KR20010033422A - 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법 - Google Patents

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Abstract

경구용 제형에 오피오이드 길항제와 함께 진통 유효량의 경구적 활성 오피오이드 효능제를 혼합시키는 것을 포함하고, 상기 제형으로부터 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제가 오직 함께 추출 가능하고, 오피오이드 효능제로부터 오피오이드 길항제를 분리하는 데에 적어도 두 단계의 추출 과정이 필요하고, 상기 오피오이드 길항제가 상기 제형으로부터 오피오이드 효능제와 함께 추출되어 비경구적으로 투여되는 경우에 오피오이드 효과가 사라지는 양만큼 포함되도록 상기 오피오이드 효능제/길항제 혼합물이 선택되는 것을 특징으로 하는 오피오이드 진통제의 경구용 제형의 남용 가능성을 줄이기 위한 방법.

Description

오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법{A METHOD OF PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSAGE FORMS}
오피오이드 효능제라고도 하는 오피오이드는 아편이나 모르핀과 같은 특성을 나타내는 일단의 약물을 일컫는 말이다. 오피오이드는 주로 강한 진통제에 적절하게 사용되고 있지만, 의식을 잃지 않으면서 나른함, 호흡 곤란, 기분 전환 및 우울증을 비롯하여 다른 많은 약리학적 효능을 나타낸다. 오피오이드는 뇌나 다른 조직의 입체특이적인 포화성 결합 위치와 상호 작용하는 효능제로서 작용한다. 내생성 오피오이드형 펩티드는 특히 고통의 인지, 운동, 기분 및 행동, 및 신경내분비학적 기능의 조절에 관여하는 것으로 추정되는 중앙 신경계의 영역에 존재한다. 아편은 20 가지 이상의 알카로이드를 함유한다. 모르핀, 코데인 및 파파베린도 이 집단에 포함된다.
19 세기 중반에 중세에 생아편 제제보다 모르핀과 같은 순수 알카로이드의 사용이 크게 번지기 시작하였다. 모르핀을 주사하면 강박적인 약물 사용이 점차로 증가하게 된다. 이와 같은 오피오이드 중독의 문제성으로 말미암아, 중독성이 없으면서도 강력한 효능제를 찾게 되었다. 1967년까지, 모르핀과 같은 약물들과 길항제 및 "효능제-길항제 혼합물"로 불리는 것들간의 복합적인 상호 작용은 오피오이드와 관련 약물의 한 가지 이상의 수용기가 존재한다는 가정으로 가장 확실하게 설명할 수 있다는 결론을 내렸다. 모르핀과 같은 작용을 갖는 새로운 합성 물질의 출현으로, "오피오이드"라는 용어는 오피오이드의 몇 가지 아종과 입체특이적으로 결합하여 효능제 작용을 하는 모든 외생성 물질을 일반적으로 일컫는 말이 되었다.
반복적인 오피오이드 사용으로 인한 내성과 신체적 의존성의 증가는 모든 오피오이드 약물의 특징이며, 의원성 중독이 드물기는 하지만, 정신적 의존성의 증가(즉, 중독성)는 오피오이드를 이용한 통증 치료에 있어서 중요한 관심사 중의 하나이다. 오피오이드 사용과 관련한 다른 중요한 관심사는 이들 약물의 사용이 환자에서 (환자가 아닌) 다른 사람으로 기분 전환의 수단으로 변용되어 종국에는 중독성을 유발한다는 점이다.
전반적인 오피오이드 남용의 가능성은 단 한가지만의 요인으로 결정되지 않는다. 그 보다는, 약물 사용을 중단하였을 때 고통을 유발하여 종국에는 약물을 찾게 만드는 신체적 의존성의 정도; 다른 약제를 중단함으로써 발생하는 금단 증상을 완화시키는 능력; 모르핀과 그 밖의 오피오이드에 의한 것과 유사한 쾌감을 유발하는 정도; 약물을 명목상 치료 범위 이상으로 투여하였을 때 발생하는 독성의 패턴; 및 물에 대한 용해도와 같은 약물의 물리적 특성 등을 비롯한 여러 가지 요인이 복합적으로 작용한다. 상기와 같은 물리적 특성들은 약물이 비경구적인 경로를 통하여 남용될 수 있는지의 여부를 결정한다.
미국에서는, 강박적인 약물 사용자를 관리하기 위한 노력으로서 강박적인 약물 사용자의 통증 치료에서 오피오이드의 사용에 제한을 두어 약물 가용성을 통제하고 있다. 실제로, 의사들은 때때로 약물에 심리적인 의존성(즉, 중독성)을 갖기 쉬울 것 같은 환자에게도 강력한 오피오이드 진통제를 투여할 것인가에 대한 선택의 문제에 당면하게 된다. 이와 관련하여, 남용의 우려가 없는 다른 약물로도 충분한 경우에는 이들 환자에게 오피오이드를 처방하지 말 것과, 이들 환자들은 그러한 약물을 스스로 주사하여 투약하지 말아야 하고, 며칠간의 공급량을 한꺼번에 공급할 것을 권장하고 있다.
오피오이드 사용과 의존성에 대한 적어도 세 가지 기본 패턴이 밝혀졌다. 그 첫 번째는 개인이 의학적인 치료를 목적으로 약물을 사용하기 시작하여 의사를 통하여 처음으로 약물을 공급받는 것이다. 두 번째 패턴은 실험적으로 또는 "기분전환"의 일환으로 약물을 사용하기 시작하여 점점 약물 사용이 늘어가는 것이다. 세 번째 패턴은, 처음에는 앞서 설명한 경로 중에서 한 가지에 의하여 약물을 사용하기 시작하여 나중에는 조직적인 중독 치료 프로그램의 일환으로 공급되는 메타돈과 같은 경구용 오피오이드의 사용으로 전환하는 경우이다.
내성이란 같은 수준의 진통이나 쾌감을 얻기 위하여 소정의 시간에 걸쳐 오피오이드의 사용량을 증가시켜야 하거나, 같은 사용량을 반복적으로 투약함으로써 무통각이나 쾌감, 또는 그 밖의 다른 오피오이드 효과가 감소되는 현상을 말한다. 오피오이드의 호흡 진정, 진통, 진정, 최토 및 쾌감 효과로 내성이 크게 증가하는 것으로 밝혀졌다. 오피오이드를 자주 사용할수록 약물 사용량을 늘려야 한다. 내성은 오피오이드의 모든 효과에 대하여 같은 정도로 또는 같은 속도로 증가하지 않으며, 호흡 진정제에 대하여 내성이 많은 사용자도 계속 동공 축소와 변비증을 나타낸다. 금단 증상이 멎으면 오피오이드에 대한 내성은 대체적으로 사라진다.
오피오이드를 반복해서 투여하거나 연장해서 사용하면 신체적 의존성이 나타난다. 신체적 의존성은 오피오이드 사용을 중단하였을 때 점진적으로 나타나거나 마취성 길항제를 투여한 다음에 약 20 분 이내에 급작스럽게 나타난다("급속 금단 현상"이라고 한다). 의존성의 원인이 되는 약물의 종류와 사용 기간 및 사용량에 따라 금단 증상의 가짓수와 종류, 지속 시간 및 정도가 달라진다. 가장 흔한 금단 증상으로는 식욕 부진, 체중 감소, 동공 팽창, 냉한, 복부 경련, 구역질, 구토, 근육 경련, 이상 흥분, 눈물 분비, 비루, 소름 및 심박동수 증가 등이 있다. 금단 증상은 보통 마지막 복용 후 24 내지 48 시간이 지나면서 시작되어 3 일 째 되는 날에 최고조에 이르다가 3 주일이 지나서야 완화된다.
오피오이드에 대한 심리적 의존성(즉, 중독)은 정신사회경제적인 압력으로부터 탈출하고 쾌감을 얻기 위하여 약물을 찾아 나서는 행동으로 특징지을 수 있다. 중독자는 비의학적인 목적으로 자해를 무릅쓰면서까지 오피오이드를 계속 투약하려고 하는 경향이 있다.
약리학적으로, 오피오이드 길항제는 오피오이드 효능제의 모든 효과를 억제하거나 역전시키는 역할을 한다. 오피오이드 효능제 사용의 일례로서, 오피오이드를 투여함으로써 얻을 수 있는 쾌감을 차단하기 위하여 날트렉손을 하루에 한 번씩 투약한다. 오피오이드에 대하여 정신적으로 의존적인지를 알아보기 위하여 소량의 오피오이드 길항제를 사용하기도 한다. 그러나, 오피오이드 약물을 과다 복용한 사람에 대한 오피오이드의 효과를 역전시키기 위하여 오피오이드 길항제를 사용하는 것이 가장 보편적이다.
이제까지 오피오이드 진통제와 관련한 남용 가능성을 통제하기 위한 노력들이 있었다. 일반적으로, 소정의 용량의 오피오이드 진통제를 경구로 복용하는 것보다 같은 양을 비경구적인 방법으로 투여하는 것이 더 강력한 효과가 나타난다. 따라서, 경구용 약물을 남용하는 일반적인 방식 중의 한 가지는 "높은" 효과를 얻기 위하여 제형으로부터 오피오이드를 추출해서 ("적당한" 주입 수단을 이용하여) 오피오이드를 주사하는 것이다. 따라서, 오피오이드의 남용을 줄이기 위한 방법은 주로, 복용하는 것으로는 효과를 내지 않지만 오피오이드를 녹여서 주사하여 투약하였을 때 오피오이드의 진통 효과를 차단할 수 있는 오피오이드 길항제의 경구용 제형에 함유되어 있는 내용물을 중심으로 이루어졌다.
예를 들면, 펜타조신과 날록손의 혼합물은 미국의 Sanofi-Winthrop 사에서 상표명로서 구입 가능한 정제의 형태로 사용되고 있다.는 50 ㎎에 상당하는 염산 펜타조신과 0.5 ㎎에 상당하는 염산 날록손을 함유한다. 이 혼합물에 들어 있는 날록손의 함량은 경구로 복용하였을 때에는 작용을 하지 않고, 펜타조신의 약리적 작용에 개입하지 않는다. 그러나, 같은 양의 날록손을 주사로 투여하면 마취성 진통제에 대한 길항 작용을 하게 된다. 그러므로, 날록손을 첨가함으로써 제형이 용해되어 주입되었을 때 발생하는 경구용 펜타조신의 오용을 억제할 수 있다. 그러나, 환자가 한꺼번에 다량의 약물을 복용하는 경우에는 경구 투여에 의한 오용과 남용의 문제가 여전히 남아 있다.
Sunshine 등은 0.5 ㎎의 날록손을 첨가하였을 때 50 ㎎의 펜타조신의 진통 효과에 미치는 영향에 대하여 보고한 바 있다("Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration", Clin, J. Pain, 1988:4:35-40). 날록손/펜타조신 혼합물은 복용한지 4 시간이 지났을 때의 동통 세기차의 합(SPID)이나 동통 완화 및 동통 세기차(PID)가 펜타조신보다 훨씬 적게 나타나는 것으로 밝혀졌다. 약한 통증을 앓고 있는 환자의 경우, 3 시간과 4 시간이 경과하였을 때 SPID와 동통 완화 및 PID에 있어서 펜타조신보다 시간에 따른 진통 효과가 훨씬 적었다. 심한 통증을 앓고 있는 환자의 경우에는, 펜타조신과 펜타조신/날록산 혼합물간에 큰 차이가 없었다.
Wang 등은 만성 통증을 앓고 있는 환자를 대상으로 한 교차 연구에서을 단독으로 사용하였을 때와 비교하여 0.25 ㎎의 날록손과(옥시코돈 HCl 4.5 ㎎, 옥시코돈 텔레프탈산 0.28 ㎎, 아스피린 224 ㎎, 페나세틴 160 ㎎ 및 카페인 32 ㎎ 함유)의 혼합물과 위약을 연구하였다. 어느 정도 시간이 지나면서 날록손/혼합물은 시간에 따른 대부분의 진통 변수의 평균 점수가을 단독으로 사용한 것보다 낮았다.
1991년에는 뉴질랜드(, Reckitt ＆ Colman)에서 통증 치료에 부프레노르핀과 날록산의 혼합물을 사용하였다.
1978년 이후에는 독일에서 심한 통증을 치료하는 데에 틸리딘(50 ㎎)과 날록산(4 ㎎)으로 이루어진 혼합물을 사용하기도 하였다(Coedecke). 이들 약물을 배합하는 이유는 모르핀 수용기에 날록산이 길항 작용을 하여 효과적으로 통증을 완화시키고 틸리딘이 모르핀 수용기에 부착되는 것을 막기 위한 것이다.
