經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製 213418 A6 _B_6_ 五、發明説明（,） 産業上之利用領域 本發明為有開經皮投予藥理活性物質以《療效之經皮 投予用組成物，詳言之，為有闋促進藥理活性物質之經 皮吸收之經皮投予外用組成物。習用技術 翳藥品之投予方法以口服及注射廣被實施，但有甭賭 障害及休克等副作用。又在經皮投予，因被吸收之藥物 在體内第一次循琛時不通過肝臓，故不受肝臓代謝而 使藥效驟降，只要控制藥物之吸收性，則可減輕因票/物 短時間内大量吸收所引起之副作用。能長時間維持一定 之血中濃度，則可減少藥物之投予次數。但經皮投藥常 有藥物難透過皮虜而降低生物利用性。尤其皮慮之角質 層有防止異物侵入體内之遮蔽機能，故藥物之吸收及透 過較難•因此單獨藥物或以習用之軟蕾，霜劑，凝膠或 貼附劑之劑型投予，難獲能發揮所求蕖理效果之充分藥 物透過皮虜量β故為提高藥物之經皮吸收性而苜試種種 方法，其一為由醇及水之二成分而成之組成，著眼於醇 之對皮虜之作用，檢討促進藥物吸收及透過之方法。例 如在 Journal of Controlled Release, 12 , 103-1 12 (1990) 報告種種醇之經皮吸收促進效果。 然而僅醇與水之二成分糸其藥物透過量並不充分，目 前仍未至能呈現所期待之藥理效果。故雖有如特開昭 61-249934號公報於水/低烷醇加脂肪酸烴類以提高促 進效果之¥試，但促進吸收之效果不高，未見有如本發 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) A 6 B6 213413 五、發明説明（·〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 明特戡之藉PH調整來改善透過性之記載。又在特開昭63-1 2 68 3 2號公報，歐洲專利2 5 5 4 8 5號雖掲示用亞麻油酸， 丙二酵或異丙醇，酯化合物之混液之方法，但無有鼸水 /酵条組成之記述，也無藺於由調整pH來改善透過性之 記述。在特開昭63-1226 31號公報掲示於乙酵溶液加艾 松或油酸等之方法，在特開昭6 3 - 2 1 1 2 4 1號公報掲示於 低烷醇加油酸及甘油單油酸SI等之方法，但所用之吸收 促進劑與本發明不同，且無由PH調整來改善透過性之記 述〇 本發明所欲解決之課題 如上所述雖有混合二種以上溶劑或添加經皮吸收促進 劑之方法之多數掲示，但均未至得充分促進效果，也無 有鼷由PH調整透過性改善之記述》且所用吸收促進劑殆 乎皆有作為醫藥品之使用前例或成本上之問題，在效果 ，安全性及使用烕仍未充分。本發明之目的為克服這種 以往之缺點，提供對藥物有優異之經皮吸收促進效果之 新組成物及含其之適合經皮之外用劑。 解決課題之手段 經濟部屮央標準沿员工消费合作社印製 本發明為解決上述課題，將水與低烷醇及疏水性物質 適當地配合，並調整PH,而提供能實現藥物經皮吸收促 進效果優異之新組成物，及含其之適合經皮吸收之外用 劑。 更具髑言之，僅水及低烷醇之二成分条或單搛疏水性 本紙張尺度逋用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210父297公藿） 213413
