JP2011511782A - 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、全般的には、種々の疼痛状態により悪影響を受けている患者の生活の質の治療および改善のための方法を提供する。１つの好ましい実施形態は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよびその塩ならびに約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する少なくとも１つ又は２つの剤形を１日１回、２回または３回投与することを含む、急性疼痛、中等度ないし中等度に重度の疼痛、慢性疼痛、非癌性疼痛、骨関節炎疼痛、腱膜瘤切除疼痛または腰痛の治療をそれを要する患者において行うための方法を提供する。好ましくは、該剤形は、１日２回服用される約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約１０００ｍｇのアセトアミノフェンである。あるいは、該剤形は、１日２回服用される約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約５００ｍｇのアセトアミノフェンである。

Description

（背景）
患者の生活の質は疼痛により悪影響を受ける。さらに、この生活の質は、患者およびその雇用者の両方に影響を及ぼす労働生産性の低下に関連している。

したがって、例えば、骨関節炎（ＯＡ）の症状である中等度ないし重度の疼痛および身体障害は、日常生活動作（ＡＤＬ）を含む患者の生活の質の多数の態様に著しい影響を及ぼしうる。さらに、腰痛（ＬＢＰ）のような他の疼痛状態においては、米国における生産性低下の総コストは年間１０００億ドルを超える。活動的な米国労働者においては、ＬＢＰのような疼痛状態は、生産的時間の減少において雇用者に年間約６１２億ドルの損害を与えている。

一般に、中等度ないし重度の慢性骨関節炎（ＯＡ）疼痛を有する患者において有効な鎮痛をもたらすためには、疼痛はＮＳＡＩＤまたはオピオイド合剤で治療されるが、これは、より低い効力の治療が無効もしくは耐性であるか又は禁忌である場合である。現在、オピオイド合剤は即時放出製剤においてのみ利用可能である。しかし、これらの合剤は生活の質の幾つかの問題を適切に解決しない可能性がある。したがって、新規製剤による生活の質の改善が望ましく、これはまた、生産性の低下を軽減し、それにより、患者およびその雇用者の両方に正の影響を及ぼす。

好ましい実施形態の簡潔な概要
本発明は、全般的には、種々の疼痛状態により悪影響を受けている患者の生活の質の治療および改善のための方法を提供する。１つの好ましい実施形態は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよびその塩ならびに約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する少なくとも１つ又は２つの剤形を１日１回、２回または３回投与することを含む、急性疼痛、中等度ないし中等度に重度の疼痛、慢性疼痛、非癌性疼痛、骨関節炎疼痛、腱膜瘤切除疼痛または腰痛の治療をそれを要する患者において行うための方法を提供する。好ましくは、該剤形は、１日２回服用される約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約１０００ｍｇのアセトアミノフェンである。あるいは、該剤形は、１日２回服用される約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約５００ｍｇのアセトアミノフェンである。また、好ましくは、これらの剤形は、食物と共に又は食物を伴わずに患者により服用されうる。本発明のもう１つの態様においては、単一剤形での約２４０ｍｌの４０％、２０％、４％および０％エタノールの共投与は患者においてヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方に関して平均最高血漿濃度レベルＣｍａｘに＜２５％の影響を及ぼす。もう１つの態様においては、軽度ないし中等度の肝機能障害を有する患者におけるヒドロコドンのＣｍａｘおよびＡＵＣは正常患者に実質的に類似しており、軽度の肝機能障害を有する患者におけるアセトアミノフェンのＣｍａｘおよびＡＵＣは正常患者に実質的に類似している。また、ヒドロコドンを代謝する患者に関しては、該患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６多形の不良または適格性代謝体である場合、有効性における全体的な統計差は観察されない。

本発明のもう１つの実施形態は、生活の質の改善をそれを要する患者において行うための方法であって、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンまたはそれらの治療的に有効な塩を含む１日２回のコントロールリリース剤形を該患者に投与することを含む方法を提供する。さらにもう１つの実施形態においては、本発明は、疼痛関連状態を有する患者における生産性の低下を軽減するための方法であって、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンまたはそれらの治療的に有効な塩を含む１日２回のコントロールリリース剤形を該患者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、該剤形は約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩と約５００ｍｇのアセトアミノフェンとを含む。あるいは好ましくは、全ての前記実施形態においては、該剤形は約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩と約５００ｍｇのアセトアミノフェンとを含む。あるいは、該剤形は約３０ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩と約１０００ｍｇのアセトアミノフェンとを含む。

これらの及び他の目的は、好ましい実施形態の詳細な説明の全体から明らかになるであろう。該概要は、本発明の範囲を限定するものとみなされてはならない。

図１は急性疼痛におけるビコジン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）ＣＲの曝露−応答関係を示す。 図２は、１、２および３錠のビコジンＣＲ（酒石酸水素ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ）の単一投与の後の１２時間にわたる平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン血漿濃度を示す。 図３は、２錠のビコジンＣＲ（酒石酸水素ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ）の１日２回の投与および１錠の即時放出錠剤（酒石酸水素ヒドロコドン１０ｍｇ／アセトアミノフェン３２５ｍｇ）の４時間ごとの投与の後の平均定常状態ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン血漿濃度を示す。 図４は、ＣＬＢＰ研究における二重盲検ベースラインから最終評価までのＣＬＢＰ強度ＶＡＳスコアの被験者評価（Ｓｕｂｊｅｃｔ’ｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＣＬＢＰ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ＶＡＳ Ｓｃｏｒｅｓ ｆｒｏｍ Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ Ｂａｓｅｌｉｎｅ ｔｏ Ｆｉｎａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＬＢＰ Ｓｔｕｄｙ）（Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｐｅｒｉｏｄ；Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｅｖａｌｕａｂｌｅ Ｄａｔａ Ｓｅｔ）の平均変化を示す。^＊ 共変量としての二重盲検ベースラインＶＡＳ疼痛強度スコアを用い治療および研究施設に関する係数と共にＡＮＣＯＶＡモデルを使用した場合のプラセボに対する統計的有意（ｐ＜０．０５）差。 図５は、ＣＬＢＰ強度ＶＡＳ（ＤＢ維持期間有効性評価可能データセット（ＤＢ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｐｅｒｉｏｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｅｖａｌｕａｂｌｅ Ｄａｔａ Ｓｅｔ））の患者の評価に関するオープン−ラベル（Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ）ベースラインから最終評価までの疼痛軽減の種々のレベルを達成した患者の比率を示す。注：Ｐ値＝０．００１（ビコジンＣＲ２錠剤対プラセボに関して）およびｐ値＝０．０４９（ビコジンＣＲ１錠剤対プラセボに関して）（モンテカルロ厳密コルモゴロフ−スミルノフ（Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ ｅｘａｃｔ Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ）検定を用いた治療群間の分布における差の検定の場合）。 図６は、慢性ＯＡ疼痛研究におけるＶＡＳによる関節炎疼痛強度の被験者の評価に関するベースラインから維持第１２週訪問までの疼痛軽減の種々のレベルを達成した被験者の比率を示す。注：ｐ値＝０．０５５（モンテカルロ厳密コルモゴロフ−スミルノフ（Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ ｅｘａｃｔ Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ）検定を用いた治療群間の分布における差の検定の場合）。 図７は１２時間にわたる全疼痛軽減を示す；急性疼痛研究におけるＬＯＣＦを用いる初期研究薬物投与後の平均ＳＰＩＤ ＶＡＳ（０〜１２時間）スコア（ＩＴＴデータセット）。^＊ 共変量としてのベースラインＶＡＳ疼痛強度スコアおよび治療、研究施設に関する係数と共にＡＮＣＯＶＡモデルを使用した場合のプラセボに対する統計的有意（ｐ＜０．０５）差。^† 共変量としてのベースラインＶＡＳ疼痛強度スコアおよび治療、研究施設に関する係数と共にＡＮＣＯＶＡモデルを使用した場合のビコジンＣＲ１錠剤に対する統計的有意（ｐ＜０．０５）差。 図８は実施例ＶＩＩの研究計画を示す。 図９は労働生産性および活動障害（有効性評価可能データセット）を示す。 図１０は実施例ＶＩＩＩの研究計画を示す。 図１１は簡易疼痛評価（有効性評価可能データセット）を示す。 図１２はＳＦ−３６健康状態調査結果（有効性評価可能データセット）を示す。 図１３は実施例ＩＸの研究計画を示す。 図１４はベースラインからの疼痛強度スコアの患者の評価における平均軽減を示す［報告された平均値±ＳＥＭ（有効性評価可能データセット）］。 図１５は実施例Ｘの研究計画を示す。 図１６は０〜１２時間のＳＰＩＤスコア（ＶＡＳ）を示す。 図１７は実施例ＸＶＩの研究計画を示す。 図１８はベースラインからの疼痛強度スコアの患者の評価における平均軽減（観察症例：有効性評価可能セット）を示す。

好ましい実施形態の詳細な説明
ビコジン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）ＣＲは中等度ないし中等度に重度の疼痛の緩和に適応する。それは経口投与され、食物と共に又は食物を伴わずに服用されうる。ビコジンＣＲは全体として嚥下されるべきであり、咀嚼されたり分割されたり破砕されたり溶解されてはならない。推奨成人投与量は２錠（１日２回）（約１２時間ごと）であり、２４時間以内に４錠を超えるべきではない。他のオピオイド薬製品の場合と同様に、患者のこれまでのオピオイドおよび非オピオイド鎮痛治療を考慮して各患者ごとに個別に投与計画を開始することが決定的に重要である。以下の点に留意すべきである：
１．患者の全身状態および医学的状態；
２．患者が服用している鎮痛薬の１日量、効力および種類；
３．患者のオピオイド曝露およびオピオイド耐性（存在する場合）；ならびに
４．鎮痛抑制と悪影響とのバランス。

未だオピオイド耐性ではない患者、特に、筋弛緩薬、鎮静薬または他のＣＮＳ活性薬との併用療法を受けている患者においては、低い初期用量のビコジンＣＲを使用することに留意すべきである。ビコジンＣＲの耐性は、１錠（１日１回または２回）から療法を開始した後で２錠（１日２回）に増加させることにより改善されうる。

急性疼痛を有する患者は、必要に応じて、２錠（１日２回）で開始されうる。対照研究において評価されたビコジンＣＲの最大用量は２錠（１日２回）であった。２錠（１日２回）で満足な疼痛緩和が得られない患者は再評価されることが推奨される。

疼痛の治療においては、患者を規則的かつ系統的に評価することが非常に重要である。また、疼痛および副作用の患者自身の報告ならびに医療専門家の臨床的判断に基づいて、療法は規則的に精査され、調節されるべきである。患者がビコジンＣＲでの治療をもはや要しない場合には、身体的依存性患者における禁断の徴候および症状を予防するために、用量は徐々に漸減されるべきである。

ビコジンＣＲは１５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンおよび５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する。ビコジンＣＲは、乱用障害を伴うオピオイドであるヒドロコドンを含有し、計画（Ｓｃｈｅｄｕｌｅ）ＩＩＩ規制物質である。ビコジンＣＲおよび鎮痛において使用される他のオピオイドは、乱用される可能性を有し、薬物乱用者および中毒障害者により求められ、犯罪に転用されうる。

慢性疼痛研究
２つの二重盲検プラセボ対照１７週臨床研究を行った。１つは、慢性腰痛（ＣＬＢＰ）を有する患者における研究であり、１つは、骨関節炎（ＯＡ）疼痛を有する患者における研究であった。ＣＬＢＰ研究においては、患者は３週間のオープンラベル力価測定期間（Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ Ｐｅｒｉｏｄ）（ここで、全ての患者は１日２回の２錠のビコジンＣＲまで力価測定された）およびそれに続くランダム化１２週二重盲検治療期間（ここで、患者はビコジンＣＲ １錠（１日２回）、ビコジンＣＲ ２錠（１日２回）またはプラセボのいずれかの投与を受けた）に登録された。該ＯＡ研究においては、患者はビコジンＣＲ ２錠（１日２回）またはプラセボのいずれかにランダム化され、最初は３週間の力価測定期間に、ついで１２週間の維持期間にランダム化された。どちらの研究も、１７週間の合計持続期間の１週間の追跡期間を伴う１週間の漸減期間を有していた。該ＣＬＢＰおよびＯＡ研究中の患者の５％以上で報告された、治療出現有害反応を、以下の表１および２に示す。プラセボ以下の率で生じた有害反応はこの節における以下の表には含まれていない。

急性疼痛研究
片側性第１中足骨腱膜瘤切除術後の二重盲検プラセボ対照急性疼痛研究において、ビコジンＣＲ １錠（１日２回）、ビコジンＣＲ ２錠（１日２回）またはプラセボを２日間（合計４用量）を投与するよう患者をランダム化した。該急性腱膜瘤切除研究中の治療出現有害反応を表３に示す。

オープンラベル安全性研究
オープンラベル（Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ）安全性研究においては、骨関節炎または慢性腰痛を有する患者に１３ヶ月以下の期間にわたりビコジンＣＲ ２錠（１日２回）を投与した。このオープンラベル研究において報告された有害事象は、急性および慢性疼痛における対照治験において観察されたものに類似していた。研究者の原因評価には無関係に、このオープンラベル安全性研究において患者の５％以上で報告された有害事象が表４に含まれている。

全ての臨床治験において報告された有害反応
合計１９６８名の患者を対照およびオープンラベル臨床治験においてビコジンＣＲで治療した。該臨床治験は、中等度ないし重度の慢性腰痛、骨関節炎または術後疼痛を有する患者よりなるものであった。前記で挙げられていないＭｅｄＤＲＡ’ｓ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｒｇａｎ Ｃｌａｓｓにより組織された臨床治験においてビコジンＣＲで治療された患者（１％以上５％未満）により報告された有害反応は以下のとおりであった。