미국 특허 제 3,773,955 호(Pachter 등)에는 비경구적으로 투약하였을 때 무통각, 쾌감 또는 신체적 의존성을 유발하지 않으므로 비경구적 투약에 의한 진통제의 남용을 방지할 수 있는 효과적인 경구용 진통제 혼합물이 개재되어 있다. 이들 혼합물은 단위 복용량에 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 날록산을 포함한다. 이 문헌은 경구 투여를 통한 오피오이드의 남용과는 관련이 없다.
미국 특허 제 3.493,657 호(Lewenstein 등)는 날록손과 모르핀 또는 옥시모르핀으로 이루어진 혼합물에 관한 것인데, 이들 혼합물은 환각과 같은 부작용을 유발하지 않으면서도 강력한 진통 효과를 내는 것으로 알려져 있다.
미국 특허 제 4,457,933 호(Gordon 등)는 소정의 범위 내에 날록손과 함께 오피오이드 진통제를 혼합시킴으로써 옥시코돈, 프로폭시펜 및 펜타조신과 같은 강력한 진통제의 경구적 및 비경구적 남용을 방지하기 위한 방법을 설명하고 있다. 여기서, 2.5:1 내지 5:1의 질량부 비율을 갖는 옥시코돈/날록산 혼합물과 16:1 내지 50:1의 질량부 비율을 갖는 펜타조신-날록손 혼합물이 바람직하다. 오피오이드와 배합되는 날록산은 경구적 투여에 의한 진통 효과에 영향을 주지 않으면서도 오피오이드의 경구적 또는 비경구적 남용의 가능성을 없앤다.
미국 특허 제 4,582,835 호(Lewis)는 날록손과 함께 유효량의 부프레노르핀을 투여하여 진통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 여기서, 부프레노르핀에 대한 날록손의 비율은 비경구적 투여시 1:3 내지 1:1이고, 혀밑 투여시에는 1:2 내지 2:1로 주어진다.
요즘에는, 환자나 중독자들이 처방 용량 이상의 약물을 자가 투여함으로써 경구용 오피오이드 제형이 비경구적인 경로뿐만 아니라 경구적인 경로에 의해서도 남용되고 있는 것으로 인식되고 있다.
경구 투여에 의한 제형의 남용을 방지하면서도 오피오이드 진통제의 경구용 제형을 이용하여 통증 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 종래에 시판되고 있는 제형보다 경구 투여에 의한 남용의 가능성이 적은 오피오이드 진통제의 경구용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경구 투여에 의한 제형의 남용을 줄이면서도 오피오이드 진통제의 경구용 제형을 이용하여 사람의 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 경구 투여에 의한 남용의 염려가 적은 오피오이드 진통제의 경구용 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 및 그 밖의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 경구용 제형에 오피오이드 길항제와 함께 진통 유효량의 경구적 활성 오피오이드 효능제를 혼합시키는 것을 포함하고, 상기 제형으로부터 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제가 오직 함께 추출 가능하고, 오피오이드 효능제로부터 오피오이드 길항제를 분리하는 데에 적어도 두 단계의 추출 과정이 필요하고, 상기 오피오이드 길항제가 상기 제형으로부터 오피오이드 효능제와 함께 추출되어 비경구적으로 투여되는 경우에 오피오이드 효과가 사라지는 양만큼 포함되도록 상기 오피오이드 효능제/길항제 혼합물이 선택되는 것을 특징으로 하는 오피오이드 진통제의 경구용 제형의 남용 가능성을 줄이기 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 오피오이드 효능제와 상기 오피오이드 길항제의 혼합물이 상기 제형으로부터 오직 함께 추출될 수 있고, 이후 분리 추출 단계에서 서로 분리되어야 한다. 가령, 상기 오피오이드 효능제와 상기 오피오이드 길항제는 산에 녹을 수 있고, pH가 높은 용액을 이용하여 분리되어야 한다. 바람직한 일 실시예에서, 오피오이드 효능제는 하이드로코돈 이주석산이고 상기 오피오이드 길항제는 날트렉손 염산이다. 그리고, 하이드로코돈과 날트렉손은 모두 pH 8 이하일 때 녹고, 높은 pH(예: pH 10 이상, 바람직하게는 pH 11 이상)에서 하이드로코돈의 약 80%와 날트렉손의 약 10%가 추출 가능하다.
다른 실시예에서, 오피오이드 효능제는 하이드로코돈 염산이고 오피오이드 길항제는 날트렉손 염산; 오피오이드 효능제가 옥시코돈 염산이고 오피오이드 길항제가 날트렉손 염산; 또는, 오피오이드 효능제가 모르핀 황산이고 오피오이드 길항제가 날트렉손 염산이다.
또 다른 실시예에서, 오피오이드 진통제의 경구용 제형의 남용 가능성을 줄이기 위한 방법은 오피오이드 길항제로부터 오피오이드 효능제의 분리를 더 어렵게 하는 다른 성분을 상기 제형에 결합시키는 것을 부가적으로 포함한다. 이러한 부가 성분으로는 겔화제, 왁스, 및 이들의 혼합물이 있다.
또 다른 실시에에서, 오피오이드 진통제의 경구용 제형의 남용 가능성을 줄이기 위한 방법은 오피오이드 길항제로부터 오피오이드 효능제의 분리를 더 어렵게 하는 한 가지 이상의 처리 단계를 상기 제형의 제조 과정에 넣는 것을 부가적으로 포함한다.
상기 방법의 바람직한 일 실시예에 따르면, 오피오이드 효능제(진통제)와 오피오이드 길항제의 혼합물에서 오피오이드 효능제에 대한 오피오이드 길항제의 혼합 비율은 함께 경구 투여한 경우에는 진통 효과를 내지만 신체적 의존성이 있는 투약자가 복용하면 불쾌감을 느끼도록 조절된다. 이와 같은 방식으로, (길항제/효능제가 배합된)혼합물은 일부 투약자(통증 환자)에게는 치료 효과를 내면서도, 일반적인 처방 용량 이상(약 2-3 배)을 투약하는 다른 투약자(예: 약물에 신체적 의존성이 있는 대상자)에게는 약물에 대한 불쾌감을 유발한다. 따라서, 경구용 제형은 경구 투여에 의한 남용뿐만 아니라, 주사에 의한 투여 가능성도 낮아진다. 오피오이드가 하이드로코돈이고 길항제가 날트렉손인 실시예에서, 하이드로코돈에 대한 날트렉손의 질량비는 약 0.03-0.27:1이고, 보다 바람직하게는 약 0.05-0.20:1이다. 오피오이드 길항제가 날트렉손이고 오피오이드 효능제가 하이드로모르폰인 실시예에서, 하이드로모르폰에 대한 날트렉손의 질량비는 약 0.148:1 내지 약 1.185:1이고, 보다 바람직하게는 약 0.222:1 내지 약 0.889:1이다. 오피오이드 길항제가 날트렉손이고 오피오이드 효능제가 모르핀인 실시예에서, 모르핀에 대한 날트렉손의 질량비는 약 0.018:1 내지 약 0.148:1이고, 보다 바람직하게는 약 0.028:1 내지 약 0.111:1이다. 오피오이드 길항제가 날트렉손이고 오피오이드 효능제가 옥시코돈인 실시예에서, 옥시코돈에 대한 날트렉손의 질량비는 약 0.037:1 내지 약 0.296:1이고, 보다 바람직하게는 약 0.056:1 내지 약 0.222:1이다.
본 발명에 따른 제형은 당해 기술의 지식을 가진 사람에게 공지되어 있는 제약학적으로 허용되는 보형제를 이용하는 리퀴드, 정제 또는 다립자이다. 그러나, 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제는 두 약물의 분리가 쉽게 이루어지지 않도록 경구용 제형에 첨가되는 것이 바람직하다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 경구용 제형은 지속 방출형이다. 지속 방출형 제형은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 함유하는 매트릭스에 지속 방출형 담체를 첨가하거나; 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 함유하는 매트릭스를 지속 방출형 코팅제로 코팅하는 등, 제약 기술 분야에 공지되어 있는 제조 방법에 따라 얻을 수 있다. 어떠한 경우에도, 지속 방출형 제형은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제가 매트릭스 내에서 결합되거나 상호 분산되어 약물 중독자가 추출법을 이용하여 이들 약물을 쉽게 분리하지 못하도록 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 사람 환자에게 적어도 두 가지 분리 단계를 거쳐야만 추출되는 오피오이드 효능제/오피오이드 길항제의 혼합물을 형성하는 경구용 제형을 투여하여 오피오이드 진통제의 경구 투여를 통한 남용의 가능성을 최소화하는 방식으로 진통 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시예에서, 오피오이드 길항제는 (ⅰ) 치료 용량 이상으로 복용하였을 때에는 제형이 나타내는 진통 효과가 감소하지 않고, (ⅱ) 신체적 의존성이 있는 투약자가 한꺼번에 (또는 두세 번에 걸쳐) 일반적인 처방 용량보다 적어도 두 배 이상 복용하려고 하면, 오피오이드 길항제가 포함되지 않은 같은 분량의 오피오이드에 비하여 적어도 가벼운 "불쾌감"(예: 금단 증상)을 유발하는 양만큼 포함된다. 바람직한 실시예에 따르면, 경구용 제형에 포함된 날트렉손의 양은 오피오이드 길항제가 포함되지 않은 같은 분량의 오피오이드에 비하여 신체적 의존성이 없는 투약자가 약물 복용에 대한 "호감"을 덜 느끼게 한다. 바람직하게는, 경구 투여했을 때에는 진통 효과를 나타낸다.
바람직한 일 실시에에서, 오피오이드 진통제의 경구용 제형의 남용 가능성을 줄이기 위한 방법은 지속 방출형 담체를 포함하는 제형에 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 매트릭스에 첨가하거나 지속 방출형 코팅제로 결합시켜서 경구용 제형이 하루에 두 번이나 한 번 투여할 수 있도록 하는 것을 부가적으로 포함한다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 경구용 제약 조성물은 정제, 트로키제, 구중정, 수성 또는 유성 서스펜션, 분산 분말 또는 환약, 에멀젼, 경질 또는 연성 캡슐 또는 시럽 또는 엘렉서제, 미립자(예: 미소캡슐, 미소구형제 등), 구강 정제 등의 형태일 수 있다.
여기서, "비경구적"이라 함은 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 흉골내 주사 도는 주입 방식을 포함한다.
"유효 진통"이라 함은 본 발명에서 사람인 환자가 느끼기에 부작용이 견딜만하고 통증이 충분히 경감되거나 완전히 없어지는 현상으로 정의된다. 본 발명의 일 실시예에 포함되는 오피오이드 효능제에 대한 오피오이드 길항제의 비율은, 환자를 직접 측정하거나 "약효"에 대한 비주얼 아날로그 스케일("VAS")과 같은 한 가지 이상의 오피오이드 진통 효능의 대용 측정 수단을 이용하여 평가한 결과, 제형을 경구 투여하였을 때 어느정도 무통증을 감소시킨다. 이 때, 오피오이드 길항제는 (ⅰ) 치료 용량 이상으로 복용하였을 때에는 제형이 나타내는 진통 효과가 감소하지 않고, (ⅱ) 신체적 의존성이 있는 투약자가 한꺼번에 (또는 두세 번에 걸쳐) 일반적인 처방 용량보다 적어도 두 배 이상 복용하려고 하면, 오피오이드 길항제가 포함되지 않은 같은 분량의 오피오이드에 비하여 적어도 가벼운 "불쾌감"(예: 금단 증상)을 유발하는 비율로 포함된다. 통증 환자는 본 발명에 따라 투여된 제제와 오피오이드 길항제를 포함하지 않은 동량의 오피오이드 효능제를 포함하는 제제의 차이를 인식하거나 인식하지 않을 수도 있지만, 오피오이드 효능제와 길항제의 혼합물로부터 진통 효과를 얻게 된다. 오피오이드 효능(진통 효과)의 대용 측정은 진정 작용, 호흡율 및/또는 동공 크기(동공측정계 이용), 및 "약효"에 대한 비주얼 아날로그 스케일("VAS")을 포함한다. 이와 같은 대용 측정은 오피오이드 길항제를 포함하지 않는 같은 용량의 오피오이드와 비교하였을 때 오피오이드 효과가 감소하는 방향으로 이루어진다. 본 발명에 따라 투여되는 제형의 약역학적 효과(진통 효과)는 투약자가 제형을 복용한 다음에 일정한 시간에 진통 효과에 대한 질문에 응답하여 얻은 점수로 나타낸다. 진통 측정 수단은 동통 세기차의 합계(SPID)와 전체 통증 완화도(TOTPAR)를 포함한다.
