JP2568202B2 - 制御放出型ジヒドロコデイン組成物 - Google Patents

制御放出型ジヒドロコデイン組成物

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JP2568202B2 JP62143019A JP14301987A JP2568202B2 JP 2568202 B2 JP2568202 B2 JP 2568202B2 JP 62143019 A JP62143019 A JP 62143019A JP 14301987 A JP14301987 A JP 14301987A JP 2568202 B2 JP2568202 B2 JP 2568202B2
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    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中程度から激しい痛みの治療に使用される
ジヒドロコデインを含有する固体制御放出型経口投与薬
に係る。
本発明によると固体制御放出型経口投与薬が提供さ
れ、該投与薬は制御放出型マトリックス中に鎮痛薬とし
て有効量のジヒドロコデイン又はその塩を含んでおり、
投与薬のin vitro溶解率は、37℃,900mlの水性緩衝液
（pH1.6〜7.2）中でUPSパドル（Paddle）法により100rp
mで測定した場合、１時間後に25〜60重量％のジヒドロ
コデインが放出され、２時間後に45〜80重量％のジヒド
ロコデインが放出され、３時間後に60〜90重量％のジヒ
ドロコデインが放出され、４時間後に70〜100重量％の
ジヒドロコデインが放出されるように設定されており、
in vitro放出率はpH1.6〜7.2の間ではpHに依存せず、in
vivoで得られるジヒドロコデインのピーク血漿レベル
が投与薬の投与後２〜４時間に現れるように設定されて
いる。
USPパドル法は、US Pharmacopoeia XXI（1985）に記
載されているパドル法である。
本明細書中において、「pHに依存しない」という表現
は、（900mlの水性緩衝液中で100rpmでUSPパドル法によ
りin vitroで測定されるとき）任意の所与の時刻におい
てpH1.6で放出されるジヒドロコデイン（又は塩）の量
とpH7.2以下の他の任意のpHで放出される量との差が５
重量％以下であるという意味である。放出量はどの場合
も少なくとも３回の実験の平均である。
本明細書中において「in vivoで得られるジヒドロコ
デインのピーク血漿レベル」なる表現は、（志願者に対
して）単一投与量の薬物動態調査を行った場合、少なく
とも６人の志願者の血漿中に見いだされるジヒドロコデ
インの最大平均濃度を表す。
好ましくは溶解率は、１時間に25〜50重量％、２時間
後に45〜70重量％、３時間後に60〜80重量％、及び４時
間後に70〜90重量％のジヒドロコデインが放出されるよ
うに設定される。
より好ましくは溶解率は、１時間に30〜50重量％、２
時間後に45〜65重量％、３時間後に60〜75重量％、４時
間後に70〜85重量％のジヒドロコデインが放出されるよ
うに設定される。
好ましくはジヒドロコデインのピーク血漿レベルは、
投与薬の投与後2.25〜3.75時間にin vivoで得られる。
ジヒドロコデインを酒石酸ジヒドロコデインとして投
与し且つ血漿中のジヒドロコデインの分析を、 （ｉ）血漿からジクロロメタンに抽出し、 （ii）ジクロロメタンから希硫酸に抽出し、 （iii）HPLCを用いることにより実施する場合、（血漿m
l当たりの）ジヒドロコデインのピーク血漿レベルは、
好ましくは経口投与される酒石酸ジヒドロコデインの量
の1.5×10-6〜３×10-6、より好ましくは２×10-6〜３
×10-6である。
従って、60mgの酒石酸ジヒドロコデインを投与する場
合、ジヒドロコデインのピーク血漿レベルは好ましくは
90〜180ng/ml、特に120〜180ng/mlである。
ジヒドロコデイン塩基又は酒石酸塩以外の塩を投与す
る場合、投与される薬剤とジヒドロコデインのピーク血
漿レベルとの比は、塩基又は塩の分子量に従って好適に