胃腸障害
腹痛、上腹部痛、口腔乾燥、消化不良、歯痛。

全身障害および投与部位状態
無力症、末梢浮腫、疼痛、発熱。

感染および寄生虫侵襲
胃腸炎、ウイルス性胃腸炎、副鼻腔炎、尿道感染。

外傷、中毒および処置合併症
転倒。

筋骨格および結合組織障害
筋痙攣、筋肉痛。

神経系障害
嗜眠、鎮静。

呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳、咽頭喉頭痛。

皮膚および皮下組織障害
多汗症。

血管障害
潮紅、熱潮紅、高血圧。

前記で挙げられていない、ビコジンＣＲ治験の１％未満で見られたそれほど一般的ではない他の有害反応には、アルファベット順で以下のものが含まれる（類似用語は、適宜、組合されている）：調節障害、情動不安定、激昂、健忘、貧血、狭心症、関節炎、喘息、心房細動、膀胱障害、盲、血液アルカリホスファターゼ上昇、血液／電解質異常、血糖上昇、血便、血中テストステロンおよびエストロゲン減少、歯ぎしり、心停止、うっ血性心不全、脳血管障害、胆嚢炎、錯乱状態、深在性静脈血栓症、脱水症、意識レベルの低下、皮膚炎、憩室炎、薬疹、薬物不耐性、薬物禁断症候群、ドライアイ、構音障害、味覚異常、嚥下障害、発声障害、呼吸困難、エネルギー上昇、尿失禁、精巣上体炎、鼻出血、勃起不全、紅斑症、多幸感、感情異常、酔っぱらい感、体温変化の感覚、解放感、歩行障害、胃潰瘍、出血、胃炎、胃腸障害、血腫、喀血、痔核、幻覚、聴覚障害、心拍数増加、肝酵素上昇、吃逆、感覚鈍麻、低血糖、低血圧、例えば起立性低血圧、低酸素症、食欲亢進、感染、損傷、病的多弁症、月経障害、精神障害、運動機能不全、筋単収縮、筋虚弱、心筋梗塞、筋炎、悪性新生物、腎結石症、ニューロパチー、悪夢、動悸、膵炎、感覚異常、パラノイア、末梢血管障害、羞明、立毛、前立腺障害、肺塞栓症、直腸裂、腎不全、呼吸数低下、脚不穏症候群、鼻漏、季節性アレルギー、性機能不全、睡眠時無呼吸症候群、睡眠障害、薬物乱用、自殺企図、失神、血小板減少、耳鳴、一過性難聴、振戦、尿閉、尿検査異常、蕁麻疹、霧視、体重変動。

即時放出ビコジンでの有害事象
即時放出ビコジンの投与を受けた患者においては、前記のものに加えて、以下の有害な事象が報告されているが、これらはビコジンＣＲでの臨床治験においては観察されなかった。

血液およびリンパ障害
顆粒球減少、血小板減少。

耳および迷路障害
聴覚障害または永久的喪失（主として慢性過剰投与の患者におけるもの）。

エタノール相互作用
ビコジンＣＲに対するエタノール効果のインビトロ研究においては、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの放出は最初の３時間以内にはエタノール（０％および４０％ エタノール）の存在下で改変されなかったが、５〜７時間において放出される量の若干の上昇を示した。４％、２０％および４０％ エタノールを含有する溶媒（０．０１Ｎ ＨＣｌおよび模擬胃液）中、最初の２時間以内にインビトロでヒドロコドンの用量ダンピングは示されなかった。インビボ研究では、健常空腹被験者におけるビコジンＣＲの単一錠剤のバイオアベイラビリティに対する２４０ｍＬの４０％、２０％、４％および０％ エタノールの共投与の効果を調べた。エタノールと共投与された場合のビコジンＣＲに関する用量ダンピングは観察されなかった。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、ビコジンＣＲが４０％までのエタノールと共投与された場合、＜２５％増加した。種々の濃度のエタノールと共に投与されたヒドロコドンおよびアセトアミノフェンに関する血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下面積はビコジンＣＲ単独の場合（すなわち、０％ エタノールと共投与された場合）と同等であった。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン曝露（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ）における変動性はエタノール共投与により影響されなかった。Ｃ_ｍａｘの変化と、観察された臨床薬動力学的変化（瞳孔測定，Ｒａｍｓｅｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）との関係は存在しなかった。

肝障害
ビコジンＣＲの薬物動態学に対する肝不全の効果を２４名の被験者において調べた。８名の被験者は正常肝機能を有し、８名の被験者は軽度（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａ）安定慢性肝障害を有し、８名の被験者は中等度（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｂ）安定慢性肝障害を有していた。ビコジンＣＲの単一錠剤の経口投与後、ヒドロコドンの平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ値は、正常被験者と、軽度および中等度肝障害を有する被験者とで類似していた。アセトアミノフェンの平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ値は、正常被験者と、軽度肝障害を有する被験者とでは類似しており、中等度肝障害を有する被験者においては３４〜４２％高かった。

性別
ビコジンＣＲでの臨床研究における男性および女性の間の、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態における相違も、効力結果または有害反応の頻度における臨床的に有意な相違も存在しなかった。

シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６の不良代謝体
ＣＹＰ２Ｄ６多形はヒドロコドンの薬物動態に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。急性腱膜瘤切除研究（６／９０）および慢性骨関節炎研究（２１／３００）においてビコジンＣＲの投与を受けた遺伝子型決定された患者の７％は不良代謝体であった。シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６の不良代謝体および適格代謝体の間で有効性における全体的な相違は観察されなかった。

ビコジンＣＲは経口投与長期放出性錠剤である。それぞれの長期放出性錠剤は１５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンおよび５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する。名目薬物負荷の放出の後、錠剤殻は糞便中に排泄される。酒石酸水素ヒドロコドン ヘミペンタ水和物はオピオイド鎮痛鎮咳薬であり、微細白色結晶または結晶性粉末として存在する。それは光による影響を受ける。その化学名は４，５ α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン酒石酸塩（１：１）水和物（２：５）である。その分子式はＣ_１８Ｈ_２１ＮＯ_３Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６・２ １／２ Ｈ_２Ｏであり、分子量は４９４．５０である。酒石酸水素ヒドロコドンの化学構造は以下のとおりである。

若干苦い白色無臭結晶性粉末であるアセトアミノフェン（４’−ヒドロキシアセトアニリド）は非オピエート非サリチル酸鎮痛解熱薬である。その分子式はＣ_８Ｈ_９ＮＯ_２であり、分子量は１５１．１６である。アセトアミノフェンの化学構造は以下のとおりである。

また、各錠剤は以下の不活性成分を含有する：ステアリン酸、クロスカメロースナトリウム、コポビドン、ポロキサマー１８８、ヒドロキシエチルセルロース、酸化鉄（ＩＩＩ）（赤色）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルナウバろう、アセトン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｏｐａｄｒｙ（Ｗｈｉｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酢酸セルロース、ポリエチレングリコール３３５０、ポビドン、精製水、ステアリン酸マグネシウム、コロイド二酸化ケイ素および塩化ナトリウム。

臨床薬理学
作用メカニズム
ヒドロコドンは、オピオイドｍｕ受容体アゴニストの場合に定性的に類似した複数の作用を有する半合成オピオイド鎮痛鎮咳薬である。これらのほとんどは中枢神経系および平滑筋が関わっている。ヒドロコドンおよび他のオピエートの厳密な作用メカニズムは未知であるが、それは中枢神経系内のオピエート受容体の存在に関連していると考えられている。アセトアミノフェンの鎮痛作用は末梢に影響を及ぼすが、詳細なメカニズムは未確認である。解熱活性は視床下部熱調節中枢により媒介される。アセトアミノフェンはプロスタグランジンシンターゼを阻害する。アセトアミノフェンの治療量は心血管または呼吸系に無視しうる影響を及ぼすが、毒性量は循環不全および速い表在呼吸を引き起こしうる。

薬動力学
ビコジンＣＲ １錠、ビコジンＣＲ ２錠、即時放出錠剤（酒石酸水素ヒドロコドン１０ｍｇ／アセトアミノフェン３２５ｍｇ）またはプラセボの投与を受けた４５０名を超える患者における３つのランダム化二重盲検プラセボ対照急性疼痛研究から、曝露−応答関係が決定された。プラセボ応答の時間経過の解明の後、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン組合せ曝露（血漿中濃度）と臨床応答（視覚的アナログ尺度上の疼痛強度）との間に直接的な直線関係が見出された（図１）。

有効血漿濃度（組合されたアセトアミノフェンおよび効力調節ヒドロコドンの血漿濃度）と臨床応答との間の連続的曝露−応答関係はビコジン（ＶＩＣＯＤＩＮ）ＣＲの１錠および２錠の間の比例的な用量−応答を示している。プラセボ応答の時間経過の解明後の、視覚的アナログ尺度上の疼痛強度における評価された相違は、ビコジンＣＲの１錠および２錠に関して、それぞれ約１４ｍｍおよび３０ｍｍである。

薬物動態学
吸収：
健常被験者におけるビコジンＣＲの経口投与後、ヒドロコドンのＣ_ｍａｘは４〜７時間で達成された。平均血漿アセトアミノフェン濃度は急速に増加し、約１時間で最大に達する。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣは、１、２および３錠の単一用量投与の後、用量に比例した（図２）。

ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度に関する定常状態は、ビコジンＣＲを２４時間ごとに投与した場合、最小の蓄積で、２４時間までに達成された。最高および最低血漿濃度間の変動は、４時間ごとの即時放出性錠剤（酒石酸水素ヒドロコドン１０ｍｇ／アセトアミノフェン３２５ｍｇ）の場合よりビコジンＣＲの場合には小さかった（図３）。

食物の影響：
食物はヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのＣ_ｍａｘにもＡＵＣにも影響を及ぼさないため、ビコジンＣＲは食物と共に又は食物を伴わずに服用されうる。

分布：
ヒドロコドンは他のオピオイド鎮痛薬（ヒドロモルホンおよびオキシコドン）に構造的に類似している。したがって、ヒドロコドンが血漿タンパク質に広範に結合するとは予想されない。ビコジンＣＲの投与の後、ヒドロコドンの分布の見掛け容積は健常被験者および中等度ないし重度の疼痛を有する患者においては２７７〜７１４Ｌの範囲であった。過量（２８０μｇ／ｍＬ）に関連づけられている、より高い薬物濃度においては、アセトアミノフェンは１５〜２１％が結合していると報告されている。ビコジンＣＲの投与後、中等度ないし重度の疼痛を有する健常被験者においてはアセトアミノフェンの分布の見掛け容積は７８〜２４５Ｌの範囲であった。

代謝：
ヒドロコドンは、Ｎ−脱メチル化（ノルホドロコドン）、Ｏ−脱メチル化（ヒドロモルホン）、および対応する６−（アルファ）および６−（ベータ）−ヒドロキシ代謝産物への６−ケト還元を含む、代謝の複雑なパターンを示す。アセトアミノフェンは主として肝臓により代謝される（抱合）。

臨床研究
ビコジンＣＲ錠剤の効力および安全性を急性疼痛および慢性疼痛の両方において評価した。慢性腰痛、非癌性疼痛、骨関節炎または術後（腱膜瘤切除）疼痛の研究および長期オープンラベル安全性研究において、合計１９６８名の患者にビコジンＣＲを投与した。

慢性腰痛を有する患者における１７週間の研究
現在の療法に対して最適未満の応答を示す、慢性腰痛（ＣＬＢＰ）（少なくとも６ヶ月の持続期間）の診断を有する患者を、３週間のオープンラベル用量力価測定期間（用量は２錠（１日２回）まで増加された）に加えた。ほとんどの登録された患者はコーカソイド（８６％）であり、該患者の過半数は女性（５９％）であった。平均年齢は４９．２歳であり、２１〜７６歳の範囲であった。該オープンラベル期間を完了した患者においては、平均＋／−ＳＤ ＶＡＳ（０〜１００；０ｍｍ＝無痛および１００ｍｍ＝想像しうる最悪の疼痛）スコアはスクリーニング（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）においては７７．０＋／−１３．９であり、ベースライン（二重盲検期間の開始時）においては、それぞれ２５．１＋／−１４．８（ビコジンＣＲ ２錠治療群）、２４．４＋／−１３．１（ビコジンＣＲ １錠治療群）および２４．３＋／−１５．２（プラセボ治療群）であった。登録された患者の６６％は、許容しうる用量まで力価測定可能であり、ビコジンＣＲ ２錠、１錠またはプラセボを使用する１２週間の二重盲検維持期間にランダム化された。該二重盲検維持期間の最初の７日間で、プラセボ被験者におけるオピオイド禁断症状を最小にするために、プラセボ治療患者のビコジンＣＲの用量は次第に低減された。５１１名のランダム化患者のうち、１６９名はビコジンＣＲ ２錠（１日２回）に、１７０名はビコジンＣＲ １錠（１日２回）に、１７２名はプラセボにランダム化された。該ビコジンＣＲ治療被験者の７１％が１２週間の治療期間を完了し、一方、該プラセボ治療被験者の５２％がそれを完了した。

該二重盲検維持期間の一次効力分析は、二重盲検ベースラインから最終評価までのＶＡＳによるＣＬＢＰ強度の被験者評価における平均変化の評価であった。図４に示すとおり、ビコジンＣＲ ２錠治療群においては、プラセボ治療群と比較して疼痛スコアにおける有意に小さな増加が観察された。

ベースラインから研究終了時までに種々のレベルの疼痛軽減を有する患者の比率を図５に示す。

骨関節炎を有する患者における１７週間の研究
二重盲検プラセボ対照研究において、臀部および膝の骨関節炎（ＯＡ）を有する８７３名の患者をビコジンＣＲ ２錠（１日２回）またはプラセボのいずれかにランダム化した。該研究は、３週間の二重盲検力価測定期間ならびにそれに続く１２週間の維持期間、１週間の漸減期間および１週間の追跡（フォローアップ）期間を含むものであった。４４０名の患者がビコジンＣＲにランダム化され、４３３名がプラセボにランダム化され、４８９名（２３８名のビコジンＣＲ患者および２５１名のプラセボ患者）が該研究を完了した。ほとんどの患者はコーカソイド（８４％）であり、該患者の過半数は女性（６４％）であった。平均年齢は５８．６歳であり、範囲は２３〜８０歳であった。

ビコジンＣＲ ２錠（１日２回）での治療は、プラセボと比較して、ベースラインから維持第１２週までの関節炎疼痛強度スコアにおける平均被験者評価における改善をもたらし（ｐ＝０．０５５）、ベースラインからの疼痛スコアにおける少なくとも５０％の減少を有する患者の比率を有意に増加させた（３７％ビコジンＣＲ対２９％プラセボ）。ベースラインから研究終了時（維持第１２週）までの種々の度合の改善に関して、図５は、その改善度を達成した患者の比率を示している。この図は累積的なものであり、したがって、ベースラインからの変化が例えば５０％である患者は５０％未満の各改善レベルにおいても含まれている。該研究を完了しなかった患者は０％の改善に割り当てられた。

急性腱膜瘤切除研究
一次片側性第１中足骨腱膜瘤切除術後の状態の患者における２日間の二重盲検プラセボ対照多施設ランダム化研究において、１６３名の患者が１錠もしくは２錠のビコジンＣＲまたはプラセボの１日２回の投与を受けた。登録された１６３名の患者のうち、１１０名はビコジンＣＲにランダム化され、５３名はプラセボにランダム化され、１５９名（１０６名のビコジンＣＲ患者および５３名のプラセボ患者）が該研究を完了した。ほとんどの患者はコーカソイド（８０％）であり、該患者の大多数は女性（８９％）であった。平均年齢は４２．１歳であり、範囲は２１〜６５歳であった。一次効力エンドポイントに関しては、投与後の最初の１２時間にわたり、ビコジンＣＲ ２錠（１日２回）の場合には、プラセボと比較して疼痛強度における統計的に有意な減少が認められた（疼痛強度差の総和［ＳＰＩＤ］）（図７を参照されたい）。ビコジンＣＲ ２錠を服用した患者においては、疼痛緩和の開始が１時間以内に生じた。

