JPS5948413A - クリダナクを含有する消炎鎮痛外用剤 - Google Patents
クリダナクを含有する消炎鎮痛外用剤Info
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- JPS5948413A JPS5948413A JP57158938A JP15893882A JPS5948413A JP S5948413 A JPS5948413 A JP S5948413A JP 57158938 A JP57158938 A JP 57158938A JP 15893882 A JP15893882 A JP 15893882A JP S5948413 A JPS5948413 A JP S5948413A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬効成分としてクリダナクを含有する外用剤に
関する。
関する。
クリダナクすなわち６−クロル−５−シクロヘキシルイ
ンダン−１−カルボン酸は優れた抗炎症作用および鎮痛
作用を有しており内服消炎鎮痛剤として使用されて来た
が、その外用剤は末だ知られていない。
ンダン−１−カルボン酸は優れた抗炎症作用および鎮痛
作用を有しており内服消炎鎮痛剤として使用されて来た
が、その外用剤は末だ知られていない。
一般に、外皮は薬物などの外来有機化合物の透過や吸収
に対して大きな障壁となり、内服剤として消化管壁から
良く吸収される薬物であっても、外皮から吸収されると
は限らない。外皮から生体内に吸収される薬物の絶対量
は消化管吸収量と比較して極めて少ないため、外用剤で
は経口剤に比しはるかに商用′ｒ；トの薬物を投与する
必要があった。
に対して大きな障壁となり、内服剤として消化管壁から
良く吸収される薬物であっても、外皮から吸収されると
は限らない。外皮から生体内に吸収される薬物の絶対量
は消化管吸収量と比較して極めて少ないため、外用剤で
は経口剤に比しはるかに商用′ｒ；トの薬物を投与する
必要があった。
本発明者らは、経皮吸収性が未知のクリダナクを薬効成
分とする外用剤の研究・開発にあたって、上述の問題点
を念頭に霞き種々の検討を重ねた結果、クリダナクまた
はその薬理学的に許容される塩をゲル基剤中に配合する
ことにより、これを外皮投与した場合に薬効成分の優れ
た経皮吸収性および組織侵達性を有し、かり従来の非ス
テロイド性消炎鎮痛剤と比較して１／１０程度の少ない
薬効成分量で有効組織内【、“４度を長時間にわたって
維持し、優れた効果を発揮することを見い出し、本発明
を完成させるに到った、すなわち本発明は薬効成分とし
てクリダナクまたはその薬理学的に許容される塩０，０
：５〜１．５重量％をゲル基剤中に含有せしめてなる消
炎鎮痛外用剤である。
分とする外用剤の研究・開発にあたって、上述の問題点
を念頭に霞き種々の検討を重ねた結果、クリダナクまた
はその薬理学的に許容される塩をゲル基剤中に配合する
ことにより、これを外皮投与した場合に薬効成分の優れ
た経皮吸収性および組織侵達性を有し、かり従来の非ス
テロイド性消炎鎮痛剤と比較して１／１０程度の少ない
薬効成分量で有効組織内【、“４度を長時間にわたって
維持し、優れた効果を発揮することを見い出し、本発明
を完成させるに到った、すなわち本発明は薬効成分とし
てクリダナクまたはその薬理学的に許容される塩０，０
：５〜１．５重量％をゲル基剤中に含有せしめてなる消
炎鎮痛外用剤である。
上記クリダナクの薬理学的に許容される塩として、例え
ばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩の他、ア
ルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、有機アミンと
の塩が挙げられる。
ばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩の他、ア
ルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、有機アミンと
の塩が挙げられる。
クリダナクまたはその薬理学的に許容される塩は外用剤
中クリダナクとして０．０３〜１．５重量％、好ましく
は０．０５〜１刀重量％配合される。また、上記ゲル基
剤として、クリダナクまたはその薬理学的に許容される
塩を製剤的に安定に保持し、かつ適用にあたって薬効成
分を放出し得る、全体がゲル状を呈する基剤が用いられ
、例えばゲル化剤、中和剤、溶解剤ないし溶解補助剤、
吸収促進剤および水から成る基剤成分の群から選択され
た配合物が挙げられる。
中クリダナクとして０．０３〜１．５重量％、好ましく
は０．０５〜１刀重量％配合される。また、上記ゲル基
剤として、クリダナクまたはその薬理学的に許容される
塩を製剤的に安定に保持し、かつ適用にあたって薬効成
分を放出し得る、全体がゲル状を呈する基剤が用いられ
、例えばゲル化剤、中和剤、溶解剤ないし溶解補助剤、
吸収促進剤および水から成る基剤成分の群から選択され
た配合物が挙げられる。
さらに、本発明の好ましい一実施態様と１−（、該ゲル
基剤がゲル化剤０．５〜５刀重量％＋ 「１１Ａ：１１
剤０．３〜４．０重量％、溶解剤ないし溶解補助剤３０
〜６０重量％、吸収促進剤０．３〜１０重量％および水
３５〜６５重量％の配合物である消炎鎮痛外用剤が拳げ
