Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es daher, ein System zur transdermalen
Verabreichung von Opioiden zur Verfügung zu stellen, bei dem die Akzeptanz
zur Anwendung beim Patienten deutlich verbessert ist, da die vorstehend
genannten Nachteile des Standes der Technik behoben sind.
Diese
erfindungsgemäße Aufgabe
wird durch das zur Verfügung
stellen eines in einer Verpackung vorliegenden, ggf. transdermales
therapeutisches Systems zum Verabreichen von wenigstens einem pharmazeutischen
Wirkstoff umfassend eine Schichtfolge aus
- a)
einer Deckschicht,
- b) einer wirkstoffhaltigen Schicht,
- c) wenigstens einer gegebenenfalls wirkstoffhaltigen Klebstoffschicht
und
- d) einer von der Klebstoffschicht ablösbaren Schutzschicht gelöst, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass wenigstens eine Schicht des Systems
einen ggf. durch Krafteinwirkung freisetzbaren Duftstoff und/oder
die ggf. vorhandene Verpackung einen Duftstoff aufweist, der beim Öffnen der
ggf. vorhandenen Verpackung und/oder bei der Applikation des Systems
freigegeben wird.
Vorzugsweise
liegt der Duftstoff in einer solchen Form vor, dass er beim Öffnen der
Verpackung und/oder der Applikation zumindest teilweise unmittelbar
und merkbar, besonders bevorzugt insgesamt unmittelbar freigesetzt
wird.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
liegt als Duftstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus
der Gruppe umfassend ungesättigte
oder gesättigte,
acyclische, monocyclische oder bicyclische Monoterpene und Sesquiterpene,
die jeweils mit 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus
der Gruppe umfassend -OH, Oxo (=O bzw. -O-), -O-C1-5-Alkyl,
-O-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-Phenyl und -CN subsituiert
sein können,
wobei der Alkyl- oder Phenyl-Rest mit 1, 2 oder 3 Substituenten
ausgewählt aus
der Gruppe umfassend OH, Oxo (=O) und -O-C1-5-Alkyl substituiert
sein kann;
Phenyl- oder Naphthyl-Verbindungen, die jeweils
mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus der Gruppe umfassend -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-Phenyl, -OH, -C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl,
-O-C(=O)-C2-6-Alkylen, -O-C(=O)-Phenyl,
-O-C(=O)-OH, Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl,
-C(=O)-O-C2-8-Alkenyl, -C(=O)-O-Phenyl,
-C(=O)-O-C3-8-Cycloalkyl, -CH=C(C1-5-Alkyl)(C(=O)-H),
-NO2 und -NH2 substituiert
sein können,
wobei die Substituenten jeweils über
eine lineare oder verzweigte C1-7-Alkylen-
oder C2-5-Alkenylen-Brücke gebunden sein können, die
jeweils mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus der Gruppe umfassend F, Cl und Br substituiert sein kann;
Phenyl-
oder Naphthyl-Verbindungen, die mit 1 oder 2 ungesättigten
oder gesättigten
5- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ringen kondensiert sein können, wobei die
Ringe jeweils 1, 2 oder 3 Heteroatom(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglieder) aufweisen können und
mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus der Gruppe umfassend C1-5-Alkyl, -OH
und -O-C1-5-Alkyl substituiert sein können;
und
ungesättigte oder
gesättigte,
unsubstituierte, lineare, verzweigte oder cyclische Ester, Alkohole
und Aldehyde, die 5 bis 20, bevorzugt 5 bis 16, Kohlenstoffatome
und ggf. 1, 2 oder 3 Heteroatom(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff und Schwefel als Ketten- bzw. Ringglied(er)er aufweisen, vor.
