UA53774C2

UA53774C2 - Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди

Info

Publication number: UA53774C2
Application number: UA2000074420A
Authority: UA
Inventors: Філіп Палермо
Original assignee: Еро-Селтік, С.А.
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2003-02-17
Also published as: CN1284879A; CA2314896A1; AU755790B2; JP2001526229A; BR9813826A; KR100417490B1; EP1041988A1; US20050192309A1; US6627635B2; NO20003278L; KR20010033422A; EP1041988A4; US6228863B1; US20020004509A1; AU2089999A; HUP0100310A3; CA2314896C; IL136805A0; YU39500A; HUP0100310A2

Abstract

Винахід відноситься до способу зменшення можливості зловживання оральною лікарською формою опіоїдного анальгетика, в якому анальгетично ефективну кількість орально активного опіоїдного агоніста поєднують з опіоїдним антагоністом в лікарську форму для орального застосування, причому потрібна, принаймні, двоступенева екстракція для виділення опіоїдного агоніста, а кількість введеного в лікарську форму опіоїдного антагоніста достатня, щоб подавити дію опіоїда при спільній екстракції з опіоїдним агоністом і парентеральному введенні.

Description

Опис винаходу

Опіоїди, відомі також як опіоїдні агоністи, складають групу ліків, які виявляють опіум- або морфіноподібні властивості. Опіоїди застосовуються головним чином як помірно- і сильнодіючі анальгетит, але також фармакологічно ефективні, наприклад, у відношенні гіперсомнії (сонливість), пригноблення дихання, депресивних станів і затьмарення розуму, яке не веде до втрати свідомості, Опіоїди діють як агоністи, взаємодіючи зі стереоспецифічними і здатними до насичення зв'язуючими центрами в головному мозку і в інших тканинах. Ендогенні опіоїдподібні пептиди присутні, в основному, в тих ділянках центральної нервової системи, 70 які, як вважають, пов'язані з сприйняттям больових відчуттів, здатністю рухатися, з настроєм і поведінкою, а також регуляцією нейроендокринологічних функцій. Опіум містить більше за 20 окремих алкалоїдів. Морфіни, кодеїни і папаверин також входять до цієї групи.

До середини дев'ятнадцятого століття в медицині почало розповсюджуватися використання чистих алкалоїдів, таких як -морфін, замість субстанцій, виділених з неочищеного опіуму. Можливість парентерального 19 застосування морфіну стала причиною використання більш сильного різновиду компульсивних лікарських засобів. Проблема звикання до опіоїдів стимулювала пошук потенційних анальгетичних засобів, які не викликали б наркотичних пристрастей до них. До 1967 року був зроблений висновок про те, що складні взаємодії між морфіноподібними ліками, антагоністами, і те, що було згодом, названо "змішаний агоніст - антагоніст" найкраще можна пояснити, якщо прийняти без доказів, що існує декілька типів рецепторів для опіоїдів і споріднених лікарських засобів. З появою нових повністю синтетичних форм морфіноподібної дії термін "опіоїд", в основному, зберігся як родове поняття для всіх екзогенних речовин, які стереоспецифічно зв'язуються з будь-яким з декількох підвидів опіоїдних рецепторів і діють як агоністи.

Можливість розвитку стійкості і фізичної залежності при неодноразовому використанні опіоїдів є характерною рисою всіх опіоїдних ліків, їі можливість виникнення фізіологічної залежності (тобто звикання) є с 29 однією з головних проблем при використанні опіоїдів для полегшення страждань і болю, навіть незважаючи на Ге) те, що ятрогенне звикання є рідким. Іншою важливою проблемою, пов'язаною із застосуванням опіоїдів, є поширення або передача цих лікарських засобів від хворого (пацієнта) до іншої особи (непацієнта) з розважальними цілями, наприклад, наркоману.

Можливість неправильного використання (або зловживання) опіоїдом не обумовлюється цілком тільки якимсь З одним-єдиним чинником. Навпаки, існує комплекс чинників, що включає здатність ліків приводити до вироблення (ра роду фізичної залежності, при якому скасування ліків викликає сильний дистрес, спонукаючий до спроб розшуку цих ліків; здатність (уміння) подавити симптоми скасування, пов'язані з цим скасуванням, за допомогою інших в засобів; міра індукування ейфорії, подібна ефекту від морфіну і інших опіоїдів; характер токсичності, яка со виявляється при передозуванні понад нормальний терапевтичний рівень; і фізичні характеристики лікарських засобів, наприклад, розчинність у воді. За такими фізичними характеристиками можна судити про імовірність о неправильного вживання ліків парентеральним шляхом.

У Сполучених Штатах спроба контролювати осіб, що використовують компульсивні ліки, включає і зусилля регулювати доступність ліків шляхом встановлення обмежень на використання опіоїдів при знеболенні особами, « що використовують компульсивні ліки. На практиці лікар часто стикається з необхідністю робити вибір, чи З призначати сильнодіючі опіоїдні анальгетики тим особам, які, очевидно, схильні до виникнення і розвитку с фізіологічної залежності, тобто до звикання до ліків подібного роду. У зв'язку з цією проблемою було

Із» рекомендовано, що цим пацієнтам не треба призначати опіоїди, якщо є інші ліки, цілком придатні і які не можуть бути неправильно вжиті; і, крім того, не треба допускати самостійного вживання цими пацієнтами таких ліків парентеральним шляхом, для них потрібно забезпечити однократне постачання дози, яка відповідала б дозі ва декілька днів. і-й Розрізнюють, принаймні, три основних типи використання опіоїдів і опіоїдної залежності. До першого типу оз відносяться особи, для яких вживання (наркотичних) лікарських засобів починається в зв'язку з лікуванням, і які отримують свої найперші дози, наприклад від лікарів. Інший тип починає з експериментування або "розваги" і (наркотичним) лікарським засобом і потім розширює його споживання. До третього типу відносяться особи, що -І 20 починають використовувати лікарські засоби по першому або другому з вищезгаданих способів, а потім переключаються на опіоїди, які застосовуються оральним шляхом, наприклад, метадон, що отримуються по

Т» каналах організованого наркобізнесу.

Толерантність характеризується необхідністю збільшення час від часу дози опіоїду для того, щоб досягнути того ж рівня знеболення або ейфорії, або спостереженням того факту, що неодноразове введення однієї і тієї ж 52 дози приводить до зменшення знеболюючого, викликаючого ейфорію або інших опіоїдних ефектів. Було

ГФ) встановлено, що високий рівень толерантності розвивається при респіраторно-депресантному анальгетичному, седативному, блювотному і викликаючому ейфорію ефектах опіоїдів. Однак, швидкість, з якою може розвиватися о ця толерантність як у наркомана, так і у пацієнта, якому необхідно знеболення, залежить від схеми прийому опіоїду. При частому застосуванні опіоїду може вимагатися збільшення дози. Толерантність не розвивається в бо однаковій мірі або з однаковою швидкістю відносно всіх аспектів дії оопіоїдів, і навіть у осіб, високотолерантних відносно респіраторно-депресантної дії, продовжує виявлятися міоз (звуження зіниць) і констипація. Толерантність до опіоїдів значною мірою зникає по завершенні періоду абстиненції (синдрому скасування).

Фізична залежність може розвинутися внаслідок доз, що неодноразово вводяться або передозування бо опіоїдів. Фізична залежність виявляється поступово після припинення прийому опіоїдів або раптово (наприклад,

протягом 20 хвилин) після введення антагоніста наркотика (що називається "прискореною абстиненцією"), В залежності від того, по відношенню до якого лікарського засобу встановлена залежність, тривалості вживання і величини дози, симптоми синдрому скасування розрізнюються кількістю, силою, типом і тривалістю свого вияву.

Переважна кількість загальних симптомів, характерних для синдрому скасування, включають анорексію, втрату ваги, розширення зіниць, озноб, що переміжується з потовиділенням, спазми в животі, нудоту, блювоту, м'язові спазми, гіперчутливість, сльозотечу, рясні виділення з носа, "гусячу шкіру" і збільшену частоту серцевих скорочень. Абстинентний синдром звичайно виникає через 24-48 години після останньої дози і цей синдром досягає максимуму інтенсивності приблизно на третій день і може не знижуватися аж до третього тижня. 70 Опіоїдна фізіологічна залежність (тобто наркоманія) характеризується спробами розшукати наркотик з метою досягнення стану ейфорії і уникнути, наприклад, заходів психосоціоекономічного осуду. Наркоман буде продовжувати вживати наркотики (опіоїди) з нелікувальною метою, незважаючи на шкоду, яка заподіюється самому собі.

З точки зору фармакології антагоністи опіоїдів звичайно блокують або роблять зворотним характер всіх /5 ефектів опіоїдних агоністів. Один варіант використання опіоїдних антагоністів по л Я гає в однократному протягом дня прийомі налтрексону, щоб блокувати ейфоричні ефекти, які можуть в іншому випадку розвинутися при введенні опіоїдів наркоманам. Невеликі дози опіоїдних антагоністів використовуються для визначення, чи є у людини фізична залежність від опіоїдів. Найчастіше опіоїдні антагоністи застосовуються, щоб зробити зворотною дію опіоїдів в осіб, що отримали передозування лікарських засобів, які включають опіоїдні агоністи.

До даного моменту робилися спроби контролювати можливість неправильного вживання лікарських засобів на основі опіоїдних анальгетиків. Звичайно окрема доза опіоїдного анальгетика є більш дієвою при парантеральному введенні в порівнянні з тією ж дозою, введеною орально. Тому популярний спосіб зловживання медикаментами, призначеними для застосування оральним шляхом, включає екстракцію опіоїду з лікарської форми з подальшою ін'єкцією опіоїду (з використанням будь-якого "придатного" для ін'єкції засобу) сч об З метою досягнення "підйому". Тому спроби обмежити ці зловживання звичайно сконцентровані на включенні в лікарську форму для орального застосування опіоїдного антагоніста, який орально неактивний, але який буде і) помітно блокувати анальгетичну дію опіоїда, якщо хтось спробує розчинити опіоїд і ввести його парентерально.

Наприклад, комбінація пентазоцина і налоксону була використана в таблетках, що продаються в Сполучених

Штатах, під комерційною назвою ТаМм/пФ Мх від Запоїі-М/іпійгор. Таїм/іп? Мх містить гідрохлорид пентазоцина в «г зо кількості, еквівалентній БбОмг основи, і гідрохлорид налоксону в кількості, еквівалентній 0,5мг основи.

Таїм/пе! Мх показаний для ослаблення болю від помірного до сильного ступеня. Кількість налоксону, що - міститься в цій композиції, не виявляє ніякої дії при прийомі оральним шляхом і не буде заважати вияву М фармакологічного ефекту пентазоцина. Однак, ця ж кількість налоксону, введеного у вигляді ін'єкції, виявила антагоністичний ефект по відношенню до наркотичних анальгетиків. Так що включення налоксону має на меті о обмежити зловживання пентазоцином, який застосовується орально, що має місце, коли дозовану форму ю розчиняють і вводять у вигляді ін'єкції. Тому ці ліки зумовлюють менше можливостей для зловживання парентеральним шляхом в порівнянні з відомими раніше складами, що включають пентазоцин і що застосовуються орально. Проте цей препарат ще залишається вразливим з точки зору зловживань і неправильного вживання оральним шляхом з боку пацієнтів, наприклад, пацієнта, який отримує багаторазову « дозу одномоментно. в с Зипейпіпе, еї аЇ. "АпаЇдезіс ЕПісасу ої Репіагосіпе Мегвиз а Репіагосіпе-Маїхопе Сотріпайоп РоіІожіпу

Ога| Айтіпівігайоп", Сійпй. У. Раїп, 1988:4:35-40, повідомили про вплив додавання 0,5мг налоксону на ;» анальгетичну дію пентазоцина в кількості 5Омг. Було встановлено, що ця комбінація значно менш ефективна, ніж пентазоцин, відносно сумарної різниці інтенсивності болю (ЗРІЮ) і відносно залишкового болю і різниці інтенсивності болю (РІВ) на четверту годину. с Стосовно пацієнтів з помірним порогом больової чутливості ця комбінація забезпечувала значно менше ослаблення болю, ніж пентазоцин у відношенні 5РІО і відносно залишкового болю і РІО на 3-й і 4-й годині. Для о пацієнтів з високим порогом чутливості (які страждають від більш жорстокого болю) особливої різниці між -І пентазоцином і комбінацією пентазоцина з налоксаном не спостерігалося.

УУапо, еї аЇ. "Стоззомег апа РагайеІ 5ішау ої Ога! АпаїЇдевісв", 9У.СІіп Рпаптасо! 198; 21:162-8 вивчали - комбінацію налоксону 0,25мг і РегсодапФ (що складається з 4,5мг оксикодон-НСІ, 0,28мг терефталата ї» оксикодону, 224мг аспірину, 1б60мг фенацетину і З2мг кофеїну) в порівнянні з РегсодапФ самим по собі і плацебо в перехресному досліді з пацієнтами, які відчувають хронічні болі. Ця комбінація мала більш низькі показники в порівнянні з одним Регсодапе для більшої частини щогодинних вимірювань анальгетичної активності в більш ов Пізні часи випробування. У той же час, що стосується підсумкових величин, комбінація не показала значної різниці в порівнянні з плацебо і з РегсодапФф).