調整されなければならない。in vitro溶解率をこのよう
な狭い範囲に維持することにより発明者らが発見した驚
くべき事実をここで述べると、本発明の投与薬は投与後
２〜４時間の間にジヒドロコデインのピーク血漿レベル
を示すのであるが、該投与薬は少なくとも12時間にわた
ってin vivoで治療レベルのジヒドロコデインを供給し
続け、従って１日に２回の割合で使用すればよい。
少なくとも12時間の治療効果を有する制御放出型薬剤
投与薬を得るためには、（単一投与調査で）投与後約４
〜８時間の間に薬剤のピーク血漿レベルをもたらすよう
な調剤を製造することが薬学分野では一般的である。発
明者らは驚くべきことに、ジヒドロコデインの場合、投
与後２〜４時間のピーク血漿レベルで少なくとも12時間
痛みを緩和できることを発見した。
更に驚くべきことに発明者らは、本発明の調剤で得ら
れる痛みの緩和の程度が、投与後１〜２時間の標準期間
に（ジヒドロコデインの）ピーク血漿レベルをもたらす
通常の放出型調剤で達せられるよりも大きいことも発見
した。
更に、多くの場合ジヒドロコデインの血中濃度が高い
と吐き気、嘔吐、便秘及び睡気のような副作用を併発す
るのであるが、本発明の投与薬ではこのような副作用を
併発することなく治療レベルが達せられる。本発明の投
与薬を使用すると薬剤中毒の危険が小さいことも立証さ
れている。
1.6〜7.2の間のpHに依存しない率でジヒドロコデイン
を放出する本発明の組成物の更に別の利点は、経口投与
後の投与量が一度に放出されることを回避できるという
点にある。換言するなら、ジヒドロコデインは胃腸経路
全体を通じて均等に放出される。
本発明の投与薬は、例えばカプセル中の顆粒又はペレ
ット又は他の任意の好適な固体形状で形成され得る。好
ましくは、経口投与薬はタブレットである。
本発明の経口投与薬は好ましくは30〜180mg、特に60
〜120mgの酒石酸ジヒドロコデインを含有している。投
与薬は、モル等量の他のジヒドロコデイン塩又はジヒド
ロコデイン塩基を含有していてもよい。
本発明の制御放出型マトリックスは、所望の狭い範囲
でジヒドロコデインのin vitro溶解率を与え且つpHに依
存することなくジヒドロコデインを放出する任意のマト
リックスであり得る。
制御放出型マトリックスに含まれる好適な材料を以下
に挙げる。
（ａ）ゴム、セルロースエーテル及びタンパク質から誘
導された材料のような親水性又は疎水性ポリマー。これ
らのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にヒドロ
キシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロ
ースが好適である。経口投与薬は１〜80重量％の少なく
とも１種の親水性又は疎水性ポリマーを含有し得る。
（ｂ）脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエ
ステル、鉱物油及びろうのような置換基を有するか又は
有さない消化可能な長鎖（C8-C50、特にC8-C40）炭化水
素。25〜90℃の融点を有する炭化水素が好適である。こ
れらの長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコ
ールが好適である。経口投与薬は、60重量％までの少な
くとも１種の消化可能な長鎖炭化水素を含有し得る。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。経口投与薬は60重量
％までの少なくとも１種のポリアルキレングリコールを
含有し得る。
特に好適なマトリックスは、少なくとも１種の水溶性
ヒドロキシアルキルセルロースを、少なくとも１種のC
12−C36、好ましくはC14-C22脂肪族アルコールと、任意
成分として少なくとも１種のポリアルキレングリコール
とを含有している。
少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースは、
好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース及び特にヒドロキシエチルセ
ルロースのようなヒドロキシ（C1〜C6）アルキルセルロ