Besonders
bevorzugt enthält
das System als Duftstoff wenigstens eine natürliche oder naturidentische
Verbindung ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Anethol, Benzaldehyd, Benzylacetat, Benzylalkohol,
Benzylformiat, iso-Bornylacetat, Camphen, Neral, Citronellal, Citronellol,
Citronellylacetat, para-Cymen, Decanal, Dihydrolinalool, Dihydromyrcenol,
Dimethylphenylcarbinol, Eukalyptol, Geraniol, Geranylacetat, Geranylnitril,
cis-3-Hexenylacetat, Hydroxycitronellal, Limonen, Linalool, Linalooloxid, Linalylacetat,
Linalylpropionat, Methylanthranilat, alpha-Methylionon, Methylnonylacetaldehyd,
Methylphenylcarbinylacetat, Menthon, iso-Menthon, Myrcen, Myrcenylacetat, Myrcenol,
Nerol, Nerylacetat, Nonylacetat, Phenylethylalkohol, alpha-Pinen, beta-Pinen,
gamma-Terpinen, alpha-Terpinol, beta-Terpinol, Terpinylacetat, para-tert-Butylcyclohexylacetat,
alpha-Amylzimtaldehyd, Amylsalicylat, Caryophyllen, Cedren, Zimtalkohol,
Dimethylbenzylcarbinylacetat, Ethylvanillin, Eugenol, iso-Eugenol,
Tricyclodecenylacetat, Piperonal, 3-cis-Hexenylsalicylat, Hexylsalicylat, Lilial,
gamma-Methylionon, Nerolidol, Patschulialkohol, Phenylhexanol, beta-Selinen,
Trichlormethylphenylcarbinylacetat, Triethylcitrat, Vanillin, Dimethoxybenzaldehyd,
Benzophenon, Ethylenbrassylat, Galaxolid, Hexylzimtaldehyd, Lyral,
Methylcedrylon, Methyl-beta-naphthylketon, Moschusketon, Phenylethylphenylacetat,
Ambrettolid, Cyclohexylsalicylat, delta-Nonalacton, delta-Undecalacton, Dodecalacton,
Ethylundecylenat, Exaltolid, gamma-Undecalacton, Hexadecanolid, Myristicin
und Moschusxylol.
Weitere
Duftstoffe, die das erfindungsgemäße transdermale therapeutische
System umfassen kann, sind in David J. Rowe, Chemistry and Technology
of Flavors and Fragrances, Taylor & Francis Group, 2004; Michael Edwards,
Fragrances of the World 2005, Crescent House Pub, 2004 und David Pybus,
The Chemistry of Fragrances, Royal Society of Chemistry, 1999 offenbart.
Die entsprechenden Offenbarungen gelten hiermit als Teil der vorliegenden
Offenbarung. Dies gilt auch für
die Offenbarungen der nachstehend aufgeführten Veröffentlichungen: ARCTANDER Steffen,
Perfume and Flavor Chemicals (Aroma Chemicals), two-volume collection
of 3.102 monographs (Steffen Arctanders Publications, Las Vegas,
NV, 1969); BAUER K./GARBE D./SURBURG H., Common Fragrance and Flavor
Materials: Preparation, Properties and Uses, 2nd ed (VCH Verlagsgesellschaft
mbH, Weinheim 1990); BAUER K./GARBE D./SURBURG H., Common Fragrance and
Flavor Materials: Preparation, Properties and Uses, 3rd revised
ed. (VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim 1997); FOOD CHEMICALS
CODEX Third edition, Fourth Printing, June 1989 (National Academy
Press, Washington, DC); FURIA T.E./BELLANCA N., Fenaroli's Handbook of Flavor
Ingredients; GROOM N., The Perfume Handbook (Chapman and Hall, New
York, NY, 1992, 323 pp.); H&R Duftatlas
Damen-Noten/Herren-Noten – Duftlandschaft
des internationalen Marktes (Verlagsgesellschaft R. Glöss & Co., Hamburg
1985, ISBN 3-87261-062-7); H&R
Lexikon Duftbausteine – Die natürlichen
und synthetischen Komponenten für
die Kreation von Parfüms
(Verlagsgesellschaft R. Glöss & Co., Hamburg
1985), HUNNIUS Pharmazeutisches Wörterbuch, 7. Aufl. 1993 (de
Gruyter, Berlin und New York); Mann H./Winter F., Die moderne Parfümerie, 4.
Aufl. (Verlag von Julius Springer, Wien 1932); NOWAK G.A., Die kosmetischen
Präparate,
3. Aufl. 1984 – Band
2, Die kosmetischen Präparate – Rezeptur,
Rohstoffe, wissenschaftliche Grundlagen (Verlag für chem.