Ф) Зв'язана композиція бупренорфіну і налоксону для знеболення була представлена в 1991 р. в Новій Зеландії ка Тетадезіде пх, Кескій 5 СоІтап).

Лікування зв'язаною композицією, що містить тилідин (5Омг) і налоксон (4мг), було перевірене в Німеччині бо для контролю за сильними болями, починаючи з 1978 р. (МаіогопФМ, Соедеске). Раціональне значення композиції з цих ліків полягає в ефективному знеболенні і запобіганні наркотичній залежності від тилідину завдяки індукованому налоксаном антагонізму з боку рецептора морфіна.

ОБ патент Мо 3773 955 (Распїег, еї аЇ) описує оральні композиції анальгетичної дії, які при парентеральному застосуванні не спричиняють знеболення, ейфорії або фізичної залежності і запобігають тим 65 самим парентеральному використанню (зловживанню) цими анальгетичними засобами. Такі композиції містили від близько О,їмг до близько 1Омг налоксону в одній знеболюючій оральний дозі. У цьому посиланні не повідомляється про зловживання внаслідок орального прийому опіоїдів.

У патенті 05 3493657 (І емепвівїп, еї аЇ.) описані композиції що містять налоксон і морфін або оксиморфон, про які повідомлялося, що вони забезпечують сильний знеболюючий ефект, що не супроводжується побічними ефектами, такими як галюцинації.

У патенті 5 Мо 4457933 (Согадоп, еї аЇ) описаний спосіб зменшення можливості неправильного вживання оральним або парентеральним шляхом сильнодіючих анальгетичних засобів, таких як оксикодон, пропоксифен і пентазоцин, поєднанням анальгетично дійової дози опіоїду з налоксоном у визначеному, відносно вузькому інтервалі співвідношень. Переважними були композиції оксикодону і налоксону з співвідношенням (по вазі) 7/0 2.5-9:1 і пентазоцина і налоксону з співвідношенням (по вазі) 16-50:1. Дозу налоксону, яку треба було поєднувати з опіоїдом, встановлювали такою, яка практично виключала можливість як орального, так і парентерального зловживання, не впливаючи істотним чином на анальгетичну дію, що виявляється орально.

У 5 патенті 4582835 (І ем/ії) описаний спосіб знеболення шляхом введення під язик ефективної дози бупренорфіну з налоксоном. І ем/із приводить співвідношення налоксону до бупренорфіну в дозуванні як від 1:3 75 ДО 171 для парентерального введення і від 1:2 до 2:1 для під'язикового введення.

Все більше і більше визнають той факт, що опіоїдні склади, які застосовуються орально, можуть бути неправильно вжиті не лише парентеральним шляхом, але і також за допомогою і орального способу, коли пацієнт або наркоман самостійно приймають оральну дозу, яка перевищує призначену дозу в рамках якогось дозованого інтервалу.

Об'єкти і коротка суть винаходу

Мета винаходу - забезпечити створення лікарської форми опіоїдного анальгетика для орального застосування, яка призначена зменшити можливості зловживання, що мають місце при парентеральному способі введення, в порівнянні з лікарськими формами, що вже є в продажу.

Інша мета винаходу - забезпечити спосіб знеболення пацієнтів за допомогою оральної лікарської форми, що сч об Містить опіоїдний анальгетик, яка застосовується зменшуючи при цьому можливості парентерального зловживання лікарською формою. і)

Ще одна мета винаходу - розробити спосіб виготовлення лікарської форми опіоїдного анальгетика для орального застосування з тим, щоб вона була менш вразлива з точки зору парентерального і/або орального неправильного вживання. «Е зо Ці, а також інші цілі винаходу досягаються використанням даного винаходу, який направлений частково на спосіб зменшення можливості неправильного вживання лікарської форми опіоїдного анальгетика, який - застосовується орально, що передбачає з'єднання анальгетично ефективної кількості опіоїдного агоніста з М опіоїдним антагоністом в лікарській формі для орального застосування, яка буде мати потребу, принаймні, в двоступеневому процесі екстракції для виділення опіоїдного агоністах; причому введена кількість опіоїдного ме) антагоніста є практично такою, яка забезпечує придушення опіоїдних ефектів при його спільному з опіоїдним ю агоністом екстрагуванні і парентеральному введенні. Переважно поєднання опіоїдного агоніста і опіоїдного антагоніста таке, що з лікарської форми їх можна екстрагувати тільки спільно, і для відділення їх один від одного потрібна окрема стадія екстракції. Наприклад, і опіоїдний агоніст, і опіоїдний антагоніст можуть бути розчинні в кислоті і для їх розділення необхідно використати розчин з високим значенням рН. В одному « переважному варіанті опіоїдний оагоніст - бітартрат гідрокодону, а опіоїдний антагоніст -гідрохлорид пт») с налтрексону, причому обидва вони, і гідрокодон, і налтрексон розчиняються при рН менше за 8 і близько 8090 вказаного гідрокодону і близько 1095 вказаного налтрексону можуть бути екстраговані при високому рН, ;» наприклад, значно вище, ніж рН 10, і переважно вище за рН.

В інших варіантах опіоїдний агоніст - гідрохлорид гідроморфону, а опіоїдний антагоніст - гідрохлорид Нналтрексону, або опіоїдний антагоніст - гідрохлорид оксикодону, а опіоїдний антагоніст - гідрохлорид с налтрексону; або опіоїдний агоніст сульфат морфіну, а опіоїдний антагоніст - гідрохлорид налтрексону.

У наступних варіантах спосіб далі передбачає включення в лікарську форму ще одного інгредієнта, який і робить відділення опіоїдного агоніста від опіоїдного антагоніста більш Спадним. До таким інгредієнтів -І відносяться желюючі агенти, воски або інші фармацевтично придатні наповнювачі.

В інших варіантах винаходу спосіб додатково передбачає включення в процес приготування лікарського - засобу додаткової обробки, що складається з однієї або декількох стадій, яка згодом повинна утруднити ї» відділення опіоїдного агоніста від опіоїдного антагоніста.

В деяких переважних варіантах способу опіоїд - гідрокодон, гідроморфон, оксикодон, морфін або їх фармацевтичне прийнятні солі.

У деяких переважних варіантах способу опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст сполучені в співвідношенні опіоїдного антагоніста до опіоїдного агоніста (анальгетика), яке анальгетично ефективне при введенні

Ф) композиції орально, але зате володіє властивістю спричиняти відразу в осіб з фізичною залежністю. У цьому ка значенні композиційний продукт (антагоніст, агоніст) може бути по суті ліками для однієї групи осіб (страждаючих від болю пацієнтів), будучи при цьому неприйнятним (до відрази) для іншої групи осіб (наприклад, бо фізично залежних) при оральному способі введення однієї і тієї ж дози або при перевищенні в 2-3 рази дози опіоїда, що звичайно призначається. Таким чином, ця лікарська форма, призначена для орального введення, буде потенційно менш привабливою для зловживання як при оральному прийомі, так і при парентеральному введенні. У тих варіантах, де опіоїд -гідрокодон, а антагоніст - налтрексон, відношення налтрексону до гідрокодону переважно складає від приблизно 0,03-0,27:1 по вазі і більш переважно від близько 0,05-0,20:1 по 65 вазі. У тих варіантах, де опіоїдний антагоніст налтрексон, а опіоїдний агоніст - гідроморфон, відношення налтрексону до гідроморфону переважно складає від близько 0,148:1 до близько 1,185:1, і більш переважно від близько 0,222:1 до близько 0,889:1. У тих варіантах, де опіоїдний ацтагоніст - налтрексон, а опіоїдний агоніст - морфін, відношення налтрексону до морфіну переважно складає від близько 0,018:1 до близько 0,148:1, і більш переважно від близько 0,028:1 до близько 0,111:1. У тих варіантах, де опіоїдний антагоніст - налтрексон, а опіоїдний агоніст - оксикодон, відношення налтрексону до оксикодону переважно складає від близько 0,037:1 до близько 0,296:1, і більш переважно від близько 0,056:1 до близько 0,222:1.

Лікарські форми даного винаходу можуть бути рідкими, таблетками, складами, що складаються з мультичасток, з використанням будь-яких бажаних фармацевтичне прийнятних наповнювачів, відомих фахівцеві в даній області. Однак найкраще, щоб опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст були включені в оральну 7/0 лікарську форму, що приймається таким чином, який не дозволяв би легко розділити обидва з ліків.

У деяких варіантах ці лікарські засоби даного винаходу являють собою склади, що безперервно виділяються.

Це може бути досягнуте, наприклад, включенням безперервно виділяючого носія, що містить опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст, всередину матриці; або ж нанесення покриття з речовини, що безперервно виділяє опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст, де безперервно виділяюче покриття складається, принаймні, з частини /5 безперервно виділяючого носія, що входить до складу лікарського засобу. У будь-якому випадку найкраще, щоб препарат, який безперервно виділяється, був приготований таким чином, при якому опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст сполучені в матриці або дисперговані так, щоб наркоману треба було застосовувати методи екстракції при розділенні цих ліків.

Даний винахід відноситься також до способу знеболення, що застосовується ятя людей, який до деякої міри обмежує імовірність орального зловживання опіоїдними анальгетиками і який передбачає введення пацієнту - людині оральної лікарської форми на основі заявлених композицій опіоїдного агоніста і опіоїдного антагоніста, для екстракції яких необхідні, принаймні, дві окремі стадії екстракції.

У деяких варіантах опіоїдний антагоніст включають в кількості (і), яка не повинна спричиняти зменшення рівня знеболення, зумовленого даною лікарською формою при її оральному застосуванні до нетерапевтичного сч ов рівня, і (ії), яка забезпечує, щонайменше, легке почуття відрази в осіб з фізичною залежністю (наприклад, блювотний абстинентний синдром), якщо хтось спробує прийняти, принаймні, подвоєну дозу за один раз (і часто і) дозу, що перевищує звичайну в 2-3 рази або більше) в порівнянні з порівнянною дозою опіоїда за відсутності опіоїдного антагоніста. У деяких переважних варіантах кількість налтрексону, що включається в лікарську форму для орального застосування, є менш позитивно зміцнюючим (наприклад, менш "Уулюбленим") для наркомана з «г зо Нефізичною опіоїдною залежністю, ніж аналогічна оральна лікарська форма без включення антагоніста.

Переважно технологія приготування лікарського засобу забезпечує ефективне знеболення при оральному - застосуванні. М

У деяких переважних варіантах спосіб також передбачає включення опіоїдного агоніста і опіоїдного антагоніста в лікарську форму, яка містить безперервно виділяючий носій, або включений в матрицю, або - як ме) безперервно виділяюче покриття, так що оральна лікарська форма може вводитися один або два рази на день. ю

Фармацевтичні композиції для орального використання, які використовуються в способах даного винаходу, можуть бути в формі таблеток, коржиків, льодяників, водних або масляних суспензій, дисперсних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів, мікрочасток (наприклад, мікрокапсул, мікросфер і т.п.), защічних таблеток і т.д. «

Термін "парентерально" в даному тут значенні включає підшкірні ін'єкції методи внутрішньовенного, пт») с внутрішньом'язового, внутригрудинного ін'єкування або інфузування.

Термін "ефективне знеболення" для цілей даного винаходу визначається як задовільне зменшення або ;» усунення болю нарівні з прийнятним рівнем побічних ефектів при визначенні цього пацієнтом-людиною.

Визнають, що співвідношення опіоїдного антагоніста і опіоїдного агоніста, включені в деякі варіанти винаходу (наприклад, де опіоїдний агоніст включається в кількості (ї), яка не спричиняє зменшення рівня знеболення, що с обумовлюється лікарською формою при її оральному застосуванні до нетерапевтичного рівня, і (ії), яке забезпечує, принаймні, легке почуття відрази в осіб з фізичною залежністю, якщо прийнята велика кількість о опіоїду, наприклад в 2-3 рази перевищуюча звичайну дозу і введена оральним способом особою з фізичною -І залежністю) може зменшувати анальгезію до деякої міри, якщо лікарська форма введена орально, що 5р визначається при безпосередній оцінці пацієнтів або використанням одного або декількох критеріїв заміщення - опіоїдної анальгетичної дієвості відносно людських істот, таких як Мізца! Апаїосдце Зсаіе (МА5) на "лікарську ї» дію". Пацієнт, страждає від болю, може помітити або може не помітити відчутної різниці між складом, що вводиться згідно з таким варіантом винаходу, і аналогічним складом, який включає ту ж саму дозу опіоїдного агоніста без опіоїдного антагоніста, але буде отримувати полегшення болю від такої комбінації. Показники ов Заміщення опіоїдної дієвості (знеболення) включають седативний ефект, частоту дихання і/або розмір зіниць (за допомогою попілометрії) і аналогову шкалу (МАБ5") для "дії ліків". У таких варіантах такі показники заміщення

Ф) змінені через знижений опіоїдний ефект в порівнянні з такою ж дозою опіоїду без супутньої дози опіоїдного ка антагоніста. Фармакодинамічний ефект (анальгезія) складів, введених відповідно до винаходу, може бути описаний за допомогою заміток, взятих з відповідей, з анкет пацієнтів, що відображають ефект знеболення, во зроблених по мірі плину часу після введення лікарської форми. Сумарні оцінки знеболення включають суму різниці інтенсивності болю (ЗРІВ) і повне зникнення болю (ТОТ РАК).