オープンラベル安全性研究
オープンラベル多施設安全性研究においては、骨関節炎または慢性腰痛のいずれかを有する患者にビコジンＣＲ ２錠を１３ヶ月以下にわたって投与した。４３１名の患者が該研究において治療され、１９１名（４４％）が１年間の治療を完了し、２４２名（５６％）が６ヶ月間の治療を完了した。２４６名（５７％）の患者が該研究を途中で中断し、このうちの１１２名（２６％）は有害事象により中止し、３２名（７％）は効力の欠如により中止した。

前記のとおり、患者の生活の質は疼痛により頻繁に悪影響を受ける。さらに、この生活の質は労働生産性の低下に関連づけられ、これは患者およびその雇用者の両方に有害な影響を及ぼす。本発明は、安全で有効な１日２回投与される長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）製剤により、生活の質および関連状態を改善する方法を提供する。そのような製剤は米国特許出願第１０／９４９，１４１号（ＵＳ ２００５０１５８３８２）、第１１／６２５，７０５号（ＵＳ ２００７０１９０１４２）、第１１／７８０，６２５号（ＵＳ ２００９００２２７９８）、第１１／７３７，９０４号（ＵＳ ２００８００３１９０１）および第１１／７３７，９１４号（ＵＳ ２００７０２８１０１８）（それらの全ての全体をあらゆる目的で参照により本明細書に組み入れることとする。）に記載されている。最も好ましい実施形態においては、該製剤は約１５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドン ペンタヘミ水和物および約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含む。

以下の実施例は本発明の好ましい実施形態を例示するために記載されており、その範囲を限定するとみなされるべきではない。したがって、特に、骨関節炎および腰痛に関する生活の質の治療および改善が記載されているものの、本発明はこれらの疼痛状態のみを対象にしているとみなされるべきではなく、当業者に公知の他の疼痛関連状態も含むべきである。さらに、これらの製剤は、特に、中等度ないし重度の疼痛状態を対象にしているが、この製剤は他の関連状態の治療にも有用でありうる、と当業者は認識するであろう。

実施例Ｉ：
骨関節炎患者における関節炎状態および生活の質に対する１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェンの効果：１２週間のランダム化プラセボ対照研究
方法：臀部または膝の中等度ないし重度の慢性ＯＡ疼痛を有する患者（ｎ＝８７３）において、ランダム化多施設二重盲検プラセボ対照研究を行った。１２時間長期放出性ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）２錠またはプラセボを１日２回、患者に投与した。一次効力結果は疼痛強度の軽減であった。それは、安全性分析と共に、独立して示されており、この説明には含まれていない。二次効力尺度は、関節炎状態の被験者および医師の全体的評価（ＳＧＡおよびＰＧＡ）、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ（商標））、ならびに生活の質（ＳＦ−３６ｖ２（商標））を含むものであった。これらのエンドポイントはここでは報告されていない。

結果：第１２週の時点で、ＷＯＭＡＣ（商標）総スコア（ｐ＝０．００１）および全３種の副次的尺度［疼痛、堅さ、身体機能（全尺度に関してｐ＝０．００１）］に対する統計的に有意に大きな改善がＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ治療で観察された。同様に、最終評価時に、ＳＦ ３６ｖ２（商標）の身体成分概要および身体疼痛サブドメインは、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲにおいて、プラセボと比較して、ベースラインからの統計的に有意な改善（それぞれ、ｐ＝０．０４４および０．００４）を示した。また、第１２週における関節炎状態のＳＧＡおよびＰＧＡに関しても、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲでの統計的に有意に大きな利益が観察された（ｐ＜０．００１）。

結論：ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ治療は、疾患特異的ＷＯＭＡＣ（商標）装置および汎用尺度ＳＦ−３６ｖ２（商標）の両方において、統計的に有意な改善に関連づけられた。これらの結果は、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲが、有効な鎮痛をもたらしうるだけでなく、中等度−重度のＯＡ疼痛を有する患者における生活の質の改善をももたらしうることを示唆している。

実施例ＩＩ
骨関節炎患者において長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤の鎮痛効力をプラセボの場合と比較するランダム化多施設二重盲検研究
方法：臀部または膝の中等度ないし重度の慢性ＯＡ疼痛を有する８７３名の患者において、ランダム化多施設二重盲検プラセボ対照研究を行った。該研究は、４つの期間、すなわち、４週間のスクリーニング／洗い落とし（ｗａｓｈｏｕｔ）、３週間の力価測定、１２週間の維持および１週間の研究薬低減期間に分割された。４３０名の患者に長期放出性ＨＣ１５ｍｇ／ＡＰＡＰ ５００ｍｇを１日２回投与し、４４３名の患者にプラセボを１日２回投与した。一次効力変数は、１００ｍｍ視覚的アナログ尺度を使用する関節炎疼痛強度（ＡＰＩ）の患者評価における、ベースライン（３週間の力価測定の開始の直前）から維持の第１２週（該維持期間における計画された最終評価）までの変化率であった。欠落データを帰属するために、以下の方法を用いた：ベースライン観察繰越（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＢＯＣＦ）およびＢＯＣＦと最終観察繰越（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）との両方を用いる混合帰属法。有害事象を含む安全性の尺度も、治療群間で比較した。

結果：欠落データの帰属のためにＢＯＣＦを用いた場合、プラセボと比較して、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲは、ＡＰＩスコアにおける数字上の改善（Ｐ＝０．０５５）を示した。一方、一次エンドポイントの混合帰属（ＡＥにより途中で中断した又はベースライン後評価を受けなかった被験者に対してＢＯＣＦを用い、いずれかの他の理由により途中で中断した患者に対してＬＯＣＦを用いるもの）は、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲが、プラセボの場合と比較してＡＰＩを統計的に有意に改善することを示した（ｐ＝０．００８）。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群における患者の５％以上で生じた有害事象、およびプラセボの場合と比較して有意に大きな頻度で生じた有害事象は、便秘、悪心、嘔吐、眩暈、意識混濁性傾眠、不眠およびそう痒であった。

結論：１日２回の長期放出性ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ製剤は、中等度ないし重度の慢性ＯＡ疼痛を有する患者において十分に許容された有効な治療であった。

実施例ＩＩＩ
１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤を服用している腰痛患者における疼痛関連労働生産性の長期的影響
方法：他の所で報告される、より大きな臨床治験の一部として、健康状態による生産性の低下および全体的な労働阻害を測定するために、労働生産性および活動阻害（ＷＰＡＩ）測定法をベースラインならびに第２４週および第５６週において適用した。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ治療後の健康状態による労働生産性および全体的な労働阻害の改善の経済的影響をベースラインから第２４週および第５６週までのコストにおける差として計算した（８８５ドルの２００７年米国平均週給を用いた）。性別および疼痛強度（０〜１０の数的評価尺度、ＮＲＳ）によっても分析を行った。

結果：ＬＢＰ患者においては、健康状態による労働時の阻害は、ベースラインから、第２４週においては２２％減少し、第５６週においては１８％減少した。これは、第２４週においては４７３８ドル、そして第５６週においては８８６４ドルの、従業員１人当たりの平均推定コスト節減に相当する。同様に、健康状態による全体的な労働阻害は、ベースラインから、第２４週においては２４％減少し、第５６週においては１７％減少した。これは、第２４週および第５６週において、４９９２ドルおよび８２３３ドルの、雇用者にとっての平均潜在的節減に相当する。該研究集団を性別により層化した場合には、雇用者にとっての全体的な労働阻害コスト節減は、女性従業員の場合には第２４週で４４８３ドル、第５６週で８４７８ドル、男性従業員の場合には２９５９ドルおよび７１３７ドルと推定される。疼痛重症度により分類した場合には、中等度（ＮＲＳ ４〜６）および重度（ＮＲＳ ７〜１０）の疼痛の患者の生産性は第２４週における１６７１ドル（中等度）および４２２６ドル（重度）のコスト節減として改善された。第５６週においては、生産性の利益は５３７０ドル（中等度疼痛）および８５２９ドル（重度疼痛）のコスト節減として持続した。

結論：ＷＰＡＩ法により評価した場合、このコスト分析は、長期放出性ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲが、ＬＢＰ患者における２４週間および５６週間の治療の後に労働生産性を改善することを示した。この分析は、雇用者および中等度−重度ＬＢＰに罹患しているその労働者に、有用な情報を提供しうる。

実施例ＩＶ
１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤を服用している骨関節炎患者における第５６週における就労時の生産性の影響（プレゼンティーズム）
方法：他の所で報告される、より大きな臨床治験の一部として、中等度−重度の慢性疼痛を有する患者における健康状態による生産性および全体的な労働阻害を測定するために、労働生産性および活動阻害（ＷＰＡＩ）測定法をベースラインならびに第２４週および第５６週において適用した。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ治療後の健康状態による労働生産性および全体的な労働阻害の改善の経済的影響をベースラインから第２４週および第５６週までのコストにおける差として計算した（８８５ドルの２００７年米国平均週給を用いた）。性別および疼痛強度（０〜１０の数的評価尺度、ＮＲＳ）によっても分析を行った。

結果：ＯＡ患者においては、健康状態による労働時の阻害は、ベースラインから、第２４週においては１２％減少し、第５６週においては１５％減少した。これは、第２４週においては２５４９ドル、そして第５６週においては７４３４ドルの、従業員１人当たりの平均推定コスト節減に相当する。健康状態による全体的な労働阻害は、ベースラインから、第２４週においては１１％減少し、第５６週においては１５％減少した。これは、第２４週における２３３２ドル、そして第５６週における７２５４ドルの、雇用者にとっての平均潜在的節減に相当する。該研究集団を性別により層化した場合には、雇用者にとっての全体的な労働阻害コスト節減は、女性の場合には男性の場合より第２４週においては１５２４ドル、そして第５６週においては１３４０ドル高かった。ベースライン疼痛重症度により分類した場合には、重度疼痛患者（ＮＲＳ ７〜１０）は、中等度ベースライン疼痛（ＮＲＳ ４〜６）を有する患者と比較して、第２４週および第５６週においてそれぞれ２５５５ドルおよび３１５９ドルの、より高いコスト節減を示した。

結論：ＷＰＡＩ法により評価した場合、このコスト分析は、１２時間長期放出性ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲが、ＯＡ患者における２４週間および５６週間の治療の後に就労時の生産性を改善することを示した。この分析は、雇用者および中等度ないし重度の慢性疼痛に罹患しているその労働者に、貴重な情報を提供しうる。

実施例Ｖ：
１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤で治療された中等度ないし重度慢性腰痛患者における身体障害レベルおよび睡眠障害の評価：第３相禁断治験
公開されている研究は、米国における慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の罹患率が４〜１４％であると報告している。ＣＬＢＰ治療の目標は、疼痛抑制に加えて、身体障害レベルおよび睡眠の質の改善をも含む。

方法：ＣＬＢＰを有する被験者において１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）治療を評価する第３相禁断（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）研究は以下の段階よりなるものであった：洗い落とし（Ｗａｓｈｏｕｔ）／スクリーニング、３週間の活性薬オープンラベル（ＯＬ）、１２週間の二重盲検（ＤＢ）［ここで、被験者はプラセボ、１または２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（１日２回）にランダム化される］および漸減／追跡（フォローアップ）。一次エンドポイントおよび研究設計の詳細は他の所で報告されている。また、身体障害レベルおよび疼痛関連睡眠障害も評価した。それらはここで報告されている。

身体障害レベルを評価するために、ＯＬおよびＤＢベースラインならびに最終訪問時に被験者にローランド−モリス身体障害アンケート（Ｒｏｌａｎｄ−Ｍｏｒｒｉｓ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＲＭＤＱ）（２４項目の自己解答アンケート）を与えた。睡眠障害は、第２、６および１２週における追加的な評価と共に、これらの時点で調査された。

結果：ＯＬ期間においては、ランダム化された被験者の身体障害における改善が、ＯＬベースラインからＤＢベースラインまでのＲＭＤＱスコアの減少（平均変化率：−５２％）により示された。また、ＯＬベースラインからＯＬ期間の終了時までの疼痛関連睡眠障害スコアの被験者評価における平均減少は、ＤＢ期間にランダム化された全被験者に関して４．０であった。

ＤＢ期間においては、ＤＢベースラインから最終訪問時までで、両方のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群が、プラセボ群より有意に低い、ＲＭＤＱスコアにおける統計的に平均変化率増加を示した。より詳しくは、ＲＭＤＱスコアに関する平均増加率は、１錠ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群では１１２％であり、これに対して、プラセボ群では２４４％であった（ｐ＜０．００１）。同様に、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群では、プラセボ群と比較して、第２週（ｐ＜０．００１）、第６週（ｐ＜０．００１）および第１２週（ｐ＜０．００３）において、睡眠障害における統計的に有意に低い平均増加が観察された。

結論：ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの１錠および２錠の１日２回の投与は共に、プラセボと比較して身体障害スコアを改善し、疼痛関連睡眠障害を減少させた。

実施例ＶＩ：
中等度ないし重度の機械的慢性腰痛に対する、１日２回投与されるコントロールリリース ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン錠剤の鎮痛効力および安全性：ランダム化二重盲検プラセボ対照禁断治験
ヒドロコドン／アセトアミノフェン長期放出（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）の鎮痛効力および安全性を、中等度ないし重度の慢性腰痛（ＣＬＢＰ）を有する被験者において評価した。

方法：ＣＬＢＰを有する被験者（ｎ＝７７３）を６２箇所で登録した。研究プロトコールおよびインフォームドコンセントはＩＲＢにより承認された。研究期間は以下のとおりであった：洗い落とし（Ｗａｓｈｏｕｔ）／スクリーニング、３週間の活性薬オープンラベル（ＯＬ）、１２週間の二重盲検［ここで、被験者はプラセボ、１または２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（１日２回）にランダム化される］および漸減／追跡（フォローアップ）。一次効力エンドポイントは、ＣＬＢＰ強度（ＶＡＳ）の被験者評価における二重盲検ベースラインから最終評価までの平均変化であった。安全性を有害事象（ＡＥ）評価により評価した。報告されている全ての結果は二重盲検期間からのものである。