"지속 방출형"이라 함은 본 발명에서 하루에 두 번씩 또는 하루에 한 번씩으로 지정되는 기간 동안에 혈액(예: 혈장) 농도(수준)가 치료 범위(최소 유효 진통 농도 또는 "MEAC" 이상) 이내에 있고 유독한 수준보다 낮은 비율로 경구용 제형으로부터 약물(오피오이드 진통제)이 방출되는 것으로 정의된다.
본 발명에 있어서, "오피오이드 효능제"라는 용어는 "오피오이드" 또는 "오피오이드 진통제"라는 용어와 서로 대체될 수 있으며. 오피오이드의 기제, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 에테르 및 에스테르, 효능제와 길항제의 복합제, 및 부분 길항제를 포함한다.
본 발명에 있어서, "오피오이드 길항제"는 기재, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 에테르 및 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발명의 상세한 설명
아편 수용기에는 각각 뮤, 카파, 델타로 지정된 적어도 세 가지의 아종이 존재하는 것으로 알려져 왔다. 이와 같은 구조에서, 뮤 수용기는 초척수 무통각, 호흡 곤란, 쾌감 및 신체적 의존성의 발생에 깊이 관여하는 것으로 간주된다. 카파 수용기는 척수 무통각, 동공 수축 및 진정 작용 등에 관여하는 것으로 생각된다. 감마 수용기가 활성화되면, 호흡과 혈관 운동의 자극 효과와 마찬가지로 불쾌감과 환각을 유발한다. 뮤 수용기와는 전혀 다른 수용기로서 감마라고 지정된 수용기는 Lord, et al. "Mouse Vas Deferens", Nature, 1977, 267, 495-99에 개재되어 있다. 오피오이드 효능제는 뮤 수용기에 우선적으로 작용하고 카파 수용기에는 비교적 적게 작용하는 것으로 생각된다. 어느 한 가지 종류의 수용기에 또는 다른 종류의 수용기에 부분적인 효능제로서 작용하는 것으로 생각되는 약물들도 있다. 이와 같은 약물로는 날로르핀, 프로피람 및 부프레노르핀이 있다. 나머지 다른 약물들은 카파와 오메가 수용기에 효능 작용을 함으로써 뮤 수용기에는 경쟁적인 길항제로서 작용하여 모르핀 유사 약물의 효과를 차단한다. "효능제-길항제"라는 용어는 이와 같은 작용의 기작을 서술하기 위한 것이다. 오피오이드의 작용에 대한 길항 작용의 개념은 복잡한 것으로 여겨진다.
오피오이드 효능제-길항제와 부분 효능제를 투여하면, 약물의 효능 작용에 대해서는 내성이 증가하지만 길항 작용에 대해서는 내성이 발현되지 않는 것으로 밝혀졌다. 날록산은 다량의 용량을 장기 투여한 이후에 사용을 중단하여도 특이할 만한 금단 증세를 보이지 않는다. 또 다른 비교적 순수한 오피오이드 길항제인 날트렉손도 사용을 중단하였을 때 별다른 증후나 증상이 나타나지 않는다. 그러나, 오피오이드 효능제-길항제 날로핀 또는 시클라조신을 다량 장기 투여한 후에 갑자기 사용을 중단하면 두 가지 약물의 경우와 유사한 특유의 금단 증상이 나타난다.
날록손은 효능 작용이 거의 없는 오피오이드 길항제이다. 날록손을 12 mg 정도 피하 주사로 투여하면 별다른 효과가 나타나지 않으나, 24 ㎎을 주입하면 가벼운 졸음을 유발한다. 날록손을 성인에 소량(0.4-0.8 mg) 근육주사나 정맥주사로 투여하면 모르핀과 유사한 오피오이드 효능제의 효과를 역전시키거나 차단할 수 있다. 1 mg의 날록손을 정맥주사하면 헤로인 25 mg이 내는 효과를 완전히 차단하는 것으로 알려져 있다. 날록손의 효과는 정맥주사로 투여하는 경우에는 거의 즉시 나타나지만, 경구 투여한 경우에는 간을 통하여 첫 번째 대사과정에서 빠르게 비활성 형태로 전환된다고 한다. 따라서, 경구 투여시에는 그 효과가 비경구 투약시의 겨우 15분의 1에 불과하다고 보고되었다. 1 g 이상을 경구 투여하였을 때, 24시간 이내에 거의 완전하게 대사되는 것으로 알려져 있다.
질소 원자에 시클로프로필메틸 치환체를 갖는 다른 오피오이드 길항제인 시클라조신과 날트렉손은 경구 투여한 경우에 효능이 오래 지속되어, 지속 시간이 투약 후 24 시간에 달한다. 가장 바람직한 오피오이드 길항제는 날트렉손이다. 그러나, 제한적이지는 않으나, 날록손, 날메펜, 시클라조신 및 레발로르판과 같은 다른 오피오이드 길항제도 사용할 수 있다. 특정한 오피오이드 효능제에 대한 상기와 같은 다른 길항제의 비율은 날트렉손과는 다른 오피오이드 길항제를 이용하고자 하는 당해 기술의 지식을 가진 자라면 누구나 불필요한 실험을 거치지 않고도 쉽게 결정할 수 있다. 여기서, 오피오이드 효능제에 대한 오피오이드 길항제의 비율을 보다 상세히 설명하게 될 것이다. 연구에서 얻어진 이와 같은 기술은 앞으로 아편 효능제에 대한 다른 길항제들의 비율을 결정할 때에도 적용된다. 예를 들면, 여기에서 사용된 예시들을 전제로 동일하거나 비슷한 임상적인 연구를 수행함으로서 이루어질 것이다. 따라서 본 연구에서 사용된 하이드로코돈에 대한 날트렉손의 등가비율을 전제로 한, 경구 투여시의 아편 길항제/아편 효능제 조합 비율은 본 연구의 범위 내에서 계산될 것이며 첨부된 승인의 범주 내에서 행해질 것이다. 예를 들어 어떤 연구의 구체화 단계에서 날록손은 아편 길항제로 사용되는데 이 경우 날록손의 양은 조합시에 포함된 날트렉손이 나타내는 길항제 효과에 맞먹는 효과를 낼 수 있도록 충분한 양이 포함되어야 한다.
아편에 중독된 환자들의 치료에 있어서, 오피오이드 효능제의 쾌감 발생을 방지하기 위하여 상당한 다량(100 mg 이상)의 날트렉손이 경구 투여된다. 날트렉손은 뮤 수용기와 델타 수용기에 길항 작용을 하여 강력하게 우선적으로 저해한다. 날트렉손은 어떠한 오피오이드 효능도 나타내지 않는 옥시모르폰의 합성 동종으로 알려져 있으며, 옥시모르폰의 질소 원자에 위치한 메틸기가 시클로프로필메틸기로 치환되어 옥시모르폰과는 구조적으로 다르다. 날트렉손의 염산염은 약 100 mg/cc 비율로 물에 녹는다. 날트렉손의 약리학적, 약역학적인 성질은 다중 동물 실험과 임상연구에서 분석되었다. 본 발명에 인용 참조된 Gonzalez JP, et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35: 192-213을 참조한다. 경구 투여 후, 날트렉손은 매우 빨리 흡수되며(1 시간 이내) 경구 생체이용률이 5-40 %에 달한다. 날트렉손의 단백질 결합은 약 21 %이고, 일회복용 후 분포 체적은 16.1 L/kg 이다.
날트렉손은 알코올 의존성을 치료하고 외래 투여된 오피오이드를 억제하기 위한 정제 형태(DuPont)로 시판되고 있다. 이와 관련하여, Revia (naltrexone hydrochloride tablets). Physician's Desk Reference 51" ed., Montvale, NJ. "Medical Economics" 1997; 51:957-959를 참조한다.50 mg은 24 시간 이내에 25 mg의 IV 투여 헤로인의 약리적 효과를 차단한다.
모르핀, 헤로인 또는 다른 오피오이드와 함께 날트렉손을 장기간에 걸쳐 동시에 투여하는 경우, 날트렉손은 오피오이드에 대한 신체적 의존성이 증가하는 것을 방지하는 것으로 알려져 있다. 헤로인에 대한 날트렉손의 억제 효과는 날트렉손이 오피오이드 수용기와 완전히 결합하기 때문인 것으로 믿어진다. 날트렉손은 오피오이드의 효과를 완전히 차단함으로서 마약 중독을 치료하는 데에 사용되고 있다. 날트렉손을 이용하여 마약 중독을 치료하면 행동 통제나 다른 순응 발달 방법의 일부로서 양호한 예후 마약 중독으로 알 수 있다. 날트렉손으로 마약 의존성을 치료하기 위해서는, 적어도 7-10 일 동안은 환자가 오피오이드를 복용하지 않는 것이 바람직하다. 날트렉손의 초기 사용량은 약 25 ㎎인 것이 보통이고, 금단 증세가 없으면 하루에 50 ㎎로 증가시킨다. 매일 50 ㎎의 날트렉손을 투약하면 오피오이드를 주사하는 것을 막을 수 있다. 날트렉손은 사회 정신치료 방법의 일환으로서 알코올 중독의 치료에도 이용되고 있다.
본 발명에 따른 제형과 방법에 있어서, 날트렉손의 함량은 종래에 시판되고 있는 것보다 용량이 매우 적다. 이는, 본 발명에서 나트렉손의 이용 목적이 종래와 같이 오피오이드 효과를 억제하는 것이 아니라, 신체적 의존성이 있는 약물 중독 환자가 일반적인 처방 용량보다 약 2-3 배 많은 다량의 복합 제제를 투여하였을 때 "불쾌감"을 느끼도록 하기 위한 것이기 때문이다.
따라서, 오피오이드가 15 ㎎의 하이드로코돈 이주석산인 본 발명의 제형에 있어서, 15 ㎎의 하이드로코돈에 대하여 날트렉손이 약 0.5 ㎎ 내지 약 4 ㎎, 바람직하게는 약 0.75 ㎎ 내지 약 3 ㎎이 포함된다.
본 발명에 유용한 오피오이드 진통제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸-티암부텐, 디옥사페틸 부틸산, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실-모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페날독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 술펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 및 이들의 혼합물, 이들의 염 등을 포함하는 모든 오피오이드 진통제 또는 효능제-길항제 혼합물, 부분 효능제이다.
바람직한 일 실시예에서, 오피오이드 효능제 또는 진통제는 하이드로코돈, 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 코데인, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 또는 이들의 염, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 오피오이드 효능제는 하이드로코돈이다. 하이드로코돈 15 ㎎에 대하여 이들 오피오이드의 진통 용량은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다:
표 1: 오피오이드의 등가진통 용량
오피오이드 용량 (mg)
옥시코돈 13.5
코데인 90.0
하이드로코돈 15.0
하이드로모르폰 3.375
레보르파놀 1.8
메페리딘 135.0
메타돈 9.0
모르핀 27.0
하이드로코돈 15 ㎎에 대한 날트렉손의 비율이 약 0.5 ㎎ 내지 약 4 ㎎인 경우, 오피오이드 1 ㎎에 대한 날트렉손의 비율을 환산하면 표 2에 나타낸 바와 같다:
표 2: 오피오이드에 대한 날트렉손의 질량비
오피오이드 오피오이드 1 ㎎ 당 날트렉손의 질량비 (mg)
옥시코돈 0.037 내지 0.296
코데인 0.005 내지 0.044
하이드로코돈 0.033 내지 0.267
하이드로모르폰 0.148 내지 1.185
레보르파놀 0.278 내지 2.222
메페리딘 0.0037 내지 0.0296
메타돈 0.056 내지 0.444
모르핀 0.018 내지 0.148
하이드로코돈 15 ㎎에 대한 날트렉손의 비율이 약 0.75 ㎎ 내지 약 3 ㎎인 경우, 오피오이드 1 ㎎에 대한 날트렉손의 비율을 환산하면 표 3에 나타낸 바와 같다:
표 3: 오피오이드에 대한 날트렉손의 질량비
표 3: 오피오이드에 대한 날트렉손의 질량비
오피오이드 오피오이드 1 ㎎ 당 날트렉손의 질량비 (mg)
옥시코돈 0.056 내지 0.222
코데인 0.0083 내지 0.033
하이드로코돈 0.050 내지 0.200
하이드로모르폰 0.222 내지 0.889
레보르파놀 0.417 내지 1.667
메페리딘 0.0056 내지 0.022
메타돈 0.083 내지 0.333
모르핀 0.028 내지 0.111
하이드로코돈이 통증 치료에 효과적임에도 불구하고, 심리적으로 오피오이드에 의존하거나 치료 이외의 용도로 오피오이드를 오용하는 사람에 의한 하이드로코돈의 남용이 늘어가고 있다. 다른 오피오이드의 경우, 특히 중독 환자가 아닌 사람이 마약 길항제와 함께 오피오이드를 투여하면 남용의 가능성이 감소하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 인용 참조된 LL 등의 "Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans", Drug and alcohol Dependence, 1992; 30:263-274와 Mendelson J. 등의 "buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther, 1996; 60:105-114를 참조하도록 한다.