Термін "безперервне виділення" означає для цілей даного винаходу виділення ліків (опіоїдного анальгетика) з трансдермального складу при такій швидкості, коли його концентрація (рівень) в крові (наприклад, в плазмі) зберігаються на терапевтичному рівні (вище за мінімум ефективної знеболюючої концентрації або "МЕАС"), але 65 нижче токсичних рівнів протягом періоду часу, характерного для складу, що застосовується двічі або один раз на день.

Для цілей даного винаходу термін "опіоїдний агоніст" рівнозначний терміну "опіоїд' або "опіоїдний анальгетик' і сюди ж потрібно включати опісоїд як основу, його фармацевтично прийнятні солі, його стереоізомери, його простий і складний ефір, змішані агоніст-антагоністи і часткові агоністи.

Для цілей даного винаходу під терміном "опіоїдний антагоніст" потрібно мати на увазі основу, Її фармацевтично прийнятні солі, її стереоізомери, ефір і їх суміші.

Докладний опис винаходу

Прийнято вважати, що існує, принаймні, три підвиди опіоїдних рецепторів, позначених "мю", "каппа" і "дельта". У рамках цієї системи вважають, що мю-рецептор бере участь в процесах суперспінального 70 знеболення, пригноблення дихання, ейфорії і фізичної залежності. Каппа-рецептор, як вважають, бере участь в процесах спінального знеболення, міозу і седативного ефекту. Активація гамма-рецепторів викликає дисфорію і галюцинації а також ефекти респіраторного і. вазомоторного стимулювання. Рецептор, відмінний від "мю-рецептора" і позначений "гамма", в маз дегегепз миші був описаний в (Гога, еї аі. Майшге, 1977, 267, 495-99). Вважають, що опіоїдні агоністи виявляють свої агоністні дії спочатку відносно мю-рецептора і в меншій мірі відносно каппа-рецептора. З'явилися декілька ліків, що діють як часткові агоністи відносно одного типу рецептора або іншого. Такі ліки виявляють максимальний ефект. Такі ліки включають налорфін, пропірам і бупренорфін. Однак інші ліки діють як конкуруючі антагоністи на мю-рецептор і гальмують дію морфіноподібних ліків, діючи як агоністи на каппа- і омега-рецептори. Термін "агоніст - антагоніст виник з метою опису таких механізмів дії. Вважається, що концепція антагонізму стосовно до дій, що проводяться опіоїдами, носить 2о складний характер.

Було встановлено, що при введенні опіоїдних агоністів - антагоністів і часткових агоністів розвивається толерантність до дії агоністів, але не до дії антагоністів в ліках. Навіть після тривалого введення високих доз переривання введення налоксону не характеризується яким-небудь помітним синдромом скасування, а скасування налтрексону, іншого відносно чистого опіоїдного антагоніста приводить до цих самих ознак і сч об симптомів. Проте, після тривалого прийому високих доз різке скасування опіоїдних агоністів - антагоністів налорфіну або циклазоцину викликає характерний синдром скасування, як у випадку обох цих ліків. і)

Налоксон - опіоїдний антагоніст, який майже не виявляє агоністичну дію. Підшкірні дози аж до 12мг налоксону викликають непомітні суб'єктивні ефекти, а 24мг налоксону викликають тільки невелику сонливість.

Маленькі дози (0,4-0,8мг) налоксону, введені внутрішньом'язово або внутрішньовенно людині, запобігають або «г зр швидко роблять зворотною дію морфіноподібного опіоїдного агоніста. Повідомляється, що ї1мг налоксону, введеного внутрішньовенно, абсолютно блокує ефект від 25мг героїну. Ефект від налоксону виявляється відразу - ж після внутрішньовенного введення. Ліки абсорбуються після орального введення, але немає повідомлень про ї- їх швидкий перехід в неактивну форму при першому проходженні через печінку, так що повідомлялося, що тільки одна п'ятдесята їх частина є такою ж сильнодіючою, як і при парентеральному введенні. Повідомляється, що і) зв оральна доза менш, ніж 1г, майже повністю метаболізується менш, ніж через 24 години. ю

Інші опіоїдні антагоністи, наприклад циклазоцин і налтрексон, обидва мають циклопропілметильні заступники в атома азоту, зберігають свою ефективність при оральному прийомі і тривалість їх дії набагато більша і досягає 24 годин після орального вживання доз. Найбільш прийнятний опіоїдний антагоніст - налтрексон. Однак рівно антагоністичні оральні дози інших опіоїдних антагоністів, включаючи (але без обмеження ними) налоксон, « налмефен, циклазоцин і левалорфан, можуть використовуватися згідно з даним винаходом. Співвідношення з с таких інших антагоністів до часткового опіоїдного агоністу може бути легко визначене без будь-якого експериментування будь-яким фахівцем в даній області, хто бажає використати не налтрексон, а інший з який-небудь опіоїдний антагоніст, співвідношення якого до опіоїдних антагоністів показане тут у вигляді прикладів і обговорюється детально. Фахівці в даній області можуть визначити такі співвідношення інших антагоністів до опіоїдних агоністів, наприклад, проведенням таких же або подібних клінічних досліджень, с відображених в доданих прикладах. Таким чином, вважається, що поєднання опіоїдних антагоністів, опіоїдних агоністів, які вводять орально в співвідношеннях, еквівалентних співвідношенню, наприклад, налтрексону до і гідрокодону, викладені тут, відповідають об'єму даного винаходу і об'єму формули винаходу. Наприклад, в -І деяких варіантах винаходу налоксон використовується як опіоїдний антагоніст, кількість налоксону, що Включається в лікарську форму, повинна бути досить велика для забезпечення рівноантагоністичного ефекту,

Ш- так ніби налтрексон був включений до складу. ї» При лікуванні пацієнтів, що зловживали до того опіоїдами, налтрексон призначають орально у великих дозах (понад 10Омг), щоб запобігти викликаючій ейфорію дії опіоїдних агоністів. Повідомляється, що налтрексон виявляє сильний блокуючий ефект переважно у відношенні мю-сайтів в порівнянні з дельта-сайтами. Налтрексон відомий як синтетичний представник того ж ряду, що і оксиморфон, що не володіє властивостями опіоїдного агоніста, але відмінний по структурі від оксиморфону заміною метальної групи в атома азоту о оксиморфона на циклопропілметильну групу. Солянокисла сіль налтрексону розчинна у воді майже до ко 100мг/см3. Фармакологічні і фармакокінетичні властивості налтрексону вивчалися на різних тваринах і в клініці. Див. наприклад, Сопла|е2 ОР, еї аі. Майгехопе: А геміем/ ої й8 РІпагтасодупатіс апа Рпагтасокіпеїйїс бо Ргорегпієв апа Тнегарецііс ЕпПісасу іп Те Мападетепі ої Оріоїс Оерепдепсе. Огидз 1988; 35:192-213, включену тут як посилання. Після орального введення налтрексон швидко вбирається (протягом 1 години) і є орально біодоступним, варіюючи від 5-4095. Процент зв'язування налтрексону білками становить приблизно 2195, а об'єм розподілу після введення однієї дози становить 16,1л/кг.

Налтрексон продається в формі таблеток (Кеміа?, ЮиРопі) для лікування алкогольної залежності і для 65 блокади екзогенне введених опіоїдів. Див., наприклад, Кеміа? (таблетки солянокислого налтрексону).

РПпузісіапз ЮОевзК Кеїегепсе 51541 ей., МопімаІе, Му, Медіса! Есопотісв 1997; 51:957-959. Доза 50мг Кеміаєю блокує фармакологічні ефекти 25мг в/в введеного героїну протягом часу, що не перевищує 24 годин.

Відомо, що при спільному введенні морфіну, героїну або інших опіоїдів на основі хронічного стану налтрексон блокує розвиток фізичної залежності від опіоїдів. Вважають, що спосіб блокування налтрексоном дії героїну полягає в конкурентному скріпленні опіоїдних рецепторів. Налтрексон використовують для лікування наркотичної залежності шляхом повної блокади опіоїдних рецепторів. Встановлено, що найбільш успішне застосування налтрексону відносно наркоманії це сприятливий прогноз для наркоманів як частина всебічної професійної або реабілітаційної програми, що включає контроль за поведінкою і інші методи, що підвищує міру дотримання режиму споживання лікарських засобів. Для лікування наркотичної залежності налтрексоном 70 бажано, щоб пацієнт не приймав опіоїди протягом, принаймні, 7-10 днів. Початкова доза налтрексону для таких цілей звичайно складає близько 25мг, і, якщо немає ознак синдрому скасування, доза може бути збільшена до

Б5Омг/день. Вважають, що денна доза в 50мг забезпечує адекватну клінічну блокаду дії парентерально введених опіоїдів. Налтрексон застосовується також для лікування алкоголізму як допоміжний засіб разом з методами соціальної і психотерапії.

У лікарських формах і способах винаходу кількість включеного налтрексону значно менше, ніж в комерційно доступних на сьогодні лікарських формах. Частково це тому, що використання налтрексону в даному винаході інше: задача не в тому, щоб блокувати дію опіоїдів, а швидше в тому, щоб забезпечити негативний, викликаючий відразу досвід, коли велика кількість композиційного продукту, наприклад, що майже в 2-3 рази перевищує звичайну дозу, приймається або вводиться особі із сформованою фізичною залежністю.

Таким чином, наприклад, в складах даного винаходу, в яких опіоїд представлений 15мг бітартрату гідрокодону, кількість солянокислого налтрексону, що включається в склад, складає від близько 0,5мг до близько 4мг, переважно від близько 0,75мг до близько Змг налтрексону на 15мг гідрокодону.

Опіоїдні анальгетики, які використовуються в даному винаході, включають всі опіоїдні агоністи або змішані агоніст-антагоністи, часткові агоністи, а саме (але без обмеження): альфентаніл, алілпродин, альфапродин, сч ов анилеридин, бензилморфін, безитрамкд, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, (8) диметилтіамбутен, бутират діоксафетилу, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилхгіамбутен, етилморфін, етонітазен, фентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенапілморфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, «г зо нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол. норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, - пимінодин, піритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентаніл, тилідин, трамадон, М суміші будь-яких з вище перерахованих речовин, їх солі і т.п. У деяких переважних варіантах опіоїдний агоніст або анальгетик вибирається з групи, що включає гідрокодон, морфін, гідроморфон, оксикодон, кодеїн, і) леворфанол, меперидин, метадон або їх солі, або їх суміші. У певних переважних варіантах опіоїдний агоніст ю -гідрокодон. Еквіанальгетичні дози цих опіоїдів в порівнянні з 15 мг дозою гідрокодону приведені в нижченаведеній таблиці 1: « ю З - ї» С юдн; во 15 сл о Меедн| во - - 50 в ше й ши иходячи з переважного співвідношення налтрексону в кількості від близько 0, 5 до близько 4мг на 15мМг

Їх» гідрокодону, відповідне співвідношення налтрексону на 1мг кожного опіоїда приведено в табл. 2: щі о ю 5 б5 пд с.

Виходячи з найбільш переважного співвідношення близько 0,75мг до близько Змг налтрексону на 15мМг гідрокодону, відповідне співвідношення налтрексону до 1мг кожного опіоїда приводиться в табл. 3: ; о

Хоча гідрокодон ефективно перемагає біль, має місце підвищення зловживання ним з боку осіб з фізичною залежністю від опіоїдів або тих, хто зловживає опіоїдами в нетерапевтичних цілях. Попередня практика з іншими опіоїдами показала, що є можливість зменшення їх використання не за призначенням, якщо вводити опіоїди в поєднанні з антагоністом наркотика, особливо пацієнтам, які є колишніми наркоманами.

МУеїпроїа І, еї аї. Виргепогрпіпе АІопе апа іп Сотбіпайоп мйй Майгехопе іп Моп-Оерепдепі Нитапв, Огод апа АїЇсопйо! ЮОерепдепсе 1992; 30:263-274; Мепаеївоп .)., екаіЇ., Виргепогрпіпе апа МаїЇохопе Іпіегасіопв іп

Оріаге-Оерепаепі Мо|шпіеегв, Сіїп Рпагт ТНег 1996;60:105-114 приведені тут як посилання.

