JPS63222121A

JPS63222121A - 徐放性ゲル製剤

Info

Publication number: JPS63222121A
Application number: JP5436187A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Maruyama; 広美丸山; Tetsuya Kato; 哲也加藤; Katsutoshi Sadamoto; 定本　勝年
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1987-03-10
Publication date: 1988-09-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、徐放性ゲル製剤に係り、さらに詳しくは、ヒ
ドロキシプロピルセルロースおよびエタノール可溶性の
可塑剤を基剤とする、薬物を持続的に放出する柔軟性を
有する製剤用のゲル・マトリックスに関する。

本発明の徐放性ゲル製剤を用いて得られる製剤は、薬物
の徐放性を有するばかりでなく、極めて柔軟性に冨むた
め、経皮吸収製剤および坐剤などとして好適である。

〔従来の技術〕

徐放性または持続放出性製剤の薬物放出抑制成分として
、セルロースエーテル類を使用することが、種々提案さ
れている。

たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）を担体の主成分とする経口投与剤、膣および直腸
坐剤などの投薬フオームに圧縮成形可能な解放治療組成
物が特開昭５８−１）０５１３号公報および特開昭５８
−１７４３１）号公報に開示されている。

また、ＨＰＭＣおよび可塑剤との混合物からなる経皮吸
収製剤などに熱成形可能な徐放性マトリックスが、特開
昭６１−１６５３３７号公報に開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記引用した解放治療性組成物を用いて投薬フオームに
圧縮成形した製剤は、ＨＰＭＣが可塑性を有していない
ため、柔軟性がなく、したがって、坐剤として使用する
ことは苦痛を伴う恐れがある。

ＨＰＭＣの成形体に柔軟性を付与する方法として可塑剤
の添加が考えられるが、ＨＰＭＣに適用される代表的な
可塑剤は、常温では相溶性がほとんどなく、可塑剤を添
加するだけでは引例に記載されているような圧縮成形法
で調製された製剤に柔軟性を付与することは困難である
。

一方、前記引用した徐放性マトリックスにおいては、こ
れらの欠点を改良し製剤に柔軟性を付与するために、Ｈ
ＰＭＣと可塑剤との混合物を熱成形することを開示して
いるが、このマトリックスは、熱に不安定な薬物には適
用できない。

また、ＨＰＭＣと可塑剤の双方を溶解する有機溶剤を用
いて均一なマトリックスを形成し、乾燥等により溶剤を
除去して柔軟なマトリックスを得ることも考えられるが
、ＨＰＭＣを溶解する溶剤は、水板外には塩素化炭化水
素系溶剤など人体に有害な有機溶剤に限られ、安全性の
高いエタノールなどにはＨＰＭＣは溶解しない。一方、
水を使用した場合には、水の除去乾燥のために加熱しな
ければならず、前記引例の場合と同様に熱に不安定な薬
物は使用できない、低温で水の除去乾燥を行う場合には
、長時間を要するかもしくは完全に水を除去することが
困難となるため、水に不安定な薬物には適用できない。

本発明は、柔軟性を有する製剤を常温で投薬フオームに
成形可能な、徐放性ゲル型側を提供することを、その目
的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、前記目的を達成すべく鋭意研究した結果
、エタノール可溶性の可塑剤が、エタノールの存在下に
おいて、常温においてヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰ　Ｃ）との相溶性に優し、エタノール除去後におい
ても成形物が柔軟性を有することを見出し、本発明を完
成した。

本発明は、薬物、ヒドロキシプロポキシル基を５３．５
〜７７．５重量％含有するヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＲＰ　Ｃ）およびエタノール可溶性の可塑剤からな
ることを特徴とする徐放性ゲル製剤である。

本発明において、ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基
を５３．５〜７７．５重量％、好ましくは、６０〜７０
重量％含有する２０℃における２重量％水溶液の粘度が
１〜１５０．０００ｃｐの局方Ｈｐｃが使用される。

ＨＰＣと可塑剤との使用比率は、ＲＰＣ１００重量部に
対し、可塑剤１０〜５００重量部、好ましくは１５〜４
００重量部である。可塑剤の使用量が過少な場合、可塑
剤の添加による成形体への柔軟性の付与効果が小さく、
また、過大な場合には、混合物の粘度が低下し賦形性が
悪くなる。ただし、経口投与製剤などのように、徐放性
が要求されても柔軟性が特に要求されない製剤の場合に
は、可塑剤の使用量は前記使用下限以下であっても差し
支えない。