ースである。本発明の経口投与薬に含まれる少なくとも
１種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に所望
の正確なジヒドロコデイン放出率により決定される。好
ましくは、経口投与薬は２〜20重量％、特に３〜12重量
％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースを
含有している。
少なくとも１種の脂肪族アルコールは、例えばラウリ
ルアルコール、ミリスチルアルコール又はステアリルア
ルコールである。本発明の経口投与薬の特に好適な具体
例において、少なくとも１種の脂肪族アルコールはセチ
ルアルコール又はセトステアリルアルコールであり得
る。本発明の経口投与薬に含まれる少なくとも１種の脂
肪族アルコールの量は、上述のように所望の正確なジヒ
ドロコデイン放出率により決定される。この量は、少な
くとも１種のポリアルキレングリコールが経口投与薬中
に存在しているか否かにも依存する。少なくとも１種の
ポリアルキレングリコールが存在していない場合、経口
投与薬は好ましくは８〜40重量％、特に12〜36重量％の
少なくとも１種の脂肪族アルコールを含有する。経口投
与薬に少なくとも１種のポリアルキレングリコールが存
在している場合、少なくとも１種の脂肪族アルコールと
少なくとも１種のポリアルキレングリコールとの重量の
和は好ましくは投与薬全体の８〜40重量％、特に12〜36
重量％を構成する。
本発明の好適な投与薬において、少なくとも１種のヒ
ドロキシアルキルセルロースと少なくとも１種の脂肪族
アルコール／ポリアルキレングリコールとの比は、製剤
からのジヒドロコデイン放出率をかなりの程度まで決定
する。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース
と少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレン
グリコールとの比は1:2〜1:4が好適であり、1:3〜1:4の
比が特に好適である。
少なくとも１種のポリアルキレングリコールは例えば
ポリプロピレングリコールであり得、あるいはポリエチ
レングリコールが好適である。少なくとも１種のポリア
ルキレングリコールの数平均分子量は1000〜15000、特
に1500〜12000である。
以上の成分に加えて、制御放出型マトリックスは好適
量の他の材料、例えば薬学分野で一般的な希釈剤、潤滑
剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香味料及びグライダ
ント（glidant）を含有し得る。
本発明に従う固体制御放出型経口投与薬を容易に製造
するために、本発明の別の側面として本発明の固体制御
放出型投与薬の製造方法が提供され、該方法は制御放出
型マトリックス中にジヒドロコデイン又はその塩を配合
することから成る。マトリックスへの配合は例えば、 （ａ）少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセル
ロースをジヒドロコデイン又はジヒドロコデイン塩と共
に湿式造粒して顆粒を形成し、 （ｂ）ヒドロキシアルキルセルロース含有顆粒を少なく
とも１種のC12-C36脂肪族アルコールと混合し、 （ｃ）任意工程として顆粒を圧縮及び成形することによ
り実施され得る。
この場合、湿式造粒工程中に加えられる水の量は好ま
しくはヒドロキシアルキルセルロースの乾燥重量の1.5
〜５倍、特に1.75〜3.5倍である。
以下、本発明の固体制御放出型経口投与薬及びその製
造方法を実施例により説明する。
実施例１ 酒石酸ジヒドロコデイン（60g）を無水ラクトース（5
8.4g）及びヒドロキシエチルセルロース（20.4g;Natros
ol 250HX商標）と共に10分間湿式造粒し、顆粒を16メッ
シュスクリーンで篩別した。次に顆粒を流動層乾燥器で
60℃で乾燥した。
加熱されたジヒドロコデイン含有顆粒に溶融状態のセ
トステアリルアルコール（62.2g）を加え、全体を十分
に混合した。混合物を空気中で放冷し、再造粒し、16メ
ッシュスクリーンで篩別した。
次にタルク（2.0g）とステアリン酸マグネシウム（2.