하이드로코돈은 중앙 신경계와 위장에 진통 및 진해 작용을 하는 반합성 마약성 진통제이다. 화학적으로, 하이드로코돈은 4,5-에폭시-3-메톡시-17-메틸모르피난-6-온이며 디하이드로코데이논이라고도 한다. 다른 오피오이드와 마찬가지로, 하이드로코돈은 행동 형성 물질이며 모르핀과 같은 약물 의존성을 유발한다. 다른 아편 유도체와 같이, 하이드로코돈을 과량 사용하면 호흡이 둔화된다.
경구용 하이드로코돈은 유럽(벨기에, 독일, 그리스, 이태리, 룩셈부르크, 노르웨이 및 스위스)에서 거담제로 시판되고 있다. 비경구적 제형도 독일에서 거담제로 시판되고 있다. 가벼운 또는 심한 통증을 둔화시키기 위한 진통제로서, 이주석산 하이드로코돈이 비아편 약물(즉, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 아스피린 등)과 함께 배합된 형태로만 미국에서 판매되고 있다.
하이드로코돈의 일반적인 제형은 아세트아미노펜과 배합한 것으로서 2.5/500 ㎎, 5/500 ㎎, 7.5/500 ㎎ 및 10/500 ㎎의 하이드로코돈/아세트아미노펜 정제로 미국 UCB 파마사에서이라는 상표명으로 시판하고 있다. 또한, 하이드로코돈 7.5 ㎎과 아세트아미노펜 650 ㎎; 및 이주석산 하이드로코돈 7.5 ㎎과 아세트아미노펜 750 ㎎의 비율로 조성된 정제도 판매되고 있다. 아스피린과 혼합된 하이드로코돈은 통증을 완화시키기 위하여 사용되는 것으로서 어른의 경우, 매일 4-6 시간마다 1-2 정씩 복용하는 경구용 제형으로 제조된다. 정제는 32 ㎎의 카페인과 함께 하이드로코돈 5 ㎎과 아스피린 224 ㎎; 또는 이주석산 하이드로코돈 5 ㎎과 아스피린 500 ㎎으로 구성된다. 비교적 새로운 제형으로는 이주석산 하이드로코돈과 이부프로펜으로 이루어진 것이 있다. 미국의 크놀 연구소에서 제조된은 이주석산 하이드로코돈 7.5 ㎎과 이부프로펜 200 ㎎을 함유하도록 된 것이다. 본 발명은 이들 제형을 모두 포함하는 것으로서, 소정의 비율로 경구용 오피오이드 길항제를 첨가한 것이다.
본 발명에 따른 신규 혼합물을 이용하여 하이드로코돈과 같은 오피오이드 진통제의 남용을 줄일 수 있다. 특히, 한 개의 경구용 제형 내에 오피오이드 진통제를 소량의 오피오이드 길항제와 혼합하여 여전히 진통 효과를 내면서도 신체적 의존성이 있는 투약자가 한 개 이상의 정제(즉, 일반적인 처방 용량보다 2-3 배 많은 용량)를 한꺼번에 복용하여 약물을 남용하는 것을 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제형은 진통 효과를 내는 유효량의 오피오이드 효능제와 경구적으로 활성인 오피오이드 길항제의 혼합물을 포함한다. 오피오이드 길항제는 (ⅰ) 치료 용량 이상으로 복용하였을 때에는 제형이 나타내는 진통 효과가 감소하지 않고, (ⅱ) 투약자가 한꺼번에 (또는 두세 번) 일반적인 처방 용량보다 적어도 두 배 이상 복용하려고 하면, 오피오이드 길항제가 포함되지 않은 같은 분량의 오피오이드에 비하여 신체적 의존성이 있는 투약자에게는 적어도 가벼운 "불쾌감"(예: 금단 증상)을 일으키도록 하는 양만큼 포함된다. 경구용 제형에 포함되는 날트렉손의 함량은 오피오이드 길항제가 포함되지 않은 같은 분량의 오피오이드에 비하여 신체적 의존성이 없는 투약자가 약물 복용에 대한 "호감"을 덜 느끼게 하는 것이 바람직하다.
상기 조건 (ⅰ)(ⅱ)을 만족시키기 위한 길항제의 함량은 VAS 스케일(피험자가 약물의 효과에 대한 주관적인 인식을 점수로 매기는 것) 및/또는 동공 크기(동공 측정기를 이용함) 등을 측정하는 것과 같은 "대용" 검사를 통하여 적어도 부분적으로 결정할 수 있다. 이와 같은 측정을 통하여 효능제의 아편 효과를 약화시키는 효능제에 대한 길항제의 용량을 결정할 수 있다. 따라서, 신체적 의존성이 없는 투약자에게서 약물에 대한 "호감"이나 오피오이드를 탐닉하게 하게 특성을 최소화하는 함량뿐만 아니라, 신체적 의존성이 있는 투약자로 하여금 약물에 대하여 "불쾌감"을 느낄 수 있도록 하는 오피오이드 길항제의 함량을 결정할 수 있게 된다. 오피오이드의 함량이 결정되면, 이 함량 범위 이내에서 상기 조건 (ⅰ)(ⅱ)을 만족시키는 길항제의 용량을 결정할 수 있다.
오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 혼합물은 종래의 보형제, 즉 경구적 투여에 적당한 제약학적으로 허용되는 유기/무기 담체와 혼합한 형태로 사용할 수 있다. 적당한 제약학적으로 허용되는 담체로는, 제한적이지는 않으나, 물, 염용액, 알코올, 아라비아고무, 식물성 기름, 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤레이트, 락토오스나 아밀로오스, 녹물과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트 활석, 규소산, 점성 파라핀, 퍼퓸 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드, 펜타에리트리톨, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 있다. 제약 조성물을 멸균하여, 윤활제, 보존제, 안정화제, 보습제, 유화제, 삼투압 조정을 위한 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향물질 등을 포함하는 보충제와 혼합시킬 수 있다. 또한, 다른 진통제와 같은 다른 활성 성분과 혼합할 수도 있다. 경구 투여를 위하여, 특히 적당한 제형으로는 정제, 당의정, 리퀴드, 드롭스, 좌약, 또는 캡슐, 캐플릿 및 젤캡이 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 공지된 적당한 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 정제 제조에 적합한 안정한 무독성의 제약학적으로 허용되는 보형제를 한 가지 이상 함유한다. 적당한 보형제로는 락토오스와 같은 안정한 희석제; 옥수수 녹말과 같은 과립화제와 분열제; 녹말과 같은 결합제; 및 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제가 있다. 정제는 코팅하지 않거나, 코팅 처리하여 외관을 보기 좋게 하거나 활성 성분의 방출을 지연시키도록 한다. 경구용 제형은 활성 성분이 안정한 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 제조되기도 한다.
수성 서스펜션은 상기와 같은 약물 혼합물을 함유하고, 이러한 혼합물은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같이 제약적으로 허용되는 합성 고무나 천연 고무를 포함하는 현탁제와 같은 한 가지 이상의 보형제를 가질 수 있다. 유성 서스펜션은 상기와 같은 약물 혼합물을 식물성 기름이나 광유에 현탁시켜서 얻는다. 유성 서스펜션은 밀랍이나 세틸알콜과 같은 후화제를 함유할 수 있다. 맛이 단 담체를 함유하는 시럽, 엘릭서제 등도 사용할 수 있다. 또한, 적당한 액상 담체와, 현탁제 등을 첨가시킨 주입 가능한 서스펜션도 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 치료 및 제약 조성물은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 이외에 상승 효과를 내거나 그렇지 않은 한 가지 이상의 부가적인 약물을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 두 가지 오피오이드 진통제의 혼합물을 오피오이드 길항제와 함께 포함시킨다. 예를 들면, 제형은 반감기, 용해도, 효력 등과 같은 특성이 서로 다른 두 가지 오피오이드 진통제를 함유할 수 있다. 다른 실시예에서는, 오피오이드 길항제 이외에, 한 가지 이상의 오피오이드 진통제와 다른 비오피오이드 약물이 포함된다. 적당한 비오피오이드 약물은 여기에 사용되는 비오피오이드 약물은 부가적인 진통 효과를 나타내고 아프피린, 아세트아미노펜, 비스테로이드 염증 억제제("NSAIDS"), NMDA 길항제, 및 사이코옥시게나아제-Ⅱ 억제제("COX-Ⅱ 억제제")인 것이 바람직하다. 또 다른 실시예에서, 진해제, 거담제, 충혈 완화제, 항히스타민제 등과 같이 다른 효과를 나타내는 비오피오이드 약물을 포함시킬 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 NSID나 COX-2 억제제와 같은 부가적인 비오피오이드 효능제를 첨가함으로써 적은 양의 오피오이드 진통제를 사용할 수 있다. 적은 양의 약물을 사용함에 따라 진통 효과의 유지와 관련한 부작용을 줄일 수 있다.
이부프로펜, 이클로페낙, 나크록센, 베녹사프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록신산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페나민산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄 또는 이속시캄 등과 같은 적당한 비스테로이드성 염증 억제제를 사용할 수도 있다. 이들 약물의 용량은 종래 기술의 지식을 가진 사람이라면 누구나 알 수 있다.
N-메틸-D-아스피린산(NMDA) 수용기 길항제는 잘 알려진 것으로서, 덱스트로메토르판이나 덱스트로판과 같은 모르피난, 케타민, d-메타돈 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 여기서, "NMDA 길항제"라 함은 NMDA-수용기 활성의 세포내 결과를 억제하는 약물을 포함하는 것으로 간주된다. 그 예로는 GM1이나 GT1b와 같은 강글리오시드, 트리플루오페라진과 같은 페노티아진, 또는 N-(6-아미노텍실)-5-클로로-1-나프탈렌술폰아니드와 같은 나프탈렌술폰아미드가 있다. 이들 약물들은 마약성 진통제(예: 모르핀, 코데인 등)와 같은 중독성 약물에 대한 내성 및/또는 의존성이 진전되는 것을 억제하고(Mayer 등의 미국 특허 제 5,321,012 호 및 제 5,556,838 호) 만성 통증을 치료하는(Mayer 등의 미국 특허 제 5,502,058 호) 것으로 알려져 있다. NMDA 길항제는 단독으로 사용되거나 리도카인과 같은 국부 진통제와 함께 사용된다(Mayer 등의 특허 참조).
글리신 수용기 길항제를 이용한 만성 통증의 치료와 이들 약물의 동정은 본 발명에 인용 참조된 미국 특허 제 5,514,680 호(Weber 등)에 개재되어 있다.
COX-2 억제제는 종래에 보고된 바 있으며 많은 화학 구조물이 시클로옥시게나아제-2를 생성하는 것으로 알려져 있다. COX-2 억제제는 본 발명에 인용 참조된 미국 특허 제 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; 및 5,130,311 호에 개재되어 있다. 바람직한 COX-2 억제제로는 셀레콕시브(SC-58635), DUP-697, 플로술리드(CGP-28238), 멜록시캄, 6-메톡시-2 나프틸아세트산(6-MNA), MK-966, 나부메톤(6-MNA의 프로드럭), 니메술리드, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, 또는 이들의 혼합물이 있다. 체중 ㎏ 당 약 0.005 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 COX-2 억제제를 투여하면 오피오이드 진통제와 함께 치료 효과가 나타난다. 또는, 하루에 환자 1인당 약 0.25 ㎎ 내지 약 7 G을 오피오이드 진통제와 함께 투여한다.
다른 실시예에서는, 진해제, 거담제, 충혈 완화제, 항히스타민제, 국부 진통제 등과 같이 진통과는 다른 효과를 내는 비오피오이드 약물이 포함된다.