られる、 」二記溶解剤１５Ｃいし溶解補助剤としては、具体的に
はグリ］−ル類（ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール等） ＋ 低Ｌｉアルコール（エタノール、変
性エタノール、インプ１コバノール等）、炭酸プロピレ
ン等が誉げられ、これらを最終濃度が：う０〜６０重量
％、好ましくは３５〜５０重量％配合することによって
その目的が達成される。
基剤がゲル化剤０．５〜５刀重量％＋ 「１１Ａ：１１
剤０．３〜４．０重量％、溶解剤ないし溶解補助剤３０
〜６０重量％、吸収促進剤０．３〜１０重量％および水
３５〜６５重量％の配合物である消炎鎮痛外用剤が拳げ
られる、 」二記溶解剤１５Ｃいし溶解補助剤としては、具体的に
はグリ］−ル類（ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール等） ＋ 低Ｌｉアルコール（エタノール、変
性エタノール、インプ１コバノール等）、炭酸プロピレ
ン等が誉げられ、これらを最終濃度が：う０〜６０重量
％、好ましくは３５〜５０重量％配合することによって
その目的が達成される。
上記ゲル化剤としては、アルコール−水系で・ゲル化す
るポリマー、例えばカルボギシピニルボリマーであるハ
イピスワコ−１，０３、１［、） ４またはＩＯ２［商
品名、和光純蘂工業（！ｉ＞製の架橋型アクリル酸ポリ
マー：昭和５１年同社元行のデクニカル・ブレティン（
Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌ、１ｅｔｊ、ｎ ）＋ハイ
ビスワコー に記載〕、およびカルボボール９３４．９
４０または９４１〔商品名、グツドリッチケミカル社製
：昭和４６年薬事日１社発行の“化粧品原料基戸−第１
版−迫補注解″第５８〜６６頁に記載〕、セルロース誘
導体（ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース等）、アルギン酸フロピレンゲリコールエス
テル等が挙げられる。これらのゲル化剤はその最終濃度
が０．５〜５刀Ｍ景％、好ましくは１．０〜３．０重量
％配合するのが良い。
るポリマー、例えばカルボギシピニルボリマーであるハ
イピスワコ−１，０３、１［、） ４またはＩＯ２［商
品名、和光純蘂工業（！ｉ＞製の架橋型アクリル酸ポリ
マー：昭和５１年同社元行のデクニカル・ブレティン（
Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌ、１ｅｔｊ、ｎ ）＋ハイ
ビスワコー に記載〕、およびカルボボール９３４．９
４０または９４１〔商品名、グツドリッチケミカル社製
：昭和４６年薬事日１社発行の“化粧品原料基戸−第１
版−迫補注解″第５８〜６６頁に記載〕、セルロース誘
導体（ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース等）、アルギン酸フロピレンゲリコールエス
テル等が挙げられる。これらのゲル化剤はその最終濃度
が０．５〜５刀Ｍ景％、好ましくは１．０〜３．０重量
％配合するのが良い。
中和剤はゲル化剤を中和するためのもので、例えば有機
アミン類、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ停が用いられるが、好ましくは有機アミン
が使用され、その例としてジイソプロパツールアミン、
トリエタノールアミン、アンモニアが挙げられる。この
様な中和剤は本発明外用剤全体の川が中性附近、好まし
くはｆ４１５．５〜Ｂ、ＯＫなるように添加され、その
最終濃度として０．３〜４．０３ｉ量％、好ましくは０
．５〜２．５重量％配合される。
アミン類、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ停が用いられるが、好ましくは有機アミン
が使用され、その例としてジイソプロパツールアミン、
トリエタノールアミン、アンモニアが挙げられる。この
様な中和剤は本発明外用剤全体の川が中性附近、好まし
くはｆ４１５．５〜Ｂ、ＯＫなるように添加され、その
最終濃度として０．３〜４．０３ｉ量％、好ましくは０
．５〜２．５重量％配合される。
上記吸収促進剤としてアジピン酸ジイソグ口ビル、ジエ
チル・セバケート、オクチルドデンル・ミリスデート、
エチル・ラウレート等のモノマフこはジカルボン酸アル
キル チル酸またはその」μ，アゾン（商品名，ネルソン・リ
ザーヂ・アンド・デブロプメント社製）。
チル・セバケート、オクチルドデンル・ミリスデート、
エチル・ラウレート等のモノマフこはジカルボン酸アル
キル チル酸またはその」μ，アゾン（商品名，ネルソン・リ
ザーヂ・アンド・デブロプメント社製）。
尿素等が使用される。これらの吸収促進剤をその最終ε
゛．”１度が０．３−１ ０重量％，好まｌ， ＜は０
．５〜５刀重景％配合することによって有効成分の吸収
が促進される。
゛．”１度が０．３−１ ０重量％，好まｌ， ＜は０
．５〜５刀重景％配合することによって有効成分の吸収
が促進される。
これらの基剤成分に加えて、必要に応じてメントール、
カンファーなどの香料を添加することができる。また、
クリダナク以外の薬効成分としてサリチル酸メチル、サ
リチルｒｌＩ′２グリコール等の他の消炎鎮痛剤，トウ