Λ6 B6 五、發明説明（冬） 物質不能大大促進蕖物之皮虜透過性，但逭些組成物以 三成分条按特定比率配合，並諏整PH時，顯著地促進藥 物之皮虜透過性。即按特定比率將水，低烷酵及疏水性 物f適當地配合，並調整PH,即可逹成上述目的而完成本 發明。 以下具體説明本發明β 本發明所用之疏水性物質宜軟脂酸十六酯，桂皮酸甲 酯，癸二酸二乙酯，倍半油酸花揪醣，單硬脂酸聚乙二 酵，丁羥基甲氣苯，氣甲酚，這些疏水性物質可對組成 物全體 100 重量 ％配合0.1〜10%,宜1〜5%。 本發明所用之低烷酵可為Ci- 4,尤宜C2_ 3者。 具醱而言，宜甲酵，乙醇，正丙酵，異丙醇，正丁醇， 正丙醇，正丁醇，異丁醇，第二丁醇等。這些低烷醇可 對組成物全體100重董％配合1〜70%,宜20〜40%。更 適宜之配比可視醇之種類而適宜地決定》 可用於本發明之水可為精製水，生理食鹽水及用以調 整pH等之缓衝液均可《這些水可對組成物全體1〇〇重量 %配合1〜90%，宜60〜80%,更宜之配比可視酵之種 類而適宜地決定。 經濟部屮央標準而A工消合作社印51 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可含在本發明經皮投予外用組成物之藥理活性物質只 要能經皮吸收之藥物即可，並無特別限定，可用全身麻 醉劑，催眼鎮靜劑，抗癲癇劑，解熱鎮痛消炎劑，興奮 劑，覺醒劑，精神神經用劑，局部麻醉劑，骨骼肌鬆弛 本紙ft尺度边用中國a家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公tfr~· 213453 A 6 B6 經濟部中央標準.A员工消t合作社印製 五、發明説明（冷） _ 9 白 律 神 經 用 _ 9 鎮 瘻 耳 鼻 科 用 m 9 抗 组 鐵 胺 IN 缩 m » 竈 狀 血 管 舒 張 雨 » 爾 9 呼 吸 促 進 m » 鎮 咳 法 m η » 整 腸 m % 甲 狀 腺 抗 化 類 固 醇 m f 腎 上 腺 皮 質 素 9 泌 尿 生 殖 器 及 肛 門 用 保 護 m • 化 腰 性 疾 病 外 用 9 寄 生 性 皮 虜 疾 病 用 _ 9 m » 血 液 凝 固 阻 止 m * 習 酵 素 製 薄 » 耱 尿 病 m 等 » 痛 m 精 神 神 經 用 m > 局 律 神 經 用 劑 9 鎮 孿 劑 » 抗 m » 降 血 & m t 血 管 收 m 管 舒 張 m. > 利 鼸 劑 抗 甲 瀲 素 » 卵 胞 黄 m 激 素 寄 剤 9 糖 尿 病 藥 等 〇 這 些 蕖 物 宜 為 水 溶 性 成 物 之 ΡΗ» 整 為 6 ' -8 丨， 若 PH讕 整 為 3, - 6 丨. 埴 些 藥 物 使 用 0 . 00 11〜20重置％ β 必 要 時 也 可 加 紫 外 線 吸 加 m ο 例 如 紫 外 線 吸 收 _ 抗巴金森蘭，眼科用麵， ，強心_，降血面雨，血管收 末梢邋管鑛張_，循環器官用 痰雨，消化性《瘍治療麵，利 甲狀膝激索爾，麻藥，蛋白同 激素，男性瀲索，卵胞黄讎激 剤，外皮用殺》消毒爾，創傷 蕖，鎮痛-鑛癢-收敘-消炎雨 皮虜软化_,«蝕爾，維生素 惯性中毒用剤，痛風治療 尤宜催眠-鎮靜_，解热·消炎鎮 部麻醉_，«路肌襞弛两，自 巴金森剤，抗组鐵胺_，強心 劑，冠狀血管舒張薄，末梢血 狀膝檄素，麻藥，腎上腺皮質 生性皮虜疾病用劑，痛風治療 且若該藥物為酸性時，宜將組 藥物為_性時，宜将組成物之 可單猜或以2種以上之混合条 收_，抗氣化_，防腐雨等添 可為習知之對胺苯甲酸衍生物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂· -線· 本紙5艮尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6