Industrie H. Ziolkowsky KG, Augsburg); NOWAK G.A., Die kosmetischen
Präparate,
4. Aufl. 1990 – Band
1, Die Parfümerie – Grundlagen der
Kompositionstechnik (Verlag für
chem. Industrie H Ziolkowsky KG, Augsburg); OHLOFF G., Irdische Düfte, Himmlische
Lust – Eine
Kulturgeschichte der Duftstoffe, 1. Aufl. (insel taschenbuch it
1777, Insel Verlag Frankfurt a.M. 1996); OHLOFF G., Riechstoffe und
Geruchssinn (Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York); POUCHER's Perfumes, Cosmetics
and Soaps Volume 1: The Raw Materials of Perfumery Ninth Edition
1991 (Chapman & Hall,
London and New York); ROTH/KORMANN, Duftpflanzen – Pflanzendüfte (ecomed
Verlagsges., Landsberg); ULLMANNS Encyklopädie der technischen Chemie,
3. und 4. Aufl., 1963/1981 und WINTER Fred, Handbuch der gesamten
Parfümerie
und Kosmetik, 3. Aufl. 1942 (Springer-Verlag, Wien).
Als
Duftstoff kann auch wenigstens eine natürlich vorkommende Mischung
von Duftstoffen verwendet werden. Insbesondere eignet sich wenigstens
ein Duftstoff-Mischung
ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Rosmarinöl, Sandelholzöl, Veilchenöl, Zitronengrasöl, Lavendelblütenöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Kamillenöl, Nelkenblätteröl, Zimtöl, Thymianöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Niaouliöl, Manukaöl, Zitrusöl, Latschenkieferöl, Jasminöl, Geraniumöl, Kümmelöl, Fichtennadelöl, Bergamotteöl, Terpentinöl, Linalolöl, Blutorangenöl, Cypressenöl, Edeltannenöl, Fenchelöl, Grapefruitöl, Ingweröl, Kiefernadelöl, Lavandinöl, Lemongrassöl, Limetteöl, Mandarinenöl, Melissenöl, Myrrhenöl, Patchouliöl, Rosenholzöl und Thujaöl genannt.
Vorzugsweise
sind die Duftstoffe leicht flüchtig.
Bevorzugt werden sie als Öle
eingesetzt.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
liegt der Duftstoff in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen zunächst teilweise
eingeschlossen vor. Vorteilhafterweise geben diese Mikrokapseln
oder Cyclodextrine beim Öffnen
der Verpackung und/oder durch die Krafteinwirkung beim Aufbringen
des transdermalen therapeutischen Systems auf die Haut, vorzugsweise
durch den leichten Anpressdruck des Patienten, den Duftstoff unmittelbar
bei der Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems frei.
Die
verwendeten Mikrokapseln besitzen vorzugsweise einen Durchmesser
von 1 bis 50 μm,
besonders bevorzugt von ca. 1 bis 10 μm.
Die
Herstellung der die Duftstoffe enthaltenden Mikrokapseln sind dem
Fachmann bekannt und können
durch Sprühtrockungstechnik
(vgl. C.A. Finck et al., Microen capsulation in „Ullmann's Encyclopädie of Industrial Chemistry", Wiley- VCH 2002),
Coacervations-Technik oder Coextrusion erfolgen.
Cyclodextrine
(CD), die verwendet werden können,
umfassen alle bekannten Cyclodextrine. Unter Cyclodextrine gemäß der vorliegenden
Erfindung werden alle Cyclodextrine aus sechs bis zwölf Glucoseeinheiten
verstanden, vorzugsweise alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine,
deren Derivate und Mischung daraus, die Komplexe zum Einschluss
eines Duftstoffes bilden können.
Bevorzugt eignen sich Methyl-beta-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-beta-Cyclodextrin
und/oder Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin.
Der
in Mikrokapseln oder Cyclodextrinen eingeschlossene Duftstoff, der
beim Öffnen
der Verpackung und/oder durch Krafteinwirkung beim Aufbringen des
transdermalen Systems freisetzbar ist, kann in dem transdermalen
System an verschiedenen Stellen angeordnet sein.