ガラシエキス等の温熱刺激剤，アロエエキスなどの生４
に成分を配合することもできる。
カンファーなどの香料を添加することができる。また、
クリダナク以外の薬効成分としてサリチル酸メチル、サ
リチルｒｌＩ′２グリコール等の他の消炎鎮痛剤，トウ
ガラシエキス等の温熱刺激剤，アロエエキスなどの生４
に成分を配合することもできる。
本発明外用剤を！ｌＬ！！造するには、例えば水に膨潤
させたゲル化剤中に、先ずクリダノ−りまたはその塩を
溶解剤および吸収促進剤の温合物に！ｌ！５濁ないし溶
解したものを添加し攪拌し、次いで、これに中和剤を水
に溶解したものを加えた後、攪拌しながら全体をゲル化
する方法が採用される。
させたゲル化剤中に、先ずクリダノ−りまたはその塩を
溶解剤および吸収促進剤の温合物に！ｌ！５濁ないし溶
解したものを添加し攪拌し、次いで、これに中和剤を水
に溶解したものを加えた後、攪拌しながら全体をゲル化
する方法が採用される。
ここで得られた本発明外用剤は皮膚に対する刺激性が少
なく、ベトつかず使用感の良いものであり、また長期間
の保存ならびに苛酷試駆にも耐え得る高い安定性を示す
製剤である。本発明外用剤の投与対象は人、犬、馬、ラ
ット、マウス、ウサギ、ザルなどの哺乳動物の疾患であ
り、例えば人のリウマチ、変形性関節症、腰痛症、肺炎
、鍵鞘炎、肩関節周囲炎、各種外傷性および非外傷性の
急性炎症、痛風時の痛み等に対して使用される。その投
与量は症状および疾患部位などに応じて適宜増減される
が、例えば整形外科領域でその治癒が困カＩＬとされる
変形性膝関節症に対して、クリダナク０．５重量％含有
の本発明外用剤を１回１．０〜１．５ｇを成人１８尚た
り２〜４回、連続２週間背部に塗布される。本治療実験
では８０％以上の高い有効率が得られブこ。
なく、ベトつかず使用感の良いものであり、また長期間
の保存ならびに苛酷試駆にも耐え得る高い安定性を示す
製剤である。本発明外用剤の投与対象は人、犬、馬、ラ
ット、マウス、ウサギ、ザルなどの哺乳動物の疾患であ
り、例えば人のリウマチ、変形性関節症、腰痛症、肺炎
、鍵鞘炎、肩関節周囲炎、各種外傷性および非外傷性の
急性炎症、痛風時の痛み等に対して使用される。その投
与量は症状および疾患部位などに応じて適宜増減される
が、例えば整形外科領域でその治癒が困カＩＬとされる
変形性膝関節症に対して、クリダナク０．５重量％含有
の本発明外用剤を１回１．０〜１．５ｇを成人１８尚た
り２〜４回、連続２週間背部に塗布される。本治療実験
では８０％以上の高い有効率が得られブこ。
次に、本発明の消炎鎮痛外用剤について、実施例ならび
に各種の試験結果を示すことによって、さらに詳１（（
１に本発明を説明する。第１表に本発明外用剤の処方例
を示す。なお、参考例は試験の対照に用いた製剤に関す
る例であり、試験例は実施例で得られた本発明消炎鎮痛
外用剤の有用性の説明を行なった例を示１．たものであ
る。
に各種の試験結果を示すことによって、さらに詳１（（
１に本発明を説明する。第１表に本発明外用剤の処方例
を示す。なお、参考例は試験の対照に用いた製剤に関す
る例であり、試験例は実施例で得られた本発明消炎鎮痛
外用剤の有用性の説明を行なった例を示１．たものであ
る。
実施例１
第１表の処方岐従い、■ハイビスフコ−１０４Ｊ？よび
ＨＥＣを水３１） ｇに膨潤させた。（’ｒ）クリダナ
クをＢＧ、ＤＩＰＡおよびエタノールの混合物に溶解し
た。０．ノ上記（’ｊ） Ｋ■を加え、完全に水和され
るまで攪拌した。■水ｌｏｇＫ溶かしたＩ’ｌｌ Ｉ
Ａを上記（υに添加した後、残量の水を加えて全体が均
一と７．Ｃるまで攪拌し目的の外用剤を得た〔水剤を（
Ａ、）とする〕。
ＨＥＣを水３１） ｇに膨潤させた。（’ｒ）クリダナ
クをＢＧ、ＤＩＰＡおよびエタノールの混合物に溶解し
た。０．ノ上記（’ｊ） Ｋ■を加え、完全に水和され
るまで攪拌した。■水ｌｏｇＫ溶かしたＩ’ｌｌ Ｉ
Ａを上記（υに添加した後、残量の水を加えて全体が均
一と７．Ｃるまで攪拌し目的の外用剤を得た〔水剤を（
Ａ、）とする〕。
実施例２
第１表の処方に従いＮ ＨＥＣを用いない以外は実施例
１と同様の方法によって目的の外用剤を得た〔水剤を（
Ｂ）とする〕。
１と同様の方法によって目的の外用剤を得た〔水剤を（
Ｂ）とする〕。
実施例３
ｆｔ１表の処方に従い、■ハイビスラ：ｆｆ−１０４を
水３０ｇに膨潤させた。■クリグナクをＰＧおよびエタ
ノールの混合物に溶解した。■上記（１）に■を加え、
完全に水和されるまで攪拌した。ｃ）ＤＩＡを水１０ｇ
に溶かしたものを上記■に加えた後、残量の水を加えて
全体が均一となるまで攪拌し目的の外用剤を得た〔水剤
を特徴とする特許実施禍４ 第１表の処方に従い、ＢＧの替りにＰＧを用いた以外は
実施例１と同様の方法によって目的の外用剤を得た〔基
剤を（Ｄ）とする〕。
水３０ｇに膨潤させた。■クリグナクをＰＧおよびエタ
ノールの混合物に溶解した。■上記（１）に■を加え、
完全に水和されるまで攪拌した。ｃ）ＤＩＡを水１０ｇ
に溶かしたものを上記■に加えた後、残量の水を加えて
全体が均一となるまで攪拌し目的の外用剤を得た〔水剤
を特徴とする特許実施禍４ 第１表の処方に従い、ＢＧの替りにＰＧを用いた以外は
実施例１と同様の方法によって目的の外用剤を得た〔基
剤を（Ｄ）とする〕。
実施例５
第１表の処方に従い、ＢＧの替りにＰＧを用いた以外は
実施例１と同様の方法によって目的の外用剤を得た〔基