Гідрокодон являє собою напівсинтетичний наркотик із знеболюючим і протикашлевим ефектом, який спричиняє множинні ефекти на центральну нервову систему і шлунковокишечний тракт. Хімічно гідрокодон являє сч собою 4,5-епокси-3-метокси-17-метилморфінан-б-он і відомий, крім того, як дигідрокодеїнон. Подібно іншим опіоїдам, гідрокодон може мати властивість формувати і може викликати лікарську залежність морфінового типу. о)

При надмірних дозах гідрокодон, як і інші опіати, буде пригноблювати дихання.

Гідрокодон для орального застосування доступний також в Європі (Бельгії, Німеччині, Греції, Італії,

Люксембурзі, Норвегії і Швейцарії) як протикашлевий засіб. Склад для парентерального застосування є також в « зо Німеччині як протикашлевий засіб. Для використання як анальгетик бітартрат гідрокодону продається в

Сполучених Штатах тільки у вигляді зв'язаної композиції з неопіатними ліками (тобто ібупрофен, ацетамінофен, в. аспірин і т.д.) для полегшення середнього або помірно сильного болю. їм

Звичайна лікарська форма гідрокодону являє собою комбінацію з ацетамінофеном і вона продається, наприклад, як Гогпаряе в ОЗ від ОСВ РНагта, Іпс. як таблетки 2,5,500мг. 5,500мг, 7,5,500мг і 10,500мг со гідрокодону і ацетамінофену. Доступні також таблетки при співвідношенні 7,5мг бітартрату гідрокодону і б650мг ю ацетамінофену і 7,5мг бітартрату гідрокодону і 750мг ацетамінофену. Гідрокодон в поєднанні з аспірином призначають орально дорослим, в основному, в дозі 1-2 таблетки кожні 4-6 годин, якщо потрібно пом'якшити біль. Таблетка містить 5мг бітартрату гідрокодону і 224мг аспірину разом з 32мг кофеїну або - 5мг бітартрату гідрокодону і 50Омг аспірину. Відносно новий склад включає бітартрат гідрокодону і ібупрофен. Вікопрофенф, « 20 комерційне доступний в ОЗ від КпоїЇ І арогайогіез, являє собою таблетку, що містить 7,5мг бітартрату з с гідрокодону і 200мг ібупрофену. Даний винахід потрібно розцінювати як такий, що охоплює всі такі склади, в які включений оральний активний опіоїдний антагоніст в межах заявлених кількостей, вказаних нижче. :з» Можливість неправильного вживання опіоїдних анальгетиків, наприклад, гідрокодону, дивно -скорочується за рахунок композицій, що пропонуються згідно з даним винаходом. Зокрема, встановлено, що можна з'єднати в

Окрему оральну лікарську форму опіоїдний анальгетик разом з невеликою кількістю опіоїдного антагоніста, щоб сл отримати продукт, який не тільки забезпечить знедолення, але і який значно знизить можливість того, що людина з фізичною залежністю буде продовжувати зловживання ліками, приймаючи більше однієї таблетки за 1 і раз, наприклад в 2-3 рази більше дози, що звичайно призначається. -1 Оральні лікарські форми винаходу включають орально терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста го 3 опіоїдним антагоністом, таким як налтрексон, в кількості (ї), яка не спричиняє зменшення рівня знеболення, і що виявляється лікарською формою при оральному введенні нетерапевтичного рівня, і (ії) яке забезпечує

Їх» принаймні неприємне почуття відрази в осіб з фізичною залежністю, наприклад фізично залежних наркоманів (наприклад, з виразним синдромом абстиненції) при вживанні за один раз дози, що перевищує призначену дозу.

Переважна кількість антагоніста, включена в оральну лікарську форму, є (ії) менш рішуче використовуваною, тобто менш "привабливою" з боку осіб з фізичною залежністю, наприклад, наркоманом, що вживає опіати, ніж аналогічна оральна лікарська форма, в яку антагоніст не включений. (Ф) Кількість антагоніста, яку використовують для виконання умов (ї) - (ії), приведених в попередньому ко абзаці, можна визначити, принаймні, частково, за допомогою "заміняючих" тестів, таких як МА5 шкала (коли суб'єкт співвідносить по шкалі своє відчуття від дії ліків) або шляхом вимірювання, наприклад, розміру во зіниці (що вимірюється з допомогою пипілометрії). Такі вимірювання дозволяють фахівцеві в даній області визначити дозу антагоніста відносно дози агоніста, яка спричиняє зменшення опіатних ефектів агоніста. Згодом фахівець може визначити рівень опіоїдного антагоніста, який викликає ефект відрази в осіб з фізичною залежністю, а також рівень опіоїдного антагоніста, який мінімізує "оцінки пристрасті" або підтримуючі властивості опіоїда у наркоманів без фізичної залежності. Якщо ці рівні опіоїдного антагоніста один раз 65 визначені, стає можливим визначити діапазон дозування антагоніста навколо або нижче того рівня, який потрібно підтримувати для виконання умов (і1)-(ії), вказаних раніше в попередньому абзаці.

Комбінації оопіоїдного агоніста і опіоїдного антагоніста можуть використовуватися в сумішах із загальноприйнятими наповнювачами, тобто фармацевтичне прийнятними речовинами - носіями органічної або неорганічної природи, придатними для використання орально, відомими в даній області. Відповідні фармацевтично придатні носії включають (але не обмежуються ними): воду, сольові розчини, спирти, каміді, рослинні масла, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі як лактоза, амілоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк, кременеву кислоту, в'язкий парафін, ароматизоване масло, моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, ефір пентаеритритолу і жирних кислот, гідроксицелюлозу, полівінілпіролідон і т.д.

Фармацевтичні препарати можуть бути простерилізовані і, при бажанні, змішані з допоміжними засобами, 7/0 наприклад, лубрикантами, консервантами і стабілізуючими добавками, зволожувачами, емульгаторами, солями для впливу на осмотичний тиск буферів, речовинами, які поліпшують колір, смак і/або запах, і т.п. Вони можуть бути також скомбіновані при бажанні з іншими активними речовинами, наприклад іншими анальгетиками. Для орального застосування придатні, зокрема, таблетки, драже, розчини, краплі, супозиторії або капсули, таблетки з покриттям і жельовані пілюлі. Композиції, призначені для орального застосування, можуть бути отримані будь-яким методом, відомим в даній області, і такі композиції можуть містити один або декілька агентів, вибраних з групи, що складається з інертних фармацевтичне нетоксичних наповнювачів, які придатні для виготовлення таблеток. Такі наповнювачі включають, наприклад, інертний розріджувач, такий як лактоза; гранулюючі і дезінтегруючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль; зв'язуючі агенти, наприклад, крохмаль, засоби для змащування, наприклад, стеарат магнію. Таблетки можуть бути без покриття або з покриттям, 2о нанесеним для придания вишуканого вигляду або для зменшення вивільнення активних інгредієнтів. Склади для орального використання можуть також являти собою тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним розріджувачем.

Водні суспензії містять вище/визначену комбінацію ліків і ця суміш містить один або декілька наповнювачів, придатних як - суспендуючі агенти , наприклад фармацевтичне прийнятні синтетичні смоли, такі с ов Як гідроксипропілметилцелюлоза або природні смоли (каміді). Масляні суспензії також можуть бути складені шляхом суспендування вищезазначеної комбінації ліків в рослинному або мінеральному маслі. Масляні суспензії і) можуть містити загущуючий агент, наприклад, бджолиний віск або цетиловий спирт. Сироп, еліксир або щось подібне може використовуватися тоді, коли потрібен підсолоджучий носій. Суспензії для ін'єкцій також можуть бути виготовлені, в цьому випадку використовуються відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти і т.п. «г зо Спосіб лікування і фармацевтичні композиції даного винаходу можуть далі включати один або декілька лікувальних способів в доповнення до опіоїдного анальгетика і опіоїдного антагоніста, причому доповнюючі ліки - можуть бути або можуть не бути до того ж синергічно діючими. Таким чином, в деяких варіантах в склад може М. бути включена комбінація двох опіоїдних анальгетиків в доповнення до опіоїдного антагоніста. Наприклад, лікарська форма може включати два опіоїдних анальгетика з різними властивостями, наприклад, період і) напіввиведення, розчинність, активність, і комбінацію з вищенаведених речовин. В інших же варіантах включений ю один або декілька опіоїдних анальгетиков і також в доповнення до опіоїдного антагоніста включено ще інші неопіоїдні ліки. Такі неопіоїдні ліки переважно повинні забезпечувати додаткову анальгезію, це, наприклад, аспірин, ацетамінофен. нестероїдні протизапалювальні ліки ("МЗАІЮ8"), наприклад, ібупрофен, кетопрофен і т.д.; М-метил-В-аспартатні (ММОА) рецепторні антагоністи, наприклад, морфінан, такий як декстрометорфан або « декстрорфан або кетамін, інгібітори циклооксигенази - П (7 СОХ інгібітори"); і/або гліцинові рецепторні пу с антагоністи.

У деяких переважних варіантах даного винаходу передбачається використання більш низьких доз опіоїдного з анальгетика завдяки включенню додаткового неопіоїдного анальгетика, такого як МЗА!ІОЮ або СОХ-2 інгібітор. При використанні менших кількостей кожного або обох лікарських засобів побічні ефекти, пов'язані з ефективним

Контролем болю у людей, знижуються. с Відповідні нестероїдні протизапальні засоби включають ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, о прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову кислоту, флупрофен, -І буклоксинову кислоту, індометацин, сулиндак, толметин, зомепірак, тіопінак зидометацин, ацеметацин, 5о фентіазак, кліданак, оксипінак, мефенамінову кислоту, меклофенамінову кислоту, флуфенамінову кислоту,

Ш- нифлумінову кислоту, толфенамінову кислоту, дифлуризал, флуфенізал, піроксикам, судоксикам або ізоксикам і ї» т.п. Прийнятні дози цих ліків добре відомі фахівцям в даній області.

Антагоністи рецепторів на основі М-метилової солі ЮО-аспарагінової кислоти (ММОА) добре відомі в даній області і охоплюють морфінани, наприклад, декстрометорфан або декстрорфан, кетамін, а-метадон або їх в фармацевтичне прийнятні солі. Для цілей даного винаходу вважають, що термін "ММОА-антагоніст" охоплює ліки, які блокують головну внутрішньоклітинну послідовність активації ММОА-рецепторів, наприклад, гангліозид,

Ф) такий як СТІ або СМІБ фенотіазин, наприклад, трифлуоперазин або нафталінсульфонамід, такий як ка М-(6-амінотексил)-5-хлор-1-нафталінсульфонамід. Встановлено, що ці ліки інгібують розвиток толерантності і/або залежності до наркотичних речовин, наприклад наркотичних анальгетиків, таких як морфін, кодеїн і т.д. бо (05 патент МоМо 5321012 і 5556838 - Мауег еї аї)., обидва) і полегшують хронічні болі (05 патент Мо 5502058 -

Мауєег еї аі!.) (патенти згадані тут як посилання). ММОА антагоніст може бути включений як сам по собі, такі в поєднанні з місцевим анестезуючим засобом, наприклад, лідокаїном, як описано в цих патентах Мауег еї аї.

Лікування хронічного болю застосуванням гліцинових рецепторних антагоністів і ідентифікація подібних лікарських засобів описані в 05 патенті Мо 5514680 (У/ебег еї аіІ.), наведеному тут як посилання. 65 Повідомлялося про те, що відомо, що СОХ-2 інгібітори і інші хімічні структури викликають інгібування циклооксигенази-2. СОХ-2 інгібітори описані, наприклад, в 0.5 патентах 5616601, 5604260, 5593994, 5550142,

5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422,5510368, 5436265, 5409944 і 5130311, кожний з яких згаданий тут як посилання. Деякі переважні СОХ-2 інгібітори включають целекоксиб (5С-58635), ВИР-697, флосулід (СОР-28238), мелоксикам, б-метокси-2-нафтилоцтову кислоту (6-ММА), МК-966, набуметон (попередник 6- ММА), німесулід, М5-398, 5С-5766, 50С-58215, Т-614 або їх комбінації. Рівні дозування СОХ-2 інгібітора порядку від близько О,005мг до близько 14О0мг на кг ваги пацієнта на день є терапевтичне ефективними в поєднанні з опібїідним анальгетиком. Або ж близько 0,25мг до приблизно 7г на пацієнта в день

СОХ-2 інгібітора вводять в поєднанні з опіоїдним анальгетиком.

В інших варіантах в склад можуть включатися неопіоїдні ліки, що забезпечують не знеболення, а інший 70 ефект, наприклад протикашлеві, відхаркувальні, протинабрякові, антигистамінні ліки, анестетики місцевої дії і т.п.