可塑剤は、エタノール可溶性のものであればよく、たと
えば、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グ
リコールエーテル類、グリセリンなどおよびトリアセチ
ン等のエステル型可塑剤などが挙げられ、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコールおよびグリセリンが
好ましく使用される。

薬物には、特に制限はなく、たとえば、制酸剤。

消炎剤、冠状拡張剤、末梢血管拡張剤、伝染防止剤、覚
醒剤、抗繰剤、刺激剤、抗ヒスタミン剤。

緩下剤、充血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、下痢防止
剤、抗アンギーナ剤、血管拡張剤、心不全防止剤、高血
圧防止剤、血管収縮剤、偏頭痛治療剤、凝血防止剤、抗
血栓剤、疼痛除去剤、解熱剤。

催眠剤、鎮静剤、抗吐剤、神筋治療薬、グルコース過多
・過少防止剤、甲状腺・反甲状腺医薬、利尿剤、子宮綬
下剤、鉱物・養分添加物、抗肥満剤。

同化促進剤、赤血球生成剤、喘息防止剤、去たん剤、せ
き止め、粘膜分解剤、尿除去剤などの他、口内、直腸内
、子宮内、表皮上等で作用する多くの薬物が使用できる
。

特に、柔軟性の要求される経皮吸収剤あるいは坐剤など
に適した薬物が好適に用いられ、これらの中で熱に不安
定な薬物がさらに好適に使用される。たとえば、経皮喋
収に適した薬物として、塩酸イソチベンジル、ジフェン
ヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン
剤、硫酸クレミゾール、グリチルレチン酸、デキストラ
ン硫酸ナトリウム、クロタミトン、ヘパリンナトリウム
等の鎮痛、鎮痒、収斂、消炎剤、トリアムシノロンアセ
トニド、プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン等の副
腎皮質ホルモン、サリチル酸、ウンデシレン酸、トルナ
フテート等の寄生性皮膚疾患用剤などが、粘膜吸収に通
した薬物として、トリコマイシン、ナイスクチン、エス
トリオール等の膣剤、アセトアミノフェノン、ジクロフ
ェナックナトリウム、アスピリン、アミノピリン、イン
ドメタシン、イブプロフェン等の解熱、鎮痛、消炎剤な
どが挙げられる。その他、ジゴキシン、リドカイン、キ
ニジン、テオフィリン、チモールなどの微量で活性は強
いが、生体内での安定性が悪いか、安定域が狭く放出コ
ントロールが必要な薬物も挙げられる。さらに、経口投
与して徐放性を期待する薬物として、マレイン酸クロル
フェニラミン、ジフェニルビラリン等の抗ヒスタミン剤
、制酸剤、ビタミンなどが挙げられる。

本発明の徐放性ゲル製剤、前記ＲＰＣ，可塑剤および薬
物の混合物にエタノールを加えてＨＰＣ可塑剤とを相溶
させ、常温で圧縮成形、押出し成形、射出成形などの成
形手段により、投薬フオームに成形した後、エタノール
を成形体から除去して製造される。エタノールは、成形
体を加熱乾燥するか、もしくは、加熱操作を加えたくな
い場合には、成形時または成形後に低温で自然乾燥また
は減圧乾燥することによって、除去することができる。

また、常温でＲＰＣと相溶する可塑剤、たとえば、プロ
ピレングリコールなどを使用した場合には、特にエタノ
ールを添加しなくても、ＨＰＣ１可望剤および薬物の混
合物を前記成形手段を用いて、常温で投薬フオームに成
形でき、柔軟性を有する製剤を得ることができる。

本発明の徐放性ゲル製剤には、所望により乳糖。

結晶セルロース、澱粉、リン酸水素カルシウム。

タルク、酸化チタンなどの賦形剤、色素および界面活性
剤等を添加してもよい。

〔作　　　用〕

本発明の徐放性ゲル製剤は、薬物を分散させる基剤とし
て、ＲＰＣとエタノール可溶性の可塑剤との混合物を用
いることを特徴とする。

ＲＰＣは、薬物放出遅延性の物質として、徐放性製剤の
基剤として広く使用されている物質である。しかしなが
ら、ＲＰＣのみを基剤とした場合には、製剤に柔軟性が
なく、経口投与剤として使用できても坐剤あるいは経皮
吸収製剤には使用が困難である。

一方、エタノール可溶性の可塑剤は、エタノールの存在
下または不存在下にＲＰＣと常温で相溶し、ＨＰＣの成
形物に柔軟性を付与する。

したがって、本発明の徐放性ゲル製剤は、薬物の徐放性
と柔軟性を有するため、坐剤あるいは経皮吸収製剤とし
て好適である。また、経口投与剤としての使用にも何等
の支障はない。

