JPH03291222A - ジクロフェナック・ナトリウムを含有する局所用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はリウマチ性循環疾Ｊ！患者に局所的に使用す
るジクロフェナック・ナトリウムを含有する医薬組成物
に関するものである。

［従来の技術］ ジクロフェナック［２−（２，６−ジクロルアニリノ）
−フェニル酸１１］は、非ステロイド系抗リウマチ性消
炎鎮痛剤として長年知られている（西ドイツ特許第１７
９３５９２号参照）、シかしその高い活性および長時間
持続効果にもかかわらず、消化管出血、心機能および腎
機能傷害のような重篤な副作用のためその経口適用は著
しく減少している。

したがって副作用を防止し、または減少するため、経口
適用を局所適用に置き換えるのが望ましく、特に局所性
疾患または運動系傷害の場合は局所適用に置き換えるこ
とが望ましい。

局所使用のため、即ち長期間の皮膚および経皮的な放出
のため、消炎剤、例えばジクロフェナックを含有する医
療用プラスターが提供されている（西ドイツ特許公開第
３３４４６９１号、同第３３４７２７７号、同第３３４
７２７８号、同第３４０９０７９号、ヨーロッパ特許公
開第０２８３４３４号参照）。

西ドイツ特許公開第３７２０８９６号には、ジクロ・フ
ェナックまたは医薬とし、て使用し得るその塩を有効成
分の透過性を増大させる化合物と一緒に含有した医薬組
ｒｌｉ、物が局所適用剤として報告されている。西ドイ
ツ特許公開第２９３５７７６号には、例えば軟膏基剤、
乳剤、医薬品として加工された溶媒またはゲルの形で存
在するジクロフェナックの有機塩基性塩、ｆｌＡえばジ
エチルアミン塩が報告されている。

ヨーロッパ特許公開第０２０６２９１号には、局所適用
のために噴霧可能な医薬製剤が報告されており、この製
剤は１またはそれ以上の揮発性の生理的に適合し得る溶
媒、および１またはそれ以上の非揮発性の生理的に適合
し得る溶媒、例えばプロピレングリコール、グリセリン
または液体ポリエチレングリコールのような多価アルコ
ールからなる溶媒混合物にジクロフェナックを含有して
いる。またこれらの組成物は、好ましくは皮膜形成物質
、例えばポリアクリレートを含有する。

ヨーロッパ特許公開第０１８５３７４号には、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコールｂよび水の混合
物に溶解したジクロフェナックまたはその塩の溶液から
なる液体ジクロフェナック製剤を報告している。

ヨーロッパ特許公開第０１４７４７６号には・、ジクロ
フェナック・ナトリウムを有効成分として含有し、溶媒
として水、低級アルカノールおよびグリコール、ゲル化
剤としてカルボキシビニルポリマーを含有し、脂肪族ア
ミンのような弱塩基性物質を含有している外用適用のた
めのゲル組成物を報告している。

西ドイツ特許公開第３３３６０４７号には、０／Ｗ型エ
マルシヨンに基づく局所適用医薬組成物を報告しており
、この組成物は有効成分として、少なくとも１個の酸基
を有する非ステロイド系抗炎症性化合物、例えばジクロ
フェナックを含有しゲル特性をＯ／Ｗ型エマルション塩
基特性と組み合わせている。この組成物は脂質（脂肪相
〉３〜１５重量％を含有し、脂肪相がそれ自体乳化しな
いならば、乳化剤０．５〜５重量％およびゲル構造形成
剤０．５〜２重量％を含有している。ゲル構造形成剤と
しては、好ましくはポリアクリレートを使用し、酸基を
中和する塩基として有機アミン、例えばジエチルアミン
を使用する。

上記の西ドイツ特許公開第３３３６０４７号に報告され
た医薬組成物は局所用製剤として市場化されているが、
その難点は、特にポリアリルアミドをゲル構造形成剤と
して使用する際に中和のため添加しなければならないジ
エチルアミンの存在である。第２級アミンであるジエチ
ルアミンは、製造、貯蔵、加工中および生体内で亜硝酸
塩または大気中の酸化窒素のようなニトロソ化剤と接触
するとＮ−ニトロンアミンを生成し得る化学物質に属す
る。そのうえ外用として使用する医薬品中では、そのよ
うな第２級脂肪族アミンは大気中の酸化窒素と反応して
ヒトの皮膚を透過できるＮ−ニトロソアミンを生威し得
る。したがってジエチルアミンのような第２級脂肪族ア
ミンを医薬品製剤から除去することは緊急課題であり、
また外用として使用し得る抗リウマチ性消炎剤は原則と
して長期間使用しなければならず、その製剤特性は良好
な透過性を意図しているから、このａｌｌｌｌｌ！が特
にあてはまる。