Лікарська форма для орального застосування згідно з винаходом може являти собою гранули, кульки, зернятка, драже (об'єднані тут під найменуванням "мульти/частки"). Деяку кількість мультичасток, яка необхідна, щоб забезпечити бажану дозу опіоїда протягом якогось періоду часу, можна вмістити в капсулу або /5 ВКЛЮЧИТИ В будь-яку іншу відповідну оральну тверду форму. Або ж лікарська форма для орального застосування може бути в формі таблетки.

Контрольоване виділення ліків з лікарської форми

Композиція з опіоїдного агоніста і опіоїдного антагоніста може бути виготовлена як склад для орального застосування з контрольованим або безперервним виділенням у вигляді відповідної таблетки, таблетки з 2о покриттям або сукупності мультичасток, відомої фахівцеві в даній області. Лікарська форма, що безперервно виділяється, може необов'язково включати носій, що забезпечує безперервне виділення, який включений в матрицю разом з опіоїдним агоністом і опіоїдним антагоністом, або ж може бути застосоване покриття з безперервним виділенням.

У варіантах, в яких опіоїдний анальгетик представлений гідрокодоном, лікарські форми для орального сч об Використання з безперервним виділенням можуть включати дози анальгетика від близько 8мг до близько 50мг гідрокодону на одиницю дозування. У лікарських оральних формах з безперервним виділенням, де терапевтично і) активний опіоїд -гідроморфон, включається від близько 2мг до близько бімг солянокислого гідроморфону. В іншому варіанті опібоїідний анальгетик включає морфін і лікарські оральні форми з безперервним виділенням включають від близько 2,5мг до близько 800мг морфіну по вазі. У ще одному варіанті опіоїдний анальгетик «г зр Включає оксикодон і оральні лікарські форми з безперервним виділенням включають від близько 2,5мМг до близько 800мг оксикодону. Опіоїдний анальгетик може включати трамадол і оральні лікарські форми з - безперервним виділенням можуть включати від близько 20мг до 800мг трамадолу на одиницю дозування. М

Лікарська форма може містити більше за один опіоїдний анальгетик, щоб забезпечити в значній мірі еквівалентній терапевтичний ефект. Або ж лікарська форма може містити молярні еквівалентні кількості інших ме) солей опіоїдів, що застосовуються в даному винаході. ю

В одному переважному варіанті даного винаходу лікарський засіб з безперервним виділенням включає такі частки, що містять або передбачають активний інгредієнт, причому частки мають діаметр від близько 0,1мм до близько 2,5мм, переважно від близько 0,5мм до близько 2мм.

Частки переважно покривають плівкою з матеріалу, який допускає вихід комбінації опіоїдного « агоніста-антагоніста з постійною швидкістю виділення у водну середу. Плівкове покриття вибирають таким з с чином, щоб досягнути в комбінації з іншими встановленими властивостями бажаної швидкості вивільнення іп . міо. Склади покриття, що допускає безперервне виділення, повинні бути здатні забезпечувати міцну суцільну и?» плівку, яка є однорідною і якісною, здатною втримувати підфарбовуючі речовини і інші добавки, бути нетоксичною, інертною і нелипкою.

У деяких варіантах частки передбачають матриці, які забезпечують середнє виділення, що містять опіоїдний с анальгетик з опіоїдним антагоністом.

Покриття о Лікарські форми даного винаходу можуть необов'язково мати покриття з одного або декількох матеріалів, -І придатних для регулювання виходу або для захисту складу. В одному варіанті покриття передбачаються для того, щоб забезпечити або рН-залежне, або рН-незалежне виділення, наприклад, при витриманні в

Ш- гастроїнтестинальному середовищі рН-залежне покриття служить, щоб забезпечити виділення опіоїда в ї» потрібних ділянках шлунково-кишкового тракту (СІ), наприклад, в роті або тонкій кишці, так, що, згідно з профілем абсорбції, воно здатне забезпечити знеболення у пацієнта протягом принаймні близько 8 годин і переважно близько 12 годин і аж до близько 24 годин. Коли потрібне рН-незалежне покриття, покриття ов створюється таким, щоб забезпечити оптимальне виділення незалежно від змін рН в навколишній рідині, наприклад, СіІ-тракті. Можливе також складання комбінацій, які виділяють порцію дози в одній потрібній (Ф) дільниці СіІ-тракту, наприклад, в роті, виділення дози, яка залишилася в іншій дільниці (І-тракту, наприклад, ка в тонкій кишці.

Склади, згідно з винаходом, в яких використані рН-залежні покриття, можуть також обумовлювати ефект бо повторної дії, при тому що незахищені ліки покривають покриттям для тонкого кишечнику і воно виділяється в шлунку, тоді як залишок, будучи захищеним покриттям для тонкого кишечнику, виділяється далі в шлунково-кишковому тракті. Покриття, які можуть використовуватися згідно з винаходом, включають шелак, ацетатфталат целюлози (САР), полівінілацетатфталат (РМАР), фталат гідроксипропілметил-целюлози і сополімери ефіру метакрилової кислоти, зеїн і т.п. 65 В деяких переважних варіантах субстрат (тобто зерно серцевини таблетки, частки матриці), що містить ощоїдний анальгетик (з або без СОХ-2 інгібітора), покривають гідрофобним матеріалом, вибраним з (ії)

алкілцелюлози; (ії) акрилового полімеру; або (ії) їх сумішей. Покриття може бути нанесене у вигляді органічного або водного розчину або дисперсії. Покриття може застосовуватися для збільшення ваги від близько 2 до близько 2095 субстрата для того, щоб отримати бажану криву безперервного виділення. Покриття, отримані на основі водних дисперсій, описані, наприклад, детально в 05 патентах 5273760 і 5286493, поданих заявником даного винаходу і згаданих тут як посилання.

Інші приклади складів і покриттів, що забезпечують безперервне виділення, які можуть використовуватися відповідно до даного винаходу, розкривають ОЗ патенти 5324351, 5356467 і 5472712 заявника, включені тут цілком у вигляді посилання. 70 Алкілцелюлозні полімери

Целюлозні матеріали і полімери, що включають алкілделюлози, що являють собою гідрофобні матеріали, дуже підходять для покриття крупинок, згідно з винаходом. Просто як приклад - один переважний алкіл"целюлозний полімер - етилцелюлоза, хоча будь-який фахівець помітить, що і інші целюлозні і/або алкілцелюлозні полімери можна легко використати поодинці або в будь-якому поєднанні як основу або частину гідрофобного покриття згідно з винаходом.

Одна "комерційно доступна водна дисперсія етилцелюлози - АдцуасоакЮ (БЕМС Согр., .Рпйааеї!їрнНіа,

Реппзуїмапіа Ш.5.А.). Адиасоакю готується розчиненням етилцелюлози в органічному розчиннику, що не змішується з водою і емульгуванням її у воду в присутності поверх невоактивної речовини і стабілізатора.

Після гомогенізації з отриманням краплинок субмікронного розміру органічний розчинник випаровують під 2о вакуумом і отримують псевдолатекс. Пластифікатор не вводиться в псевдолатекс під час виробництва. Так що раніше, ніж використати його як покриття, необхідно ретельно перемісити АдциасоакЮ з відповідним пластифікатором перед використанням.

Інша водна дисперсія етилцелюлози комерціно доступна як Зигеіеазеб (Соіогсоп, Іпс., УМУеві Роїпі,

Реппзуїмапіа, О.5.А.). Цей продукт готується при введенні пластифікатора в дисперсію під час процесу сч виробництва. Гарячий розплав полімеру, пластифікатор (дибутиловий ефір себацинової кислоти) і стабілізатор (олеїнова кислота) готують як гомогенної суміші, яку потім розбавляють лужним розчином з отриманням водної і) дисперсії, яку використовують безпосередньо в контакті з матеріалом, що не покривається.

Акрилові полімери

В інших переважних варіантах даного винаходу гідрофобний матеріал, що передбачає покриття з «г зо контрольованою мірою виділення, являє собою прийнятний акриловий полімер, включаючи (але не обмежуючись), співполімери акрилової і метакрилової кислот, співполімери метилметакрилату, - етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер М метакрилової кислоти і алкіламіду, поліметилметакрилат, поліметакрилат, співполімер поліметилметакрилату, поліакриламід, співполімер аміноалкілметакрилату, ангідрид поліметакрилової кислоти і співполімери ме)

Зз5 Гліцидилметакрилату. ю

У деяких переважних варіантах акриловий полімер включає один або декілька сополімерів амонійметакрилату. Співполімери амонійметакрилату добре відомі в даній області і описуються в МЕ ХУП як повністю полімеризовані співполімери ефіру акрилової і метакрилової кислот з низьким вмістом груп четвертинного амонію. «

Для того, щоб отримати бажану криву розчинення, може бути необхідним включити два або декілька в с амонійметакрилатних співполімерів, що мають різні фізичні властивості, наприклад, різні молярні співвідношення між групами четвертинного амонію і нейтральним метакриловими ефіром. ;» Деякі полімери типу ефіру метакрилових кислот використовуються для отримання рН-залежних покриттів, які можуть використовуватися відповідно до даного винаходу. Наприклад, існує родина співполімерів, синтезованих

З діетиламіноетилметакрилата і інших нейтральних метакрилових ефірів, відомих також як співполімери с метакрилової кислоти і полімерні метакрилати, комерційно доступні як Ецдгадікю від Копт Тесп, Іпс. Існує декілька різних типів Ецдгадікю. Наприклад, Ецдгадікю Е являє собою співполімер метакрилової кислоти, який о набухає і розчиняється в кислих середовищах. -І Ечагадікю | є співполімером метакрилової кислоти, який не набухає при рН приблизно менше за 5,7 і розчинний при рН приблизно більше за 6. Ецадгадікюю З не набухає при рН приблизно менше за 6,5 і розчинний

Ш- при рН приблизно більше за 7. Ецагадікю КІ і Едгадікюю К5 набухають у воді, а кількість води, поглиненої цими ї» двома полімерами, залежить від рН, проте лікарські форми з покриттям з Ецагадіку КІ і К5 є рН-незалежними.

У деяких переважних варіантах акрилове покриття містить суміш двох полімерних лаків на основі акрилатів, що поставляються Копт РІапта під торговими марками Ецагадією КІ ЗО і Ецагадікю К5 300 відповідно. дв Ечагадікюю кі. зо і Ецдгадію кз 300 єспішолімерами ефіру акрилової і метакрилової кислот з низьким вмістом груп четвертинного амонію і з молярним співвідношенням груп амонію до залишків нейтральних метакрилових

Ф) ефірних груп як 1:20 в Ецадгадікю КІ 300 і 1:40 в Ецдгадікюю КЗ 300. Молекулярна вага близько 150000. Кодове ка позначення КІ. (висока проникність) і КЗ (низька проникність) відносяться до характеристик проникності цих засобів. Суміші Ецдгадікю КІ /К5 нерозчинні у воді і в рідинах шлунково-кишкового тракту. Однак створені на їх бо основі покриття володіють здатністю до набрякання і проникнення у водних розчинах і рідинах шлунково-кишкового тракту.

Дисперсії Есагадікюю КІ /К5 даного винаходу можуть бути змішані між собою в будь-якому співвідношенні для того, щоб зрештою отримати склад, який безперервно виділяється з бажаною кривою розчинення. Бажані склади, що безперервно виділяються, можуть бути отримані, наприклад, на основі покриття з ефектом затримки- б5 отриманого з 10095 Епагадікю КІ, 5090 Ецагадікю КІ і 5095 Ецагадікю КЗ і 10950 Ецагадікю КІ: Ецагадікю 9090 К5.

Звичайно, будь-який фахівець в даній області зможе визначити, що інші полімери можуть бути також використані, такі як, наприклад, Ецагадікю |.

Пластифікатори

При здійсненні даного винаходу, коли покриття містить водну дисперсію гідрофобної речовини, включення ефективної кількості пластифікатору у водну дисперсію гідрофобної речовини буде ще більш поліпшувати фізичні властивості покриття, яке забезпечує безперервне виділення. Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру скловання і не утворює еластичних плівок при звичайних умовах створення покриттів, варто: в матеріал покриття з егилцелюлози для безперервного виділення перед використанням його з цією метою вводити пластифікатор. Загалом кількість пластифікатору, що вводиться в розчинений матеріал 7/0 покриття, залежить від концентрації плівкоутворюючого матеріалу, наприклад, частіше за все - від близько 1 до близько 5095 ваг. від плівкоутворюючого матеріалу. Концентрація пластифікатору, однак, може бути правильно визначена лише після копіткого експериментування з розчином конкретного матеріалу, утворюючого покриття, і способом використання.

Приклади відповідних пластифікаторів для етилцелюлози включають водонерозчинні пластифікатори, такі як дибутиловий ефір себацинової кислоти, діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат і триацетин, хоч можливо, що інші водонерозчинні пластифікатори (як, наприклад, ацетильовані моногліцериди, фталатний ефір, касторова олія і т.д.) можуть використовуватися. Триетилцитрат є особливо прийнятим пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози даного винаходу.