So
ist es möglich,
den eingeschlossenen Duftstoff zwischen der Klebstoffschicht c)
und der ablösbaren
Schutzschicht d) anzuordnen, wobei der Duftstoff spätestens
beim Ablösen
der Schutzschicht durch die Handhabung freigesetzt wird. Dies gilt auch,
wenn der Duftstoff mit der Deckschicht verbunden ist, die ebenfalls
bei der Handhabung zum Aufbringen des Systems einer Krafteinwirkung
ausgesetzt ist.
Dies
gilt auch für
die Klebstoffschicht, die wirkstoffhaltige Schicht und/oder ein
wirkstoffhaltiges Reservoir, sofern dieses in dem erfindungsgemäßen transdermalen
System vorhanden ist. Vorzugsweise ist der eingeschlossene Duftstoff
in wenigstens einer der Schichten des transdermalen Systems vorhanden
oder mit einer dieser Schichten verbunden.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist es aber auch möglich,
den Duftstoff an sich oder eine Duftstoffkombination, gegebenenfalls
mit Viskositätsverdickern,
als eine separate Schicht auszuführen.
Eine solche Ausführungsform
kann den Vorteil haben, dass sich, sofern sich das transdermale
System bereits in einer geschlossenen Verpackung befindet, ein Gleichgewicht
zwischen der duftstoffhaltigen Schicht und der umgebenden Atmosphäre in der
Verpackung einstellt.
Sofern
das erfindungsgemäße transdermale System
in einer sterilen, gasdichten Verpackung vorliegt, kann die Verpackung
bereits mit wenigstens einer Duftstoffkomponente, vorzugsweise einer
gasförmigen
und/oder leicht Duftstoffkomponente ausgerüstet sein, so dass in der Atmosphäre innerhalb
der Verpackung die Duftkomponente feigesetzt ist. Darüber hinaus
kann auch die Verpackung im Inneren, vorzugsweise an der Innenwand
mit in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen eingeschlossenen Duftstoffen
und/oder einer zumindest partialen Duftstoffschicht ausgerüstet sein,
die bei der Handhabung der Verpackung, insbesondere beim Öffnen und
Entnehmen des erfindungsgemäßen transdermalen
Systems den Duftstoff spätestens
freisetzen.
In
dem erfindungsgemäßen transdermalen System
können
jede Art von pharmazeutischen Wirkstoffen oder pharmazeutischen
Kompositionen in verschiedenen physikalischen Zuständen, wie
molekular verteilt, als Kristalle oder in Form von Clustern verwendet
werden. Der pharmazeutische Wirkstoff kann auch eingekapselt in
Liposomen vorliegen. Die Herstellung von Mikrokapseln ist, wie vorstehend ausgeführt, dem
Fachmann bekannt.
In
dem erfindungsgemäßen transdermalen System
kann jeder pharmazeutische Wirkstoff bzw. eine entsprechende Zubereitung
verwendet werden, der durch die Haut in üblichen Dosen aufgenommen werden
kann. Geeignete pharmazeutisch wirksame Verbindungen sind solche
Verbindungen ausgewählt aus
der Gruppe umfassend antimikrobielle Wirkstoffe, wie Tetracycline,
Oxytetracycline, Chlortetracycline, Sulfonamide, Narkotika und Analgetica,
wie Benzocain, Lidocain, Prilocain, nicht steriodale Antirheumatica
oder entzündungshemmende
Verbindungen, wie Indometacin, Diclofenac, Sedative wie Pentabarbiturat-Natrium,
Phenobarbiturat, Secobarbiturat-Natrium, Codein, Carbromat, Psychopharmaca,
wie 3-(2-Aminopropyl)indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)indolacetat,
Tranquilizer, wie Reserpin, Chlorpromazin-Hydrochlorid, Hormone,
wie Adrenocorticosteroide, wie 6-α-Methylprednisolon,
androgene Steroide, wie Methyltestosteroide, Fluoxymesteron, östrogene
Steroide, wie Östrogen,
17-β-Estradiol,
Ethinylestradiol, Progesteron, Norethindron, Thyroxin, antipyretische
Verbindungen, Anti-Diabetika, wie Insulin, cardiovasculäre Verbindungen,
wie Nitroglycerin, cardiale Glycoside, Anti-Krampfmittel, wie Atropin, Butylscopolamin-Bromid.