본 발명에 따른 경구용 제형은 과립, 구상정, 비드, 환약(이후부터, 통틀어서 "다립자"라고 칭함)으로 제공된다. 시간이 지남에 따라 소정 용량의 오피오이드를 방출하는 유효량의 다립자를 캡슐에 담거나, 적당한 경구용 고형제에 첨가하기도 한다. 또는, 경구용 제형은 정제 형태로 제조된다.
점적 투여형 제형
오피오이드 효능제/오피오이드 길항제의 혼합물은 당해 기술자에게 공지되어 있는 적당한 정제, 코팅 정제 또는 다립자 제형으로 점적 투여형 또는 지속 방출형 경구용 제형으로 만들 수 있다. 지속 방출형 제형은 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제와 함께 매트릭스에 혼합되거나 지속 방출형 코팅제로서 첨가되는 지속 방출형 담체를 선택적으로 포함한다.
오피오이드 진통제가 하이드로코돈으로 구성되는 실시예에서, 지속 방출형 경구용 제형은 복용 단위 당 약 8 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 하이드로코돈을 포함한다. 하이드로모르폰이 치료학적 활성 오피오이드인 지속 방출형 경구용 제형에는 약 2 ㎎ 내지 약 64 ㎎의 염산 하이드로모르폰이 포함된다. 다른 실시예에서, 오피오이드 진통제는 모르핀으로 구성되고, 본 발명에 따른 지속 방출형 경구용 제형은 약 2.5 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 모르핀을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 오피오이드 진통제는 옥시코돈으로 구성되고, 지속 방출형 경구용 제형은 약 2.5 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 옥시코돈을 포함한다. 오피오이드 진통제는 트라마돌으로 구성될 수 있으며, 이 때 지속 방출형 경구용 제형은 복용 단위 당 약 25 ㎎ 내지 800 ㎎의 트라마돌을 포함한다. 제형은 한 가지 이상의 오피오이드 진통제를 함유하여 실질적으로 같은 치료 효과를 낼 수 있다. 또는, 제형은 본 발명에서 유용한 오피오이드의 다른 염을 같은 몰량의 양만큼 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 지속 방출형 제형은 활성 성분을 함유하거나 포함하는 입자들로 구성된다. 이 때, 입자들은 직경이 약 0.1 ㎜ 내지 약 2.5 ㎜, 바람직하게는 약 0.5 ㎜ 내지 약 2 ㎜이다.
입자들은 수용성 매질에서 지속적인 속도로 오피오이드 효능제/길항제를 방출시키는 물질로 필름 코팅하는 것이 바람직하다. 필름 코팅제는 다른 특성과 함께 소정의 실험관내 방출 속도를 얻을 수 있도록 선택한다. 본 발명에 따른 지속 방출형 코팅 제제는 부드럽고 탄력 있으며 안료와 기타 코팅 첨가제를 지지할 수 있고, 무독성이며 안정하고 끈적거리지 않는 강력한 연속막을 형성할 수 있어야 한다.
다른 실시예에서, 입자들은 오피오이드 길항제와 함께 오피오이드 진통제를 함유하는 일반 방출형 매트릭스로 구성된다.
코팅제
본 발명의 제형은 선택적으로 방출 속도를 조절하거나 제제를 보호하기에 적합한 한 가지 이상의 물질로 코팅할 수 있다. 일 실시예에서, 코팅제는 위장액에 노출되었을 때 오피오이드를 pH에 따라서 또는 pH에 무관하게 방출하기 위한 것이다. pH 의존성 코팅제는 위장(GI)관의 소정 영역(예: 위 또는 소장)에 오피오이드를 방출시켜서 환자의 진통 시간이 적어도 약 8 시간, 바람직하게는 약 12 시간 내지 약 24 시간 동안 지속되도록 한다. pH 비의존성 코팅제의 경우, 코팅제는 주변액(예: 위장관)의 pH 변환에 무관하게 적정하게 방출할 수 있도록 되어 있다. 또한, 위장관의 소정 영역(예: 위)에는 사용량의 일부만을 방출하고 위장관의 나머지 영역(예: 소장)에는 사용량의 나머지를 방출하는 혼합물을 제조할 수도 있다.
또한, pH 의존성 코팅제를 사용하는 본 발명에 따른 제형은 반복 작용 효과를 내도록 하여 비보호 약물은 장코팅막 상부에 코팅되어 위장에서 방출되고, 장코팅막에 의해 보호되는 나머지는 그대로 위장관까지 전달되어 방출된다. 본 발명에 따라, pH 의존성 코팅제는 셜락, 셀룰로오스 아세테이트 팔미테이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 팔미테이트(PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 팔미테이트, 및 메타크릴산 에스테르 공중합체, 제인 등을 포함한다.
바람직한 실시예에서, (COX-2 억제제를 갖거나 갖지 않는) 오피오이드 진통제를 함유하는 기질(예: 정제 코어 비드, 매트릭스 입자)을 (ⅰ) 알킬셀룰로오스; (ⅱ) 아크릴 폴리머; 또는 (ⅲ) 이들의 혼합물 중에서 선택되는 소수성 물질로 코팅된다. 코팅제는 유기성 또는 수용성 용액 또는 분산액의 형태로 피복된다. 소정의 지속형 방출 프로필을 얻기 위하여 코팅제는 기질의 약 2% 내지 약 25%만큼 질량이 증가하도록 피복된다. 수용성 분산액의 형태로 사용되는 코팅제는 본 발명의 양수인에 의해 양도되고 본 발명에 인용 참조된 미국 특허 제 5,273,760 호 및 제 5,286,493 호에 자세히 설명되어 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 지속 방출형 제형과 코팅제의 다른 예들은 본 발명에 인용 참조된 미국 특허 제 5,324,351; 5,356,467; 및 5,472,712에 기재되어 있다.
알킬셀룰로오스 중합체
알킬셀룰로오스를 비롯한 셀룰로오스 물질과 중합체는 본 발명에 다른 비드의 코팅에 매우 적합한 소수성 물질을 제공한다. 일례로서, 다른 셀룰로오스 및/또는 알킬셀룰로오스 중합체도 사용할 수 있음은 당해 기술의 지식을 가진 사람이라면 분명히 이해될 것이나, 본 발명에 따른 소수성 코팅제의 전부 또는 일부로서 알킬셀룰로오스 중합체는 에틸셀룰로오스인 것이 바람직하다.
에틸셀룰로오스의 수용성 분산액으로는(FMC사, 미국, 펜실바니아주, 필라델피아)가 있다.은 물과 섞이지 않는 유기 용매에 에틸셀룰로오스를 녹이고 윤활제와 안정화제의 존재하에 물에 유화시켜서 만든다. 균질화시켜 직경이 미크론 이하인 작은 방울을 발생시킨 후, 유기 용매를 진공하에 증발시켜 유사라텍스를 형성한다. 이 제품은 제조시에 유사라텍스에 가소제를 첨가하지 않는다. 따라서, 코팅제로 사용하기 전에을 적당한 가소제와 잘 섞어 주어야 한다.
다른 에틸셀룰로오스의 수용성 분산액으로는(Colorcon사, 미국, 펜실바니아, 웨스트 포인트)가 있다. 이 제품은 제조시에 가소제를 분산액에 첨가하여 만든다. 중합체, 가소제(디부틸 세바케이트) 및 안정화제(올레산)의 뜨거운 용융물을 균질한 혼합물로 만든 후에 알카리 용액으로 희석시켜 수용성 분산액을 얻는다. 이 분산액을 기질에 직접 도포한다.
아크릴 중합체
본 발명의 다른 실시예에서, 점적 방출형 코팅제로 구성되는 소수성 물질은 제한적이지는 않지만, 아크릴산과 메타크릴산의 중합체, 메틸 메타크릴산 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴산, 시아노에틸 메타크릴산, 다가(아크릴산), 다가(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 다가(메틸 메타크릴산), 폴리메타크릴산, 다가(메틸 메타크릴산) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴산 공중합체, 다가(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴산 공중합체를 포함하는 제약학적으로 허용되는 아크릴 중합체이다.
바람직한 일 실시예에서, 아크릴 중합체는 한 가지 이상의 암모니오 메타크릴산 공중합체로 구성된다. 암모니오 메타크릴산 공중합체는 당해 기술에 공지된 것으로서, NF ⅩⅦ에 사차 암모늄기의 함량이 적은 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체로 개재되어 있다.
소정의 용해 프로필을 얻기 위해서는, 중성 아크릴(또는, 메타아크릴) 에스테르에 몰비가 다른 사차 암모늄기와 같이 서로 물리적인 성질이 다른 두 가지 이상의 암모니노 메타크릴산 공중합체를 첨가해야 한다.
어떤 메타크릴산 에스테르형 중합체는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 pH 의존성 코팅제를 제조하는 데에 유용하다. 그 예로서, 디에틸아미노에틸 메타크릴산과 다른 중성 메타크릴 에스테르로부터 합성된 공중합체의 계열을 들 수 있다. 사용으로는 Rohm Tech사에서 제조한가 있다.에는 몇 가지 종류가 있다. 예를 들면, E는 산성 매질에서 부풀고 용해하는 메타크릴산 공중합체이고, L은 약 pH 5.7 미만에서는 부풀지 않지만 약 pH 6 이상이면 녹는 메타크릴산 공중합체이다. S는 약 pH 6.5 미만에서는 부풀지 않지만 약 pH 6 이상이면 녹는다. RL과 RS는 물에 넣으면 팽창하고 수분 흡수량은 pH에 의존적이다. 그러나, RL과 RS로 코팅된 제형은 pH에 비의존적이다.
바람직한 일 실시예에서, 아크릴 코팅제는 각각 RL30D와 RS30D라는 상표명으로 로엠 파마(Rohm Pharma)사에서 시판하고 있는 두 가지 아크릴 수지 래커의 혼합물로 이루어진다. RL30D와 RS30D는 사차 암모늄기의 함량이 낮은 아크릴 에스테르와 메타크릴 에스테르의 공중합체이다. 여기서, 나머지 중성 아크릴(메타크릴) 에스테르에 대한 암모늄기의 몰비는 RL30D는 1:20이고 RS30D는 1:40이다. 그리고, 평균 분자량은 약 150,000이다. 지정 부호 RL(고투과성)과 RS(저투과성)는 이들 약품의 투과 특성을 나타낸다. RL/RS 혼합물은 물과 소화액에 불용성이다. 그러나, 이 혼합물로 만들어진 코팅제는 수용액과 소화액에서 팽창하고 투과성이다.
바람직한 용해 프로필을 나타내는 점적 방출형 제형을 얻기 위해서는 본 발명에 따른RL/RS 분산액을 소정의 비율로 혼합한다. 가령, 100% RL, 50% RL과 50% RS, 및 10% RL과 90% RS로 얻은 지연 코팅제를 사용함으로써 바람직한 점적 방출형 제형을 얻을 수 있다.
가소제
코팅제가 소수성 물질의 수용성 분산액으로 이루어진 본 발명의 실시예에 있어서, 소수성 물질의 수용성 분산제에 유효량의 가소제를 첨가시키면 점적 방출형 코팅제의 물리적 특성이 개선된다. 예를 들면, 에틸셀룰로오스는 유리 전이 온도가 비교적 높고 정상 코팅 조건에서는 유연한 필름을 형성하지 못하므로, 에틸셀룰로오스를 코팅 물질로 사용하기 전에 점적 방출형 코팅제를 함유하는 에틸셀룰로오스 코팅제에 가소제를 첨가하는 것이 바람직하다. 보통, 코팅액에 첨가되는 가소제의 양은 막형성제의 농도에 대하여 약 1 중량% 내지 약 50 중량%인 것이 대부분이다. 그러나, 가소제의 농도는 특정한 코팅액을 가지고 실험해야만 적당하게 결정할 수 있다.
아세틸화 모노글리세라이드, 팔미트산 에스테르, 피마자유 등과 같이 다른 비수용성 가소제도 사용할 수 있지만, 에틸셀룰로오스에 적합한 가소제로는 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈산, 트리에틸 시트르산, 트리부틸 시트르산 및 트리아세틴과 같은 불용성 가소제가 포함된다. 본 발명에 따른 에틸셀룰로오스의 수용성 분산액에 특히 적합한 가소제는 트리에틸 시트르산이다.
본 발명에 따른 아크릴 중합체에 적당한 가소제로는, 제한적이지는 않으나, 트리에틸 시트르산 NF ⅩⅥ, 트리부틸 시트르산, 디부틸 프탈산 및 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 시트르산 에스테르가 포함된다. RL/RS 래커액과 같은 아크릴 필름으로부터 형성되는 필름의 탄력성을 향상시키는 데에 적합한 것으로 생각되는 다른 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 팔미트산, 피마자유 및 트리아세틴이 있다. 본 발명에 따른 에틸셀룰로오스의 수용성 분산액에 특히 적합한 가소제는 트리에틸 시트르산이다.