21341B 五、發明説明（·τ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，鄰胺苯甲酸衍生物，柳酸衍生物，薰草素衍生物，胺 基酸衍生物，苯駢三唑衍生物，四唑衍生物，咪唑啉衍 物，嘧啶衍生物，二啤烷衍生物，呋喃衍生物，吡喃酮 衍生物，樺腦衍生物，核酸衍生物，尿囊素衍生物，菸 鹼酸衍生物，紫草素，或維生素Ββ衍生物等，尤宜二 苯甲酮衍生物，如2-羥基-4-甲氣二苯甲酮衍生物β 抗氣化劑可為如抗壤血酸，硬脂酸酯，抗壤血酸納， 生育酚（α-生育酚，/?-生育酚，y-生育酣，¢-生育 酚等之（1體义體，djl體）及其酯衍生物，去甲二氫癒創 木酸，二丁羥基甲苯，第三丁基氩醍五倍子酸酯（乙酯 ，丙酯，異戊酯等），1-氣-3-甲基-4-異丙苯及其他抗 氣化劑。 防腐劑可用苯甲酸，苯甲酸納，對羥苯甲酸乙酯，對 羥苯甲酸丙對羥苯甲酸丁 _等。 上述紫外線吸收劑或抗氣化劑可對各組成物全體100 重量％配合0.01〜5%,宜0.1〜1%。防腐劑可對全體 量1Q0重量％配合0.Q1〜5%宜0.Q5〜1%。 經濟部屮央標準沿爲工消"合作社印製 如上述所述，本發明之待徴為以經皮吸收性藥理活性 物質為有效成分，將水，醇，疏水性物質按待定比配合 而調整PH,可提高藥理活性物質之皮虜透過性。本發明 之經皮投予外用組成物可就此或加製藥上容許之習_第 三成分而當作外用製劑適用於經皮，必要時可配合紫外 線吸收劑，抗氣化劑，防腐劑。劑型可用如凝膠劑，凝 -7 - 各紙張尺度通用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 213413 A6 _B_6_ 五、發明説明（ \ 膠-霜劑，擦劑，氣溶謬爾，貯存型貼附劑，貼附劑等。 至於凝膠劑，本發明之凝腰劑乃與藥理活性物質一起 於凝暖基剤将本發明特欺之水，低烷酵及上述疏水性物 質（如軟脂酸十六酯，癸二酸二乙酯等）及公知之凝膠基 劑，例如選自凝膠化雨（如羧乙烯基聚合物，羥乙基繼 維素，羥丙基鐵維素，羧甲基織維素等）及中和劑（如三 乙醇胺，二異丙酵胺，HaOH等），界面活性剤（如三油酸 花揪釀，單油酸花楸醣，單硬脂酸花楸_，單月桂酸花 楸釀，聚氣乙烯十六醚，聚氣乙烯十二醚等）等之基劑 適當地配合，必要時配合抗氧化劑，紫外線吸收劑，防 腐劑而得本發明之凝謬劑。 其製造例為先於水加凝膠化劑來膨潤，另將藥理活性 物質在助溶劑適量溶解或懸浮，而溶在上述疏水性物質 與低烷醇之混合物，或與二醇類之三者之混合物後，办用 水膨潤之凝膠化劑，添加中和劑，調整為PH3〜8，得本 發明凝膠化劑。此製造例只為其示例，當可依公知或類 似方法及處理方製造。 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 次就凝膠-霜劑說明。本發明之凝膠-霜劑乃與藥理活性 物質一起於霜劑基劑將本發明待微之水，低烷醇及上述 疏水性物質及習知霜劑基劑，例如從白色凡士林，液態 石蟠，高脂肪酸酯類(如軟脂酸酯，十四酸酯，十二酸己 酯，異辛酸十六酯等），乳化劑（如聚氣乙烯烷醚，脂肪 酸酯等），凝膠化劑（如羧乙烯基聚合物，羥乙基纖維素 -8 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 經濟部屮央標準沿β工消t合作社印製 213413 A 6 _____B6_ 五、發明説明（7) ，羥丙基鑛維素，甲基繼錐素，羧甲基繼維素等），及 中和剤（如三乙酵胺，二異丙酵肢，NaOH>所邐出之基劑 適當地配合，必要時配合抗氣化劑，舍外線吸收繭，防 腐劑，得使用本發明之凝解-箱劑β 其製造例為先将离脂肪酸酯，高烷酵，乳化爾及上述 疏水性物質混合而加熱50〜l〇〇°C來溶爾後，加溶解或 懸浮於预先加热水中之防腐_，低烷酵及生理活性物質 。