結果：５１１名の被験者をランダム化した（５１３名がランダム化され、５１１名が１用量以上の投与を受けた）。５０７名に関するデータを効力に関して評価した。ほとんどの被験者は女性（５８％）および白人（８６％）であり、平均年齢は４８歳であった。ベースライン変数は３群において類似していた。ベースラインＣＬＢＰ強度からの平均変化は、各ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群における被験者においては、プラセボ群の場合より統計的に有意に低かった（２錠では８．６±２．０７、１錠では１３．３±２．０７；これに対して、プラセボでは２２．２±２．０４；ｐ＜０．０５）。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群においては、統計的に有意な差は観察されなかった。二次エンドポイントの大多数に関して、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療は、１錠治療と比較して数値上で優れており、少数の分析に関しては統計的に優れていた。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠における１６９名中８９名（５３％）の被験者、その１錠における１７０名中７５名（４４％）の被験者、およびプラセボ群における１７２名中７９名（４６％）の被験者が＞１ ＡＥと報告された。いずれの治療群においても被験者の５％以上におけるＡＥは悪心、便秘、下痢、頭痛であった。９名の被験者（各ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群の２名、プラセボ群の５名）が重度のＡＥを報告し、２８名（プラセボ群における３％、１錠群における６％、２錠群における７％）がＡＥにより中断された。

結論：両方のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ用量が、プラセボと比較してＣＬＢＰ強度における有意に小さな増加をもたらした。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの安全性プロファイルはｍｕ−オピオイド受容体アゴニスト含有製品の公知プロファイルと合致した。

実施例ＶＩＩ
疼痛関連労働生産性に対する１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェンの効果：５６週間のオープンラベル研究からの副次的分析
活動的な労働者における骨関節炎（ＯＡ）および機械的慢性腰痛（ＣＬＢＰ）のような慢性疼痛状態は、就労時の能率の低下および労働日数の減少の両方を含む生産的時間の減少において、雇用者に〜６１２億／年の損失をもたらす。雇用者に対するＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲでの治療の潜在的な経済効果を計算するために、５６週間のオープンラベル研究から、生産的時間の減少の分析を行った。

より詳しくは、推定５０００万人の米国人が慢性疼痛に罹患しており、患者の４１％は、彼らの疼痛が適切に抑制されていないと報告している（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ Ｂ，Ｒｏｓｓ Ｅ，Ｗｅｉｌ Ａ，Ｓａｓａｋｉ Ｊ，Ｓａｃｋｓ Ｇ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ ｎｏｎ−ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐａｉｎ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．Ｍａｒ ２００６；２２（３）：５３９−５５０）。慢性疼痛は長期身体障害の最も一般的な原因であり、身体的、精神的および社会的満足度の低下に関連づけられる（Ｒｅｉｄ ＭＣ，Ｅｎｇｌｅｓ−Ｈｏｒｔｏｎ ＬＬ，Ｗｅｂｅｒ ＭＢ，Ｋｅｒｎｓ ＲＤ，Ｒｏｇｅｒｓ ＥＬ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＰＧ．Ｕｓｅ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｏｎｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ．Ｊ Ｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．Ｍａｒ ２００２；１７（３）：１７３−１７９；Ｌｏｎｇｏ ＬＰ，Ｐａｒｒａｎ Ｔ，Ｊｒ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｂ，Ｋｉｎｓｅｙ Ｗ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｐａｒｔ ＩＩ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔ．Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．Ａｐｒ １５ ２０００；６１（８）：２４０１−２４０８）。活動的な労働者における骨関節炎（ＯＡ）および機械的慢性腰痛（ＣＬＢＰ）のような慢性疼痛状態は、労働日数の減少（常習的欠勤）ではなく主として就労時の能率の低下により引き起こされる生産的時間の減少において、雇用者に〜６１２億ドル／年の損失をもたらす（Ｓｔｅｗａｒｔ ＷＦ，Ｒｉｃｃｉ ＪＡ，Ｃｈｅｅ Ｅら，Ｌｏｓｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｔｉｍｅ ａｎｄ Ｃｏｓｔ Ｄｕｅ ｔｏ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐａｉｎ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳ Ｗｏｒｋｆｏｒｃｅ．ＪＡＭＡ．２００３；２９０：２４４３−２４５４）。ＯＡは最も一般的なタイプの関節炎であり（変性関節疾患としても公知である）、２５〜７４歳の米国成人の１２％を冒す（Ｂａｒｎｅｓ ＥＶ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＮＬ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｓｏｕｔｈ Ｍｅｄ Ｊ．Ｆｅｂ ２００５；９８（２）：２０５−２０９；Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＲＣ，Ｆｅｌｓｏｎ，ＤＴ，Ｈｅｌｍｉｃｋ ＣＧら，Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ｐａｒｔ ＩＩ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００７ Ｄｅｃ ２８；５８（１）：２６−３５［Ｅｐｕｂ印刷前］）。

ＣＬＢＰは、３ヶ月以上持続する背部痛であり、それは米国における就労成人の約１９％を冒す（Ｍａｒｔｅｌｌ ＢＡ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＰＧ，Ｋｅｒｎｓ ＲＤら，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ：ｏｐｉｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂａｃｋ ｐａｉｎ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．Ｊａｎ １６ ２００７；１４６（２）：１１６−１２７）。

ＯＡまたはＣＬＢＰ患者に対する第一線の薬理学的治療は、典型的には、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および／または非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。

ＡＰＡＰまたはＮＳＡＩＤによっては疼痛が有効に処置されないＯＡおよびＣＬＢＰ患者の場合には、オピオイド合剤（コデイン、ヒドロコドン（ＨＣ）またはオキシコドン）が重要な代替的治療手段となりうる。

ＨＣ／ＡＰＡＰを含むオピオイド合剤は、ＯＡおよびＣＬＢＰのような中等度ないし重度の疼痛症候群の治療において有効であることが判明しているが、現在のところ、短時間作用性製剤においてのみ利用可能であるに過ぎない。

この研究は、第１に、５６週間以下にわたるいずれかのオピオイド合剤製品の安全性および耐性を評価するために、臀部もしくは膝のＯＡ疼痛またはＣＬＢＰにより例示される中等度ないし重度の非癌性疼痛を有する患者における１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）製剤の長期的安全性および耐性を調べた。

効力および安全性の結果はポスター１４３において報告されている。ここに報告されている結果は、中等度ないし重度疼痛を有する患者の集団におけるＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲでの治療の潜在的経済効果を計算するために労働生産性および活動阻害（ＷＰＡＩ）測定法を用いたこの研究の選択された二次エンドポイントからのものである。

方法：他の所で報告される、より大きな臨床治験の一部として、健康状態による生産性の低下および全体的な労働阻害を測定するために、労働生産性および活動阻害（ＷＰＡＩ）測定法をベースラインならびに第２４週および第５６週において適用した。結果は生産的時間の減少の比率および雇用者に対する推定される経済的影響として表されている。８６１ドルの２００６年米国平均週給を用いて、生産性の低下および全体的な労働阻害の平均損失を計算した。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲでの治療の後の健康状態による労働生産性および全体的な労働阻害の改善の経済的影響をベースラインから第２４週および第５６週までのコスト（損失）における差として計算した。

具体的には、このオープンラベル多施設研究は、臀部もしくは膝のＯＡの疼痛またはＣＬＢＰにより例示される中等度ないし重度の慢性非悪性疼痛を有する患者において１日２回投与される１２時間の１５ｍｇ／５００ｍｇのＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ錠剤の安全性および耐性を評価するために計画された。ここに報告されているのは、疼痛関連労働生産性の選択された二次エンドポイントの副次的分析からの結果である。

この研究は２００５年７月から２００６年１２月まで実施された。

４３１名の患者が７４の研究施設で登録された。選択基準を満たした患者は洗い落とし（ｗａｓｈｏｕｔ）期間に進み、それまでの鎮痛薬の使用は、半減期の５倍または２日のうちのいずれか長いほうの期間にわたり中断された。患者は該研究施設に戻り、彼らが、被験者疼痛強度尺度上で４以上のスコアを含む適格条件を満たした場合には、７日間の力価測定期間に登録された。該力価測定期間中に、患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日１回、３日間服用し、ついで１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用した。

該力価測定期間の後、患者は該研究施設に戻り、維持期間に進み、該維持期間中に彼らは２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、５６週間服用した。

該維持期間の後、患者は１週間の研究薬漸減期間に進み、該期間中に患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用し、ついで１錠を１日１回、さらに３日間服用し、ついでＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを中断した（図８）。該研究薬中断の１週間後に追跡（フォローアップ）訪問が行われた。

主要参加基準
該研究への参加に適合する患者は２１〜７５歳であった。患者は臀部または膝のＯＡに関するＡＣＲ分類基準を満たしているか、または第１２胸椎より下の機械的腰痛を３ヶ月以上経験していた。

１１点制Ｌｉｋｅｒｔ尺度（０＝無痛；１０＝想像しうる最悪の疼痛）による被験者の疼痛強度尺度はベースライン訪問時に４以上であった。

統計的方法
全てのコスト（損失）は２００６年の米ドルで表されており、ＳＡＳ ｖ９．１またはｖ８．２統計ソフトウェアを使用して計算された。

観察されたままの全データを含めて効力分析を行った。すなわち、予定された訪問に関して欠落しているデータの帰属は行わなかった。

効力評価可能なデータセットは単一の研究施設からの全１６名の患者を除外した。なぜなら、それらの患者の何名かは、効力評価アンケートの幾つかの部分の解釈において、研究施設の者により口頭で援助されたからである。この集団は、概要統計を報告するための主要集団とみなされる。

効力の結果
ＷＰＡＩ法は、健康状態による生産性の低下および全体的な労働阻害を測定するために用いられるアンケートであり、ベースラインならびに第２４週および第５６週において適用された。

患者は、彼らの健康問題が就労時の生産性にどの程度影響を及ぼしているか、および彼らの健康状態が、通常の日常活動をする彼らの能力にどの程度影響を及ぼしているかを、０〜１０の尺度（０＝影響無し、１０＝労働／活動が完全に妨げられている）で評価するよう要請された。

結果は、生産的時間の低下の比率および雇用者に対する推定される経済的影響として報告されている。８６１ドルの２００６年米国平均週給（Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｌａｂｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓにより報告されたもの）を用いて、健康状態による生産性の低下および全体的な労働阻害の平均損失を計算した。

ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲでの治療の後の健康状態による労働生産性および全体的な労働阻害の改善の経済的影響をベースラインから第２４週および第５６週までのコスト（損失）における差として計算した。

患者の傾向
合計４３１名の患者が少なくとも１用量の研究薬の投与を受け、ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）データセットに加えられた。該研究におけるＩＴＴ患者の大多数は女性（６０％）および白人（９１％）であった。平均年齢は５４歳であり、年齢の範囲は２１〜７６歳であった。全患者のベースライン特性（ＩＴＴデータセット）および個体群統計を表５に示す。

結果：疼痛関連労働阻害は、ベースラインから、第２４週においては１７．４％、第５６週においては１６．６％減少した。これは、第２４週においては３５２７ドル、第５６週においては８０１９ドルの、雇用者にとっての推定コスト節減（従業員１人当たり）に相当する。同様に、健康状態による全体的な労働阻害は、ベースラインから、第２４週においては１７．５％減少し、第５６週においては１５．８％減少した。これは、第２４週においては３６１４ドル、第５６週においては７５９６ドルの、雇用者にとっての平均潜在的節減に相当する。常習的欠勤は第２４週においては１．１％、第５６週においては０．０４％減少した。

具体的には、ＷＰＡＩの結果は以下のとおりである。

健康状態による就労時の阻害は、ベースラインから、第２４週においては１７．４％、第５６週においては１６．６％減少した。これは、第２４週においては３，５２７ドル、第５６週においては８，０１９ドルの、雇用者にとっての推定コスト節減（従業員１人当たり）に相当する。同様に、健康状態による全体的な労働阻害は、ベースラインから、第２４週においては１７．５％減少し、第５６週においては１５．８％減少した。これは、第２４週においては３，６１４ドル、第５６週においては７，５９６ドルの、雇用者にとっての平均潜在的節減に相当する。健康状態により減少した労働時間は第２４週においては１．１％、第５６週においては０％減少した。結果を図９および表６に要約する。

表６は、労働生産性および活動阻害アンケートにおける、ベースライン値、ならびに第２４週および第５６週におけるベースラインからの平均変化を示す（効力評価可能データセット）。

結論：ＷＰＡＩ法により評価した場合、この副次的分析は、１２時間長期放出性ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲが、ＯＡおよびＣＬＢＰ患者における２４週間および５６週間の治療の後に労働生産性を改善することを示した。

実施例ＶＩＩＩ
疼痛関連身体機能、労働生産性および睡眠の質に対する１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェンの効果：５６週間のオープンラベル研究
骨関節炎および機械的慢性腰痛（ＣＬＢＰ）は、身体機能、労働生産性および睡眠の質に有意な負の影響を及ぼしうる一般的な疼痛状態である。疼痛の軽減が基本的治療であるが、睡眠の質、生産性および／または身体機能の維持も重要である。第１の目的は、長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）の長期安全性および効力を評価することであった。ここでは、本発明者らは、第２の目的、すなわち、睡眠、身体機能／役割および生産性からの結果を報告する。

より詳しくは、骨関節炎（ＯＡ）は最も一般的なタイプの関節炎であり（変性関節疾患としても公知である）、２５〜７４歳の米国成人の１２％を冒す。ＣＬＢＰは、３ヶ月以上持続する背部痛であり、それは米国における就労成人の約１９％を冒す。慢性疼痛の軽減がこの研究における基本的治療目的であった。第２の目的は、睡眠、生産性および／または身体機能の維持を含むものであった。ＯＡまたはＣＬＢＰ患者に対する第一線の薬理学的治療は、典型的には、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および／または非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ＡＰＡＰまたはＮＳＡＩＤによっては疼痛が有効に処置されないＯＡおよびＣＬＢＰ患者の場合には、オピオイド合剤（コデイン、ヒドロコドン（ＨＣ）またはオキシコドン）が重要な代替的治療手段となりうる。オピオイドは中等度ないし重度の慢性疼痛に対する重要な治療選択肢である。ＨＣ／ＡＰＡＰを含むオピオイド合剤は、ＯＡおよびＣＬＢＰのような中等度ないし重度の疼痛症候群の治療において有効であることが判明しているが、現在のところ、短時間作用性製剤においてのみ利用可能であるに過ぎない。

方法：一次エンドポイントおよび研究計画に関する詳細な情報は報告されている。簡易疼痛評価（ＢＰＩ）、労働生産性および活動阻害（ＷＰＡＩ）、ならびにＳＦ−３６アンケート（ベースライン、第２４週および第５６週において行った）を用いて、二次エンドポイントを評価した。ＢＰＩは、第４週、第１２週および第４０週においても行った。

具体的には、このオープンラベル多施設研究は、臀部もしくは膝のＯＡの疼痛またはＣＬＢＰにより例示される中等度ないし重度の慢性非悪性疼痛を有する患者において１日２回投与される１２時間の１５ｍｇ／５００ｍｇのＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ錠剤の安全性および耐性を評価するために計画された。