0g）とを加え、顆粒と混合した。次に顆粒を夫々以下の
成分を含有する1000個のタブレットに圧縮した。
mg／タブレット 酒石酸ジヒドロコデイン 60.0 無水ラクトース 58.4 ヒドロキシエチルセルロース 20.4 セトステアリルアルコール 62.2 タルク 2.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 実施例２ 夫々以下の成分を含有する1000個のタブレットを得る
ように成分の量を選択した以外は、実施例１の手順に従
った。
mg／タブレット 酒石酸ジヒドロコデイン 120.0 無水ラクトース 94.0 ヒドロキシアルキルセルロース 20.0 セトステアリルアルコール 60.0 タルク 3.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 実施例３ 夫々以下の成分を含有する1000個のタブレットを得る
ように成分の量を選択した以外は、実施例１の手順に従
った。
mg／タブレット 酒石酸ジヒドロコデイン 90.0 無水ラクトース 40.5 ヒドロキシエチルセルロース 22.5 セトステアリルアルコール 67.5 タルク 4.5 ステアリン酸マグネシウム 3.75 実施例４ 夫々以下の成分を含有する1000個のタブレットを得る
ように成分の量を選択した以外は、実施例１の手順に従
った。
mg／タブレット 酒石酸ジヒドロコデイン 120.0 無水ラクトース 54.0 ヒドロキシエチルセルロース 30.0 セトステアリルアルコール 90.0 タルク 6.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 実施例５ 湿式造粒工程を12分間実施した以外は、実施例１の手
順に従った。
実施例６ 湿式造粒工程を16分間実施した以外は、実施例１の手
順に従った。
In Vitro溶解試験 A.実施例１の記載に従って作製したタブレットについて
in vitro溶解試験を実施した。溶解法はUS Pharmacopoe
iaXXI（1985）に記載されているUSPパドル法を適用し
た。パドル速度は100rpmとし、温度は37℃とし、溶液
は、 （ａ）水性緩衝液（pH1.6）900ml （ｂ）水性緩衝液（pH4.6）900ml （ｃ）水性緩衝液（pH6.5,USP緩衝液）900ml、及び （ｄ）水性緩衝液（pH7.2）900ml とした。
酒石酸ジヒドロコデインの放出量は、紫外線分光分析
（284nm）によりにより分析した。
結果を第１表に示す。
B.実施例３の記載に従って作製したタブレットについて
同様のin vitro試験を実施した。尚、溶液は900mlの水
性緩衝液（pH6.5,USP緩衝液）のみを使用した。
結果を第２表に示す。
第２表 時間（hr） 酒石酸ジヒドロコデイン放出量（重量％） １ 38.6 ２ 55.8 ３ 68.5 ４ 78.7 ５ 86.5 ６ 92.6 ７ 96.7 ８ 99.2 C.実施例４の記載に従って作製したタブレットについて
同様のin vitro試験を実施した。尚、溶液は900mlの水
性緩衝液（pH6.5,USP緩衝液）のみを使用した。
結果を第３表に示す。
第３表 時間（hr） 酒石酸ジヒドロコデイン放出量（重量％） １ 31.9 ２ 48.6 ３ 60.9 ４ 70.9 D.実施例５の記載に従って作製したタブレットについて
同様のin vitro試験を実施した。尚、溶液は900mlの水
性緩衝液（pH6.5,USP緩衝液）のみを使用した。
結果を第４表に示す。
第４表 時間（hr） 酒石酸ジヒドロコデイン放出量（重量％） １ 42.1 ２ 60.6 ３ 73.6 ４ 83.7 ５ 91.2 ６ 96.5 ７ 99.3 臨床試験 A.i）実施例１の記載に従って作製された制御放出型酒
石酸ジヒドロコデインタブレット（用量60mg）、及び ii）２×30mgの酒石酸ジヒドロコデインタブレット（DF
118;商標；用量60mg） を使用して、６人の被験者に単一投与の無作為比較薬物
動態調査を実施した。
ジヒドロコデインの血漿試料の分析は次のように実施
した。
（ａ）血漿試料をジクロロメタンで抽出、 （ｂ）ジクロロメタン層を希硫酸で抽出、 （ｃ）酸層のHPLC分析。
結果を第５表に示す。
B.骨関節症の中程度から激しい痛みの抑制に、 （ｉ）実施例５の記載に従って作製された制御放出型酒
石酸ジヒドロコデイン（60mg）タブレット、及び （ii）酒石酸ジヒドロコデイン（30mg）標準放出型タブ
レット（DF118,商標） を使用して、54人の被験者に３段階オープン無作為比較