次冷卻為5(TC而加凝願化剤來充分分散後，加中和劑 而諝整為PH4〜8,得本發明凝騮-箱此製造例也僅 為示例，當然可依公知或類似方法及處方來製造。 次就擦劑説明》用本發明之擦劑可於低烷醇類（如乙 酵，異丙酵等），水，疏水性物質（如軟脂酸十六酯，癸 二酸二乙酯等）中加藥理活性物質，必要時再加紫外線 吸收劑，抗氣化劑，防腐则而得本發明之擦薄I。必要時 尚可配合調整PH之中和劑，或甲基纗維素，羧乙播基聚 合物，羥丙基纖維素等增拈劑β此裂造例也僅為其示例 ,當然可依習知或類似方法及處方來#造。 次就氣溶膠製劑說明。用本發明之氣溶膠製劑可於低 烷醇（如乙醇，異丙醇等），疏水性物質（如軟脂酸十六 酯，癸二酸二乙酯等）及水中加藥理活性物質，必要時 又将如滑石等無機物質，紫外線吸收劑，抗氣化劑，防 腐劑，二甲醚等與LPG在加壓下充镇在氣溶膠容器而得 本發明氣溶謬劑。此製造例也僅為其示例，當然可依習 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中Η B家«準(CNS)甲4規格(210><297公藿) A 6 B6 五、發明説明（《 ) 知或類似方法及處方來裂造。 次就貼附劑說明。用本發明之貼附劑可於低烷酵（如 乙酵，異丙酵），水溶性多羥酵，水，離子性不飽和單 體，甲基丙烯酸酯及交連成分中加疏水性物質（如軟脂 酸十六酯，癸二酸二乙酵等）及_理活性成分，必要時 配合抗氣化劑及防腐劑，在聚合引發劑之存在下聚合交 連而得用本發明之阽附劑〇此製造例也僅為其示例，當 然可依習知或類似方法及處方來製造^ 最後就貯存型阽附劑說明。用於此貯存型阽附劑之貯 存部之組成可用藥理活性物質與用本組成物及本發明之 上述凝膠劑，凝膠·霜劑，擦劑等組成。所用控制膜為多 孔膜或高分子膜，可用如聚乙烯，聚丙烯，聚甲基丙烯 酸酯，聚胺甲酸酯，聚酯，聚乙烯醇-乙烯共聚物，聚乙 烯醇，聚氣乙烯，聚醛胺，乙烯-甲基丙烯酸或乙烯-丙 烯酸共聚物。支持體可用聚丙烯，聚酯，聚二氛乙烯， 聚丙烯，聚胺甲酸酯，乙烯-乙酸乙酯共聚合物，布， 經濟部中央標準沿OC工消费合作社印Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不織布等。支持體貯存部介多孔膜或高分子膜而在與皮 虜接觸面有粘著層之情形及皆無之情形，若設粘著層時 ，粘著層之組成為由含藥理活性物質之粘著組成所構成 β若無粘著層時，在為放出面之多孔膜或高分子膜之外 側設不含該藥理活性物質之粘著劑之基劑而成之粘箸層 ，即可得用本發明之製劑β此製造例也僅為其示例，當 然可依習知或類似方法及處方來製造。 -1 0 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CHS)甲4規格(210乂 297公货) 213413 A 6 B6