剤を（Ｅ）とする〕。
実施例１と同様の方法によって目的の外用剤を得た〔基
剤を（Ｅ）とする〕。
実施例６
第１表の処方に従い、実施例３と同様の方法によって目
的の外用剤を得た〔基剤を（Ｆ）とする〕。
的の外用剤を得た〔基剤を（Ｆ）とする〕。
実施例７
第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法によって目
的の外用剤を得た〔基剤を（Ｇ）とする〕。
的の外用剤を得た〔基剤を（Ｇ）とする〕。
実施例８
第１表の処方に従い、実施例３と同様の方法によって目
的の外用剤を得た〔基剤を（［■）とする〕。
的の外用剤を得た〔基剤を（［■）とする〕。
実施例９
第１表の処方に従い、クリダナク含Ｉｄ、が異７′える
以外は実施例５と同様の方法によって目的の外用剤を得
た〔基剤を（Ｉ）とする〕。
以外は実施例５と同様の方法によって目的の外用剤を得
た〔基剤を（Ｉ）とする〕。
参参考例
クリダナク０．５ｇを策士改正日本薬局方（以ド「日周
Ｘ」と略称する）の処方および製造法に従って製した吸
水軟膏に均一に分散し、全体をｌｎ０ｇとした〔基剤を
（イ）とする〕。ここで、吸水軟膏の処方は次の通り：
白色ワセリン４０ｇ、セタノール１８ｇ、セスキオレイ
ン酸ソルビタン５ｇ、ラウロマクロゴール０．５ｇ 、
ノシラオキシ安息香酸エチル０．１ｇ、バラオキシ安息
香酸ブチル０．」ｇおよび全量を１００ｇとするに十分
な精製水。
Ｘ」と略称する）の処方および製造法に従って製した吸
水軟膏に均一に分散し、全体をｌｎ０ｇとした〔基剤を
（イ）とする〕。ここで、吸水軟膏の処方は次の通り：
白色ワセリン４０ｇ、セタノール１８ｇ、セスキオレイ
ン酸ソルビタン５ｇ、ラウロマクロゴール０．５ｇ 、
ノシラオキシ安息香酸エチル０．１ｇ、バラオキシ安息
香酸ブチル０．」ｇおよび全量を１００ｇとするに十分
な精製水。
参考例２
市販の１％インドメタシン軟’１３’ ［商品名：イ、
ドメシンコーワゲル、興和■〕〔基剤を（１コ）とする
〕。
ドメシンコーワゲル、興和■〕〔基剤を（１コ）とする
〕。
参参考例
市販の５％プフエキサマッククリーム〔商標名二アンダ
ーム１日本しダリー■〕〔基剤を（ハ）とする〕。
ーム１日本しダリー■〕〔基剤を（ハ）とする〕。
参考例４
クリダナク１ｇをアラビアゴム液に均一に懸濁し、全体
の量を１００ｇとした〔基剤を（ニ）とする〕。
の量を１００ｇとした〔基剤を（ニ）とする〕。
なお、本剤は経口投与剤として用いた。
参考例５
実施例５の処方中からクリダナクを除いたも、のを実施
例５記載の方法に従って製した〔基剤を（ホ）とする〕
。
例５記載の方法に従って製した〔基剤を（ホ）とする〕
。
試験例１ 安定性試験
実施例１．実施例５および参考例１で得られた製剤Ｃ（
Ａ） 、 （Ｅ）および（イ）を金属チューブまたはラ
ミネートチューブに充ｊ＠ ｌ、たものを温度４（１υ
て湿度７５％および９０％の条件下に６０Ｈ間保存した
後、内容物を取り出し、その外観・性状の変化ならびに
クリダナク含［１１：につい゛Ｃ試験シ２、下記の結果
を得た。なお、クリダナクの定量は、各製剤を一定量取
り出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
って、抽出液中のクリダナク含量を検沿線より求めた。
Ａ） 、 （Ｅ）および（イ）を金属チューブまたはラ
ミネートチューブに充ｊ＠ ｌ、たものを温度４（１υ
て湿度７５％および９０％の条件下に６０Ｈ間保存した
後、内容物を取り出し、その外観・性状の変化ならびに
クリダナク含［１１：につい゛Ｃ試験シ２、下記の結果
を得た。なお、クリダナクの定量は、各製剤を一定量取
り出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
って、抽出液中のクリダナク含量を検沿線より求めた。
なお、Ｉ［Ｐ Ｌ Ｃの測定法は次の通り：Ｗａｔｅｒ
ｓ社製Ａ Ｌ Ｃ２００−６（１（１（１型装置を使用
し、カラムはμＢｏｎｄａｐａ、ｋ ’Ｃｘ８．移動相
はＭ／１６０ ＫＨ、ＰＯ，を含有する８０％ア七トニ
トリル溶液を用い、流量は１．５ ｍＬ／ｍｊｒｌで、
検１［口まｔＪＶ（２ｅ４ｎｍ）で行なった（検出器−
日本分光製ＵＶＩＤＥＣ１００−［）。温度は室温。こ
のよう／、ｃＩＩ■〕ＬＣ条件で、抽出液１０μｉをそ
のまま注入することによってクリダナク含量を定量し・
た。
ｓ社製Ａ Ｌ Ｃ２００−６（１（１（１型装置を使用
し、カラムはμＢｏｎｄａｐａ、ｋ ’Ｃｘ８．移動相
はＭ／１６０ ＫＨ、ＰＯ，を含有する８０％ア七トニ
トリル溶液を用い、流量は１．５ ｍＬ／ｍｊｒｌで、
検１［口まｔＪＶ（２ｅ４ｎｍ）で行なった（検出器−
日本分光製ＵＶＩＤＥＣ１００−［）。温度は室温。こ
のよう／、ｃＩＩ■〕ＬＣ条件で、抽出液１０μｉをそ
のまま注入することによってクリダナク含量を定量し・
た。
ｉｌ＋ 外観・性状二本発明のゲル状外用剤Ｃ（Ａ）
＊、−よび（Ｅ）〕は外観・性状共全く変化はみられ
ないが、製剤（イ）は基剤の措成成分が経時的に分離し
、その均質性を完全に失なったものに変化した。
＊、−よび（Ｅ）〕は外観・性状共全く変化はみられ
ないが、製剤（イ）は基剤の措成成分が経時的に分離し
、その均質性を完全に失なったものに変化した。
１２） 始めに処方された量に対する百分率で表わし