Приклади відповідних пластифікаторів для акрилових полімерів даного винаходу включають (але не обмежуються ними): ефір лимонної кислоти, такий як триетилцитрат МЕ ХУ1, трибутилцитрат, дибутилфталат і, можливо, 1,2-пропіленгліколь. Інші пластифікатори, які без сумніву придатні для збільшення еластичності плівок, утворених акрилатами, такими як розчини лакуючих Ецагадікюю КІ, К5, включають поліетиленгліколі, пропіленгліколь, діетилфталат, касторову олію і триацетин, Триетилцитрат є особливо прийнятим пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози даного винаходу. с

Було також ще встановлено, що додавання невеликої кількості тальку зменшує можливість злипання водної дисперсії в процесі обробки і діє як поліруючий засіб. і)

Способи виробництва гранул з покриттям

При використанні гідрофобного матеріалу для створення покриття інертних фармацевтичних гранул, наприклад, пи рагієї 18/20 гранул, більшість отриманих в результаті твердих гранул з контрольованою мірою «г зо виділення можна потім вмістити в желатинову капсулу в кількості, достатній для забезпечення ефективної дози, що виділяється, яка контролюється при ковтанні і контакті з навколишньою рідиною, наприклад, шлунковим - соком або середовищем розчинення. ї-

Гранульовані склади даного винаходу з контрольованим виділенням повільно виділяють терапевтично активну речовину, наприклад при прийомі всередину (проковтуванні) і витриманні в шлунковому соку, а потім у ме) з5 ВМісті кишкового тракту. Крива контрольованого виділення складів даного винаходу може змінюватися, ю наприклад, при зміні кількості гідрофобного матеріалу, використаного для покриття, при зміні способу введення пластифікатора в гідрофобний матеріал, при зміні кількості пластифікатора в порівнянні з кількістю гідрофобного матеріалу, при введенні додаткових інгредієнтів або наповнювачів, при зміні способу виробництва і т.д. Крива розчинення конкретного продукту також може змінюватися, якщо збільшена або зменшена товщина « Затримуючого покриття. в с Кульки або гранули з терапевтично активного агента готують, наприклад, розчиненням терапевтично . активного агента у воді і подальшим розпиленням розчину на субстрат, наприклад, пи рагієї 18/20 гранул, и?» використовуючи вставку Умивіег. Додаткові інгредієнти необов'язково можуть додаватися перед нанесенням покриття на гранули, щоб сприяти зв'язуванню опіоїда з гранулами і/або, наприклад, підфарбовувати розчин і

Т.Д. Наприклад, продукт, який включає гідроксипропілметилцелюлозу і т.д. з барвником чи без нього (наприклад, с ОраайдгуФ, що поставляється Соіогсоп, Іпс.) можна додавати до розчину, розчин перемішують (наприклад, біля години) до нанесення його на гранули. Отриманий субстрат з нанесеним покриттям, в цьому прикладі - гранули, о може потім бути покритий розділяючим, створюючим бар'єр покриттям для того, щоб розділити терапевтично -І активний агент від гідрофобного покриття, що забезпечує контрольоване виділення. Прикладом відповідного бар'єрного засобу є такий агент, який містить гідроксипропілметилцелюлозу. Однак можна використати будь-яку

Ш- речовину, що утворює плівку, відому в даній області. Найкраще, щоб агент, що створює бар'єр, не діяв на ї» швидкість розчинення кінцевого продукту.

На гранули можна потім нанести покриття обробкою водною дисперсією гідрофобного матеріалу. Водна дисперсія гідрофобного матеріалу переважно включає ще ефективну кількість пластифікатору, наприклад, дв Ттриетилцитрату. Можуть використовуватися також і заздалегідь приготовані водні дисперсії етилцелюлози, такі як Адиасоак? або Зигеіеазе?. Якщо використовується ЗигеіеазеФ, немає необхідності спеціально додавати

Ф) пластифікатор. Або ж можна використати заздалегідь приготовані водні дисперсії акрилових полімерів, такі як ка Емцагадікю.

Розчини, що наносяться для створення покриттів, відповідні даному винаходу, в доповнення до бо плівкоутворювачу, пластифікатору і системі розчинників (тобто воді) переважно містять підфарбовуючий засіб для поліпшення зовнішнього вигляду і відрізнення продукту. Барвник може додаватися до розчину терапевтично активного агента замість або в доповнення до водної дисперсії гідрофобного матеріалу. Наприклад, барвник може бути доданий до Адцасоакю внаслідок використання фарбувальних дисперсій на основі спирту або пропіленгліколя, меленого алюмінієвого краплаку і затемнювачів, таких як двоокис титану, при додаванні 65 барвника до розчину водорозчинного полімеру з одночасним їх змішенням і при подальшому низькошвидкісному змішенні з пластифікуванням АдцасоаіФ. Альтернативно може використовуватися будь-який відповідний спосіб підфарбовування складів даного винаходу. Придатними інгредієнтами для надання кольору складу, коли використовується водна дисперсія акрилового полімеру, є двоокис титана і кольорові пігменти, наприклад, пігменти оксиду заліза. Включення пігментів може, однак, збільшувати затримуючий ефект покриття.

Пластифікований гідрофобний матеріал може бути нанесений на субстрат, що містить терапевтично активний агент, шляхом розпилення за допомогою будь-якого відповідного розпилюючого пристрою, відомого в даній області. У переважному варіанті способу використовують псевдозріджуючу систему Умизіег, в якій струмінь повітря, який інжектується знизу, підтримує у зваженому стан частки сипучого матералу і підсушує акриловий полімер, що розпилюється на них у вигляді покриття. Щоб забезпечити заздалегідь визначену контрольовану 7/0 Міру виділення вказаного терапевтично активного агента при витриманні субстрату з нанесеним покриттям у водних розчинах, наприклад, шлунковому соку, основну кількість гідрофобного матеріалу наносять, враховуючи фізичні властивості терапевтично активного агента, способу введення пластифікатору і т.д. Після нанесення покриття з гідрофобного матеріалу наступний шар покриття з утворенням на гранулах плівки, наприклад з

Ораайдгує, може і не застосовуватися. Таке покриття, якщо воно є, забезпечує істотне зменшення злипання /5 часток.

Виділення терапевтично активного агента з складу з контрольованою мірою виділення, відповідного даному винаходу, може також залежати, тобто регулюватися в бажаній мірі ви доданням одного або декількох засобів, що зумовлюють зміну виділення, або шляхом одно або багаторазового виділення через покриття. Відношення гідрофобного матеріалу до водорозчинного матеріалу визначається, крім інших чинників, необхідною швидкістю 2о виділення і параметрами розчинності вибраних речовин.

Засоби, що обумовлюють зміну виділення, які грають роль пороутворювачів, можуть бути органічної або неорганічної природи і включають речовини, які можуть бути нерозчинними, екстрагованими і вилугувуваними в середовищі використання. Пороутоворювачі можуть включати один або декілька гідрофільних матеріалів, таких як гідроксипропілметилцелюлоза. с

Покриття, що забезпечують безперервне виділення, згідно з винаходом, можуть також включати засоби, що сприяють розпушенню (ерозії), такі як крохмаль і каміді. і)

Покриття, що забезпечують безперервне виділення, згідно з винаходом, можуть також включати матеріали, придатні для створення в середовищі оточення мікропористих тонкошарових пластинок, такі як полікарбонати, що містять в собі лінійні поліефіри карбонових кислот, в яких карбонатні групи з'являються знову в «г зо полімерному ланцюжку.

Засіб, що обумовлює зміну виділення, може також містити напівпроникний полімер. -

У деяких переважних варіантах засіб, що обумовлює зміну виділення, вибирають з М гідроксипропілметилцелюлози, лактози, стеаратів металів і сумішей вищезазначених сполук.

Покриття, що забезпечують безперервне виділення, згідно з винаходом, можуть також включати засоби для о з5 Виділення, що включають принаймні один канал для протоку або отвір або т.п. Канал може бути створений ю такими способами, як ті, що описані в ОЗ патентах 3845770, 3916889, 4063064 і 4088864 (всі приведені тут як посилання). Канал може мати будь-який профіль, такий як коло, трикутник, квадрат, еліпс, неправильної форми і т.д.

Склади матриці гранул «

В інших варіантах втілення даного винаходу склад з контрольованим виділенням створюється за допомогою нта) с матриці, яка має покриття, що забезпечує контрольоване виділення, як це викладене вище. У даному винаході може також використовуватися матриця з контрольованим виділенням, яка забезпечує швидкість розчинення з опіоїда іп мйго в межах діапазону переважних значень і яка виділяє опіоїд незалежно або в залежності від значень рН. Матеріали, придатні для включення в матрицю з контрольованим виділенням, будуть залежати від Методу, що використовується для створення матриці. с Наприклад, матриця в доповнення до опіоїдного анальгетику і (необов'язково) СОХ-2 може включати: гідрофільні і/або гідрофобні матеріали, такі як каміді, ефір целюлози, акрилові смоли, матеріали білкової о природи; перелік не є вичерпним, і будь-який фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал або -І гідрофільний матеріал, якому можна додати властивість безперервно виділяти активний агент і який плавиться (або пом'якшується до тієї межі, яка необхідна, щоб його піддати екструзії), може використовуватися - відповідно до даного винаходу. ї» Довголанцюгові (Свя-Сво, особливо С12-С.о) заміщені або незаміщені вуглеводні, що перетравлюються, такі як жирні кислоти, жирні спирти, ефір гліцерину і жирних кислот, мінеральні і рослинні масла, і воски, і стеариловий спирт; поліалкіленгліколі. 5Б З цих полімерів найприйнятніші акрилові полімери, особливо Ецагадікю КЗРО - целюлозний ефір, особливо гідроксиалкілдцмелюлози і карбоксиалкілделюлози. Лікарська форма, що застосовується орально, може містити

Ф) принаймні один гідрофільний або гідрофобний матеріал в кількості від 195 до 8095 (по вазі). ка Якщо гідрофобним матеріалом є вуглеводень, він переважно має точку плавлення між 25"С і 9076.

Довголанцюгові вуглеводні, жирні (аліфатичні) спирти є переважними. Лікарська форма, що застосовується бо орально, може містити до 6095 (по вазі) принаймні одного довголанцюгового вуглеводня, що перетравлюється.

Переважно лікарська форма, що застосовується орально, містить до 6095 (по вазі), принаймні, одного поліалкіленгліколя.

Гідрофобний матеріал переважно вибирають з групи, що складається з алкілцелюлоз, полімерів і співполімерів акрилової і метакрилової кислот, шелаку, зеїну, гідрогенованої касторової -/(олії, 65 гідрогенізованого рослинного масла або їх сумішей, В деяких прийнятних варіантах втілення даного винаходу гідрофобний матеріал являє собою фармацевтичне прийнятний акриловий полімер, включаючи (але без обмеження)співполімери акрилової і метакрилової кислот, метилметакрилат, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, співполімер аміноалкілметакрилату, поліакрилову, кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламіну метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, ангідрид поліметакрилової кислоти, поліметакрилат, поліакриламід, поліангідрид метакрилової кислоти і співполімери гліцидилметакрилату. В Інших варіайіач сгідрофобний матеріал вибирають з таких матеріалів, як гідроксиалкілцелюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, і їх суміші. Переважні гідрофобні матеріали є водонерозчинними з більш або менш вираженими гідрофільними і/або гідрофобними тенденціями.

Переважно гідрофобні матеріали, що використовуються у винаході, мають точку плавлення від близько 30" 7/0 до близько 200"7С, переважно від близько 457С до близько 90"С. Зокрема, гідрофобний матеріал може містити натуральні або синтетичні воски, жирні спирти (такі як лауриловий, міристиловий, стеариловий, цетиловий або переважно цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи (без обмеження) ефір жирних кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди- і тригліцериди), гідрогенізовані жири, вуглеводні, звичайні воски, стеариновий допоміжний засіб, стеариловий спирт і гідрофобні і гідрофільні матеріали з вуглеводневим ланцюжком.

Відповідні воски включають, наприклад, бджолиний віск, гліковіск, касторовий віск і карнаубський віск. Для цотреа даного винаходу воскоподібна субстанція має на увазі будь-який матеріал, який звичайно є твердим при кімнатній температурі і має точку плавлення від близько 30" до близько 100"С. Придатні гідрофобні матеріали, які можна використати відповідно до даного винаходу, включають довголанцюжкові (Св-Сво, особливо С42-С4о) - заміщені або незаміщені вуглеводні, що перетравлюються, такі як жирні кислоти, жирні спирти, ефір гліцерину

Її жирних кислот, мінеральні і рослинні масла і природні і синтетичні воски. Прийнятні вуглеводні з точкою плавлення між 257 і 907"С. З довголанцюжкових вуглеводнів в деяких варіантах прийнятні жирні (аліфатичні) спирти. Лікарська форма, що застосовується орально, може містити до 6095 (по вазі) принаймні одного довголанцюжкового вуглеводня, що перетравлюється.

