明或半透明均匀细腻的黏稠胶体，pH值为6.0-8.0，平均黏度为2.75Pa·s，透视电镜显示乳滴平均粒径小于100nm。

本发明所述的GH微乳凝胶剂，透皮吸收好。

附图说明

附图1为本发明实施例2盐酸格拉司琼微乳凝胶剂的透视电镜图(×100000)。

附图2为本发明实施例2盐酸格拉司琼微乳凝胶剂与参比制剂(凝胶剂、乳剂、混悬剂)的体外累积经皮透过量-时间曲线。

具体实施方式

通过下述具体实施方式，有助于进一步理解本发明的内容，但不对本发明权利要求做任何限制。

(一)实施例

实施例1.GH微乳凝胶剂，其处方组成如下：

微乳：GH 2.0g 空白凝胶：卡波姆-940 0.6g

肉豆蔻酸异丙酯 1.6g 三乙醇胺 1.5g

聚氧乙烯氢化蓖麻油 7.5g 甘油 2.5g

吐温-80 5.0g 丙二醇 10.0g

丙二醇 2.5g 水加至 50.0g

水加至 50.0g

氮酮 2.0g

三乙醇胺调pH为7.2

制备方法：

(1)制备微乳：按处方比例将聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80和丙二醇置于具塞平底锥形瓶中，在25℃恒温磁力搅拌器下搅拌，再加肉豆蔻酸异丙酯搅拌至体系充分均匀，得溶液I；另取GH溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中，即得澄清透明的微乳液。

(2)制备空白凝胶：将卡波姆-940 0.6g撒布在2.5g的甘油表面，用研磨法使其充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；将三乙醇胺1.5g加入上液研磨，再加丙二醇10.0g研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均匀即得空白凝胶剂。

(3)制备微乳凝胶：升高空白凝胶剂的温度至40℃时，逐渐添加载药微乳液，在强力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入氮酮2.0g搅匀，用三乙醇胺调pH值为7.2，然后冷却到室温即可。

实施例2.GH微乳凝胶剂，其处方组成如下：

微乳：GH 2.5g 空白凝胶：卡波姆-940 0.5g

肉豆蔻酸异丙酯 2.4g 三乙醇胺 1.2g

卵磷脂 2.0g 甘油 2.5g

吐温-80 8.0g 丙二醇 10.0g

乙醇 2.5g 水加至 50.0g

水加至 50.0g

氮酮 1.0g

三乙醇胺调pH为6.8

制备方法：

(1)制备微乳：按处方比例将卵磷脂、吐温-80和乙醇置于具塞平底锥形瓶中，在25℃恒温磁力搅拌器下搅拌，再加肉豆蔻酸异丙酯搅拌至体系充分均匀，得溶液I；另取GH溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中，即得澄清透明的微乳液。

(2)制备空白凝胶：将卡波姆-940 0.5g撒布在2.5g的甘油表面，用研磨法使其充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；将三乙醇胺1.2g加入上液研磨，再加丙二醇10.0g研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均匀即得空白凝胶剂。

(3)制备微乳凝胶：升高空白凝胶剂的温度至40℃时，逐渐添加载药微乳液，在强力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入氮酮1.0g搅匀，用三乙醇胺调pH值为6.8，然后冷却到室温即可。

实施例3.GH微乳凝胶制剂，处方组成如下：

微乳：GH 2.5g 空白凝胶：卡波姆-940 0.6g

棕榈酸异丙酯 2.0g 三乙醇胺 1.2g

卵磷脂 2.2g 甘油 2.5g

吐温-80 8.8g 丙二醇 10.0g

丙二醇 3.0g 水加至 50.0g

水加至 50.0g

氮酮 2.0g

三乙醇胺调pH为7.5

制备方法：

(2)制备空白凝胶：将卡波姆-940 0.6g撒布在2.5g的甘油表面，用研磨法使其充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；将三乙醇胺1.2g加入上液研磨，再加丙二醇10g研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均匀即得空白凝胶剂。

(3)制备微乳凝胶：升高空白凝胶剂的温度至40℃时，逐渐添加载药微乳液，在强力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入氮酮2.0g搅匀，用三乙醇胺调pH值为7.5，然后冷却到室温即可。

(二)体外质量评价

1.体外理化性质

测定由以上实施例制得的GH微乳凝胶剂的性状、pH、黏度，结果见表1。

表1 3个实施例中微乳凝胶的pH及黏度值

由透视电镜可观察实施例2中GH微乳凝胶的形态和粒径，通过电镜可以发现微乳凝胶中微乳乳滴呈球形，外观圆整，大小多分布在100nm以下，见附图1。

2.体外透皮实验

取体重为(2.0±0.2)kg的新西兰兔，按3mL·kg^-1的剂量，耳缘静脉注射10％水合氯醛麻醉，除去腹部毛，静养24h后，按动物伦理学标准处死，立即剥离腹部皮肤，小心剔除皮下组织和脂肪，生理盐水漂洗干净后浸泡于生理盐水中，4℃保存备用。