たクリダナク含量： （Ａ） ９８．８％ （Ｅ）９８．９％ （イ）９８．３％ このようにクリダナクは各基剤中に安定に保持されるが
、対照外用剤（イ）は基剤の安定性に問題があり、以後
の試験例では用いｔ（いこととした。
たクリダナク含量： （Ａ） ９８．８％ （Ｅ）９８．９％ （イ）９８．３％ このようにクリダナクは各基剤中に安定に保持されるが
、対照外用剤（イ）は基剤の安定性に問題があり、以後
の試験例では用いｔ（いこととした。
試験例２ 血管透過性九進抑制試験
Ｓ／ｃ−８Ｄ系雄性ラット（体重１７０〜２１０ｇ 、
１群８匹）の背部抜毛を剪毛し、１２ｃｉ（３Ｘ４の）
の面積内に０．１％λ−カラゲニン溶液Ｑ、１ｍｌを皮
肉注射し、続いて本発明外用剤〔（Ａ）および（Ｅ）〕
および対照外用剤〔（ロ）、（）・）および（ホ）〕各
３００哨を１２ｃ＋＋！（３Ｘ４ｃｍ）の面積に塗布し
た。
１群８匹）の背部抜毛を剪毛し、１２ｃｉ（３Ｘ４の）
の面積内に０．１％λ−カラゲニン溶液Ｑ、１ｍｌを皮
肉注射し、続いて本発明外用剤〔（Ａ）および（Ｅ）〕
および対照外用剤〔（ロ）、（）・）および（ホ）〕各
３００哨を１２ｃ＋＋！（３Ｘ４ｃｍ）の面積に塗布し
た。
その直後に０．５％ボンタミン・スカイブルーを尾静脈
より注射し、その３時間後に漏出した色素面積（長径×
短径）を計測した。その結果を第１図に示す。
より注射し、その３時間後に漏出した色素面積（長径×
短径）を計測した。その結果を第１図に示す。
ここで、本発明外用剤はより少／、Ｃい薬効成分含量で
、その抑制作用は対照外用剤」、リイ）強い傾向にある
ことが示された。
、その抑制作用は対照外用剤」、リイ）強い傾向にある
ことが示された。
試験例３ 肉芽のう（Ｇｒａｎｕｌｏｍａ、 Ｐｏｕｃ
ｈ ）法Ｓ／！ｃ７ＳＤ系ＭＬ性ラット（体重１８０〜
２００ｇ。
ｈ ）法Ｓ／！ｃ７ＳＤ系ＭＬ性ラット（体重１８０〜
２００ｇ。
１群７〜１０匹）の背部抜毛を剪毛し、背部皮下に空気
２５ ｍｌ 、さらにクロトン油Ｑ、 ５ ｍｌを注入
した。４８時間後に空気を除き、ポーヂ上１２−（３Ｘ
４ＣＩＴ＋）の面積に被験外用剤〔本発明外用剤（Ｄ）
および（Ｅ）の各２００■をＩＥ１〕回、了Ｙたは対照
外用剤（ロ）および（ホ）の各２００■を１日２回〕を
５日間連続塗布、あるいは懸濁液剤（ニ）をクリダナク
投与量がＩＮ／ｋｇとなる様に１１４１回経口投与した
。最終塗布（または経口膜力）の翌日に体重測定後層殺
し、浸出液量の測定と共に副腎、牌臓および胸腺の各Ｎ
量を測定し、また胃腸障害の有無を観察した。その結果
を第２図および第２表に表わす。
２５ ｍｌ 、さらにクロトン油Ｑ、 ５ ｍｌを注入
した。４８時間後に空気を除き、ポーヂ上１２−（３Ｘ
４ＣＩＴ＋）の面積に被験外用剤〔本発明外用剤（Ｄ）
および（Ｅ）の各２００■をＩＥ１〕回、了Ｙたは対照
外用剤（ロ）および（ホ）の各２００■を１日２回〕を
５日間連続塗布、あるいは懸濁液剤（ニ）をクリダナク
投与量がＩＮ／ｋｇとなる様に１１４１回経口投与した
。最終塗布（または経口膜力）の翌日に体重測定後層殺
し、浸出液量の測定と共に副腎、牌臓および胸腺の各Ｎ
量を測定し、また胃腸障害の有無を観察した。その結果
を第２図および第２表に表わす。
ここで第２図および第２表から理解されるように、本発
明外用剤は低濃度で、かつ少ない塗布回数で優れた効果
を示す。すなわち、上記の投与群のなかでは本発明外用
剤のみがコントロールに対して有意の差を示した。さら
に第２表に示すように、臓器重量の測定、胃・腸の剖検
等の結果、経口投与群のなかに胃腸障害が見られた他は
、特記すべき異常は観察されなかった。このことは本発
明外用剤はその経口剤と比較して副作用（まれに消化器
障害を起こすこと等）無く薬効を表わすことを示唆して
いる。
明外用剤は低濃度で、かつ少ない塗布回数で優れた効果
を示す。すなわち、上記の投与群のなかでは本発明外用
剤のみがコントロールに対して有意の差を示した。さら
に第２表に示すように、臓器重量の測定、胃・腸の剖検
等の結果、経口投与群のなかに胃腸障害が見られた他は
、特記すべき異常は観察されなかった。このことは本発
明外用剤はその経口剤と比較して副作用（まれに消化器
障害を起こすこと等）無く薬効を表わすことを示唆して
いる。
試験例４ アジュバント関節炎治療実験Ｓｌ！ｃ−８Ｄ
系雄性ラツト（体重１５０〜１８０ｇ、１群８匹）の右
後肢足踏皮下にアジ−パン） （ａｄｊ −ｕｖａｎｔ
）溶液を注射し、注射後第１４白目から本発明外用剤（
Ａ）および（Ｅ）の各２００■、対照外用剤（ロ）、（
ハ）および（ホ）の各２００■、または懸濁液剤（ニ）
（クリダナクの投与量２■４ｇ）を１日１回、両後肢腫
張局所に１４日間連続塗布、あるいは経口投与した。塗
布部位は塗布後毎日６時間りレラップ（商標名、呉羽化
学製）と外科用テープで被覆保護し、足容積および体重
の測定はアジュバント液接種前と被験薬剤塗布前に行な
い、また塗布開始後は毎日性なった。
系雄性ラツト（体重１５０〜１８０ｇ、１群８匹）の右
後肢足踏皮下にアジ−パン） （ａｄｊ −ｕｖａｎｔ
）溶液を注射し、注射後第１４白目から本発明外用剤（
Ａ）および（Ｅ）の各２００■、対照外用剤（ロ）、（
ハ）および（ホ）の各２００■、または懸濁液剤（ニ）
（クリダナクの投与量２■４ｇ）を１日１回、両後肢腫
張局所に１４日間連続塗布、あるいは経口投与した。塗