〔実　施　例〕

本発明を、実施例および比較例により、さらに詳細に説
明する。

ただし、本発明の範囲は、以下の実施例により何等限定
されない。

なお、以下の例中において、「部」および「％」は、特
に断りのない限り重量基準であり、また、粘度は、２０
℃における２重量％水溶液の粘度を表す。

（１）徐放性ゲル製剤の調製ｔａ＋　　試料（Ａ−１）マレイン酸クロルフェニラミン１０部、ヒドロキシプロ
ポキシル基６３．６％を含有する粘度３゜４００ｃｐの
ＨＰＣ４０部およびＰＧ（プロピレングリコール）５０
部を均一に混合し、室温下で減圧脱泡しながらこの混合
物を２００ｋｇ／ｃｓｌの圧力で圧縮成形し、重さ３０
０ｍｇの柔軟性のある徐放性ゲル製剤（Ａ−１）を調製
した。

（ｂｌ　　試料（Ａ−２）インドメタシン６部、試料（Ａ−１＞の調製に用いたも
のと同一仕様のＨＰＣ２４部および２０７０部を、試料
（Ａ−１）の調製と同様に処理し、重さ３００ｍｇの皮
膚表面に指で拡げられる程度に柔軟性のある徐放性ゲル
製剤（Ａ−２）を調製した。

（Ｃ）　　試料（Ａ−３）ジクロフェナックナトリウム９部、試料（Ａ−１）の調
製に用いたものと同一仕様のＨＰＣＩ００部およびマク
ロゴール４００（数平均分子量４００のポリエチレング
リコール）６５部およびエタノール４０部を均一に混合
し、得られた混合物を室温、減圧下にスクリューを通し
て押出し成形し、柔軟性のある徐放性ゲル製剤（Ａ−３
）を調製した。

＋ｄ）　　比較試料（ＣＡ−１）試料（Ａ−１）の調製において、ＨＰＣに代えてメトキ
シル基２２．４％、ヒドロキシプロポキシル基９．１％
を含有する粘度４．１）０　ｃ　ｐのＨＰＭＣを用いた
以外には、同一の処方で同様に処理してゲル状のマトリ
ックス（ＣＡ−１）を調製した。

得られたマトリックスは、ＰＧが分離しており脆く柔軟
性の無い製剤であった。

（２）薬物溶出試験前記＋１）項で調製した試料および参考試料からの薬物
の溶出率を、日本薬局方パドル法に準拠した溶出試験法
により測定した。

溶出液には、３７℃のｐＨ７，４の緩衝液（Ｎａ、ＨＰ
Ｏａ　　・１２Ｈ諺０　：　１９．１部、ＫＨｔＰＯ＊
　：　１．８部、ＮａＣ１：４．０部に水を加えて１，
０００部とした溶液）を用い、パドルスピード１）００
ｒｐの条件で行った。

なお、薬物の溶出量は、溶出液を吸光度法により分析し
て求めた。（測定波長：マレイン酸クロルフェニラミン
２６５ｎｍ、インドメタシン３１９ｎｍ、ジクロフェナ
ックナトリウム２７６ｎｍ）、溶出率の測定結果を、第
１図に示す。

〔発明の効果〕

本発明の徐放性ゲル製剤は、前記実施例に示したように
、常温で成形したにもかかわらず、柔軟性に富み、第１
図に示したように薬物の徐放性にも優れている。

本発明は、常温処理で柔軟な、かつ、徐放性を有する坐
剤や経皮吸収剤として適用可能なマトリックスを提供す
るものであり、その医療上の、また、産業上の意義は極
めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図　実施例で調製した試料からの薬物溶出曲線縦軸：薬物溶出率（％）横軸：溶出試験時間（ｈｒ）（ａｌ　　試料（Ａ−１）、　（ｂ）　　試料（Ａ−２
）（Ｃ１試料（Ａ−３）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）薬物、ヒドロキシプロポキシル基を５３．５〜７
７．５重量％含有するヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ）およびエタノール可溶性の可塑剤からなること
を特徴とする徐放性ゲル製剤
（２）エタノール可溶性の可塑剤が、エチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ポリプロピレングリコール、グリセリンおよびトリアセ
チンよりなる群から選ばれた１種または２種以上である
特許請求の範囲第（１）項記載の徐放性ゲル製剤