实验采用Franz透皮扩散池，将预处理的兔皮肤平整固定在扩散池与接受池之间，角质层面向供给池，真皮层面向接受池，接受液液面恰与皮肤下层接触，要求无气泡，有效透皮面积2.54cm²。供给池内为被考察物质，接受池体积为6.80mL，接受液为pH 7.40磷酸盐等渗缓冲液。开动电磁搅拌器和恒温水浴，并保持磁力搅拌转速为300rpm，水浴温度为(37±1)℃。分别于0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，24h内不同时间点将接受液全部取出，并补充等温新鲜接受液6.80mL。所取样品用0.45μm的微孔滤膜过滤后取续滤液，12000rpm离心5min，取上清液HPLC测定透皮的GH含量。

以上实施例制得的微乳凝胶处方中GH含量均为1.0mg进行离体兔腹皮渗透实验，实验结果见表2。

表2 三个实施例GH微乳凝胶剂的体外透皮数据(n＝5)

由表2可知，3个实施例GH微乳凝胶剂的体外透皮无显著差异(P＞0.05)，透皮吸收符合零级模式(r＞0.99)。

实施例2与其凝胶剂、乳剂、混悬剂的透皮考察：按实施例2制备微乳凝胶处方，同时制备相同药物含量的GH凝胶剂、乳剂及其混悬剂，4组供给池中GH含量均为1.0mg，对比研究四者的体外透皮行为，实验数据见表3，体外累积经皮透过量-时间曲线见附图2。

表3 各试验样品透皮数据统计结果表(n＝5)

由表3兔离体透皮研究表明：微乳凝胶制剂与其凝胶剂、乳剂、混悬剂作透皮比较，微乳凝胶剂的稳态透皮速率、累积透皮量均显著大于3个对照组(P＜0.05)，透皮吸收符合零级模式(r＞0.99)。

3.皮肤刺激性试验

按皮肤刺激性试验要求，取健康家兔9只，随机分成3组，每组3只，每组测定一个实施例。试验前将其背部脊柱两侧毛剪净，大小均为4cm×3cm，75％乙醇擦净后检查无损伤。采用同体左右侧作对比，一侧给予空白基质0.5g，一侧给予实施例1-3微乳凝胶剂0.5g，考察皮肤刺激性。用药24h后取下，观察皮肤情况。用温水洗净，分别于去除受试物后1、24、48h肉眼观察涂抹部位均无水肿水疱、疹块、发红等现象，两侧无明显差异，由此表明GH微乳凝胶剂所选组分无毒、对皮肤无刺激性。

Claims

1.一种盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，包括微乳和空白凝胶剂，其特征在于微乳由盐酸格拉司琼或其游离碱、油相、乳化剂、助乳化剂、水相组成，空白凝胶剂由凝胶基质、中和剂、保湿剂和水组成，微乳和空白凝胶剂按一定比例(1∶3，…，3∶1)混匀，再加透皮促进剂，最后用中和剂调pH即得。处方质量百分比如下：

微乳：盐酸格拉司琼或其游离碱 0.2％-6％

油相 2％-10％

乳化剂 10％-35％

助乳化剂 5％-25％

水加至 100％

空白凝胶：凝胶基质 0.5％-5％

中和剂 0.5％-8％

保湿剂 15％-35％

水加至 100％

透皮促进剂 0％-5％

中和剂调pH为5.0-9.0。

2.根据权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，其特征在于：

所述的油相为油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/葵酸三甘油酯、油酸乙酯、大豆油、橄榄油中的一种或一种以上组合。

所述的乳化剂为吐温、司盘、泊洛沙姆、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油的一种或一种以上组合。

所述的助乳化剂为乙醇、丙二醇、甘油、乙氧基二乙二醇、正丙醇、正丁醇、聚乙二醇中的一种或一种以上组合。

所述的凝胶基质为卡波姆、明胶、阿拉伯胶、角叉莱胶、海藻酸钠中的一种或一种以上组合。

所述的中和剂为氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或两种。

所述的保湿剂为甘油、丙二醇中的一种或两种。

所述的透皮促进剂为N-甲基吡咯烷酮、氮酮、油酸中的一种或一种以上组合。

3.权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂的制备方法，步骤如下：

(1)制备微乳：将乳化剂和助乳化剂混合均匀后，加入油相，用搅拌、振荡、超声、涡旋方式混匀，得溶液I；另取盐酸格拉司琼溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中，即得澄清透明的盐酸格拉司琼微乳液。

(2)制备空白凝胶：第1步将凝胶基质撒布在保湿剂表面，用研磨法使其充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；也可将其凝胶基质撒于水面上，放置过夜，使其充分溶涨，避免结块；或在搅拌器的高速搅拌下，将凝胶基质粉末分次撒人搅拌形成的旋涡中，继续搅拌至其完全分散在溶媒中。第2步将中和剂加入上液研磨，再将其余组分加入研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均匀即得空白凝胶剂。

(3)制备微乳凝胶：升高空白凝胶剂的温度至40℃时，逐渐添加载药微乳，在强力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入透皮促渗剂搅匀，用中和剂调pH值，然后冷却到室温即可。

4.根据权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，其特征在于：该制剂所选的辅料无毒、无刺激性，生物相容性好；其外观呈透明或半透明均匀细腻的黏稠胶体，平均黏度为2.75Pa·s，透视电镜显示乳滴平均粒径小于100nm。

5.根据权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，其特征在于：透皮吸收好。