소량의 활석을 첨가하면 수용성 분산액이 처리 공정 중에 끈적이는 것을 방지하여 연마제로서 작용한다는 사실이 밝혀졌다.
코팅 비드의 제조 방법
소수성 물질을 이용하여 누 파리엘 18/20 비드와 같은 안정한 제약 비드를 코팅하는 경우, 소화되어 위액이나 분해 매질과 같은 주변액과 접촉하였을 때 유효 점적 방출량을 나타내는 충분한 양만큼 다수의 고체상 점적 방출형 비드가 젤라틴 켑슐 내에 수용된다.
본 발명에 따른 점적 방출형 비드 제형은 소화되어 위액과 소장액에 노출되었을 때 치료 활성 성분을 천천히 방출한다. 본 발명에 따른 제형의 점적 방출 프로필은 덧칠 소수성 물질의 양을 변화시키고, 가소제를 소수성 물질에 첨가하는 방식을 변경하고, 소수성 물질에 대한 가소제의 양을 변화시키고, 추가 성분 또는 보형제를 첨가하고, 제조 방법을 변경하는 등에 의해 변할 수 있다. 최종 제품의 용해 프로필도 지연 코팅제의 두께를 증감시키면 변할 수 있다.
치료 활성 성분으로 코팅된 구상정 또는 비드는 물에 치료 활성 성분을 녹인 용액을 워스터(Wurster) 인서트를 이용하여 기질(예: 누 파리엘 18/20 비드) 상에 분무하여 얻는다. 선택적으로, 오피오이드가 비드에 잘 결합되도록 하고 그리고/또는 용액에 색을 입히기 위하여 비드를 코팅하기 전에 첨가제들을 첨가할 수도 있다. 예를 들면, 용액을 비드 상에 분무하기 전에, 착색제(예: Colorcon사가 시판하는)을 첨가하였거나 첨가하지 않은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 제품을 용액에 첨가하여 약 1 시간 동안 혼합한다. 이렇게 해서 얻은 코팅된 기질(이 실시예에서, 비드)을 선택적으로 차단제로 덧칠하여 치료 활성 물질을 소수성의 점적 방출형 코팅제와 분리시킨다. 적당한 차단제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 것이 있다. 그러나, 당해 기술 분야에 사용되고 있는 막형성제를 사용할 수 있다. 차단제는 최종 제품의 용해 속도에 영향을 주지 않는 것이 바람직하다.
그런 다음, 비드를 소수성 물질의 수용성 분산액으로 덧칠한다. 소수성 물질의 수용성 분산액은 트리에틸 시트르산과 같은 가소제를 유효량 포함하는 것이 바람직하다.이나과 같이 미리 제조된 에틸셀룰로오스의 수용성 분산액을 사용할 수도 있다.을 사용하는 경우, 가소제를 따로 첨가할 필요가 없다. 또는,과 같이 미리 제조된 아크릴 폴리머의 수용성 분산액을 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 코팅 용액은 막형성제와 가소제 및 용매계(예: 물) 이외에도 착색제를 함유하여 외관을 아름답게 하거나 색상으로 구별을 할 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 소수성 물질의 수용성 분산액 대신에 치료 활성 성분의 용액에 색을 입힐 수도 있다. 예를 들면, 수용성 중합체 용액에 착색제를 첨가하고 가소화한에 저전단을 이용함으로써 프로필렌 글리콜계 착색 분산액, 알루미늄 레이크 안료 분말, 및 이산화티탄과 같은 불투명제를 이용하여에 색을 입힐 수 있다. 또는, 본 발명에 따른 제형에 색을 입히는 다른 적당한 방법을 이용할 수도 있다. 아크릴 중합체의 수용성 분산액을 사용하는 경우, 제형에 색을 입히기 위한 적당한 성분으로는 이산화티탄과, 산화철 안료와 같은 착색 안료가 포함된다. 그러나, 안료를 첨가하면 코팅제의 지연 효과를 증가시킬 수 있다.
당해 기술에서 공지된 적당한 분무 장비를 이용하여 분무함으로써 가소화된 소수성 물질을 치료 활성 성분으로 이루어진 기질 상에 도포한다. 바람직한 방법에 있어서, 워스터(Wurster) 유동층 시스템을 이용하여 바닥에서 주입되는 분출 공기가 고어 물질을 유체화시키고 아크릴 중합체 코팅제가 분무되는 동안에 건조시킨다. 치료 활성 물질의 물리적 특성, 가소제의 첨가 방식 등을 고려하여, 코팅된 기질이 위액과 같은 수용액에 노출되어 치료 활성 성분을 점적 방출할 수 있는 유효량의 소수성 물질을 첨가하는 것이 바람직하다. 소수성 물질로 코팅한 후, 비드에과 같은 막형성제를 덧칠하는 것이 바람직하다. 이는, 비드가 덩어리지는 것을 방지하기 위함이다.
한 가지 이상의 방출 조절제를 첨가하거나 코팅을 통하여 한 개 이상의 통로를 형성함으로써 방출 속도를 조절하는 등, 본 발명에 따른 점적 방출형 제형으로부터 치료 활성 성분의 방출을 변화시킬 수 있다. 수가용 물질에 대한 소수성 물질의 비율은 다른 요인들 중에서 방출 속도와 소정 물질의 용해도 특성에 의해 결정된다.
공극 형성제로 작용하는 방출 조절제는 유기물이거나 무기물일 수 있고, 사용 환경 내에서 코팅제로부터 용해, 추출 또는 삼출될 수 있는 물질을 포함한다. 공극 형성제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 한 가지 이상의 수소성 물질로 이루어진다.
또한, 본 발명에 따른 지속 방출형 코팅제는 녹말과 고무 같은 부식 증진제를 포함한다.
본 발명에 따른 지속 방출형 코팅제는 또한 카본산의 선형 폴리에스테르로 이루어진 폴리카보네이트와 같이 사용 환경에서 미세다공성 박층을 형성하는 데요 유용한 물질을 포함한다.
또한, 방출 조절제는 반투과성 중합체로 구성된다.
바람직한 일 실시예에 있어서, 방출 조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 락토오스, 스테아린산 금속염 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 지속 방출형 코팅제는 적어도 한 개의 통로, 구멍 등의 출구 수단을 포함한다. 통로는 본 발명에 인용 참조된 미국 특허 제 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; 및 4,088,864에 개재되어 있는 방법들에 의해 형성된다. 통로는 원형, 삼각형, 사각형, 타원형, 불규칙형 등의 모양을 갖는다.
매트릭스 비드 제형
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기에 언급한 점적 방출형 코팅제를 갖는 매트릭스를 이용하여 점적 방출형 제형을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명은 오피오이드의 실험관내 용해 속도가 바람직한 범위 내에 이루어지고 pH에 의존적으로/비의존적으로 오피오이드를 방출하는 점적 방출형 매트릭스를 사용한다. 점적 방출형 매트릭스에 포함되는 적합한 물질은 매트릭스를 형성하는 방법에 따라 다를 수 있다.
예를 들면, 오피오이드 진통제와 (선택적으로) COX-2를 첨가한 매트릭스는 다음 성분들을 포함한다:
고무, 셀룰로오스 에테르, 아크릴 수지, 단백질 추출 물질 등과 같은 친수성 및/또는 소수성 물질; 이에 한정되지는 않으나, 본 발명에 따라서 활성 성분을 점적 방출시킬 수 있고 용융되는(또는, 압출될 수 있을 정도로 연화되는) 제약학적으로 허용되는 친수성 물질 또는 소수성 물질이 사용된다.
지방산, 지방알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물성/식물성 오일 및 왁스, 및 스테아릴 알콜과 같은 긴 사슬(C8-C50, 특히 C12-C40)의 치환 또는 비치환 가소화 탄화수소; 및 폴리알킬렌 글리콜.
이들 중합체 중에서, 아크릴 중합체, 특히 RSPO-셀룰로오스 에스테르, 특히 하이드록시알킬세룰로오스와 카르복시알킬셀룰로오스가 바람직하다. 경구용 제형은 적어도 한 가지 친수성 또는 소수성 물질을 1 중량% 내지 80 중량% 포함한다.
소수성 물질이 탄화수소인 경우, 탄화수소는 녹는점이 25 ℃ 내지 90 ℃인 것이 바람직하다. 긴 사슬 탄화수소 물질 중에서, 지방(지방족)알콜이 바람직하다. 경구용 제형은 적어도 한 가지 가소화 긴 사슬 탄화수소를 60 중량%까지 포함한다.
경구용 제형은 적어도 한 가지 폴리알킬렌 글리콜을 50 중량%까지 포함하는 것이 바람직하다.
소수성 물질은 알킬셀룰로오스, 아크릴산과 메타크릴산의 중합체 및 공중합체, 셜락, 제인, 수소첨가 피마자유, 수소첨가 식물성 기름, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 소수성 물질은 제한적이지는 않으나, 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴산, 메틸 메타크릴산 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴산, 시아노에틸 메타크릴산, 아미노알킬 메타크릴산 공중합체, 다가(아크릴산), 다가(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 다가(메틸 메타크릴산), 다가(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴산, 폴리아크릴아미드, 다가(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴산 공중합체를 포함하는 제약학적으로 허용되는 아크릴 중합체이다.
다른 실시예에서, 소수성 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스와 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 소수성 물질은 물에 잘 녹지 않으며 다소 친수성 및/또는 소수성의 성질을 갖는다. 본 발명에서 유용한 소수성 물질은 녹는점이 약 30 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는, 약 45 ℃ 내지 약 90 ℃이다. 특히, 소수성 물질은 중성 또는 합성 왁스; 지방알콜(예: 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는, 바람직하게는 세토스테아릴 알콜); 제한적이지는 않으나, 지방산 에스테르와 지방산 글리세라이드(1가, 2가 및 3이 글리세라이드)를 포함하는 지방산; 수소첨가 지방; 탄화수소; 일반 왁스; 스테아린산; 스테아릴 알콜; 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 물질 와 같은 지방산을 포함한다. 적당한 왁스로는 밀랍, 글리코왁스, 카스터 왁스 및 카르나우바 왁스를 포함한다. 본 발명에서는, 실온에서 고체 상태이고 녹는점이 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃인 모든 물질을 왁스형 물질이라고 정의한다.
본 발명에 따라 사용되는 적당한 소수성 물질은 지방산, 지방알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물성/식물성 오일, 및 중성 및 합성 왁스와 같은 긴 사슬(C8-C50, 특히 C12-C40)의 치환 또는 비치환 가소화 탄화수소를 포함한다. 녹는점이 25 ℃ 내지 90 ℃인 탄화수소가 바람직하다. 긴 사슬 탄화수소 중에서, 일 실시예에서는 지방산(지방족) 알콜이 바람직하다. 경구용 제형은 적어도 한 가지의 가소화 긴 사슬 탄화수소를 60 중량%까지 포함한다.
바람직하게는, 매트릭스 제형에 두 가지 이상의 소수성 물질의 화합물을 복합으로 포함시킨다. 또 다른 소수성 물질을 첨가하는 경우, 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방알콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 그 예를 들면, 밀랍, 카르나우바 왁스, 스테아린산 및 스테아릴 알콜이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특히 적당한 매트릭스는 적어도 한 가지의 수용성 히드록시알킬 셀룰로오스, 적어도 한 가지의 C12-C36, 바람직하게는 C14-C22지방족 알콜, 및 선택적으로, 적어도 한 가지의 폴리알킬렌 글리콜로 구성된다. 적어도 한 가지의 히드록시알킬 셀룰로오스는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 히드록시(C1-C6)알킬 셀룰로오스인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 경구용 제형에 포함되는 적어도 한 가지 히드록시알킬 셀룰로오스의 함량은 무엇보다도, 요구되는 오피오이드 방출 속도에 의해 결정된다. 적어도 한 가지 지방족 알콜의 예로는 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜이 있다. 그러나, 본 발명에 따른 경구용 제형의 특히 바람직한 실시예에서, 적어도 한 가지 지방족 알콜은 세틸 알콜이나 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명에 따른 경구용 제형에 포함되는 적어도 한 가지 지방족 알콜의 함량은 상기와 같이, 요구되는 오피오이드 방출 속도에 의해 결정된다. 또한, 경구용 제형에 적어도 한 가지 폴리알킬렌 글리콜이 존재하는지의 여부에 의해서도 결정된다. 적어도 한 가지 폴리알킬렌 글리콜이 함유되지 않는 경우, 경구용 제형은 적어도 한 가지 지방족 알콜을 20 중량% 내지 50 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 반면에, 적어도 한 가지 폴리알킬렌 글리콜이 함유되는 경우, 적어도 한 가지 지방족 알콜과 적어도 한 가지 폴리알킬렌 글리콜을 합한 중량이 전체 사용량에 대하여 20 중량% 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.