この発明の目的は、上記の難点（特にアミンの存在のた
めＮ−ニトロソアミン生成の可能性）を有せず、外用適
用による良好な吸収が確保され、標的部位（関節、筋肉
または軟部組織のＭ脹）にＩ）ける治療上の有効濃度が
保証され、長期間良好な安定性を有し、皮膚への外用適
用が容易で再現性のある好適な局所適用のためのジクロ
フエナ、ンク含有医薬組成物の入手を可能とすることに
ある。

ここに挙げた目的はジクロフェナック・ナトリつムをゲ
ルの形で含有する医薬組成物によるこの発明によって達
成されることが判明した。

［発明の開示］ この発明は、ゲル化剤としてセルロース誘導体を含有し
、所望によりｐＨ値、安定性、保存性を１ｉｌｕする手
段、透過性を促進する手段および／または通常の医薬用
補助物質および／または担体物質を一緒に含有するゲル
の形で、局所に使用する請求項１記載のジクロフェナッ
ク　ナトリウムを含有する医薬組成物を提供する。

この発明の医薬組成物は純粋で透明なゲルである。この
組成物は乳化した脂肪相を何ら含有しないから、したが
って乳化剤を２・要としない、またこの発明の態様のよ
うにセルロース誘導体をゲル化剤として使用すると、例
えばポリアクリレートのような他のゲル化剤で製造した
ゲルより、ジクロフェナックがナトリウム塩として一層
易溶性なゲルであることが判明した。この特性のため、
この発明のゲルではジクロフェナックを容易に処理でき
、したがってジクロフェナック−ジエチルアンモニウム
塩のような有機アミン塩を使用する必要がない。

請求項２〜１５はこの発明のゲルの好ましい態様を示す
。

この発明で、ゲル化剤として使用するセルロース誘導体
は１例えばメチルまたはエチルセルロースのような低級
アルキルセルロース、カルボキシメチル、ナトリウム・
カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、ヒドロキシプロピルメチル、エチルヒドロキシエ
チルセルロースのようなカルボキシまたはヒドロキシ低
級アルキルセルロースのように、セルロースゲル製造に
使用される通常のセルロース誘導体であることができる
、好ましくは、この発明ではヒドロキシエチルセルロー
スおよびヒドロキシプロピルセルロース、特にヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを使用する。好ましくはこ
のゲルは全組成物（ゲル）の１〜２０重量％、特に１〜
１０重量％、主として２〜６重量％の量のゲル化剤を含
有する。

最も都合のよい量は特にゲル化剤の粘度によってきまる
。

この発明のゲルの形の医薬組成物は、そのような組成物
のための通常のその他の医薬品補助物質および／または
担体物質を含有する。好ましくはそれらは安定剤、抗酸
化剤、溶解補助剤、増粘剤、防腐剤および／または香料
を含有する。プロピレングリコールおよび／または通常
そのような適用に使用されるその他の透過促進剤のよう
な透過促進剤を、好ましくは通常量添加することは、透
過性の促進のため特に好ましい。

この発明のゲルのために好ましい溶媒系は、プロピレン
グリコール、エタノール、イソプロピルアルコールおよ
び／またはポリエチレングリコール４００のような有機
溶媒成分を含み、特に好ましいのはこれらの溶媒を２ま
たはそれ以上組み合わせて加えることである。イソプロ
ピルアルコールおよび／またはエタノールは、全組成物
（ゲル）に対して好ましくは１〜３５重量％、特に３〜
２０重量％、主として３〜１０重量％の量を使用する。

プロピレングリコールは好ましくは１〜３５重量％、特
に１０〜３０重量％、主として１５〜３０重量％の量を
使用する。ポリエチレングリコール４００は好ましくは
１〜１０重量％、特に２〜５重■％の量を使用する。

エタノール、プロピレングリコールおよび／またはイソ
プロピルアルコールが存在するので、ゲルを皮膚に適用
すると冷却効果を達成することができ、またさらにプロ
ピレングリコールおよびイソプロピルアルコールは特に
透過性促進効果を示し、またゲルのための自己保形性を
有する。