Переважно в склад матриці включають два або більше гідрофобних матеріалів, які переважно вибирають з сч ов натуральних або синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів і їх сумішей. Прикладами є бджолиний віск, стеаринова кислота і стеариновий спирт. Цей перелік не є вичерпним. і)

Конкретна придатна матриця містить принаймні одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу, принаймні, один

С12-Сз6 переважно С1/-Со» аліфатичний спирт і. необов'язково, принаймні один поліалкіленгліколь. Принаймні одна гідроксиалкілделюлоза являє собою переважно огідрокси (Со 4-Св) алкілцелюлозу, наприклад, «г зо Підроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і особливо гідроксиетилцелюлозу. Кількість щонайменше однієї гідроксиалкілцделюлози в даній оральний лікарській формі буде визначатися, між іншим, - певною необхідною швидкістю виділення опіоїда. Принаймні, один аліфатичний спирт може бути, наприклад, М лауриловим, міристиловим або стеариловим спиртом. В особливо прийнятних варіантах конкретної оральної лікарської форми, однак, принаймні один аліфатичний спирт являє собою цетиловий спирт або цетостеариловий ме)

Зв спирт. Кількість, принаймні, одного аліфатичного спирту в конкретній оральний лікарській формі буде ю визначатися, як вказано вище, певною необхідною швидкістю виділення опіоїда. Вона буде також залежати від того, присутній або відсутній в оральний лікарській формі, по меншій мірі, один поліалкіленгліколь. За відсутності, принаймні, одного поліалкіленгліколя оральна лікарська форма переважно містить від 2095 до 5095 (по вазі), принаймні, одного аліфатичного спирту. Якщо, принаймні, один поліалкіленгліколь міститься в « оральній лікарській формі, тоді загальна вага принаймні одного аліфатичного спирту і принаймні одного пт») с поліалкіленгліколя переважно складає від 2095 до 50965 (по вазі) від всієї лікарської форми. . В одному варіанті відношення, наприклад, принаймні, однієї гідроксиалкілцелюлози або акрилової смоли до и?» суміші принаймні одного аліфатичного спирту і поліалкіленглікояя значною мірою визначає швидкість виділення опіоїда з лікарської форми. Відношення, принаймні, однієї гідроксиалкілцелюлози до суміші принаймні одного аліфатичного спирту і поліалкіленгліколя переважно 1:2 до 1:4, причому особливо переважно від 1:3 до 14. с Принаймні, один поліалкіленгліколь можливо, наприклад, поліпропіленгліколем або, що найкраще, поліетиленгліколем. Середня молекулярна маса, принаймні, одного поліалкіленгліколя складає переважно від і 1000 до 15000, особливо - від 1500 до 12000. -І Інша прийнятна матриця, що забезпечує контрольоване виділення, повинна містити алкілцелюлозу (особливо етилцелюлозу), С12-Сзв аліфатичний спирт і, необов'язково, поліалкіленгліколь.

Ш- У іншому прийнятному варіанті матриця включає фармацевтичне прийнятну комбінацію з, принаймні, двох ї» гідрофобних матеріалів.

У доповнення до вище наведених інгредієнтів матриця з регульованим виділенням може також містити відповідні кількості інших речовин, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, зв'язуючих, добавок для ов гранулювання, барвників, віддушок, глідантів, відомих в фармацевтичній галузі.

Способи отримання вв'язаних з матрицею гранул

Ф) Для того, щоб полегшити отримання твердої застосовної орально лікарської форми з контрольованим ка виділенням, згідно з даним винаходом, може використовуватися будь-який спосіб виробництва складів, пов'язаних з матрицею, відомий фахівцям в даній області. Наприклад, включення в матрицю може бути во здійснене шляхом: а) утворення гранул, що містять принаймні одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу і опіоїд або сіль опіоїда; Б) змішування гранул, що містять гідроксиалкілцделюлозу з принаймні одним Со 412-Сз6 аліфатичним спиртом; і с) необов'язково - пресування і формування гранул. Переважно гранули формують вологим гранулюванням суміші гідроксиалкілцелюлози і опіоїда з водою. В особливо переважному варіанті цього способу кількість води, що додається в процесі стадії вологого гранулювання, є найкраще- 1,5-5-кратним, 65 особливо 1,75-3,5-кратним по відношенню до сухої ваги опіоїда.

В інших альтернативних варіантах обливаючий агент для придания гранулам округленої форми може бути підданий облиттю разом з активним інгредієнтом. Найприйнятніша мікрокристалічна целюлоза. Відповідною мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, матеріал, що продається як Амісе! РН 101 (Ітаде Мак, ЕМО

Согрогайоп). У таких варіантах в доповнення до активного інгредієнту і обливаючому агенту сфероїди можуть також включати зв'язуюче. Відповідні зв'язуючі, наприклад водорозчинні полімери з низькою в'язкістю, добре відомі фахівцям - фармацевтам. Однак найприйнятніша є водорозчинна гідрокси-нижча алкілцелюлоза, така як гідроксипропілцелюлоза. Додатково (або альтернативно) сфероїди можуть містити водонерозчинний полімер, особливо - акриловий полімер, акриловий співполімер, наприклад, співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату або етилцелюлозу. У таких варіантах покриття, що забезпечує безперервне виділення, повинне 7/о взагалі включати гідрофобний матеріал, такий як (а) віск, або сам по собі, або в суміші з жирним спиртом; або

Б) шелак або зеїн.

Матриця, отримана екструзією з розплаву

Матриці, що забезпечують безперервне виділення, можуть бути також виготовлені методами грануляції розплаву або екструзії розплаву. Загалом, методи грануляції розплаву включають розплавлення твердого в 7/5 Нормальних умовах гідрофобного матеріалу, наприклад воску, і включення в нього порошкоподібних ліків. Щоб отримати лікарську форму з безперервним виділенням, може бути необхідним включення додатково ще однієї гідрофобної речовини, наприклад, етилцелюлози або водонерозчинного акрилового, полімеру в розплавлений восковий гідрофобний матеріал. Приклади складів з безперервним виділенням. отриманих методами гранулювання розплаву, містяться в 05 патенті Мо 4861598, поданому заявником і включеному тут як посилання.

Додатковий гідрофобний матеріал може включати одну або декілька водонерозчинних воскоподібних термопластичних субстанцій, можливо змішаних з однією або декількома воскоподібними термопластичними субстанціями, менш гідрофобними, ніж згадані одна або декілька водонерозчинних воскоподібних субстанцій.

Щоб досягти безперервного виділення, індивідуальні воскоподібні субстанції в складі повинні бути , значною мірою недеградованими і нерозчинними в гастроінтестинальних рідинах під час початкових фаз виділення. сч

Корисними тут водонерозчинними воскоподібними речовинами можуть бути такі, и яких розчинність у воді менша за 1:5000 (вага, вага). і)

У доповнення до вищеперелічених інгредієнтів матриця з безперервним виділенням може також, містити прийнятні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, зв'язуючих, добавок для гранулювання, барвників, віддушок і глідантів, які відомі фармацевтам. Кількості цих додаткових матеріалів «г зр повинні бути достатніми, щоб забезпечити бажаний ефект у вибраному складі.

У доповнення до вищеперелічених інгредієнтів матриця з безперервним виділенням, що включає - мультичастки, отримані екструзією розплаву, може також містити прийнятні кількості інших матеріалів, М наприклад розріджувачів, лубрикантів, зв'язуючих, добавок для гранулювання, барвників, віддушок і глідантів, які є загальновідомими для фармацевтів, в кількостях, за бажанням,до 5095 ваг. від ваги часток. і

Спеціальні приклади фармацевтичне прийнятних носіїв і наповнювачів, які можуть використовуватися для ю складання композицій застосовних орально лікарських форм, описуються в НапдроокК ої РНагптасеціїса

Ехсіріепів, Атегісап Рпагтасеціїса| Аззосіайоп (1986), включеної тут як посилання.

Частки, отримані екструзією розплаву

Отримання придатної екструдованої з розплаву матриці, відповідно до даного винаходу, може, наприклад, «

Включати стадії змішування опіоїдного анальгетика разом з принаймні одним гідрофобним матеріалом і з с переважно з ще одним гідрофобним матеріалом до отримання гомогенної суміші. Гомогенну суміш потім . нагрівають до температури, достатньої для того, щоб, принаймні, зробити суміш досить м'якою, щоб піддати її и?» екструзії. Гомогенну суміш, що вийшла, потім екструдують з отриманням тяжів. Екструдат переважно охолоджують і ріжуть за допомогою будь-яких відомих засобів з отриманням мультичасток. Тяжі охолоджують і ріжуть, отримуючи мультичастки. Мультичастки потім, розділяють на одиничні дози. Екструдат переважно має с діаметр від близько 0,1 до близько 5мм і забезпечує безперервне виділення терапевтично активного агента протягом часу від близько 8 до близько 24 годин. о Довільний процес екструзії з розплавів по даному винаходу включає безпосередньо вимірювання всередині -І екструдера кількостей гідрофобного матеріалу, терапевтично активного агента і зв'язуючого, яке є необов'язковим компонентом; нагрів гомогенної суміші; екструдування гомогенної суміші з утворенням тяжів;

Ш- охолоджування тяжів, що містять гомогенну суміш; різання тяжів на частки, що мають розмір від близько 0,1 мм ї» до близько 12мм; і розділення вказаних часток на одиничне дозування. У цьому аспекті винаходу відображена відносно тривала процедура виробництва.

Діаметр отвору екструдера або вихідного отвору може бути також відрегульований, щоб варіювати товщину екструдованих тяжів. До того ж випускний отвір екструдера може не бути круглим, він може бути подовженим, прямокутним і т.д. Тяжі, що виходять, можна зменшити до часток за допомогою гарячих кусачок, гільйотини і т.д.

Ф) Система з мультичасток, отриманих при екструзії розплаву, може бути, наприклад, в формі гранул, сфероїдів ка або пілюль, в залежності від конфігурації випускного отвору екструдера. Для цілей даного винаходу терміни "мультичастка (-ки), отримані екструзією розплаву і "система (-й) мультичасток, отримана екструзією бо розплаву і "частки, отримані екструзією розплаву" будуть відноситися до сукупності часток, що переважно мають приблизно однакові розміри і/або форму і що містять один або декілька активних агентів і один або декілька наповнювачів, що переважно включають гідрофобний матеріал, згідно з описаним тут. У цьому плані мультичастки, отримані екструзією розплаву, будуть мати розміри від близько 0,1 до близько 12мм в довжину і діаметр від близько 0,1 до близько бмм. Крім того, потрібно розуміти, що мультичастки, отримані 65 екструдуванням розплаву, можуть мати будь-яку геометричну форму разом з вказаними розмірами.

Альтернативно, екструдат можна просто нарізати на шматки бажаної довжини і розділити на одиничні дози терапевтично активного агента без необхідності проведення стадії скочування.

В одному переважному варіанті оральні лікарські форми готують таким чином, щоб включити ефективну кількість мультичасток, отриманих екструзією розплаву, всередину капсули. Наприклад, сукупність таких Мультичасток може бути вміщена в желатинову капсулу в кількості, достатній для забезпечення ефективної дози, що безперервно виділяється при проковтуванні їх і контактуванні з шлунковим соком.

В іншому переважному варіанті потрібну кількість екструдата мультичасток таблетують відомим способом за допомогою таблетуючого пристрою, що звичайно застосовується. Способи і композиції для виготовлення таблеток (таблетування і формування), капсул (твердих і м'яких желатинових) і пілюль описані також ц 7/0 Кетіпдюп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев, (Агіпиг Ової, едйог), 1553-1593 (1980), включеної тут як посилання.

Ще в одному прийнятному варіанті екструдату може надаватися форма таблеток, як вказано в 5 патенті

Мо-4957681 (Кіїтезсі, еї аЇ.), що детально описане вище і включене тут як посилання.

Необов'язково на систему мультичасток, отриманих екструзією розплаву, з безперервним виділенням або на таблетки може бути нанесене покриття, або желатинова капсула може потім бути забезпечена покриттям з /5 безперервним виділенням, наприклад, покриттям з безперервним виділенням, описаним вище. Такі покриття переважно включають достатню кількість гідрофобного матеріалу, щоб отримати збільшення ваги від близько 2 до близько 3095, хоч матеріал для покриття може більше залежати від фізичних властивостей конкретної сполуки опіоїдного анальгетика, що використовується, і бажаної швидкості виділення, крім всього іншого.

Одиничні лікарські форми даного винаходу, отримані екструдуванням, можуть також включати комбінації 2о Мультичасток з екструдованого розплаву, що містять один або більше описаних вище терапевтичне активних агентів перед інкапсулюванням. Крім того, одиничні лікарські форми можуть також включати якусь кількість відразу ж активного агента, що виділяється для здійснення негайної терапевтичної дії. Терапевтично активний агент, що негайно виділяється може бути включений, наприклад, як окрема частка всередину желатинової капсули або може бути нанесений у вигляді покриття на поверхню мультичасток по завершенні процесу с

Виготовлення лікарських форм (наприклад, покриття з контрольованим виділенням або пов'язане з матрицею).