일 실시예에서, 적어도 한 가지 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 적어도 한 가지 히드록시알킬 셀룰로오스 또는 아크릴 수지의 비율은 제형의 오피오이드 방출 속도를 크게 좌우한다. 적어도 한 가지 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 적어도 한 가지 히드록시알킬 셀룰로오스의 비율은 1:2 내지 1:4인 것이 바람직하고 1:3 내지 1:4인 것이 특히 바람직하다.
적어도 한 가지 폴리알킬렌 글리콜은 폴리프로필렌 글리콜이고, 폴리에틸렌 글리콜인 것이 바람직하다. 적어도 한 가지 폴리알킬렌 글리콜의 평균 분자량은 1,000 내지 15,000인 것이 바람직하고, 1,500 내지 12,000인 것이 특히 바람직하다.
다른 적당한 점적 방출형 매트릭스는 알킬셀룰로오스(특히, 에틸셀룰오로스), C12-C36지방족 알콜, 및 선택적으로, 폴리알킬렌 글리콜로 구성된다.
다른 바람직한 실시예에서, 매트릭스는 제약학적으로 허용되는 적어도 두 가지 소수성 물질의 복합물을 포함한다.
상기 성분 이외에, 점적 방출형 매트릭스는 종래의 제약 분야에 사용되고 있는 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화제, 착색제, 향미제 및 활택제와 같은 다른 물질을 적당량 함유할 수 있다.
매트릭스 비드의 제조 방법
본 발명에 따른 고상의 점적 방출형 경구용 제형의 제조를 용이하게 하기 위하여, 당해 기술의 지식을 가진 자라면 누구나 알 수 있는 매트릭스 제형의 제조 방법을 이용할 수 있다. 매트릭스 제형을 제조하기 위한 방법으로서, (a) 적어도 한 가지 수용성 히드록시알킬 셀룰로오스와 오피오이드 또는 오피오이드 염으로 이루어진 과립을 형성하는 단계; (b) 상기 단계에서 형성된 과립을 함유하는 히드록시알킬 셀룰로오스를 적어도 한 가지 C12-C36지방족 알콜과 혼합하는 단계; 및 (c) 선택적으로, 상기 과립을 압축하고 성형하는 단계를 수행한다. 상기 과립은 히드록시알킬 셀룰로오스/오피오이드를 물로 습식 과립화시켜서 형성하는 것이 바람직하다. 이 방법의 특히 바람직한 실시예에서, 습식 과립화 단계에서 첨가되는 물의 양은 오피오이드 건조 중량의 1.5 내지 5 배인 것이 바람직하고, 1.75 내지 3.5 배인 것이 특히 바람직하다.
다른 실시예에서는, 활성 성분과 함께 구상화제를 사용하여 구상정을 형성한다. 미세결정성 셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 미세결정성 셀룰로오스로는 Avicel PH 101(FMC사)이라는 상표명으로 시판되고 있는 물질을 들 수 있다. 이 실시예에서, 구상정은 활성 성분과 구상화제 이외에 결합제를 함유할 수 있다. 점도가 낮은 수용성 중합체와 같이 적당한 결합제가 제약 업계에 잘 알려져 있다. 그러나, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 히드록시 저급 알킬 셀룰로오스가 바람직하다. 부가적으로, 구상정은 비수용성 중합체, 특히 아크릴 중합체, 메타크릴산과 에틸아크릴산의 공중합체와 같은 아크릴 공중합체, 또는 에틸 셀룰오로스를 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 지속 방출형 코팅제는 일반적으로 (a) 왁스 단독 또는 지방알콜과 혼합된 왁스; 또는 (b) 셜락 또는 제인과 같은 소수성 물질을 포함하게 된다.
매트릭스의 용융 압출
지속 방출형 매트릭스는 용융 과립화 또는 용융 압출 기술을 통하여 제조할 수 있다. 보통, 용융 과립화 기술은 왁스와 같은 고체 형태의 소수성 물질을 녹인 것에 약제 분말을 섞는다. 지속 방출형 제형을 얻기 위해서는, 용융 왁스와 소수성 물질에 에틸셀룰로오스나 물에 불용성인 아크릴 중합체와 같은 다른 소수성 물질을 첨가해야 한다. 용융 과립화 기술을 통하여 제조되는 지속 방출형 제형으로는 본 발명에 인용 참조된 미국 특허 제 4,861,598 호에 개재된 제형이 있다.
부가적인 소수성 물질은 한 가지 이상의 비수용성 왁스형 열가소성 물질을 이보다 덜 소수성인 한 가지 이상의 왁스형 열가소성 물질을 섞은 것으로 구성된다. 일정한 방출 속도로 오피오이드를 방출시키기 위해서, 제형에 포함된 각각의 왁스형 물질들은 초기 방출시에는 위장액에 분해되지 않고 녹지 않는 것이어야 한다. 적당한 비수용성 왁스형 물질은 물에 대한 용해도가 약 1:5,000(w/w)보다 낮은 것이다.
상기 성분들 이외에도, 지속 방출형 매트릭스는 종래에 제약 분야에 사용되고 있는 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화제, 착색제, 향미제 및 활택제와 같은 다른 물질을 적당량 함유할 수 있다. 이들 부가 물질들의 첨가량은 소정의 제형에 소정의 효과를 낼 수 있을 정도이어야 한다.
상기 성분들 이외에, 용융 압출 다립자를 포함하는 지속 방출형 매트릭스는 종래에 제약 분야에 사용되고 있는 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화제, 착색제, 향미제 및 활택제와 같은 다른 물질을 입자의 무게에 대하여 약 50 중량%까지 포함할 수 있다.
경구용 제형을 만드는 데에 사용되는 제약학적으로 허용되는 담체와 보형제의 예들은 본 발명에 인용 참조된 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)에 개재되어 있다.
다립자의 용융 압출
본 발명에 따른 적당한 용융 압출 매트릭스의 제조 방법은 적어도 한 가지 소수성 물질과 함께 오피오이드 진통제를 부가적인 소수성 물질과 섞어서 균일 혼합물을 얻는 단계를 포함한다. 이 균일 혼합물이 적어도 압출될 정도로 연화시키는 온도로 가열한다. 이렇게 해서 얻은 균일 혼합물을 압출하여 스트랜드를 형성된다. 압출물은 공지된 수단을 통하여 냉각시켜서 다립자로 절단하는 것이 바람직하다. 스트랜드를 냉각시켜서 절단하여 다립자를 만든다. 그런 다음, 다립자를 단위 용량씩 나눈다. 압출물은 직경이 약 0.1 ㎜ 내지 약 5 ㎜이고, 치료 활성 성분을 약 8 시간 내지 약 24 시간에 걸쳐 지속적으로 방출하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 용융 압출물을 제조하는 선택적인 방법은 소수성 물질과 치료 활성 성분, 및 선택적인 결합제를 압출기에 직접 계량하여 넣고, 균일 혼합물을 가열하고, 압출하여 스트랜드를 형성하고, 균일 혼합물을 함유하는 스트랜드를 냉각시키고, 스트랜드를 절단하여 크기가 약 0.1 ㎜ 내지 약 12 ㎜인 입자를 형성하고, 이렇게 해서 만들어진 입자들을 단위 용량씩 나누는 것을 포함한다. 이 실시예에서, 제조 과정은 비교적 연속적으로 구현된다.
압출기의 토출구의 직경을 조절하여 압출되는 스트랜드의 두께를 다르게 할 수 있다. 또한, 압출기의 토출구는 반드시 원형일 필요가 없으며, 긴 직사각형이나 보통 직사각형일 수 있다. 압출되어 나오는 스트랜드를 열선 절단기나 재단기 등을 이용하여 절단해서 입자를 형성할 수 있다.
용융 압출된 다립자는 압출기의 토출구에 따라 과립, 구상정 또는 환약의 형태가 될 수 있다. 본 발명에서, "용융 압출 다립자(들)" 및 "용융 압출 다립자계(들)" 및 "용융 압출 입자"라 함은 다수의 단위들, 바람직하게는 소형 크기 및/또는 모양을 가지고 한 가지 이상의 활성 성분과 한 가지 이상의 보형제를 함유하고, 바람직하게는 상기한 소수성 물질을 포함하는 다수의 단위들을 말한다. 이에 관련하여, 용융 압출 다립자는 길이가 약 0.1 ㎜ 내지 12 ㎜이고 직경이 약 0.1 ㎜ 내지 약 5 ㎜이다. 또한, 용융 압출 다립자는 상기 범위 내의 크기를 갖는 기하학적인 형태일 수 있다. 또는, 압출물은 구상화 단계를 거치지 않고 단순하게 일정한 길이로 절단하여 단위 용량씩 나눌 수도 있다.
바람직한 일 실시예에 있어서, 경구용 제형은 캡슐 내에 유효량의 용융 압출 다립자를 담도록 제조된다. 예를 들면, 위액에 닿았을 때에 유효 지속 방출 속도로 방출되는 유효량만큼 다수의 용융 압출 다립자를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
다른 실시예에 있어서, 표준 방식을 이용하여 종래의 타정 장치를 가지고 적당량의 다립자 압출물을 경구용 정제에 압축해 넣는다. 정제(압축 및 성형된), 캡슐(경질 및 연성 젤라틴) 및 환약을 제조하기 위한 기술과 조성은 본 발명에 인용 참조된 Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol 편집), 1553-1593 (1980)에 개재되어 있다.
선택적으로, 상기에 언급한 지속 방출형 코팅제와 같은 지속 방출형 코팅제를 지속 방출형 용융 압출 다립자계 또는 정제에 코팅하거나, 젤라틴 켑슐에 덧칠할 수 있다. 이와 같은 코팅제는 무엇보다 사용되고 있는 오피오이드 진통제의 물리적 특성과 소정의 방출 속도에 따라 덧칠이 더 많이 될 수도 있지만, 중량이 약 2% 내지 약 30% 증가할 정도로 충분한 양의 소수성 물질을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 다른 용융 압출 단위 제형은 캡슐화하기 전에 한 가지 이상의 치료 활성 성분을 함유하는 용융 압출 다립자의 복합물질을 첨가할 수도 있다. 또한, 단위 제형은 빠른 치료 효과를 내기 위하여 속방형 치료 활성 성분을 일정량 포함할 수 있다. 속방형 치료 활성 약물은 젤라틴 캡슐 내에 개별 환약으로 삽입하거나, 제형의 제조 후에 다립자의 표면에 코팅시킨다(예: 점적 방출 코팅 또는 매트릭스를 이용함). 본 발명에 따른 단위 제형은 또한 소정의 효과를 내기 위하여 점적 방출형 비드와 매트릭스 다립자를 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 지속 방출형 제형은 위액과 이후 소장액에 노출되었을 때 치료 활성 성분을 느리게 방출하는 것이 바람직하다. 소수성 물질과 같은 지연제의 양을 변화시키거나, 소수성 물질에 대한 가소제의 상대적인 함량을 변화시키거나, 추가적인 성분 또는 보형제를 첨가하거나, 제조 방법을 변경하거나 하여 본 발명에 따른 용융 압출 제형의 지속 방출 프로필을 바꿀 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 용융 압출 물질은 치료 활성 성분을 첨가하지 않고 제조된다. 이 때, 치료 활성 성분은 나중에 압출물에 첨가된다. 이와 같은 제형에는 압출된 매트릭스 물질에 치료 활성 성분이 섞이게 되고, 지속 방출형 제형을 얻기 위하여 혼합물은 나중에 타정된다. 이와 같은 제형은 포함되어 있는 치료 활성 성분이 소수성 물질 및/또는 지연 물질을 연화시키는 데에 필요한 온도에 민감한 경우에 유리하다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
다음 실시예는 본 발명의 여러 측면을 설명하기 위한 것이며, 청구항의 내용을 한정하지 않는다.