交差（cross-over）試験を実施した。
調査にあたり、患者が制御放出型タブレット又は標準
放出型タブレットのいずれかを３週間受容するように無
作為に配分した。次に、更に３週間他方の鎮痛剤を受容
するように患者を交差させた。いずれの場合も出発用量
は酒石酸ジヒドロコデイン120mg/日とし、制御放出型タ
ブレット１錠を１日に２回、又は標準放出型タブレット
１錠を１日に４回投与した。
第１週の終わりに、出発用量で痛みの抑制が不十分で
あり且つ副作用が問題とならない場合には、用量を２倍
即ち酒石酸ジヒドロコデイン240mg/日とし、制御放出型
タブレット２錠を１日に２回、又は標準放出型タブレッ
ト２錠を１日に４回投与した。
mg対mgで換算して第２回目の投薬調査へ患者を交差さ
せた。
調査開始時及び３週間の終わり毎に患者の痛みの重度
（段階０（痛みなし）から５（激痛））を査定した。
痛みの査定の結果を第６表に示す。
Wilcoxonの適合対により示される等級試験（matched
pairs signed rank test）（Non-parametric statistic
s for the behavioural sciences,S.Siegel,1956参照）
を使用した処、基線と制御放出型タブレットとの間の痛
みの指数区分の差は、基線と通常型放出タブレットの差
（ｐ＜0.05）よりも著しく大きい値（ｐ＜0.01）に達す
ることが認められた。
更に視覚的類似指数（visual analogue score:VAS）
法により、患者の痛みの重度を査定した。
結果を第７表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スチユアート・トーマス・レスリー イギリス国、ケンブリツジ、バブラハ ム・ロウド・４ (72)発明者 ロナルド・ブラウン・ミラー スイス国、4059、バーゼル、ブルーダー ホルツアレー、191 (56)参考文献 特開 昭56−98201（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−21360（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】固体制御放出型経口投与薬であって、該投
    与薬は制御放出型マトリックス中に鎮痛薬として有効量
    のジヒドロコデイン又はその塩を含んでおり、投与薬の
    in vitro溶解率は、37℃,900mlのpH1.6〜7.2を有する水
    性緩衝液中でUSPパドル法により100rpmで測定した場
    合、１時間後に25〜60重量％のジヒドロコデインが放出
    され、２時間後に45〜80重量％のジヒドロコデインが放
    出され、３時間後に60〜90重量％のジヒドロコデインが
    放出され、４時間後に70〜100重量％のジヒドロコデイ
    ンが放出されるように設定されており、in vitro放出率
    はpH1.6〜7.2の間ではpHに依存せず、in vivoで得られ
    るジヒドロコデインのピーク血漿レベルが投与薬の投与
    後２〜４時間に現れるように設定されている投与薬。
  2. 【請求項２】in vitro溶解率は、１時間後に25〜50重量
    ％のジヒドロコデインが放出され、２時間後に45〜70重
    量％のジヒドロコデインが放出され、３時間後に60〜80
    重量％のジヒドロコデインが放出され、４時間後に70〜
    90重量％のジヒドロコデインが放出されるように設定さ
    れていることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
    の投与薬。
  3. 【請求項３】in vitro溶解率は、１時間後に30〜50重量
    ％のジヒドロコデインが放出され、２時間後に45〜65重
    量％のジヒドロコデインが放出され、３時間後に60〜75
    重量％のジヒドロコデインが放出され、４時間後に70〜
    85重量％のジヒドロコデインが放出されるように設定さ
    れていることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載
    の投与薬。
  4. 【請求項４】ジヒドロコデインのピーク血漿レベルが投
    与薬の投与後2.25〜3.75時間に現われることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の投
    与薬。