布部位は塗布後毎日６時間りレラップ（商標名、呉羽化
学製）と外科用テープで被覆保護し、足容積および体重
の測定はアジュバント液接種前と被験薬剤塗布前に行な
い、また塗布開始後は毎日性なった。
その結果を第３図、第４図および第３表に示す。
第３表 腫張の抑制率（％）注）
注）被験薬剤の塗布（または経口投与）１４日８におけ
る薬剤無処放群（コン） ｌ：Ｉ −／し）に対する抑
制率 本実験の結果から、本発明外用剤は低濃度で薬効成分の
投与量が少ないにも拘らず、対照外用剤および経口投与
剤よりも高い治療効果を示すこと、ならびにアジュバン
ト処置動物の体重減少に対Ｉ〜、対照共と比較し最も高
い抑制効果を示すことが理解される。
る薬剤無処放群（コン） ｌ：Ｉ −／し）に対する抑
制率 本実験の結果から、本発明外用剤は低濃度で薬効成分の
投与量が少ないにも拘らず、対照外用剤および経口投与
剤よりも高い治療効果を示すこと、ならびにアジュバン
ト処置動物の体重減少に対Ｉ〜、対照共と比較し最も高
い抑制効果を示すことが理解される。
試験例５ ランダル・セリソト（Ｒａｎｃｌａｌｌ ＆
５ｅ１１ｔｔＯ）法 Ｓｌｃ −ＳＤ系雌雄性ラット体ｆｉ８０〜１００ｇ。
５ｅ１１ｔｔＯ）法 Ｓｌｃ −ＳＤ系雌雄性ラット体ｆｉ８０〜１００ｇ。
１群１０匹）の右後肢足跳下に、１０％ビール酵母懸濁
液を注射後、被験外用剤の各１００■を同部位に塗布し
た。疼痛反応量値は電動式加圧装置を用い、薬剤塗布前
と塗布後１．２および３時間後の各時間に測定した。そ
の結果を第４表に示す。
液を注射後、被験外用剤の各１００■を同部位に塗布し
た。疼痛反応量値は電動式加圧装置を用い、薬剤塗布前
と塗布後１．２および３時間後の各時間に測定した。そ
の結果を第４表に示す。
第４表 炎症足における疼痛閾地上昇率（％）本実験の
結果から、本発明外用剤は低濃度でも、その疼痛閾値緩
解作用は塗布後１時間から認められ、最大作用は塗布後
はぼ２時間に発現し５０．２％の閾値上昇率を示した。
結果から、本発明外用剤は低濃度でも、その疼痛閾値緩
解作用は塗布後１時間から認められ、最大作用は塗布後
はぼ２時間に発現し５０．２％の閾値上昇率を示した。
一方、対照外用剤では効果発現が遅いか、あるいは効果
が持続的ではない傾向がみられた。
が持続的ではない傾向がみられた。
試験例６ 経皮吸収および体内動態に関する試験（１）
被験外用剤および投カ方法 健常男性（年令４４〜４８才９体重５３．５〜６２、５
ｋｇ 、各群３名）に本発明外用剤（Ｈ）５ｇ／Ａ（
５０■のクリダナクを含有）を背部３０Ｘ４０ｄの面積
に、本発明外用剤（Ｈ） ２ｇ１人（２０■のクリダナ
クを含有）を背部２ ｏＸ ２５ｃｉの面積に、または
対照外用剤（ロ） １ａｇ／人（ｌｏＯ■のインドメタ
シンを含有）を背部３０Ｘ３０ｆｆｌの面積に塗布し、
いずれも８時間後に塗布した薬剤を除去した。
被験外用剤および投カ方法 健常男性（年令４４〜４８才９体重５３．５〜６２、５
ｋｇ 、各群３名）に本発明外用剤（Ｈ）５ｇ／Ａ（
５０■のクリダナクを含有）を背部３０Ｘ４０ｄの面積
に、本発明外用剤（Ｈ） ２ｇ１人（２０■のクリダナ
クを含有）を背部２ ｏＸ ２５ｃｉの面積に、または
対照外用剤（ロ） １ａｇ／人（ｌｏＯ■のインドメタ
シンを含有）を背部３０Ｘ３０ｆｆｌの面積に塗布し、
いずれも８時間後に塗布した薬剤を除去した。
（２） 測定法
上記被験路の塗布後９６時間までの所定の時間（２，４
，６，１２，２ａ、、３６，４．ｓ、７２および９６時
間）毎に血漿中および尿中のクリダナクおよびその代Ｍ
ｌ物４種（Ｍｌ 、 １４．Ｉ 、 Ｍ３および瓜）を
ガスクロマトグラフィーによって測定した。
，６，１２，２ａ、、３６，４．ｓ、７２および９６時
間）毎に血漿中および尿中のクリダナクおよびその代Ｍ
ｌ物４種（Ｍｌ 、 １４．Ｉ 、 Ｍ３および瓜）を
ガスクロマトグラフィーによって測定した。
まず血漿中濃度の測定は次の方法による：血千
Ｗ １ ｍｌを酸性化にベンゼン−ｎ−へブタン混液で
抽出し、有機層を希水酸化ナトリウムで抽出した。水層
な酢酸ブチルで洗浄後に酸性と１．、ベンゼンで抽出、
次い、で抽出液を蒸発乾固した。
抽出し、有機層を希水酸化ナトリウムで抽出した。水層
な酢酸ブチルで洗浄後に酸性と１．、ベンゼンで抽出、
次い、で抽出液を蒸発乾固した。
残留物にトリクロロエタノールおよび無水トリフロロ酢
酸を加えて７５Ｕで１０分間加温後、再び蒸発乾固し、
残留物に内部標準物質を加えて測定検体とした。
酸を加えて７５Ｕで１０分間加温後、再び蒸発乾固し、
残留物に内部標準物質を加えて測定検体とした。
次に尿中排泄量の測定は次の方法によって行なった：尿
１ｍｌを酸性下にベンゼン−ｎ−へブタン混液で抽出し
、有機層から溶媒留去。残留物に川５．７のリン酸緩衝
液を加え、ベンゼンで抽出し、有機層を希水酸化ナトリ
ウムで抽出した。水層を酸性とし、再びベンゼンで抽出
し、抽出液を蒸発乾固。残留物を酢酸エチルに溶かし、
薄層板（メルク社製、シリカゲル６０ Ｆ’１１５４）
上に展開（溶媒、アセトニトリル：酢酸：水＝ｆ５００
０：１１：９）した。クリダナクおよびその代謝物（Ｍ
ｌ −Ｍ４ ）にΔ応する各層を採取、メタノール抽出
液を留去して得られた残留物を上記と同様にトリクロロ
エチルエステル化し未変化体の測定検体とした。なお、
抱合体は希塩酸での加熱処理によって未変化体に変換し