經濟部中央標準局只工消费合作社印M 五、發明説明（9 ) 〔作用〕 本發明之由藥理活性物質，疏水性物質，水及低烷酵 而成而被PH諝整之組成物，若與水及乙酵之二成分混液 中溶解藥物者之皮虜透過性相較，吸收促進效果極大， 對經皮吸收性低之藥物也能提高吸收性至無實用上之問 題之程度。 〔實施例〕 本發明之有效性乃由從含有種種疏水性物質之外用組 成物介裸鼠皮慮透過各種藥物予以比較之下列實施例之結 果來具體説明，但本發明並不限於此。 實施例 經皮吸收促進效果 調査藥物之經皮吸收促進效果之試料液乃對預先將水 及乙醇分別按60:40容童％之配比調製之混液95重量％, 加5重量％各種疏水性物質而充分混合之溶液中，加如 下表1¾藥物之飽和量而在37°C溶解來調製。 藥物之透過性乃將雌裸鼠之腹側部摘出皮虜挾在横型 2腔槽，在角質層側之槽注入試料液2.7b1,而在真皮 侧之槽注入生理食鹽水2.7ml,將從供給槽側至受容槽 側之在37 °C之如下表1所示藥物之透過量經時地調査。 藥物之定量乃用HPLC進行。結果如表1。 -11- 本紙張尺度逍用中B困家搮準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 3 4J. 4 3 X 2 修正少82*8、-補充，
AB 五、發明説明0。) 經濟部屮央標準·心只工消设合作社印驭 表1 實施例 藥物 疏水性物質 促進率* · ΡΗ 1 鹽酸 Clonidine 對照液” 1 5.2 2 It 丁羥基甲氣苯 246 // 3 " 氛甲酚 163 " 4 N 軟脂酸十六酯 155 // 5 Η 桂皮酸甲酯 90 " 6 " 癸二酸二乙酯 61 // 7 If 倍半油酸花揪醏 40 " 8 II 單硬脂酸聚乙二醇 20 // 9 鹽酸 Flunarizine 對照液β 1 5.8 10 If 丁羥基甲氣苯 11 11 11 氛甲酚 6 // 12 " 軟脂酸十六酯 7 tf 13 Μ 桂皮酸甲酯 5 // 14 It 癸二酸二乙酯 4 ": 15 " 倍半油酸花楸賭 2 // 16 II 單硬脂酸聚乙二醇 1 // 17 甲横酸Pridinol 對照液** 1 5.3 18 丁羥基甲氣苯 159 // 19 氛甲酚 95 // 20 軟脂酸十六酯 92 // 21 桂皮酸甲酯 51 ft 22 癸二酸二乙酯 34 " 23 倍半油酸花揪醣 23 " 24 單硬脂酸聚乙二醇 11 ,, 25 鹽酸嗎啡 對照液" 1 5.0 26 " 丁羥基甲氧苯 258 // 27 Μ 氛甲酚 174 // 28 t| 軟脂酸十六酯 168 // 29 ” 桂皮酸甲酯 93 " 30 If 癸二酸二乙酯 63 // 31 " 倍半油酸花揪釀 43 " 32 " 單硬脂酸聚乙二醇 20 " 本紙张尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填篇本頁) 裝：：訂：：線. 13 2 3 •年 2 Β.ΐ充 ^" -彳 ΛΒ 五、發明説明（Ό 經濟部屮央標準而只工消货合作社印驭 表1 (鑲） 寅施例 藥物 疏水性物質 促進率** *· ΡΗ 33 酮普芬 對照液** 1 6.0 34 " 丁羥基甲氣苯 53 " 35 氛甲酚 36 " 36 Η 軟脂酸十六酯 35 // 37 桂皮酸甲酯 19 " 38 癸二酸二乙酯 13 // 39 " 倍半油酸花揪醏 9 // 40 It 單硬脂酸聚乙二醇 4 // 41 甲礎酸 Betahistine 對照液# 1 4.6 42 Μ 丁羥基甲氣苯 7 // 43 氣甲酚 174 // 44 軟脂酸十六酯 46 " 45 桂皮酸甲酯 26 " 46 癸二酸二乙酯 17 // 47 Μ 倍半油酸花揪醏 12 // 48 II 單硬脂酸聚乙二醇 6 // -13- 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 修正 82. 4. 