この研究は２００５年７月から２００６年１２月まで実施された。

４３１名の患者が７４の研究施設で登録された。選択基準を満たした患者は洗い落とし（ｗａｓｈｏｕｔ）期間に進み、それまでの鎮痛薬の使用は、半減期の５倍または２日のうちのいずれか長いほうの期間にわたり中断された。

患者は該研究施設に戻り、彼らが、被験者疼痛強度尺度上で４以上のスコアを含む適格条件を満たした場合には、７日間の力価測定期間に登録された。該力価測定期間中に、患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日１回、３日間服用し、ついで１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用した。

該力価測定期間の後、患者は該研究施設に戻り、維持期間に進み、該維持期間中に彼らは２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、５６週間服用した。

該維持期間の後、患者は１週間の研究薬漸減期間に進み、該期間中に患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用し、ついで１錠を１日１回、さらに３日間服用し、ついでＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを中断した（図１０）。該研究薬中断の１週間後に追跡（フォローアップ）訪問が行われた。

主要参加基準
該研究への参加に適合する患者は２１〜７５歳であった。

患者は臀部または膝のＯＡに関するＡＣＲ分類基準を満たしているか、または第１２胸椎より下の機械的腰痛を３ヶ月以上経験していた。

１１点制Ｌｉｋｅｒｔ尺度（０＝無痛；１０＝想像しうる最悪の疼痛）による被験者の疼痛強度尺度はベースライン訪問時に４以上であった。

統計的方法
この単一アーム・オープンラベル研究においては、統計的検定は行わなかった。観察されたままの全データを含めて効力分析を行った。すなわち、予定された訪問に関して欠落しているデータの帰属は行わなかった。効力評価可能なデータセットは単一の研究施設からの全１６名の患者を除外した。なぜなら、それらの患者の何名かは、効力評価アンケートの幾つかの部分の解釈において、研究施設の者により口頭で援助されたからである。この集団は、概要統計を報告するための主要集団とみなされる。

効力の結果
簡易疼痛評価（ＢＰＩ）、労働生産性および活動阻害（ＷＰＡＩ）、ならびにＳＦ−３６アンケート（ベースライン、第２４週および第５６週において行った）を用いて、二次エンドポイントを評価した。ＢＰＩは、第４週、第１２週および第４０週においても行った。

ＢＰＩは、疼痛の重症度および日常機能に対するその影響を評価するために用いられる、妥当性が確認されている自己解答式の２ページのアンケートである。また、患者は、疼痛が全身活動、気分、歩行能力、通常の作業、他人との関係、睡眠および生活の楽しさを過去２４時間の間にどのように妨げたかを評価した。ＷＰＡＩ法は、健康状態による生産性の低下および全体的な労働阻害を測定するために用いられるアンケートである。患者は、彼らの健康問題が就労時の生産性にどの程度影響を及ぼしているか、および彼らの健康状態が、通常の日常活動をする彼らの能力にどの程度影響を及ぼしているかを評価するよう要請された。

ＳＦ−３６は、現在および１年前の患者自身の健康状態を評価するために用いられるアンケートである。

結果：患者は、ベースラインから各評価期間までの全てのＢＰＩ疼痛評価における改善を示した。特に、患者は、ベースラインから第４、１２、２４、４０および５６週までで、より軽い睡眠障害（〜４０〜５０％減少した）、および疼痛による、より軽い歩行能力障害（〜３０〜４０％減少した）を示した。

第２４週においては、健康状態による就労時の阻害はベースラインから１７．４％減少し、通常の日常活動の阻害は２４．７％減少した。第５６週においては、健康状態による就労時の阻害はベースラインから１６．６％減少し、通常の日常活動の阻害は２２．３％減少した。健康状態による全体的な阻害は第２４週においては１７．５％、第５６週においては１５．８％減少した。

ベースラインから研究終了時までで、ＳＦ−３６の全８分野における改善が観察された。身体疼痛、身体的役割および身体機能の分野は、第２４週において、該８分野のなかで最も大きな改善を示した（平均変化：それぞれ、１８．１３、１７．４６、１４．４０）。

より詳しくは、合計４３１名の患者が少なくとも１用量のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受け、ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）データセットに加えられた。

該研究におけるＩＴＴ患者の大多数は女性（６０％）および白人（９１％）であった。平均年齢は５４歳であり、年齢の範囲は２１〜７６歳であった。患者の個体群統計およびベースライン特性を表７に示す。

簡易疼痛評価
患者は、ベースラインからそれぞれの計画された評価までの全てのＢＰＩ疼痛評価における改善を示した（図１１）。

特に、疼痛関連阻害群に関しては、患者は、ベースラインから第４、１２、２４、４０および５６週までで、より軽い睡眠障害（〜４０〜５０％減少した）、および疼痛による、より軽い歩行能力障害（〜３０〜４０％減少した）を示した。

労働生産性および活動阻害アンケート（ＷＰＡＩ）
第２４週においては、健康状態による就労時の阻害はベースラインから１７．４％減少し、通常の日常活動の阻害は２４．７％減少した。

第５６週においては、健康状態による就労時の阻害はベースラインから１６．６％減少し、通常の日常活動の阻害は２２．３％減少した。

健康状態による全体的な阻害は第２４週においては１７．５％、第５６週においては１５．８％減少した。

ＳＦ−３６健康状態調査
ＳＦ−３６の全８小分野における、ならびに身体的成分概要（ＰＣＳ）および精神的成分概要（ＭＣＳ）における改善が、ベースラインから研究終了時までで観察された（図１２）。

身体疼痛、身体的役割および身体機能の分野は、第２４週において、該８小分野のなかで最も大きな改善を示した（平均変化：それぞれ、１８．１３、１７．４６、１４．４０）。

最終訪問時に、これらの分野は依然として最大の改善を示していた。

結論：この研究において、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを服用したＯＡおよびＣＬＢＰ患者は、身体機能／役割における改善、ならびにより軽い生産性阻害および疼痛関連睡眠障害を示した。

実施例ＩＸ
１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェンの長期効力および耐性：５６週間のオープンラベル研究
骨関節炎（ＯＡ）および慢性腰痛（ＣＬＢＰ）は、米国において最もよく見られるタイプの慢性非癌性疼痛症候群のうちの２つである（Ｂｉｇｏｓ Ｓ，Ｂｏｗｙｅｒ Ｏ，Ｇ Ｂ．Ａｃｕｔｅ ｌｏｗ ｂａｃｋ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ：Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｐｏｌｉｃｙ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９４；Ｌｏｅｓｅｒ Ｊｅ．Ｂｏｎｉｃａ’ｓ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｉｎ．３ｒｄ ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；２００１）。ＯＡは最も一般的なタイプの関節炎であり（変性関節疾患としても公知である）、２５〜７４歳の米国成人の１２％を冒す（Ｂａｒｎｅｓ ＥＶ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＮＬ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｓｏｕｔｈ Ｍｅｄ Ｊ．Ｆｅｂ ２００５；９８（２）：２０５−２０９；Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＲＣ，Ｆｅｌｓｏｎ，ＤＴ，Ｈｅｌｍｉｃｋ ＣＧら，Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ｐａｒｔ ＩＩ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００７ Ｄｅｃ ２８；５８（１）：２６−３５［Ｅｐｕｂ印刷前］）。ＣＬＢＰは、３ヶ月以上持続する背部痛であり、それは米国における就労成人の約１９％を冒す（Ｍａｒｔｅｌｌ ＢＡ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＰＧ，Ｋｅｒｎｓ ＲＤら，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ：ｏｐｉｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂａｃｋ ｐａｉｎ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．Ｊａｎ １６ ２００７；１４６（２）：１１６−１２７）。

歴史的には、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、ＯＡおよびＣＬＢＰのような非癌性疼痛症候群を治療するために用いられる第一線の薬理学的治療である。

ＡＰＡＰまたはＮＳＡＩＤによっては疼痛が有効に処置されないＯＡおよびＣＬＢＰ患者の場合には、オピオイド合剤（コデイン、ヒドロコドン（ＨＣ）またはオキシコドン）が重要な代替的治療手段となりうる。

オピオイドは、中等度ないし重度の慢性疼痛に対する重要な治療選択肢である（ＷＨＯ．Ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ’ｓ ｔｈｒｅｅ ｓｔｅｐ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｌａｄｄｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ．１９８６）。

ＨＣ／ＡＰＡＰを含むオピオイド合剤は、ＯＡおよびＣＬＢＰのような中等度ないし重度の疼痛症候群の治療において有効であることが判明しているが、現在のところ、短時間作用性製剤においてのみ利用可能であるに過ぎない。

長期放出性製剤は、患者のコンプライアンスを潜在的に増加させ、投与終了疼痛の発生を軽減し、中等度ないし重度の慢性非癌性疼痛症候群を有する個体の全体的な生活の質を改善するであろう。

この研究の目的は、骨関節炎または機械的慢性腰痛患者において１日２回投与される２錠の長期放出性ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）の長期耐性および安全性を評価することであった。

方法：米国の７４箇所から患者を募集した。４３１名の患者が力価測定期間へ登録され、１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日１回、３日間服用し、ついで１錠を１日２回、４日間服用した。該維持期間中、患者は２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、５６週間服用した。５６週間の維持期間の後、患者は１週間にわたる投薬漸減を受けた。患者は１週間当たり３回までのレスキュー投薬（アセトアミノフェン）を受けた。効力を疼痛強度Ｌｉｋｅｒｔ尺度により評価し、安全性を有害事象（ＡＥ）、バイタルサインおよび研究所の評価により評価した。

具体的には、このオープンラベル多施設研究は、臀部もしくは膝のＯＡの疼痛またはＣＬＢＰにより例示される中等度ないし重度の慢性非悪性疼痛を有する患者において１日２回投与される１２時間の１５ｍｇ／５００ｍｇのＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ錠剤の安全性および耐性を評価するために計画された。

この研究は２００５年７月から２００６年１２月まで実施された。４３１名の患者が７４の研究施設で登録された。選択基準を満たした患者は洗い落とし（ｗａｓｈｏｕｔ）期間に進み、それまでの鎮痛薬の使用は、半減期の５倍または２日のうちのいずれか長いほうの期間にわたり中断された。

患者は該研究施設に戻り、彼らが、被験者疼痛強度尺度上で（１０のうちの）４以上のスコアを含む適格条件を満たした場合には、７日間の力価測定期間に登録された。該力価測定期間中に、患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日１回、３日間服用し、ついで１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用した。

該力価測定期間の後、患者は該研究施設に戻り、維持期間に進み、該維持期間中に彼らは２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、５６週間服用した。

該維持期間の後、患者は１週間の研究薬漸減期間に進み、該期間中に患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用し、ついで１錠を１日１回、さらに３日間服用し、ついでＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを中断した（図１３）。該研究薬中断の１週間後に追跡（フォローアップ）訪問が行われた。

主要参加基準
該研究への参加に適合する患者は２１〜７５歳であった。

患者は臀部または膝のＯＡに関するＡＣＲ分類基準を満たしているか、または第１２胸椎より下の機械的腰痛を３ヶ月以上経験していた。

１１点制Ｌｉｋｅｒｔ尺度（０＝無痛；１０＝想像しうる最悪の疼痛）による被験者の疼痛強度尺度はベースライン訪問時に４以上であった。

統計的方法
この研究の目的は、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの長期安全性および耐性を評価することであったため、この単一アーム・オープンラベル研究においては、統計的検定は行わなかった。

全ての個体群統計、安全性および効力分析は、ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）データセットを用いて行った。１用量の研究薬の投与を受けた全登録患者を該ＩＴＴ分析に含めた。

効力評価可能なデータセットは単一の研究施設からの全１６名の患者を除外した。なぜなら、それらの患者の何名かは、効力評価アンケートの幾つかの部分の解釈において、研究施設の者により口頭で援助されたからである。この集団は、概要統計を報告するための主要集団とみなされる。

レスキュー投薬
レスキュー投薬はベースライン訪問または予定された研究訪問の２４時間前には許容されなかったが、該研究の洗い落とし期間、力価測定期間、維持期間および漸減期間においては、患者はレスキュー投薬としてＡＰＡＰ（２０００ｍｇ／日以下）を服用することが許容された。全てのＡＰＡＰの使用は患者の日記に記録された。力価測定および維持においては、レスキューは１週間当たり３日に限定された。

効力および安全性の結果
疼痛強度を１１点制Ｌｉｋｅｒｔ尺度（０＝無痛；１０＝想像しうる最悪の疼痛）により評価した。

有害事象（ＡＥ）、身体検査、バイタルサインおよび臨床検査の評価に基づき、該研究の全体にわたって安全性をモニターした。

ＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）を用いて解読し、治療出現（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）ＡＥは、システム・オーガン・クラス（ｓｙｓｔｅｍ ｏｒｇａｎ ｃｌａｓｓ）（ＳＯＣ）およびＭｅｄＤＲＡにおける好ましい語により要約された。

検査データに関しては、ベースラインからの平均変化は、各検査変数ごとにまとめた。

結果：４３１名中４１５名の患者が、該主要分析集団において報告された効力評価可能なデータセットを含んでいる。疼痛強度は全ての後続の評価時にベースラインから減少した（表８Ａ）。

最もよく報告された治療出現ＡＥ（患者の１０％以上）は便秘、悪心、頭痛および意識混濁性傾眠であった（従来のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ治験と合致）。１２４名（２９％）の患者がＡＥにより中断された。中断を招いた最も一般的（被験者の２％以上）なＡＥは悪心、意識混濁性傾眠、便秘、眩暈、嘔吐、頭痛および疲労であった。２５名（６％）の患者がＳＡＥを経験し、ＯＡ（４／４３１；１％）が、報告された最も一般的なＳＡＥであった。ＡＥおよびＡＰＡＰの使用の頻度は最初の３０日の治療の後に減少し、経時的に低く保たれた。肝毒性の報告は無かった。

より詳細な結果を以下に示す。

患者の傾向
合計４３１名の患者が少なくとも１用量の研究薬の投与を受け、ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）データセットに加えられた。

該研究におけるＩＴＴ患者の大多数は女性（６０％）および白人（９１％）であった。平均年齢は５４歳であり、年齢の範囲は２１〜７６歳であった。全患者の個体群統計の概要を表８に示す。

中断までの時間
登録患者の５７％が該研究を途中で中断した。

該研究を途中で中断した最も頻繁に報告された一次的な理由はＡＥ（２６％；１１２／４３１）であった。更に１２名の患者が治療出現ＡＥの二次的な理由により途中で研究薬を中断した。合計１２４名（２９％）の患者がＡＥにより中断された。中断を招いた最も一般的（被験者の２％以上）なＡＥは悪心、意識混濁性傾眠、便秘、眩暈、嘔吐、頭痛および疲労であった。患者の傾向の情報の概要を表９に示す。