Одиничні лікарські форми даного винаходу можуть також містити комбінацію гранул з контрольованим і) виділенням і матриці для мультичасток для досягнення бажаного ефекту.

Склади даного винаходу з безперервним виділенням переважно забезпечують повільне виділення терапевтично активного агента, наприклад, при проковтуванні і витримці в шлунковому соку, а потім в «ф зо інтестинальних рідинах. Крива безперервного виділення складів даного винаходу, отриманих екструзією розплаву, може бути різною в залежності від кількості затримуючого агента, наприклад, гідрофобного матеріалу, - в залежності від зміни кількості пластифікатора в порівнянні з кількістю гідрофобного матеріалу, в залежності М від включення додаткових інгредієнтів або наповнювачів, при зміні способу виробництва і т.д.

В іншому варіанті винаходу екструдований з розплаву матеріал готують, не включаючи терапевтично. о з5 активного агента, який додають потім до екструдату. У таких складах звичайно терапевтично активний агент ю змішаний з матеріалом екструдованої матриці, потім суміш слід таблетувати з отриманням складу з повільним виділенням. Такі склади добрі, наприклад, коли терапевтично активний агент, включений в склад, чутливий до температур, що вимагаються для розм'якшення гідрофобного матеріалу і/або матеріалу, що затримують виділення. «

Докладний опис переважних варіантів з с Наступні приклади ілюструють різні аспекти даного винаходу, їх не треба розглядати як такі, що обмежують яким-небудь чином об'єм винаходу. з Приклад 1

Перевіряють відщеплюваність гідрохлориду налтрексону від бітартрату гідрокодону шляхом екстракції,

Наслідуючи тому, як це робить особа, що зловживає ліками. Перевірка структур і оцінка значень рКа дозволяють с передбачити, що обидві сполуки будуть розчинні в кислоті. Однак, налтрексон повинен бути також більш розчинним при більш високих рН з мінімумом розчинності між рН 8,4 і 10,3. Хотіли перевірити гіпотезу про те, о що обидві сполуки можна екстрагувати з таблетки в кислоті і потім осадити гідрокодон підвищенням рн. -І Оскільки таблетки з контрольованим виділенням гідрокодону (НУСК) і таблетки налтрексону непридатні для 5р Цього дослідження, були приготовані "підробні" зразки доданням відомих кількостей лікарських субстанцій

Ш- бітартрату гідрокодону і гідрохлориду налтрексону до НУСК АсгоСопіїп 15мг таблеток плацебо ("АсгоСопіїп'- ї» запатентована основа, що забезпечує контрольоване виділення, що складається з аммонійметакрилатного полімеру разом з вищим аліфатичним спиртом, як описано в прикладі Ш5 патенту 4861598, згаданого тут як посилання). Різні розчинники, що міняють значення рнН, використовувалися для екстракції бітартрату гідрокодону або солянокислого налтрексону при концентраціях 4 таблетки, 25мл (розділ 2.1) і 5 таблеток, б5мл (розділ 2.2) розчинника. Виділені продукти визначалися з допомогою ВЕРХ.

Ф) 2.1. Екстракція при концентрації 4 таблетки на 25мл розчинника. ка 2.1.1. Близько бомг бітартрату гідрокодону, 25мг гідрохлориду налтрексону і 400 мг НУСК 15мг АсгоСопііп таблеток плацебо (еквівалентних 4 таблеткам) додали в 25мл мірну колбу. Додали близько 15мл води в мірну во колбу і розчин озвучували протягом 10хв. Розчин довели до об'єму водою і добре перемішали. Це був основний розчин для досліду. Таким чином приготували 13 зразків основних розчинів. 2.1.2. Регулювали рН розчинів або крижаною оцтовою кислотою, або 0,2 н Маон до значень рН: 2,0, 4,0, 5,1, 6,0, 6,5, 7,0, 7,4, 8,0, 8,5, 9,0, 9,4 і 10,0. Однак, при отриманні розчину з рН 1,1 використали соляну кислоту. Потім слідувала стадія 2.1.4. 65 2.1.3. Повторювали стадію 2.1.1., щоб замість води приготувати основні випробувані розчини в етанолі, метанолі і ацетоні.

2.1.4. Кожний розчин фільтрували, використовуючи 5мл шприц з 0,45мкм фільтрувальним блоком МіПех-НМ. 1,О0мл чистого фільтрату відбирали піпеткою в 25мл мірну колбу, доводили до об'єму водою і добре збовтували.

Випробувані розчини наносили на колонку ВЕРХ, результати показані в таблиці 1. 2.2. Екстракція при концентраціях 5 таблеток на 5мл розчинника. 2.2.1. Близько 75мг бітартрату гідрокодону і З2мг гідрохлориду налтрексону додали в ецинтиляційну ємність, яка містила 475мг НУСК 15мг АсгоСопіїй таблеток плацебо (еквівалентних 5 таблеткам). У сцинтиляційну ємність додали 5,0мл води і розчин озвучували протягом 10 хвилин. Це був основний розчин досвіду. 76 2.2.2. рН розчинів довели з допомогою 50905 ваг./ваг. МасОН до 7,1. Після того, як розчини відстоялися протягом 1 години, весь розчин пропустили через 5мл шприц, що є в розпорядженні, 0,45мкм фільтрувальним елементом Міїех-НМ. 1,0мл чистого розчину було відміряно піпеткою в 25мл мірну колбу, вміст довели водою до об'єму і добре перемішали Вийшов основний розчин для досвіду з рН 71. 2.2.3. Стадії 2.2.1. і 2.2.2. повторили для отримання дослідних розчинів з рН 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0 75. 1712,7. Зразки розчинів потім вводили в систему ВЕРХ, результати показані в таблиці 2.

З. Результати.

Результати представлені в таблицях 1 і 2. В таблиці 2 зазначається, що і гідрокодон, і налтрексон повністю розчинні у всіх розчинниках, крім ацетону. У таблиці 2 зазначається, що кількість налтрексону залишалася в розчині зменшеною при рН 8 і збільшеною при рН 10,0, а кількість налтрексону залишалася в розчині зменшеною при більш високих значеннях рн. таблетки на 25мл розчинника. 10001111 вдвня 0 м 5» о з з м пн нн т З по КАНА ням з 18111139 щ ин нн. З пн з пот

Пп: т НН НОЯ и нн На по я КИ: ж 1 вю1111111111611 в З с щ п 7 таблеток на 5мл розчинника.

В. нн нн х он п -.5 й р вню1111111в8111111101111111111111110вз о 4. Висновки о У таблиці 1 показано, що концентрації гідрокодону і налтрексону були дуже низькими в 25мл розчинників і вони майже повністю розчиняються при різних рН як в етанолі, так і в метанолі. В ацетоні гідрокодон і 60 налтрексон менш розчинні і виходять невеликі осади.

У таблиці 2 результати можна пояснити оцінкою величин рКа лікарських субстанцій. Величини рКа для гідрохлориду налтрексону, які отримані в РКС, МопкКегв, становлять 8,4 (при функціональній аміногрупі) і 10,3 (при функціональній фенольній групі), а величина рКа бітартрату гідрокодону (при аміногрупі) становить 9,2.

Для гідрохлориду налтрексону: оскільки рН досягає 8,4, налтрексон перетворюється у вільну основу і 62 починає осідати з розчину, і коли рН досягає 10,3, фенольна ОН- функціональна група деіонізується і сполука знов розчиняється, переходячи в розчин. Для бітартрату гідрокодону: гідрокодон стає вільною основою при рН вище за 9,2 і починає осідати з розчину.

У таблиці 1 показано, що 8095 бітартрату гідрокодону і 1095 солянокислого налтрексону можуть екстрагуватися з таблетки при більш високих значеннях рН.

Цю процедуру нелегко здійснити на вулиці. Потрібні і сильна кислота, і сильна основа плюс стадії розмелювання і фільтрування. Крім того, виділений гідрокодон змочують сильним лугом, будь-яка спроба відмити каустик приведе до деякої втрати гідрокодону.

Однак, важливо зазначити, що в цьому досліді по вологому виділенню жодні ліки не були включені в матрицю 70 таблеток в процесі виробництва (гарячий віск). Найбільш вірогідним є те, що виділення з даної таблетки могло бути гіршим того, додання желюючого агента або інших наповнювачів могло зробити його навіть ще більш важким.

Приклад 2

Вивчали відділення гідрохлориду налтрексону (1,5мг) від гідрохлориду гідроморфону (15мг) екстракцією при /5 Концентрації 5 таблеток/5 мл розчинників за допомогою методів, описаних в прикладі 1. Результати наведені в таблиці З нижче: п ІЙ Уо осадженого гідроморфона ю 1 виділення вав рою, 800000, сч я вр0ю000000000000ю о

ПОН НИ НИЗ ПОС НО вве, вва вав в меяют 96, 11066011111111100 за, - зо в вяюм9113211111111110вв, ою РА вової ї- ча

Приклад 3.

Вивчалося відділення гідрохлориду налтрексону (1,5мг) від гідрохлориду оксикодону (15мг) екстракцією при ме) концентрації 5 таблеток/ мл розчинників за допомогою способів, описаних в прикладі 1. Результати наведені в ю таблиці 4 нижче. 1 Збвиділення/9 осадженої о оксикодона « ю З с ням ви в300000вт ї» рова 85001211 я вав в тов п рова. 8,002 вв ня о в ме тв 80000003 - в овают 00481111 -1 50 лю РА) тої 411111111111111вб ї» Хоча винахід описаний і проілюстрований з акцентом на деякі переважні варіанти, фахівцеві в даній області буде зрозуміло, що можуть бути зроблені очевидні модифікації без спотворення ідеї і об'єму винаходу. Такі зміни розглядаються як підпадаючи під формулу винаходу.

ГФ)

Claims

Формула винаходу іме)

1. Спосіб запобігання можливості зловживання лікарською формою опіоїдного анальгетика, призначеною для бр орального застосування, що включає поєднання анальгетично ефективної кількості активного при оральному застосуванні опіоїдного агоніста з опіоїдним антагоністом в лікарську форму для орального застосування, причому дана комбінація опіоїдного агоніста і опіоїдного антагоніста вибрана таким чином, що опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст можуть бути екстраговані з лікарської форми тільки спільно і для відділення опіоїдного антагоніста від опіоїдного агоніста потрібна, принаймні, двоступенева екстракція, і кількість 65 включеного опіоїдного антагоніста достатня, щоб протидіяти опіоїдній дії при спільній їх з опіоїдним агоністом екстракції з оральної лікарської форми при парентеральному введенні.

2. Спосіб за п. 1, в якому вказана комбінація вказаного опіоїдного агоніста і вказаного опіоїдного антагоніста така, що з лікарської форми їх можна екстрагувати тільки спільно і в подальшому для розділення їх і відділення одного від іншого потрібна окрема стадія екстракції.

З. Спосіб за п. 2, в якому і вказаний опіоїдний агоніст, і вказаний опіоїдний антагоніст розчинні в кислоті і для їх розділення потрібне використання високих значень рН розчину.

4. Спосіб за п. З, в якому вказаний опіоїдний агоніст - бітартрат гідрокодону, а вказаний опіоїдний антагоніст - гідрохлорид налтрексону, причому і гідрокодон, і налтрексон розчиняються при рН нижче за 8 і близько 8095 вказаного гідрокодону і близько 1095 вказаного налтрексону можуть бути екстраговані при високому /о значенні рН.

5. Спосіб за п. 1, в якому опіоїдний агоніст являє собою гідрохлорид гідроморфона, а опіоїдний антагоніст являє собою гідрохлорид налтрексону.

6. Спосіб за п.1, в якому опіоїдний агоніст являє собою гідрохлорид оксикодону, а опіоїдний антагоніст являє собою гідрохлорид налтрексону.

7. Спосіб за п.1, в якому опіоїдний агоніст являє собою сульфат морфіну, а опіоїдний антагоніст являє собою гідрохлорид налтрексону.

8. Спосіб за п. 3, що додатково включає введення в лікарську форму ще одного інгредієнта, який ускладнює відділення опіоїдного агоніста від опіоїдного антагоніста.

9. Спосіб за п. 8, в якому вказаний додатковий інгредієнт вибраний з групи, що складається з 2о желеутворюючих агентів, воску та їх сумішей.

10. Спосіб за п. 8, що додатково включає в процес отримання лікарської форми однієї або декількох стадій обробки, які згодом перешкоджають відділенню опіоїдного агоніста від опіоїдного антагоніста. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сч мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і щі Її 6) науки України. « у у (зе) І в)

- . и? 1 (95) -і -і с» іме) 60 б5