本年月補充 Α6 Β6 五、發明説明（） * :在水/乙醇（60/40容量％)溶液之藥物之皮虜透過 性試驗結果 *** :在各試料液之將藥物之最大透過速度除以在對照 液之最大透過速度之比 為證實本發明組成物之諝節PH之有效性，以酮普芬為 酸性藥物之代表，以Pindolol為驗性藥物之代表，將本 發明組成物中水之部分以缓衝液變化pH，以測定對裸鼠 皮虜之透過性。 先將對各所定pH之缓衝液（Bronsted之廣域缓衝液） 及乙醇分別按60重量％，40重量％之配比調製之混液95 重量％ *加本發明吸收促進成分丁裡基甲氧苯5重量％ 而充分混合而成之溶液中，按如第2表所示之配合使藥 物為飽和量未作成各試料溶液。 次將從雌裸鼠之腹側部摘出之皮虜仿實施例卜41及比 較例1〜6测定皮虜透過性。其結果如第2表。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. *ΤΓ. 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 14 213413 修正纪4. L」 本年 β曰丨補充 A6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 第2表 施 例 藥理活性物質 疏 水 性 物 質 pH 經皮吸收 促進率 4 9 _ 普 芬 丁 η 基 甲 氣 苯 3 . 0 1 50 酮 普 芬 丁 η 基 甲 氣 苯 3 . 6 1 5 1 _ 普 芬 丁 m 基 甲 氧 苯 3 . 9 1 52 酮 普 芬 丁 羥 基 甲 氣 苯 5 . Θ 2 53 酮 普 芬 丁 η 基 甲 氧 苯 5 . 7 10 54 酮 普 芬 丁 η 基 甲 氧 苯 6 . 8 20 55 酮 普 芬 丁 η 基 甲 氣 苯 7 . 4 47 56 酮 普 芬 丁 羥 基 甲 氣 苯 8 . 4 69 57 Pin do 1 0 1 丁 η 基 甲 氧 苯 3 . 0 26 58 Pin do 1 ο 1 丁 m 基 甲 氣 苯 4 . 0 22 59 Pin do 1 ο 1 丁 η 基 甲 氧 苯 5 . 0 20 60 Pin do 1 ο 1 丁 m 基 甲 氧 苯 6 . Θ 19 61 Pin d ο 1 ο 1 丁 η 基 甲 氣 苯 7 . 0 15 62 Pin do 1 ο 1 丁 η 基 甲 氣 苯 8 . 0 6 63 Pin do 1 ο 1 丁 m 基 甲 氣 苯 9 . 0 2 64 Pin do 1 ο 1 丁 η 基 甲 氣 苯 10 . 0 2 如 第 2表所 示 ，本發 明 組 成 物 當 藥物為 酸 性時，使1 驗 性 (具體 而 言為p Η 6 - 8) 1 •當藥物 為鹼性時，使Pi 酸性（具體而言為PH3-6)如此以緩衝液調節即可更加促 進吸收。 -14 牡- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ，ΤΓ. .線. 213413
A6 B6 五、發明説明（ ,收經頗 質吸之上 物之的業 性著目産 水顯為藥 疏有收醫 ,具吸在 質因皮 ， 物物經獻 性成之貢 活組物之 理之藥大 藥整性很 之諏收有 明PH吸發 發經難開 本之以之 r-Λ由成對劑 果，而故製 效述醇，用 之所烷用外 。 明上低作予用 發如及進投有 C 水促皮為 . - f. ------------------------裝------，玎-----,0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 木紙張又跨i南用中圃固玄檍進（CNS)甲4祁谂X川7父祭）