た後、同様の操作を行ない測定検体をＩＪＪた。
１ｍｌを酸性下にベンゼン−ｎ−へブタン混液で抽出し
、有機層から溶媒留去。残留物に川５．７のリン酸緩衝
液を加え、ベンゼンで抽出し、有機層を希水酸化ナトリ
ウムで抽出した。水層を酸性とし、再びベンゼンで抽出
し、抽出液を蒸発乾固。残留物を酢酸エチルに溶かし、
薄層板（メルク社製、シリカゲル６０ Ｆ’１１５４）
上に展開（溶媒、アセトニトリル：酢酸：水＝ｆ５００
０：１１：９）した。クリダナクおよびその代謝物（Ｍ
ｌ −Ｍ４ ）にΔ応する各層を採取、メタノール抽出
液を留去して得られた残留物を上記と同様にトリクロロ
エチルエステル化し未変化体の測定検体とした。なお、
抱合体は希塩酸での加熱処理によって未変化体に変換し
た後、同様の操作を行ない測定検体をＩＪＪた。
ガスクロマトグラフは島津４ＢＭ型ＥＣＩ）−ＧＣを、
カラムは０．２％ポリ：ｔ −１１０／クロモソルフＷ
、ＴＴＰを用い、またカラム温ｊ（↓は２０５ また
は２１０Ｃ９Ｎ２流量は２０または６Ｑｍｌ／Ｉｎ１ｎ
に設定した。
カラムは０．２％ポリ：ｔ −１１０／クロモソルフＷ
、ＴＴＰを用い、またカラム温ｊ（↓は２０５ また
は２１０Ｃ９Ｎ２流量は２０または６Ｑｍｌ／Ｉｎ１ｎ
に設定した。
（３） 血漿中動態
上記の被験外用剤（）Ｔ）および（ロ）の血漿中未変化
体濃度を経時的に測定した結果を第５図に示す。この結
果から、本発明外用剤は対照外用剤と比較し、優れた経
皮吸収性を右側−１かつ血中からの消失は極めて緩徐で
あることが理解される。例えば、最高血漿中濃度到達時
間および最高血漿中濃度は（Ｔ（） ５ ｇ投与では３
６時間で１３９ ｎｇ／ｍｌ 、 （Ｈ） ２ ｇ投与
では２４時間で７６ｎｇ／ｍｌ であり、また７２・時
間後でも最高６度の１４以上を維持していた。
体濃度を経時的に測定した結果を第５図に示す。この結
果から、本発明外用剤は対照外用剤と比較し、優れた経
皮吸収性を右側−１かつ血中からの消失は極めて緩徐で
あることが理解される。例えば、最高血漿中濃度到達時
間および最高血漿中濃度は（Ｔ（） ５ ｇ投与では３
６時間で１３９ ｎｇ／ｍｌ 、 （Ｈ） ２ ｇ投与
では２４時間で７６ｎｇ／ｍｌ であり、また７２・時
間後でも最高６度の１４以上を維持していた。
（４） 尿中排泄
上記の被験外用剤（Ｈ）の尿中未変化体であるクリダナ
クおよびその代謝物（Ｍｌ、 Ｍ２． ＭｓおよびＭ４
）の濃度を経時的に測定した結果を第５表に示す。この
結果から、本発明外用剤は未変化体のみならずその活性
代謝物としても、長時間にわたって体重圧存在すること
が確認され、その高い活性と持続性を裏付けている。
クおよびその代謝物（Ｍｌ、 Ｍ２． ＭｓおよびＭ４
）の濃度を経時的に測定した結果を第５表に示す。この
結果から、本発明外用剤は未変化体のみならずその活性
代謝物としても、長時間にわたって体重圧存在すること
が確認され、その高い活性と持続性を裏付けている。
試験例７ 経皮吸収に関する実験
（１） 被験外用剤および投与方法
白色雄性家兎（体Ｍ２．５〜２．９ｋｇ、１群５羽）の
背部抜毛を剪毛し、その８Ｘ１０ｃｒｌの面積内に本発
明外用剤（Ｉ）、（Ａ）、（Ｆ）および（Ｈ）を、それ
ぞれのクリダナク投与量が１．２．１０および２０■／
ｂｏｄｙとなる様に塗布し、また別に対照外用剤（ロ）
を、それぞれのインドメタシン投与量が２．１０および
２０ ｎａ／ｂｏｄｙとなる様に塗布した。
背部抜毛を剪毛し、その８Ｘ１０ｃｒｌの面積内に本発
明外用剤（Ｉ）、（Ａ）、（Ｆ）および（Ｈ）を、それ
ぞれのクリダナク投与量が１．２．１０および２０■／
ｂｏｄｙとなる様に塗布し、また別に対照外用剤（ロ）
を、それぞれのインドメタシン投与量が２．１０および
２０ ｎａ／ｂｏｄｙとなる様に塗布した。
イ２） 定量法
上記外用剤の適用後６吻間経過後に採血した。
分離した血清を塩酸酸性としシクロヘキサンで抽出、有
機層を水で洗浄後０．５ Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し
た。抽出液を酸性としベンゼンで抽出、分取したベンゼ
ン層から溶媒留去。残留物をＢＦ３−エーテルの存在下
に２．２．２−）リクロルエタノールで処理し、得られ
たエステル化合物を測定検体とし、前記試験例６記載の
ＥＣＤ−ガスクロマトグラフィーによ２てクリダナクを
定量した。またインドメタシンの定量はアービタらの方
法（ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、１４１巻
、８６百、１９７７年）に阜じて行なった。
機層を水で洗浄後０．５ Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し
た。抽出液を酸性としベンゼンで抽出、分取したベンゼ
ン層から溶媒留去。残留物をＢＦ３−エーテルの存在下
に２．２．２−）リクロルエタノールで処理し、得られ
たエステル化合物を測定検体とし、前記試験例６記載の
ＥＣＤ−ガスクロマトグラフィーによ２てクリダナクを
定量した。またインドメタシンの定量はアービタらの方
法（ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、１４１巻
、８６百、１９７７年）に阜じて行なった。
（３） 結果および考察
被験外用剤の経皮吸収性を比較評価するた２１゛）、各