  5. 【請求項５】鎮痛薬として有効量のジヒドロコデイン塩
    が30〜180mgの酒石酸ジヒドロコデインから成ることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか
    に記載の投与薬。
  6. 【請求項６】鎮痛薬として有効量のジヒドロコデイン塩
    が60〜120mgの酒石酸ジヒドロコデインから成ることを
    特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の投与薬。
  7. 【請求項７】制御放出型マトリックスが、少なくとも１
    種の水溶性ヒドロキシルアルキルセルロース、少なくと
    も１種のC12〜C36の脂肪族アルコール、及び任意成分と
    しての少なくとも１種のポリアルキレングリコールから
    成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第６項
    のいずれかに記載の投与薬。
  8. 【請求項８】制御放出型マトリックスが、少なくとも１
    種の水溶性ヒドロキシルC1〜C6アルキルセルロース、少
    なくとも１種のC14〜C22の脂肪族アルコール、及び任意
    成分としてのポリエチレングリコールから成ることを特
    徴とする特許請求の範囲第７項に記載の投与薬。
  9. 【請求項９】少なくとも１種のヒドロキシルアルキルセ
    ルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセル
    ロースから成ることを特徴とする特許請求の範囲第７項
    又は第８項に記載の投与薬。
  10. 【請求項１０】少なくとも１種のヒドロキシルアルキル
    セルロースがヒドロキシエチルセルロースであることを
    特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の投与薬。
  11. 【請求項１１】投与薬が２〜20重量％の少なくとも１種
    のヒドロキシルアルキルセルロースを含有していること
    を特徴とする特許請求の範囲第７項〜第10項のいずれか
    に記載の投与薬。
  12. 【請求項１２】投与薬が３〜12重量％の少なくとも１種
    のヒドロキシルアルキルセルロースを含有していること
    を特徴とする特許請求の範囲第11項に記載の投与薬。
  13. 【請求項１３】脂肪族アルコールが、ラウリルアルコー
    ル、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セ
    チルアルコールもしくはセトステアリルアルコールから
    成ることを特徴とする特許請求の範囲第７項から第12項
    のいずれかに記載の投与薬。
  14. 【請求項１４】脂肪族アルコールが、セチルアルコール
    もしくはセトステアリルアルコールから成ることを特徴
    とする特許請求の範囲第13項に記載の投与薬。
  15. 【請求項１５】投与薬が、８〜40重量％の少なくとも１
    種の脂肪アルコール、又は少なくとも１種の脂肪アルコ
    ール及び少なくとも１種のポリアルキレングリコールと
    を含有していることを特徴とする特許請求の範囲第７項
    から第14項のいずれかに記載の投与薬。
  16. 【請求項１６】投与薬が、12〜36重量％の少なくとも１
    種の脂肪アルコール、又は少なくとも１種の脂肪アルコ
    ール及び少なくとも１種のポリアルキレングリコールと
    を含有していることを特徴とする特許請求の範囲第15項
    に記載の投与薬。
  17. 【請求項１７】少なくとも１種のヒドロキシルアルキル
    セルロースと少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリ
    アルキレングリコールとの比が、1:2〜1:4であることを
    特徴とする特許請求の範囲第７項から第16項のいずれか
    に記載の投与薬。
  18. 【請求項１８】少なくとも１種のヒドロキシルアルキル
    セルロースと少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリ
    アルキレングリコールとの比が、1:3〜1:4であることを
    特徴とする特許請求の範囲第17項に記載の投与薬。
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