効力
４３１名中４１５名の患者が、該主要分析集団において報告された効力評価可能なデータセットを含んでいた。

ベースラインからの疼痛強度スコアの患者の評価における平均減少は最初の評価（第４週）から観察され、該研究の全体にわたって、それぞれの計画された評価時に継続していた。

結果は該ＩＴＴデータセットに関して類似していた。効力データを図１４に要約する。

安全性
最もよく報告された治療出現ＡＥ（患者の１０％以上）は便秘、悪心、頭痛および意識混濁性傾眠であった。

これらの一般的ＡＥの頻度および罹患率は、一般に、経時的に減少した。ＡＥ情報の概要を表１０に示す。

表１０は、いずれかの治療（ＩＴＴデータセット）において患者の５％以上で生じた治療出現有害事象の概要を示す。

患者の６１％は、少なくとも１つの多分または恐らくは治療に関連しているＡＥを報告した。最も一般的なものは便秘、悪心、意識混濁性傾眠、頭痛、そう痒、眩暈、疲労、不眠、嘔吐、下痢、口腔乾燥、不安、消化不良および鎮静であった。

ＡＥの１６％は重度とみなされた。重度ＡＥのうち、悪心が最も頻繁に報告された。他の重度ＡＥは便秘、頭痛、片頭痛、インフルエンザ、うつ状態、嘔吐およびＯＡを含んでいたが、それぞれ、患者の２％以下で報告された。

合計１２４名（１２４／４３１；２９％）が、研究の途中での中断を少なくとも部分的に招いた治療出現ＡＥを報告した。研究の途中での中断を少なくとも部分的に招いた最も一般的（患者の２％以上）な治療出現ＡＥは悪心、意識混濁性傾眠、便秘、眩暈、嘔吐、頭痛および疲労であった。途中中断を招いた全ての他の治療出現ＡＥは患者の２％未満により報告された。

２５名（６％）の患者は１以上の重度ＡＥ（ＳＡＥ）を報告し、それらはいずれも、多分または恐らくは研究薬に関連していないと研究者によりみなされた。

いずれの検査パラメーターに関しても、ベースラインからの臨床的に有意な変化は観察されなかった。

肝毒性の報告は無かった。

ＡＰＡＰレスキュー投薬の使用は最初の３０日間で最大であり、その後は減少するか又は該研究の持続期間にわたって安定したままであったが、このことは、耐性がＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの使用に関連していなかったことを示唆している。

結論：ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲは、５６週間の持続期間にわたる慢性非悪性疼痛の処置において有効であった。この研究におけるビコジンＣＲの安全性プロファイルはｍｕ−オピオイド受容体アゴニスト含有物質の場合と合致した。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの安全性プロファイルはｍｕ−オピオイド受容体アゴニスト含有物質の場合と合致した。

実施例Ｘ
腱膜瘤切除後の急性疼痛に対する１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェンの安全性および効力：ランダム化多施設二重盲検研究
１または２錠の長期放出性ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）の安全性および効力を腱膜瘤切除後に評価した。具体的には、この研究の第１の目的は、一次片側性第１中足骨腱膜瘤切除術の翌日の中等度ないし重度の疼痛の治療におけるＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの鎮痛効力および安全性をプラセボの場合と比較することであった。第２の目的は、一次片側性第１中足骨腱膜瘤切除術の翌日の中等度ないし重度の疼痛の治療におけるＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １錠（１日２回）の鎮痛効力および安全性をプラセボの場合と比較することであった。

約２５００万人が、外傷または手術により生じた急性疼痛に罹患している（Ｄｅｙｏ ＲＡ，Ｃｈｅｒｋｉｎ Ｄ，Ｃｏｎｒａｄ Ｄ，Ｖｏｌｉｎｎ Ｅ．Ｃｏｓｔ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ，ｃｒｉｓｉｓ：ｌｏｗ ｂａｃｋ ｐａｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｅａｌｔｈ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｂｌｉｃ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ．１９９１；１２：１４１−１５６）。技術の進歩により、より多数の外科的手法が外来場面で行われている。外来の整形外科的手法は術後疼痛の有効な抑制を要する。退院の遅れを回避し、術後の回復を短縮し、外来場面での患者の満足度を改善するために、急性術後疼痛を有する患者にとっては急速かつ有効な鎮痛が極めて重要である（Ｄｉａｚ Ｇ，Ｆｌｏｏｄ Ｐ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｍｉｎｅｒｖａ Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌ．２００６；７２：１４５−１５０；Ｒｅｕｂｅｎ ＳＳ，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ ＮＲ，Ｍａｃｉｏｌｅｋ Ｈ．Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉａ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ ｆｏｒ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｒｕｃｉａｔｅ ｌｉｇａｍｅｎｔ ｓｕｒｇｅｒｙ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．１９９９；８８：１２８６−１２９１；Ｂｒｏｗｎ ＡＫ，Ｃｈｒｉｓｔｏ ＰＪ，Ｗｕ ＣＬ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．２００４；１８：７０３−７１７）。

最近の第２相研究は、腱膜瘤切除術後の急性疼痛を有する患者における長期放出性ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）の安全性および効力を特徴づけしており、単一用量の該薬物が術後６時間以内に投与された後の疼痛強度の軽減および適度な疼痛緩和の付与において、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの１錠および２錠のＢＩＤが共に、プラセボより有意に優れていること（ｐ＜．０５）を見出した（Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ Ｐ，Ｄｉａｍｏｎｄ Ｅ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃら，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｉｎ ｗｉｔｈ １２−ｈｏｕｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅ ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ−ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｔａｂｌｅｔｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｂｕｎｉｏｎｅｃｔｏｍｙ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ，ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｌｏｕｉｓｉａｎａ；２００７）。

腱膜瘤切除後疼痛は、複数用量（６）での鎮痛効力を評価するための確固たる（ロウバストな）信頼しうる急性疼痛モデルであり、中等度ないし重度の術後疼痛の予測可能なレベルに関連づけられる（Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ ＰＪ，Ｂｌａｃｋ ＰＭ，Ｄａｎｉｅｌｓ Ｓら，Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ，ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｐｏｓｔｂｕｎｉｏｎｅｃｔｏｍｙ ｐａｉｎ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２００４；２０：１５２３−１５３７）。

方法：１６３名の患者を米国の５箇所から募集し、中等度ないし重度の疼痛の開始時に以下の治療群にランダム化した：２錠のプラセボ錠剤（ｎ＝５３）、１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ＋プラセボ（ｎ＝５４）または２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（ｎ＝５６）。患者に１２時間ごとに４８時間投与し（合計４用量）、最初の投与の後、７日間［±２］にわたって患者を追跡した。一次エンドポイントは、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）により測定される、最初の１２時間にわたる疼痛強度差の時間間隔加重和（ｔｉｍｅ−ｉｎｔｅｒｖａｌ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｓｕｍ ｏｆ ｐａｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＳＰＩＤ）であった（より高いスコアは、より良好な疼痛緩和を示す）。患者は、必要に応じて、レスキュー投薬を受けた。

具体的には、このランダム化多施設二重盲検プラセボ対照研究は、腱膜瘤切除術後に中等度ないし重度の疼痛を有する患者において、１５ｍｇ／５００ｍｇのＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠（１日２回）の効力および安全性を評価した。該研究は２００７年１月から２００７年４月まで実施された。米国の５箇所から募集された１６３名の患者が中等度ないし重度の疼痛の開始時に以下の治療群にランダム化された：
２錠のプラセボ錠剤（ｎ＝５３）、
１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ＋プラセボ（ｎ＝５４）または
２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（ｎ＝５６）。

患者に１２時間ごとに４８時間投与し（合計４用量）、研究投薬の最初の投与の後、研究第７日［±２］まで患者を追跡した。該研究の持続期間は約４週間であった（図１５）。

主要参加基準
適格参加者は１８〜６５歳であり、良好な全身健康状態を有していた。

患者は、局在／局所麻酔および鎮静下で一次片側性第１中足骨腱膜瘤切除術を受けることが予定されていた。患者は、手術の翌朝に、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ；０＝無痛；１００＝想像しうる最悪の疼痛）上で４０ｍｍ以上の疼痛強度スコアを報告し、範疇化疼痛強度尺度上で中等度ないし重度の疼痛のスコアを有していた。

統計分析
全ての分析は、少なくとも１用量の研究薬の投与を受けた全患者を含むＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）データベースを使用して行った。全ての効力および安全性のエンドポイントに関して、一次比較はＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療群とプラセボ治療群との間の比較であった。該一次効力変数に関する治療群平均差を、共変量としての治療群、研究者およびベースラインＶＡＳ疼痛強度スコアに関する係数と共にＡＮＣＯＶＡを用いて評価した。

ノンパラメトリック生存モデルからのログランク統計法およびＣｏｘ比例ハザードモデルからのＷａｌｄ統計法（開始または最初の使用までの中央値時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を併用）を用いて、患者の認知可能な、有意な、および確認された疼痛緩和までの時間を分析した。

一次効力分析の場合には、いずれかのレスキュー投薬を被験者が受けた後に得られた全てのデータは該分析から除外された。欠落／除外疼痛スコアは、最終観察繰越（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）法を用いて帰属された。

効力および安全性の結果
一次エンドポイントは、ＶＡＳにより測定される、研究薬投与後の０〜１２時間の間隔にわたる疼痛強度差の時間間隔加重和（ｔｉｍｅ−ｉｎｔｅｒｖａｌ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｓｕｍ ｏｆ ｐａｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＳＰＩＤ）であった（より高いスコアは、ベースラインからの疼痛強度における、より大きな改善を示す）。

二次エンドポイントは、分単位で測定される、患者の認知可能な、有意な、および確認された疼痛緩和までの時間であった。

身体検査、バイタルサイン、臨床検査および有害事象（ＡＥ）のモニターにより、該研究の全体にわたって安全性を評価した。

結果：１６３名中１６１名の患者が該研究を完了した。ベースライン変数は群間で類似していた。ほとんどの患者は女性（８９％）であり、平均年齢は４２．１歳であった。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受けた患者は、認知可能な疼痛緩和に関する１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを除き、ここで報告されている全ての効力変数において統計的に有意な改善を示した（表１１Ａ）。

有害事象の頻度は、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受けた患者では、プラセボの投与を受けた患者の場合より有意に高く、２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受けた患者では、１錠の投与を受けた患者の場合より有意に高くかった。最も一般的な有害事象は悪心、嘔吐、意識混濁性傾眠、頭痛、眩暈およびそう痒であった。

具体的には、合計１６３名の患者が少なくとも１用量の研究薬の投与を受け、ＩＴＴ分析に加えられた（ｎ＝５３ プラセボ；ｎ＝５４ ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １錠；ｎ＝５６ ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠）。ベースライン個体群統計は、人種、年齢、身長および体重に関して、それらの３つの治療群において比較しうるものであった。それらの３つの治療群においては、統計的に有意に異なる男女比が認められた。ほとんどの患者は白人（８０％）および女性（８８％）であり、平均年齢は４２．１歳であった（表１１）。表１１は個体群統計およびベースライン特性を示す。

ベースラインにおいてはＶＡＳおよび範疇化疼痛強度における治療群間の有意差（Ｐ＞．０５）は観察されなかった（表１２）。表１２はベースライン疼痛強度を示す。

効力
一次エンドポイント
ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １および２錠処理群に関する初回投与後の０〜１２時間の平均ＶＡＳ ＳＰＩＤスコアは、プラセボ治療群と比較して有意に大きかったが（Ｐ＜．００１；図２）、これは、ベースラインからの、疼痛強度における、より大きな改善を示している。

ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療群に関する平均ＶＡＳ ＳＰＩＤスコアは、ＨＣ／ＡＰＡＰ １錠治療群と比較して有意に大きかった（Ｐ＝．００１；図１６）。

二次エンドポイント
有意な及び確認された疼痛緩和の開始までの時間は、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １および２錠治療群においては、プラセボ治療群と比較して有意に短かった（Ｐ＜．０５；表３）。

また、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療群とプラセボ治療群との間で、認知可能な疼痛緩和までの時間おける有意な差が観察された（Ｐ＜．０５；表３）。

ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療群においては、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １錠治療群と比較して、認知可能な、有意な、および確認された疼痛緩和までの有意に短い時間が観察された。

安全性
表１４に示すとおり、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １錠（８０％）および２錠（９６％）治療群のそれぞれにおいては、プラセボ治療群と比較して、有意に大きな比率の患者が少なくとも１つの治療出現ＡＥを経験した（５８％；Ｐ＜．０５）。表１４は、いずれかの治療群における患者の５％以上における治療出現有害事象の頻度を示す。

また、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療群においては、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １錠治療群の患者と比較して、有意に大きな比率の患者が少なくとも１つの治療出現ＡＥを経験した（Ｐ＜．０５）。

ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療群の４名の患者がＡＥにより該研究を途中で中断した。各患者は、研究薬に恐らく関連していると研究者によりみなされた１以上のＡＥ（眩暈、嘔吐、そう痒、悪心、頭痛）により該研究薬を途中で中断した。

各治療群におけるＡＥの大多数は軽度または中等度のいずれかの重症度であると研究者によりみなされた。重度であると研究者によりみなされた有害事象はＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ２錠治療群の患者の２６％、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １錠治療群の患者の２８％およびプラセボ治療群の患者の１０％により報告された。

該研究中の死亡は全く見られなかった。２名の患者は重度のＡＥ（ＳＡＥ）を経験し、どちらの患者も、術後の不動に続発するとみなされる血栓塞栓事象により入院した。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ １錠群の１名の患者は深在性静脈血栓症を経験し、２錠群のもう１名の患者は肺塞栓症を経験した。いずれのＳＡＥも研究薬に多分または恐らくは関連していないとみなされた。

全ての治療群に関して、臨床検査およびバイタルサイン評価は異常無しであった。

結論：腱膜瘤切除後の中等度ないし重度の急性疼痛を有する患者において、１錠または２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲは、プラセボと比較して有意に良好な疼痛緩和をもたらした。２錠は、１錠と比較して一貫して優れた疼痛緩和をもたらした。該安全性データは、ｍｕ−オピオイド受容体含有物質の場合と合致したＡＥプロファイルを示した。

実施例ＸＩ
腱膜瘤切除後の１２時間長期放出性ヒドロコドン−アセトアミノフェン錠剤での急性疼痛の治療
１２時間ごとに投与された長期放出性ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）および４時間ごとに投与された短時間作用性ヒドロコドン１０ｍｇ／アセトアミノフェン３２５ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ）の安全性および効力を、一次片側性第１中足骨腱膜瘤切除術の翌日に、中等度ないし重度の疼痛に関して、プラセボと比較した。