投与量における生体内利用率のパラメーターとして適用
後２４時間後までの血清中（１′；■反一時間曲線下面
積を求め、その結果を第６図に示しプこ。
投与量における生体内利用率のパラメーターとして適用
後２４時間後までの血清中（１′；■反一時間曲線下面
積を求め、その結果を第６図に示しプこ。
第６図に示すように、本発明外用剤はインドメタシン軟
膏よりも高いＡＵＣ値を示し、 その経皮吸収性が優れ
ていることが理解される。
膏よりも高いＡＵＣ値を示し、 その経皮吸収性が優れ
ていることが理解される。
また、適用後２４時間における本発明外用剤（１（）の
血清中濃度は２１８ ｎｇ／ｍｌであり、インドメタシ
ン軟膏のそれ（８０ｎｇ／ｍｌ）と比較して高く、本発
明外用剤は経皮吸収された後に生体から消失する速度が
遅く、より持続的な性質を有ずろことが認められた。
血清中濃度は２１８ ｎｇ／ｍｌであり、インドメタシ
ン軟膏のそれ（８０ｎｇ／ｍｌ）と比較して高く、本発
明外用剤は経皮吸収された後に生体から消失する速度が
遅く、より持続的な性質を有ずろことが認められた。
（４、図面の簡単な説明
第１図は試験例２のラットを用いた血管透過性元通抑制
試験の結果を示し、縦軸は色素漏出面積を表わす。ここ
で（Ａ） 、 （Ｅ） 、 （ロ）、（ハ）および（ホ
）は投与された各外用剤を示し、（Ｘｉ）はカラゲニン
処置のみで薬剤非投与群（コントロール）を示す。
試験の結果を示し、縦軸は色素漏出面積を表わす。ここ
で（Ａ） 、 （Ｅ） 、 （ロ）、（ハ）および（ホ
）は投与された各外用剤を示し、（Ｘｉ）はカラゲニン
処置のみで薬剤非投与群（コントロール）を示す。
第２図は試験例３のラットを用いたクロトン油肉芽のう
法による試験結果を示し、縦軸は浸出液量を表わす。こ
こで（Ｄ）、（Ｅ）、（ロ）、（ホ）および（ニ）は適
用された各薬剤を示し、（ｘ２）はクロトン油処置のみ
で薬剤非投与群（コントロール）を示す。
法による試験結果を示し、縦軸は浸出液量を表わす。こ
こで（Ｄ）、（Ｅ）、（ロ）、（ホ）および（ニ）は適
用された各薬剤を示し、（ｘ２）はクロトン油処置のみ
で薬剤非投与群（コントロール）を示す。
第３図および第４図は試験例４におけるラットを用いた
アジュバント関節炎治療実験の結果を示す（試験例４参
照）。第３図は非炎症足（非処置足）における腫張の変
化（縦軸）を、第４図は体重の変化（縦軸）を示したも
のである。ここで（Ａ） 、 （Ｅ） 、 （ロ）、（
ハ）、（ニ）および（ホ）は適用された各薬剤を示し、
（Ｘ３）はアジ−バント処置のみで薬剤非投与群を、（
ｘ４）は何らの起炎剤処昇も薬剤投与も行なわない群（
ノーマルコントロール）ヲ示ス。
アジュバント関節炎治療実験の結果を示す（試験例４参
照）。第３図は非炎症足（非処置足）における腫張の変
化（縦軸）を、第４図は体重の変化（縦軸）を示したも
のである。ここで（Ａ） 、 （Ｅ） 、 （ロ）、（
ハ）、（ニ）および（ホ）は適用された各薬剤を示し、
（Ｘ３）はアジ−バント処置のみで薬剤非投与群を、（
ｘ４）は何らの起炎剤処昇も薬剤投与も行なわない群（
ノーマルコントロール）ヲ示ス。
第５図は試験例６の被験票剤（Ｈ）および（ロ）投与後
のヒト血漿中未変化体濃度（縦軸）を示したものである
。ここで（ｒ■） ：１． ＯＡは（＋ｒ ）の１０ｇ
／（人）投与を、（ＦＴ’） ５ ｇは（■（）の５ｇ
／（人）投与を、（ロ）１０ｇは（ロ）の１０ ｇ／（
人）膜力の場合を示す。
のヒト血漿中未変化体濃度（縦軸）を示したものである
。ここで（ｒ■） ：１． ＯＡは（＋ｒ ）の１０ｇ
／（人）投与を、（ＦＴ’） ５ ｇは（■（）の５ｇ
／（人）投与を、（ロ）１０ｇは（ロ）の１０ ｇ／（
人）膜力の場合を示す。
第６図は本発明外用剤（Ｉ ）、 （Ａ）’、 （Ｆ）
および（Ｈ）および対照外用剤（ロ）の各投与量（横軸
）における家兎ＡＵＣ値（縦軸）を示１〜だものである
（試験例７参照）。
および（Ｈ）および対照外用剤（ロ）の各投与量（横軸
）における家兎ＡＵＣ値（縦軸）を示１〜だものである
（試験例７参照）。
特許出願人
グレラン製薬株式会社
代理人
松 居 祥 ニ
茶１１」
（％＋） （Ａ） （Ｅ） ’（ロ） （ハ）
（ホ）笛２１０ （Ｘ、）（Ｄ＞ （Ｅ） （ロ） （ニ） （ホ）
第３同 １ら ２０ ２４ ２８（［
１） 名４１図 ＩＪ＞ ２２． ２４ ２８（ｇ）
（ホ）笛２１０ （Ｘ、）（Ｄ＞ （Ｅ） （ロ） （ニ） （ホ）
第３同 １ら ２０ ２４ ２８（［
１） 名４１図 ＩＪ＞ ２２． ２４ ２８（ｇ）
Claims (2)
- （１） 薬効成分としてクリダナクまたはその薬理学的
に許容される塩０．０３〜１．５重景％をゲル基剤中に
含有せしめてなる消炎鎮痛外用剤。 - （２） ゲル基剤がゲル化剤０．５〜５．ｏｘｍ％、
中和剤０．３〜４．０重量％、溶解剤ないし溶解補助剤
３０〜６０重量％、吸収促進剤０．３〜１０重景％およ
び水３５〜６５重景％の配合物である特許請求の範囲第
１項記載の消炎鎮痛外用剤。
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| JPH0378365B2 JPH0378365B2 (ja) | 1991-12-13 |
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