この発明のゲルは、好ましくは皮膚適合性を向上させる
物質、特１こＰＥＧ−７−グリセリルココアート［セチ
オール°ＨＥ　（Ｃｅｔｉｏｌ　’）ＩＥ）　（ヘンケ
ル社（Ｈｅｎｋｅｌ　）、ジＪ１．　’７セルドルフ（
Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ）］　、安定剤、特に二亜硫酸ナ
トリウム、およびゲルのｐＨを調節する物質、特に水酸
化ナトリウムを含有する。全組成￥＠（ゲル）に対しＰ
ＥＧ−７−グリセリルココアートは、好ましくは０．５
〜１０重量先、特に１〜５重量％、主として２〜４重量
％の量を含有し、二亜硫酸ナトリウムは、好ましくは０
．０１〜０．２重量％、特に０，０５〜０．１重量％の
量を使用する０ｇ合よくは、この発明のゲルはＰＥＧ−
７−グリセリルココアートおよび二亜硫酸ナトリウムの
組合わせを含有する。ｐＨ値を調節する物質は所望のｐ
Ｈ値（一般に７．０〜８．０の範囲）に必要な量を使用
する。

この発明のゲルは、ジクロフェナック・ナトリウムを好
ましくは０．１〜１０重量％、特に０．２〜５重量％、
主として０．５〜２重量％の量を含有する。所望により
このゲルは、実質的な有効成分ジクロフェナック・ナト
リウム以外にも、さらに適用の枠組内でジクロツェナ・
ンク・ナトリウムと適合性を有する医薬有効成分、例え
ば皮膚疾患治療薬、抗生物質、スルホンアミド、殺菌剤
、コルチコイド、皮膚保護剤および／またはニコチン酸
エステル〈例乙ばニコチン酸ベンジル〉、サリチル酸エ
ステル（例えばサリチル酸ボルニル）、トウガラシエキ
スおよび／または精油（例えば松葉油）のような血液循
環促進剤（充血療法）を含有することができる。

その特性および抗リウマチ／消炎効果のため、特に好ま
しいこの発明のゲルは、下記のように、ジクロフェナッ
ク・ナトリウム／ヒドロキシプロピルメチルセルロース
／ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはヒドロキ
シプロピルセルロース／′プロピレングリコール、イソ
プロピルアルコール、エタノールおよび／またはポリエ
チレングリコール４００／ＰＥＧ−７−グリセリルココ
アート、／二亜硫酸ナトリウム／水酸化ナトリウム／水
からなる成分を含有し、特に上記の個々の成分について
説明した好ましい量の割合で含有する。

またこの発明の組成物（ゲル）の製造は、そのようなゲ
ルの製造に通常用いられる一般に既知の方法で実施でき
る。

またこの発明は請求項１６記載のように、有効成分、ゲ
ル化剤およびその他の成分を水に溶解して製造するこの
発明の組成物（ゲル〉の製造方法を提供する。都合よく
はこの処理は加熱し、ついで冷却することによって行わ
れる。ｖｌ化を防止するために、不活性ガス大気中、特
に窒素大気中で処理するのが好ましい。

［実施例］ 以下に実施例をあげて、この発明の組成物（ゲル）およ
びその製造方法を説明する。実施例はこの発明を説明す
るためのものであって、これによって発明の範囲を限定
するものではない、特に記載しない限り、本明細書で百
分率およびＩの記載は重量単位をもって示す。

実施例１ ジクロフェナックゲルの製造 １回仕込み量＋１００ｋｇ 成分 量（ｋｇ） ジクロフェナック・ナトリウム　　　　　ｉ、ｏ。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース ［米国薬局方ＸＸ１版の品質、メトセ ル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）Ｅ　４　Ｍプレミウム（Ｐｒ
ｅ−ｍｉｕ＋ｉ）、カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）
］　　　　２　、３０プロピレングリコール （ドイツ薬局方９版）　　　　　　　　　　２５．００
ＰＥＧ−７−グリセリルココアート ［セチオール゛ＨＥ　（Ｃｅｔｉｏｌ　’ＨＥ）、ヘン
ケル社（Ｈｅｎｋｅｌ）、ジュッセルドルフ３　　３．
００イソプロピルアルコール ［ＤＡＣ８６（第２回配布８７）による］　　　５．０
０二亜硫酸ナトリウム（米国薬局方ＸＸ ０版、ナショナ！レフオーミュラリー第１６版による＞
　　　　　　　　　　　　　Ｏ，ＯＳ水酸化ナトリウム
（ドイツ薬局方９版＞　　０．０３精製水（ドイツ薬局
方９版）６３．５９窒素大気（米国薬局方ＸＸＩ版／ナ
ショナルフオ−ミュラリー第１６版）中で、短時間加熱
撹拌しながら成分を溶解する。冷却すると、微かにイソ
プロピルアルコールの匂いのする無色透明なゲルが得ら
れる。ｐＨ値（直接測定〉は７．４〜７．９である。