方法：患者を１用量の２錠 ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（ｎ＝２６）、または４時間ごとに３用量の１錠 ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ（ｎ＝３１）、またはプラセボ（ｎ＝３１）にランダム化し、１２時間にわたって評価した。一次エンドポイントは、１００ｍｍ ＶＡＳを用いる、初回薬物投与後の０〜１２時間の疼痛強度差の時間間隔加重和（ＳＰＩＤ）であった。二次エンドポイントは、疼痛ＳＰＩＤ範疇的尺度（０〜１２時間）、強度差（ＰＩＤ）、疼痛緩和の時間間隔加重和（ＴＯＴＰＡＲ、０〜１２時間）ならびに疼痛緩和および疼痛強度差（ＳＰＲＩＤ）を含むものであった。安全性評価は有害事象（ＡＥ）報告を含むものであった。

結果：ベースライン特性は治療群間で類似していた。平均ＳＰＩＤ（０〜１２時間）スコアは、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（３３３）およびＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ（２４２）では、プラセボ（２０．７）と比較して統計的に優れていた。ＨＣ／ＡＰＡＰ治療群の平均ＳＰＩＤ範疇的およびＴＯＴＰＡＲスコアは、プラセボ治療群と比較して統計的に有意に高かった。投与の１時間後から、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群の平均ＰＩＤスコアは、全ての後続評価に関して、プラセボより統計的に有意に大きく、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ群より数値的に高かった。５時間の時点で、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ群は、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ群の場合より有意に大きなＰＩＤを有していた。ＡＥを経験した患者の比率において、ＨＣ／ＡＰＡＰ治療群のそれぞれとプラセボとの間に有意差は存在しなかった。いずれかのＨＣ／ＡＰＡＰ治療群における５％以上により経験された治療出現ＡＥは悪心、嘔吐、頭痛、眩暈、意識混濁性傾眠、疲労および低血圧であった。悪心が、最も頻繁に報告されたＡＥであり、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ治療群においては、プラセボと比較して統計的に有意に大きな比率の患者により報告された。該研究中に重度のＡＥは報告されなかった。

結論：術後疼痛に関しては、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲおよびＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲは、有効な疼痛緩和の付与において、プラセボより有意に優れていた。それぞれの場合の有害事象率はプラセボより統計的に有意に高くはなく、ｍｕ−オピオイド鎮痛薬の場合と合致した。

実施例ＸＩＩ
シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６不良代謝体における１２時間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン治療の効果
ヒドロコドンは、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）により、より強力なｍｕ−オピオイドアゴニストであるヒドロモルホンへと酸化される。ＣＹＰ２Ｄ６不良代謝体（ＰＭ）はヒドロコドンをヒドロモルホンへと変換することができず、ＰＭはヒドロコドンからの有意な鎮痛を達成しないと考えられる。ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭがＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲで有効に治療されうるのかどうかを知るために、腱膜瘤切除術後および骨関節炎におけるヒドロコドン／アセトアミノフェン長期放出性（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）治療において、ＰＭの応答を適格性代謝体（非ＰＭ）と比較した。２つの多施設プラセボ対照臨床治験へと募集された患者から集められたＤＮＡサンプルを主要ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ対立遺伝子に関して遺伝子型決定し、ＰＭまたは非ＰＭ状態に帰属した。腱膜瘤切除後の急性疼痛緩和の研究においては、効力変数を記述的に評価した。骨関節炎における慢性疼痛研究においては、共変量としてのベースライン疼痛強度スコアおよびＰＭ状態に関する係数での共分散の分析を用いて、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ治療の効力を疼痛強度スコアのベースラインから第１２週までの変化率（ＶＡＳ％）に関して前向きに評価した。該前向き分析を裏付けるために、他の効力エンドポイントを評価した。どちらの研究においても、ＰＭにおけるＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの耐性を記述的に評価した。１３０名の腱膜瘤切除被験者において、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲが投与された６名中４名のＰＭが有意な鎮痛を経験した。２７６名の骨関節炎被験者において、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲが投与された１１名中７名のＰＭが有意な鎮痛を経験した。ＰＭと非ＰＭとの間でＶＡＳ％に関する差は観察されなかった（−４３．５％対−４６．５％，ｐ＝０．７７０）。プラセボで治療されたＰＭ（−２１．０％，ｎ＝１９）は、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲで治療されたＰＭの場合と同様に、応答しなかった。他の鍵効力変数に関する結果はＶＡＳ％に関する結果と合致した。どちらの研究においても、安全性関連研究の脱落および有害事象パターンはＰＭと非ＰＭとで類似していた。ＰＭおよび非ＰＭはＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲに対する類似した鎮痛応答を示す。これは、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを、トラマドールおよび恐らくは他のオピオイドに基づく鎮痛薬から区別するものである。

実施例ＸＩＩＩ
事前のオピオイド使用ごとの、慢性腰痛（ＣＬＢＰ）を有する患者における１２週間長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェン治療の効力および安全性評価
１日２回の１２時間長期放出性ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）は、既に報告されている１２週間のランダム化二重盲検プラセボ対照禁断治験において、中等度ないし重度の慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の治療に関して、プラセボと比較して優れた効力を示した。この報告は、事前のオピオイド使用ごとに、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの効力および安全性を評価するものである。

方法：ＣＬＢＰを有するオピオイド経験患者（先月中にＣＬＢＰに対してオピオイドを服用したことがある；７７０名中３０２名（３９％））およびオピオイド未経験患者（先月中にオピオイドを服用したことがない；７７０名中４６８名（６１％））を米国の６２箇所で登録した。研究期間は以下のとおりであった：洗い落とし（Ｗａｓｈｏｕｔ）／スクリーニング、３週間の活性薬オープンラベル（ＯＬ）、１２週間の二重盲検（ＤＢ）［ここで、患者は、プラセボ、１錠または２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（１日２回）にランダム化された］および漸減／追跡（フォローアップ）。一次効力エンドポイントはＣＬＢＰ強度の被験者評価（視覚的アナログ尺度；０〜１００）におけるＤＢベースラインから最終評価までの平均変化であった。有害事象（ＡＥ）、バイタルサインおよび検査評価により安全性を評価した。

結果：３０２名中２０９名（６９％）のオピオイド経験患者および４６８名中３０２名（６５％）のオピオイド未経験患者がＯＬ期間を完了し、ＤＢ期間へとランダム化された。一次エンドポイントに関しては、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受けたオピオイド経験患者群およびオピオイド未経験患者群は共に、プラセボと比較して、ＤＢベースラインからの、より小さな平均増加を示した。この差は２錠群では統計的に有意であった（ｐ＜０．０３）。一次エンドポイントに関しては、プラセボ、１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲまたは２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲのいずれかの投与を受けたオピオイド経験患者と未経験患者との間で統計的に有意な差は存在しなかった（ｐ＝０．４６７）。オピオイド経験患者［プラセボ（５１％）、１錠ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（４３％）または２錠ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（５２％）］またはオピオイド未経験患者［プラセボ（４２％）、１錠ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（４５％）または２錠ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ（５３％）］のいずれに関しても、全体的な有害事象率において、治療群間で有意差は存在しなかった（ｐ＞０．０５）。

結論：この研究においては、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲは中等度ないし重度のＣＬＢＰの治療に対して有効であり、効力および安全性プロファイルはオピオイド経験患者とオピオイド未経験患者とで類似していた。

実施例ＸＩＶ
事前のオピオイド使用ごとの、中等度ないし重度の非癌性疼痛を有する患者における長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェンの安全性および耐性
１日２回の１２時間長期放出性ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）は、既に報告されている長期（５６週間）オープンラベル研究において、中等度ないし重度の非癌性疼痛の治療に対する効力を示した。この報告は、患者の事前のオピオイド使用ごとに、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの安全性および効力を評価するものである。

方法：中等度ないし重度の非癌性疼痛（骨関節炎／ＯＡまたは慢性腰痛／ＣＬＢＰ）を有する４３１名の患者を米国の７４箇所から募集した。力価測定期間において、患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日１回、３日間服用し、ついで１錠を１日２回、４日間服用した。維持期間中、患者は２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、５６週間服用した。該維持期間後、患者の投薬は１週間にわたって漸減された。患者は、週３回までのレスキュー投薬（アセトアミノフェン）を受けることを許容された。有害事象（ＡＥ）、バイタルサインおよび検査評価により安全性を評価し、１１点制の疼痛強度尺度により効力を評価した。

結果：該研究に参加した４３１名中２９１名（６８％）の患者はオピオイド経験者（ＯＡまたはＣＬＢＰを治療するために先月中にオピオイドを服用したことがある）であり、１４０名（３２％）はオピオイド未経験者であった。全体的なＡＥ率は、オピオイド未経験患者においては（９２％）、オピオイド経験患者（８３％；ｐ＝０．０１２）と比較して有意に高く、最も一般的なＡＥは悪心（未経験患者および経験患者でそれぞれ３９％および１９％）および眩暈（１１％および５％）であった。オピオイド経験患者（２３％）と比較して大きな比率のオピオイド未経験患者が（３２％）、主としてＡＥにより、該研究を中断した。最終評価時に、オピオイド未経験患者群は、オピオイド経験患者群（−２９．６）と比較して、ベースラインからの疼痛強度における、より大きな平均改善率（−３３．８）を示した。これらの差は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．４３５）。

結論：この長期研究において、ＡＥ率は、オピオイド未経験群においては、オピオイド経験群と比較して有意に高く、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受けたオピオイド経験患者とオピオイド未経験患者とで類似した効力が観察された。

実施例ＸＶ
ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ錠剤は６つの他のオピオイド製剤より大きな破砕力抵抗性を有する
この目的は、１５ｍｇヒドロコドン／５００ｍｇアセトアミノフェン長期放出性錠剤（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）が、５ｍｇ／３２５ｍｇ ヒドロコドン／アセトアミノフェン即時放出性錠剤（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ）および１０ｍｇ／３２５ｍｇ ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ、１０ｍｇおよび８０ｍｇオキシコドンＨＣｌコントロールリリース錠剤（Ｏ／ＨＣｌ ＣＲ）ならびに５ｍｇおよび４０ｍｇ オキシモルホン塩酸塩長期放出性錠剤（ＯＰＡＮＡ ＥＲ）とは有意に異なる、破砕力に対する抵抗性を有するかどうかを判定することであった。

方法：４つの異なる装置（４ｍｍ 円筒プラテン、ヒト切歯形プラテン、ヒト臼歯形プラテンおよび片刃ブレード）のうちの１つを備えることが可能なプラテンプレス上で、医薬を個々に破砕または薄片化した。全ての装置のための圧力は、ゆっくり噛む速度に近似した０．３ｍｍ／秒に固定された。ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの場合には、（１）外コーティングのみ及び（２）コア錠のみを砕くのに必要な力（Ｎ）を記録した。全ての他の錠剤の場合には、該コア錠を砕くのに必要な力のみを記録した。錠剤は、「そのままの状態」（ボトルから直接的に）および錠剤を約１ｍｌの人工唾液（Ｂｉｏｔｅｎｅオーラルバランス口腔乾燥保湿剤，Ｌａｃｌｅｄｅ，Ｉｎｃ．）に前浸漬した後の両方で試験した。結果をキロニュートン（ｋＮ）および相対標準偏差（百分率で表される）として記録した。統計的推測が得られうるよう、各試験条件を各医薬に関して６回繰返した。

結果：全ての比較製品は、破砕力に対する抵抗性において、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲに統計的に類似していないとみなされた。「そのままの状態」で試験された製品に関する破壊強さの順序は以下のとおりであった：ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ ＞ Ｏ／ＨＣｌ ＣＲ ８０ｍｇ ＞ Ｏ／ＨＣｌ ＣＲ １０ｍｇ〜５／３２５ ＨＣｌ／ＡＰＡＰ ＩＲ〜１０／３２５ ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ〜ＯＰＡＮＡ ＥＲ ５ｍｇ〜ＯＰＡＮＡ ＥＲ ４０ｍｇ。人工唾液中の２分間の前浸漬後の錠剤でも、類似した傾向が観察された。また、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ錠剤の外コーティングを砕くのに要した力は、コンパレーター錠剤を砕くのに要した力より大きかった。

結論：ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ錠剤は、５／３２５ｍｇおよび１０／３２５ｍｇ ＨＣ／ＡＰＡＰ ＩＲ、１０ｍｇおよび８０ｍｇ Ｏ／ＨＣｌ ＣＲならびに５ｍｇおよび４０ｍｇ ＯＰＡＮＡ ＥＲ錠剤より統計的に有意に大きな破砕力を要した。

実施例ＸＶＩ
事前のオピオイド使用ごとの、中等度ないし重度の非癌性疼痛を有する患者における長期放出性ヒドロコドン／アセトアミノフェンの安全性および耐性
１日２回の１２時間長期放出性ヒドロコドン１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）は、既に報告されている長期（５６週間）オープンラベル研究において、中等度ないし重度の非癌性疼痛の治療に対する効力を示した。この報告は、患者の事前のオピオイド使用ごとに、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの安全性および効力を評価するものである。

方法：中等度ないし重度の非癌性疼痛（骨関節炎［ＯＡ］または慢性腰痛［ＣＬＢＰ］）を有する４３１名の患者を米国の７４箇所から募集した。力価測定期間において、患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日１回、３日間服用し、ついで１錠を１日２回、４日間服用した。維持期間中、患者は２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、５６週間服用した。該維持期間後、患者の投薬は１週間にわたって漸減された。患者は、週３回までのレスキュー投薬（アセトアミノフェン）を受けることを許容された。有害事象（ＡＥ）、バイタルサインおよび検査評価により安全性を評価し、１１点制の疼痛強度尺度により効力を評価した。

結果：該研究に参加した４３１名中１４０名（３２％）の患者はオピオイド未経験者であり、２９１名（６８％）はオピオイド経験者（ＯＡまたはＣＬＢＰを治療するために先月中にオピオイドを服用したことがある）であった。全体的なＡＥ率は、オピオイド未経験患者においては（９２％）、オピオイド経験患者（８３％；ｐ＝０．０１２）と比較して有意に高く、最も一般的なＡＥは悪心（未経験患者および経験患者でそれぞれ３９％および１９％）および眩暈（それぞれ１１％および５％）であった。オピオイド経験患者（２３％）と比較して大きな比率のオピオイド未経験患者が（３２％）、主としてＡＥにより、該研究を中断した。最終評価時に、オピオイド未経験患者群は、オピオイド経験患者群（−２９．６）と比較して、ベースラインからの疼痛強度における、より大きな平均改善率（−３３．８）を示した。これらの差は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．４３５）。

結論：この長期研究において、ＡＥ率は、オピオイド未経験群においては、オピオイド経験群と比較して有意に高く、ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受けたオピオイド経験患者とオピオイド未経験患者とで類似した効力が観察された。