실시예 1
약물 남용자들이 흔히 하는 것과 같은 추출 방법을 이용하여 하이드로코돈 이주석산으로부터 염산 날트렉손의 분리가능성을 알아본다. 구조를 검사하고 pKa를 알아본 결과, 두 가지 화합물이 모두 산에 녹는다는 사실을 알 수 있다. 그러나, 날트렉손은 높은 pH에서도 매우 잘 녹으며, pH 8.4 내지 10.3의 범위에서는 용해도가 가장 낮다. 이제부터, 산에 녹인 정제로부터 두 가지 화합물을 추출하고 난 다음에 높은 pH에서 하이드로코돈을 침전으로 석출할 수 있다는 가정을 시험하고자 한다.
이 연구에 맞는 하이드로코돈 점적 방출형 정제(HYCR)와 날트렉손 정제이 시판되고 있지 않으므로, 소정량의 하이드로코돈 이주석산과 날트록손 염산 물질을 HYCR AcroContin 15 ㎎ 정제(위액)("AcroContin"은 본 발명에 인용 참조된 미국 특허 제 4,861,598 호에 설명되어 있는 바와 같이 고급 지방족 알코올과 함께 암모니오 메타크릴산 중합체로 이루어진 점적 방출형 기재이다)에 첨가하여 모의 시료를 제조하였다. pH가 다른 여러 용매를 사용하여 4 정/25㎖(용매; 2.1절)와 5 정/5㎖(용매; 2.2절)의 농도로 하이드로코돈 이주석산 및/또는 날트렉손 HCl을 추출하였다. 그리고, HPLC를 이용하여 회수물을 정량 분석하였다.
2.1 4 정/25㎖(용매)의 농도로 추출
2.1.1 하이드로코돈 이주석산 약 60 ㎎, 날트렉손 염산 25 ㎎ 및 HYCR 15 ㎎ AcroContin 정제(위약) 400 ㎎(4 정에 해당)을 25㎖ 부피 플라스크에 넣었다. 약 15 ㎖의 물을 부피 플라스크에 첨가하고 용액을 10 분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 물로 희석하여 잘 섞었다. 이 희석액을 시료 용액으로 마련하였다. 이와 같은 방법으로 13 개의 시료 용액을 제조하였다.
2.1.2 용액의 pH를 차가운 아세트산이나 0.2N NaOH로 조절하여 각각 pH 2.0, 4.0, 5.1, 6.0, 6.5, 7.0, 7.4, 8.0, 8.5, 9.0, 9.4 및 10.0이 되게 하였다. 그러나, pH 1.1인 용액의 제조에는 염산을 사용하였다. 그런 다음, 단계 2.1.4를 수행하였다.
2.1.3 단계 2.1.1의 방법을 되풀이하여 물 대신에 각각 에탄올, 메탄올, 아세톤에서 시료 용액을 제조하였다.
2.1.4 5㎖의 일회용 주사와 Millex-HV 45 ㎛ 필터 장치를 이용하여 각 용액을 여과하였다. 맑은 여과액 1.0 ㎖를 피펫으로 25㎖ 부피 플라스크로 옮기고 물로 희석시킨 다음에 잘 섞었다. 그런 다음, 시료 용액을 HPLC 장치에 주입하였다. 결과는 표 4에 나타내었다.
2.2 5 정/5㎖(용매)의 농도로 추출
2.2.1 HYCR 15 ㎎ AcroContin 정제(위약) 475 ㎎(5 정에 해당)이 담긴 신틸레이션 약병에 하이드로코돈 이주석산 약 75 ㎎과 날트렉손 염산 32 ㎎을 첨가하였다. 5.0 ㎖의 물을 신틸레이션 약병에 첨가하고 용액을 10 분 동안 초음파 처리하였다. 이 용액을 시료 용액으로 마련하였다.
2.2.2 용액의 pH를 50%(w/w) NaOH로 조절하여 pH 7.1로 만들었다. 용액을 한 시간 동안 정치한 후, 5㎖의 일회용 주사와 Millex-HV 45 ㎛ 필터 장치를 이용하여 전체 용액을 여과하였다. 맑은 여과액 1.0 ㎖를 피펫으로 25㎖ 부피 플라스크로 옮기고 물로 희석시킨 다음에 잘 섞었다. 그런 다음, 이 것을 pH 7.1의 시료 용액으로 사용한다.
2.2.3 단계 2.2.1과 단계 2.2.2의 방법을 되풀이 하여 각각 pH 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0 및 12.7인 시료 용액을 제조하였다. 그런 다음, 시료 용액을 HPLC 장치에 주입하였다. 결과는 표 5에 나타내었다.
3. 결 과
검사 결과는 표 4와 표 5에 나와 있다. 표 4에서 주의할 것은, 하이드로코돈과 날트렉손이 아세톤을 제외한 모든 용매에 완전히 녹았다는 것이다. 표 5에서, 용액에 존재하는 날트렉손의 양은 pH 8에서 감소하다가 pH 10에서 다시 증가하고, 하이드로코돈의 양은 이보다 높은 pH에서 감소하였다.
표 4: 4정/25㎖(용매)의 농도로 하이드로코돈 이주석산 CR 15㎎ AcroContin 정제로부터 날트렉손 염산의 모의 추출가능성.
회수율 %
시료 번호 희석제 날트렉손 하이드로코돈
1 pH 1.1 101 101
2 pH 3.0 102 101
3 pH 4.0 100 100
4 pH 5.1 102 100
5 pH 6.0 102 100
6 pH 6.5 99 99
7 pH 7.0 100 100
8 pH 7.4 100 101
9 pH 8.0 102 99
10 pH 8.5 99 100
11 pH 9.0 99 99
12 pH 9.4 100 100
13 pH 10.0 97 99
14 에탄올 116 89
15 메탄올 106 102
16 아세톤 35 21
표 5: 5정/5㎖(용매)의 농도로 하이드로코돈 이주석산 CR 15㎎ AcroContin 정제로부터 날트렉손 염산의 모의 추출가능성.
회수율 % 침전된 하이드로코돈 %
시료 번호 희석제 날트렉손 하이드로코돈
1 pH 7.1 92 92 8
2 pH 8.0 84 88 12
3 pH 9.0 46 73 27
4 pH 10.0 49 72 28
5 pH 11.0 70 79 21
6 pH 12.0 88 17 83
7 pH 12.7 87 19 81
4. 결 론
표 4에서, 하이드로코돈과 날트렉손의 농도는 25 ㎖의 용매에서 너무 낮고, 에탄올이나 메탄올 뿐만 아니라 여러 가지 pH에서도 거의 완전히 녹는 것을 알 수 있다. 아세톤에서, 하이드로코돈과 날트렉손은 덜 녹고 회수율도 낮았다.
표 5의 결과는 약물의 pKa를 알아보면 설명된다. PRC로 얻은 날트렉손 염산의 pKa는 8.4(아민 작용기에서)와 10.3(페놀 작용기에서)이고, 하이드로코돈 이주석산의 pKa는 9.2(아민 작용기에서)이었다. 하이드로코돈과 날트렉손의 화학 구조와 pKa 값은 도 1에 나타내었다.
날트렉손 염산의 경우, pH가 8.4가 되면, 날트렉손은 유리 염기 형태가 되어 용액으로부터 침전물로 석출되기 시작한다. pH가 10.3이 되면, 페놀의 OH기가 탈이온화되고 화합물이 다시 용액으로 녹아 들어간다. 하이드로코돈 이주석산의 경우, 하이드로코돈은 pH 9.2 이상일 때 유리 염기가 되어 용액으로부터 침전물로 석출되기 시작한다.
표 1은 높은 pH에서 하이드로코돈 이주석산의 약 80%와 날트렉손 염산의 10%가 정제로부터 추출될 수 있음을 보여 준다.
이 방법은 아무 환경에서나 쉽게 수행되지 않을 것이다. 강산과 강염기가 필요하고, 연마 및 여과 단계가 필요하다. 또한, 회수된 하이드로코돈을 강력한 부식제로 침지시킨 후, 침지액을 세척하면 하이드로코돈의 일부가 손실된다.
그러나, 이와 같은 습식 실험에서 제조 방법(열간 왁스)을 통하여 어떠한 약물도 정제 매트릭스에 결합되지 않은 것이 중요하다. 실제 정제를 가지고 추출하면 회수율이 더 낮을 것이 분명하다. 또한, 겔화제나 다른 보형제를 첨가하게 되면 하이드로코돈의 추출이 더 어려워질 것이다.
실시예 2
실시예 1에서 설명한 방법을 이용하여 하이드로모르폰 염산(15 ㎎)으로부터 5 정/5㎖(용매)의 농도로 날트렉손 염산(1.5 ㎎)의 추출 가능성을 실험하였다. 결과는 하기의 표 6에 나타내었다.
표 6: 5 정/5㎖(용매)의 농도로 하이드로모르폰 염산(15㎎)으로부터 날트렉손 염산(1.5 ㎎)의 모의 추출가능성.
회수율 % 침전된 하이드로모르폰 %
시료 번호 희석제 날트렉손 하이드로모르폰
1 pH 7.2 95 95 5
2 pH 7.9 88 91 9
3 pH 9.0 79 90 10
4 pH 9.9 79 90 10
5 pH 11.0 78 89 11
6 pH 11.9 84 88 12
7 pH 12.9 69 73 27
8 메탄올 96 66 34
9 에탄올 97 32 68
10 IPA 90 1 99
실시예 3
실시예 1에서 설명한 방법을 이용하여 옥시코돈 염산(15 ㎎)으로부터 5 정/5㎖(용매)의 농도로 날트렉손 염산(1.5 ㎎)의 추출 가능성을 실험하였다. 결과는 하기의 표 7에 나타내었다.
표 7: 5 정/5㎖(용매)의 농도로 옥시코돈 염산(15㎎)으로부터 날트렉손 염산(1.5 ㎎)의 모의 추출가능성.
회수율 % 침전된 하이드로모르폰 %
시료 번호 희석제 날트렉손 하이드로모르폰
1 pH 6.9 101 94 6
2 pH 8.1 80 13 87
3 pH 9.4 62 2 98
4 pH 10.2 58 2 98
5 pH 11.0 78 2 98
6 pH 11.9 68 2 98
7 pH 12.8 76 2 98
8 메탄올 78 87 13
9 에탄올 74 87 13
10 IPA 70 14 86
한편, 본 발명의 상세한 설명에서는 구체적인 실시예에 관하여 설명하였으나, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서 여러 가지 변형이 가능함은 물론이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 안되며 후술하는 특허 청구의 범위뿐만 아니라 이 특허 청구의 범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.

Claims (10)

  1. 경구용 제형에 오피오이드 길항제와 함께 진통 유효량의 경구적 활성 오피오이드 효능제를 혼합시키는 것을 포함하고,
    상기 제형으로부터 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제가 오직 함께 추출 가능하고, 오피오이드 효능제로부터 오피오이드 길항제를 분리하는 데에 적어도 두 단계의 추출 과정이 필요하고, 상기 오피오이드 길항제가 상기 제형으로부터 오피오이드 효능제와 함께 추출되어 비경구적으로 투여되는 경우에 오피오이드 효과가 사라지는 양만큼 포함되도록 상기 오피오이드 효능제/길항제 혼합물이 선택되는 것을 특징으로 하는 오피오이드 진통제의 경구용 제형의 남용 가능성을 줄이기 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제와 상기 오피오이드 길항제의 혼합물이 상기 제형으로부터 오직 함께 추출될 수 있고, 이후 분리 추출 단계에서 서로 분리되어야 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제와 상기 오피오이드 길항제가 산에 녹을 수 있고, pH가 높은 용액을 이용하여 분리되어야 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제가 하이드로코돈 이주석산이고 상기 오피오이드 길항제가 날트렉손 염산이고, 하이드로코돈과 날트렉손이 모두 pH 8 이하일 때 녹고, 높은 pH에서 하이드로코돈의 약 80%와 날트렉손의 약 10%가 추출될 수 있는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 오피오이드 효능제가 하이드로코돈 염산이고 오피오이드 길항제가 날트렉손 염산인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 오피오이드 효능제가 옥시코돈 염산이고 오피오이드 길항제가 날트렉손 염산인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 오피오이드 효능제가 모르핀 황산이고 오피오이드 길항제가 날트렉손 염산인 방법.
  8. 제 3 항에 있어서, 오피오이드 길항제로부터 오피오이드 효능제의 분리를 더 어렵게 하는 다른 성분을 상기 제형에 결합시키는 것을 부가적으로 포함하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 부가 성분이 겔화제, 왁스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 오피오이드 길항제로부터 오피오이드 효능제의 분리를 더 어렵게 하는 한 가지 이상의 처리 단계를 상기 제형의 제조 과정에 넣는 것을 부가적으로 포함하는 방법.
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