ゲルをエポキシド内面コーティングしたアルミニウムチ
ューブ（容量５０ｇおよび１００ｇ）に充填する。

実施例２ 実施例１に記載した方法により、下記の成分でジクロフ
ェナックゲルを製造する。

１回仕込み量：１００ｇ 成分 ジクロフェナック・ナトリウム ヒドロキシエチルセルロース プロピレングリコール エタノール ＰＥＧ−７−グリセリルココアート 二型ＷＲｔｌｉナトリウム 量（ｇ） １．０ ５．５ １５．０ １０．０ ２．０ ０．０８ （処方のつづき） 水酸化ナトリウム Ｎ製水を加えて全量１００．０ｇとする。

３ 実施例３ 実施例１に記載した方法により、下記の成分でジクロフ
ェナックゲルを製造する。

１回仕込み量＋１００ｇ 成分 ジクロフェナック・ナトリウム ヒドロキシプロビルセルロース プロピレングリコール インプロパノール ポリエチレングリコール４００ ＰＥＧ−７〜グリセリルココアート 二亜硫酸ナトリウム 水酸化ナトリウム ｉ（ｇ） １．０ ４．０ ２０．０ １０．０ ３．０ ３．０ ０．１ ０．０４ 精製水を加えて全１１００．０ｇとする。

実施例１で製造したこの発明の「ジクロフェナックゲル
Ｊ　（有効成分含量１重量％〉および市販されている比
較製剤（西ドイツ特許公開第３３３６０４７号により、
ジクロフェナック・ジエチルアンモニウム１．１６重量
％を有効成分とし、ポリアクリレートをゲル化剤として
含有）を被験者の背中の皮膚に適用したのち、両製剤に
ついて血中濃度の動態を検討した。意外にもこの発明の
ゲルを使用すると、市販のゲルを使用したときより約７
０％高い吸収が達成された。

臨床試験で、この発明のゲルを患者の膝関節に適用する
と、有効成分ジクロフェナック・ナトリウムは皮膚から
関節滑液へ透過することが判明した。関節滑液内のジク
ロフェナック・ナトリウム濃度を測定した。

この発明のゲルの効果を無作為化した１ラセボ対照二重
盲検試験で証明した。この発明のゲルまたはゲル基剤（
プラセボ）で、新しい足首関節挫傷による外傷患者合計
３０例を１４日間処置した。

試験製剤を外傷部位に毎日３０回ずつ適用し、その都度
的３ｇずつのゲル（ジクロフェナック　ナトリウム３０
ｍｇ）を怪我をした脚の皮膚に軽くすり込んだ、膨張状
態の管理に広く用いられる胛の容Ｎ測定の感度のため、
弾性包帯は使用できなかった。

用いた主な目標基準は傷害領域のｌ！脹の減少、安静時
および運かしたときの疼痛から計算した疼痛評点、およ
び治療効果の総合判定によった。補助的基準として、循
環パラメーター、ゲルの適合性および硬さを用いた。膨
張容積の測定は、置換された液体（水）容積を測定する
ことによる高感度測定装置を使用して実施した。ｌｌ脹
を規定するため、傷害肢と健常肢との容積差を求め、こ
れを「膨張容積」として記録した。

成績の生物測定評価から、ベルム（Ｖｅｒｕｍ）　（こ
の発明のゲル）による処置は１ラセボに比べて下記の点
で有意な利点を示す。

この発明のゲルの投与後、！！脹は２日後に減少したが
、プラセボでは依然として増大が認められた。疼痛評点
では、ベルムとプラセボ間の違いは２日目に明白になり
、この違いは１３！１間後もなお存続した。治療効果は
この発明のゲルの使用２日目に良好と判定され、この好
ましい判定は全治療期間を通じて持続された。