骨関節炎（ＯＡ）および慢性腰痛（ＣＬＢＰ）は、米国において最もよく見られるタイプの慢性非癌性疼痛症候群のうちの２つである。１，２ アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、依然として、ＯＡおよびＣＬＢＰのような非癌性疼痛症候群を治療するために用いられる第一線の薬理学的治療剤である。ＡＰＡＰまたはＮＳＡＩＤによっては疼痛が有効に処置されないＯＡおよびＣＬＢＰ患者の場合には、オピオイド合剤（コデイン、ヒドロコドン［ＨＣ］またはオキシコドン）が重要な代替的治療手段となりうる。ＨＣ／ＡＰＡＰを含むオピオイド合剤は、ＯＡおよびＣＬＢＰのような中等度ないし重度の疼痛症候群の治療において有効であることが判明しているが、現在のところ、短時間作用性製剤においてのみ利用可能であるに過ぎない。

長期放出性製剤は、患者のコンプライアンスを潜在的に増加させ、投与終了疼痛の頻度を減少させ、中等度ないし重度の慢性非癌性疼痛症候群を有する個体の全体的な生活の質を改善しうる。

ＯＡまたはＣＬＢＰを有する４３１名の患者における慢性非癌性疼痛の治療における長期放出性ＨＣ／ＡＰＡＰ（ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ）の５６週間の安全性および耐性を示す長期オープンラベル研究の結果は既に報告されている。オピオイドは、オピオイド未経験集団およびオピオド経験集団の両方において概ね有効であることが示されている。５−７ オピオイド経験患者は、オピオイド未経験患者より良好にオピオイドに耐えうるとみなされる。臨床治験においては、オピオイド未経験患者は、一般に、有害事象（ＡＥ）のため、オピオイド経験患者より高い脱落率を示した。遅い力価測定は、しばしば、これらの副作用を軽減するのに役立つとみなされる。８ この研究においては、最近の５６週間の多施設研究において見られた慢性非癌性疼痛の長期治療の安全性および耐性の傾向が、研究集団がオピオイド使用歴により層化された場合に保たれるのかどうかを判定するために、事後探索的部分集団解析を行った。

方法：研究計画
このオープンラベル多施設研究は、臀部もしくは膝のＯＡ疼痛またはＣＬＢＰにより例示される中等度ないし重度の慢性非悪性疼痛を有する患者において１日２回投与された１２時間の１５ｍｇ／５００ｍｇ ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲ錠剤の安全性および耐性を評価するために計画された（図１７）。この研究は２００５年７月から２００６年１２月まで実施された。４３１名の患者が７４の研究施設で登録された。この分析への参加適格患者は２１〜７５歳であり、臀部もしくは膝のＯＡに関するＡＣＲ基準を満たしているか又は第１２胸椎より下の機械的腰痛を３ヶ月以上経験しており、過去３ヶ月間のうちの大多数の日に、スクリーニング前の過去４週間における少なくとも４日間／週間にわたりＯＡまたはＣＬＢＰに対する鎮痛薬を服用しており、かつ、ベースラインにおいて４以上の被験者疼痛強度尺度評価（０＝無痛；１０＝想像しうる最悪の疼痛）を有していた。患者は、以下の基準の少なくとも１つを満たすことにより、鎮痛処置における彼らの次の工程としての２４時間制（ａｒｏｕｎｄ−ｔｈｅ−ｃｌｏｃｋ）オピオイドに関する適当な候補となったに違いない：オピオイド（新たな疼痛投薬を含めて４０ｍｇ／日以下の経口モルヒネ等価体）を要した、あるいは非オピオイド鎮痛薬では疼痛を抑制できなかったか、またはそのような鎮痛薬が禁忌であった。選択基準を満たした患者は洗い落とし（ｗａｓｈｏｕｔ）期間に進み、それまでの鎮痛薬の使用は、半減期の５倍または２日のうちのいずれか長いほうの期間にわたり中断された。患者は該研究施設に戻り、彼らが、被験者疼痛強度尺度上で（１０のうちの）４以上のスコアを含む適格条件を満たした場合には、７日間の力価測定期間（随意的なもう１週間の力価測定を伴う）に登録された。該力価測定期間中に、患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日１回、３日間服用し、ついで１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用した。該力価測定期間の後、患者は該研究施設に戻り、維持期間に進み、該維持期間中に彼らは２錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、５６週間服用した。該維持期間の後、患者は１週間の研究薬漸減期間に進み、該期間中に患者は１錠のＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを１日２回、４日間服用し、ついで１錠を１日１回、さらに３日間服用し、ついでＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲを中断した（図１７）。該研究薬中断の１週間後に追跡（フォローアップ）訪問が行われた。

レスキュー投薬はベースライン訪問または予定された研究訪問の前２４時間以内には許容されなかったが、該研究の洗い落とし期間、力価測定期間、維持期間および漸減期間においては、患者はレスキュー投薬としてＡＰＡＰ（２０００ｍｇ／日以下）を服用することが許容された。全てのＡＰＡＰの使用は患者の日記に記録された。力価測定および維持においては、レスキューは１週間当たり３日に限定された。オピオイド使用歴に関してコントロールする事後分析を行った。全ての個体群統計および安全性分析は、ＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）データセットを使用して行った。１用量の研究薬の投与を受けた全ての登録患者が該ＩＴＴ分析に含められた。効力評価可能なデータセットは単一の研究施設からの全１６名の患者を除外した。なぜなら、それらの患者の何名かは、効力評価アンケートの幾つかの部分の解釈において、研究施設の者により口頭で援助されたからである。患者は、以下の質問に「いいえ」または「はい」と回答することにより、オピオイド未経験またはオピオイド経験であると定められた：「被験者はこれまでに、ＯＡ疼痛または腰痛を治療するためにオピオイド療法を受けたことがありますか」。

安全性および効力結果
有害事象（ＡＥ）、身体検査、バイタルサインおよび臨床検査の評価に基づき、該研究の全体にわたって安全性をモニターした。

ＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）を用いて解読し、治療出現（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）ＡＥは、システム・オーガン・クラス（ｓｙｓｔｅｍ ｏｒｇａｎ ｃｌａｓｓ）（ＳＯＣ）およびＭｅｄＤＲＡにおける好ましい語により要約された。効力を１１点制Ｌｉｋｅｒｔ尺度（０＝無痛；１０＝想像しうる最悪の疼痛）上の疼痛強度により評価した。

ベースライン個体群統計
該研究に参加した合計１４０名（３２％）の患者がオピオイド未経験者であり、４３１名中２９１名（６８％）がオピオイド経験者であった（表１５）。表１５は、オピオイド使用ごとの個体群統計およびベースライン特性を示す。

オピオイド未経験患者とオピオイド経験患者との間で、ベースライン個体群統計における統計的に有意な差は観察されなかった。

安全性および耐性
全集団においては、最もよく報告された治療出現ＡＥ（患者の１０％以上）は便秘、悪心、頭痛および意識混濁性傾眠であった（図１６）。有害事象をオピオイド使用歴ごとに分析したところ、オピオイド未経験亜集団（９２％）においては、オピオイド経験亜集団（８３％）と比較して有意に多数の患者が有害事象を経験した。有害事象をオピオイド使用歴ごとに分析したところ、オピオイド未経験患者は悪心および眩暈の有意に大きな頻度を示した。表１６はオピオイド使用ごとの５％以上の治療出現有害事象を示す。

オピオイド未経験患者とオピオイド経験患者との間で、全体的な中断率における統計的に有意な差は存在しなかった（表１７）。オピオイド経験患者（２３％，ｐ＝０．０４６）より統計的に有意に多数のオピオイド未経験患者（３２％）が、主として有害事象により該研究を途中で中断した。表１７はオピオイド使用ごとの患者の傾向を示す。

全集団において、２５名（６％）の患者が１以上の重度ＡＥ（ＳＡＥ）を報告し、それらはいずれも、多分または恐らくは研究薬に関連していないと研究者によりみなされた。オピオイド使用歴亜群内においてもオピオイド使用歴亜群間においても、重度有害事象における臨床的に重要な傾向は見られなかった。オピオイド使用歴により分析された重度有害事象（ＳＡＥ）における差は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．５０９）。合計１４０名中１０名（７％）のオピオイド未経験患者および２９１名中１５名（５％）のオピオイド経験患者が少なくとも１つのＳＡＥを示した。

効力
ベースラインからの疼痛強度スコアの患者評価における平均減少が最初の評価（第４週）から観察され、該研究の全体にわたり、それぞれの予定された評価時に継続した。最終評価時に、オピオイド未経験患者群は、オピオイド経験患者群（−２９．７％）と比較して、ベースラインからの疼痛強度における、より大きな平均改善率（−３３．８％）を示した。これらの差は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．４３５）。１つの訪問を除く全ての訪問において、オピオイド未経験患者とオピオイド経験患者との間で効力における統計的に有意な差は存在しなかった（図１８）。図１８はベースラインからの疼痛強度スコアの患者評価における平均減少を示す（観察症例：効力評価可能セット）。

ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの長期安全性および耐性を調べるこの最初の研究の全体的な結果は、この研究におけるＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの安全性プロファイルがｍｕ−オピオイド受容体アゴニスト−アセトアミノフェン含有物質の場合と合致したことを示している。

ＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲは５６週間にわたる中等度ないし重度の慢性非悪性疼痛の処置において有効であった。安全性および効力をオピオイド使用歴ごとに評価したところ、少なくとも１つの有害事象（特に悪心および眩暈）を報告した患者の数は、オピオイド未経験患者においては、オピオイド経験患者と比較して統計的に有意に高かった。全体的な中断率はオピオイド未経験患者とオピオイド経験患者とで類似していたが、有害事象による全体的な中断率は、オピオイド未経験患者においては、オピオイド経験患者と比較して統計的に有意に高かった。５６週間にわたってＨＣ／ＡＰＡＰ ＣＲの投与を受けた重度の慢性非悪性疼痛を有するオピオイド未経験患者とオピオイド経験患者とでは、類似した効力が観察された。

本発明は、全般的には、種々の疼痛状態により悪影響を受けている患者の生活の質の治療および改善のための方法を提供する。１つの好ましい実施形態は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよびその塩ならびに約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する少なくとも１つ又は２つの剤形を１日１回、２回または３回投与することを含む、急性疼痛、中等度ないし中等度に重度の疼痛、慢性疼痛、非癌性疼痛、骨関節炎疼痛、腱膜瘤切除疼痛または腰痛の治療をそれを要する患者において行うための方法を提供する。好ましくは、該剤形は、１日２回服用される約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約１０００ｍｇのアセトアミノフェンである。あるいは、該剤形は、１日２回服用される約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約５００ｍｇのアセトアミノフェンである。また、好ましくは、これらの剤形は、食物と共に又は食物を伴わずに患者により服用されうる。本発明のもう１つの態様においては、単一剤形での約２４０ｍｌの４０％、２０％、４％および０％エタノールの共投与は患者においてヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方に関して平均最高血漿濃度レベルＣｍａｘに２５％以下の影響を及ぼす。もう１つの態様においては、軽度ないし中等度の肝機能障害を有する患者におけるヒドロコドンのＣｍａｘおよびＡＵＣは正常患者に実質的に類似しており、軽度の肝機能障害を有する患者におけるアセトアミノフェンのＣｍａｘおよびＡＵＣは正常患者に実質的に類似している。また、ヒドロコドンを代謝する患者に関しては、該患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６多形の不良または適格性代謝体である場合、有効性における全体的な統計差は観察されない。

本発明のもう１つの実施形態は、生活の質の改善をそれを要する患者において行うための方法であって、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンまたはそれらの治療的に有効な塩を含む１日２回のコントロールリリース剤形を該患者に投与することを含む方法を提供する。さらにもう１つの実施形態においては、本発明は、疼痛関連状態を有する患者における生産性の低下を軽減するための方法であって、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンまたはそれらの治療的に有効な塩を含む１日２回のコントロールリリース剤形を該患者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、該剤形は約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩と約５００ｍｇのアセトアミノフェンとを含む。あるいは好ましくは、全ての前記実施形態においては、該剤形は約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩と約５００ｍｇのアセトアミノフェンとを含む。あるいは、該剤形は約３０ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩と約１０００ｍｇのアセトアミノフェンとを含む。

前記の典型的な実施形態は、あらゆる点において、本発明を限定するものではなく、本発明を例示することを意図したものである。したがって、本発明は、当業者により本明細書中の記載から誘導されうる多数の変更および修飾を伴って実施されうる。全てのそのような変更および修飾は、以下の特許請求の範囲により定められる本発明の範囲および精神の範囲内であるとみなされる。

Claims (12)

1. 約１５ｍｇのヒドロコドンおよびその塩ならびに約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する少なくとも１つ又は２つの剤形を１日１回、２回または３回投与することを含む、急性疼痛、中等度ないし中等度に重度の疼痛、慢性疼痛、非癌性疼痛、骨関節炎疼痛、腱膜瘤切除疼痛または腰痛の治療をそれを要する患者において行うための方法。
2. 剤形が、１日２回服用される約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約１０００ｍｇのアセトアミノフェンである、請求項１記載の方法。
3. 剤形が、１日２回服用される約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約５００ｍｇのアセトアミノフェンである、請求項１記載の方法。
4. 前記剤形が、食物と共に又は食物を伴わないで該患者により服用されうる、請求項１記載の方法。
5. 単一剤形での約２４０ｍｌの４０％、２０％、４％および０％エタノールの共投与が患者においてヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方に関して平均最高血漿濃度レベルＣｍａｘに２５％以下の影響を及ぼす、請求項１記載の方法。
6. 軽度ないし中等度の肝機能障害を有する患者におけるヒドロコドンのＣｍａｘおよびＡＵＣが正常患者に実質的に類似しており、ならびに軽度の肝機能障害を有する患者におけるアセトアミノフェンのＣｍａｘおよびＡＵＣが正常患者に実質的に類似している、請求項１記載の方法。
7. ヒドロコドンを代謝する患者に関しては、該患者がシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６多形の不良または適格性代謝体である場合、有効性における全体的な統計差が観察されない、請求項１記載の方法。
8. 生活の質の改善をそれを要する患者において行うための方法であって、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンまたはそれらの治療的に有効な塩を含む１日２回のコントロールリリース剤形を前記患者に投与することを含む方法。
9. 疼痛関連状態を有する患者における生産性の低下を軽減するための方法であって、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンまたはそれらの治療的に有効な塩を含む１日２回のコントロールリリース剤形を前記患者に投与することを含む方法。
10. 剤形が約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩および約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含む、請求項８および９のいずれか一項の方法。
11. 剤形が約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩および約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含む、請求項１、４、５、６、７、８および９のいずれか一項の方法。
12. 剤形が約３０ｍｇのヒドロコドンまたはその治療上許容される塩および約１０００ｍｇのアセトアミノフェンを含む、請求項１、４、５、６、７、８および９のいずれか一項の方法。

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