主観的な適合性はすべて良好であった。ゲルの塗布評価
は「容易」ないし「中等度」と判定された。

比１２製剤との比較によるこの発明のゲルの適合性の判
定の本質的な特徴は、この発明のゲルにジエチルアミン
が存在しない点であり、これによって取り除かねばなら
ないＮ−ニトロンアミン生成の可能性を除去できた。こ
の発明のゲルが（比較製剤に対して）乳化剤を含有して
いないことは、乳化剤にしばしば関連する脱水を避ける
ことができる。

このようにこの発明のゲルを使用してジクロフェナック
を含有した医薬組成物は局所適用に利用でき、アミンを
含有せず（Ｎ−ニトロンアミン生成の可能性が除かれる
）、外用適用後、良好な吸収を示し、長期間良好な安定
性を有し、容易でしかも再現性のある皮膚外用適用に好
適である。

したがってこの発明はまた、抗リウマチ性、消炎性およ
び／または抗炎症性医薬組成物として。

対応する疾患に使用されるこの発明の医薬組成物（ゲル
）を提供する。

局所投与の形式、投与量およびその回数は、特に疾患の
重篇度および患者の全身状態によって決められるが、ま
た皮膚の状態および過敏性によっても決まる。原則とし
て、投与はそのような組成物に対する通常の状態に対応
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、セルロース誘導体をゲル化剤として含有し、所望に
   よりｐＨ値、安定性、保存性を調節する手段および／ま
   たは通常の医薬用補助物質および／または担体物質をそ
   れと一緒に含有する、ゲルの形をした、ジクロフェナッ
   ク・ナトリウムを含有する局所用医薬組成物。 ２、セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロース、
   ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキ
   シプロピルメチルセルロースである請求項１記載の組成
   物。 ３、安定剤、抗酸化剤、溶解補助剤、増粘剤、防腐剤お
   よび／または香料を含有する請求項１または２記載の組
   成物。 ４、プロピレングリコール、ＰＥＧ−７−グリセリル−
   ココアート、イソプロピルアルコールおよび／または二
   亜硫酸ナトリウムを含有する請求項３記載の組成物。 ５、ジクロフェナック・ナトリウムを０．１〜１０重量
   ％量含有する請求項１〜４の何れか１項記載の組成物。 ６、ジクロフェナック・ナトリウムを０．２〜５重量％
   、特に０．５〜２重量％量含有する請求項５記載の組成
   物。 ７、セルロース誘導体を１〜２０重量％量含有する請求
   項１〜６の何れか１項記載の組成物。 ８、ジクロフェナック・ナトリウム、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロース、プロピレングリコール、ＰＥＧ−
   ７−グリセリルココアート、イソプロピルアルコールお
   よび二亜硫酸ナトリウムを含有する請求項１〜７の何れ
   か１項記載の組成物。 ９、透過促進剤を含有する請求項１〜８の何れか１項記
   載の組成物。 １０、有機溶媒成分としてプロピレングリコール、エタ
   ノール、イソプロピルアルコールおよび／またはポリエ
   チレングリコール４００を含有する請求項１〜９の何れ
   か１項記載の組成物。 １１、全組成物に対してイソプロピルアルコールおよび
   ／またはエタノールを１〜３５重量％、好ましくは３〜
   ２０重量％、特に３〜１０重量％量含有する請求項１〜
   １０の何れか１項記載の組成物。 １２、全組成物に対してプロピレングリコールを１〜３
   ５重量％、好ましくは１０〜３０重量％、特に１５〜３
   ０重量％量含有する請求項１〜１１の何れか１項記載の
   組成物。 １３、全組成物に対してポリエチレングリコール４００
   を１〜１０重量％、好ましくは２〜５重量％量含有する
   請求項１〜１０の何れか１項記載の組成物。 １４、全組成物に対してＰＥＧ−７−グリセリルココア
   ートを０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％、
   特に２〜４重量％量含有する請求項１〜１３の何れか１
   項記載の組成物。 １５、全組成物に対して二亜硫酸ナトリウムを０．０１
   〜０．２重量％、好ましくは０．０５〜０．１重量％量
   含有する請求項１〜１４の何れか１項記載の組成物。 １６、有効成分、ゲル化剤およびその他の成分を水に溶
   解し、所望により加熱し、ついで冷却する請求項１〜１
   ５の何れか１項記載の組成物の製造方法。 １７、不活性ガス大気中、特に窒素大気中で溶解を実施
   する請求項１６記載の方法。 １８、抗リウマチ性、消炎性および／または抗炎症性医
   薬品として使用する請求項１〜１５の何れか１項記載の
   医薬組成物。