Das
erfindungsgemäße transdermale
System eignet sich insbesondere zur transdermalen Abgabe von Opioiden,
insbesondere bei längerfristiger Schmerzbekämpfung.
Als
Opioide eignen sich besonders bevorzugt μ-, κ- oder δ-Opioidrezeptor-Agonisten, ganz besonders
bevorzugt μ-Opioidrezeptor-Agonisten.
Als
solche Opioide kommt vorzugsweise wenigstens ein Opioid ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat,
Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin, Tilidine, Viminol,
Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Etorphin, Hydrocodon, Ketobemidon, Levomethadon,
Levorphanol, Nalorphin, Oxymorphon, Pentazocin, Diacetylmorphin,
Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Alfentanil, Fentanyl, Carfentanil, Lofentanil,
Remifentanyl, Sulfentanil und Buprenorphin zum Einsatz.
Besonders
bevorzugt wird als Opioid wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Sulfentanil, Hydromorphon, Carfentanil, Lofentanil,
Fentanyl, Morphin und Buprenorphin, ganz besonders bevorzugt Buprenorphin
eingesetzt.
Die
Opioide, ggf. in Form ihrer Ether-, Ester- oder Säurederivate,
können
jeweils als reines Stereoisomeres, insbesondere Enantiomeres oder
Diastereomeres, Racemat oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren,
insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem
beliebigen Mischungsverhältnis,
oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher
Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate vorliegen.
Als
geeignete physiologisch verträgliche
Salze seien beispielhaft genannt die durch Umsetzung der freien
Basen des jeweiligen Opioids mit einer anorganischen oder organischen
Säure,
vorzugsweise mit Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Methansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure,
Kohlensäure,
Ameisensäure,
Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder
Asparaginsäure
erhaltenen Salze. Als weitere physiologisch verträgliche Salze
seien beispielhaft die durch Umsetzung der freien Säuren des jeweiligen
Opioids mit einer geeigneten Base erhaltenen Salze genannt. Beispielhaft
seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-x]+,
worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten
C1-4-Alkyl-Rest steht, genannt.
Die
benötigte
Dosis des Opioids im erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen
System wird vom Fachmann aufgrund der bekannten Faktoren wie Geschlecht,
Alter oder Gewicht, aufgrund der Art und Schwere der Schmerzen und der Anwendungsdauer
des transdermalen therapeutischen Systems bestimmt, wobei man sich üblicherweise
an den für
das entsprechende Opioid verfügbaren
Fachinformationen („Summary
of product characteristics",
SmPC) orientiert. Vorzugsweise liegt das Opioid in der wirkstoffhaltigen
Schicht in seiner Sättigungskonzentration
vor.
Sofern
Buprenorphin als Opioid verwendet wird, beträgt die tägliche zu verabreichende Dosis vorzugsweise
400 bis 1800 μg,
besonders bevorzugt 800 bis 1700 μg,
ganz besonders bevorzugt 1000 bis 1200 μg. Das transdermale System wird
vorzugsweise so dosiert, dass es für 3 bis 5 Tage zur Schmerzbekämpfung verwendet
werden kann.
In
dem erfindungsgemäßen transdermalen, therapeutischen
System kann der pharmazeutische Wirkstoff, vorzugsweise das Opioid,
in einer Matrix verteilt oder in einem Reservoir vorliegen. Dabei
ist es sowohl in der Matrix- als auch in der Reservoir-Ausführung möglich, den
Wirkstoff flüssig,
halbfest oder fest oder als entsprechende Wirkstoffformulierung
zu verwenden, damit der Wirkstoff über einen bestimmten Zeitraum
kontinuierlich und kontrolliert über
die Haut an einen menschlichen oder tierischen Organismus abgegeben
wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt
sind transdermale Systeme, wie sie in der WO 98/36728, der WO 96/19975
bzw. der
US 6,264,980 oder
der
EP 430 019 A2 bzw.
CA 2030178 beschrieben sind, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften
sowie der Inhalt der dort zitierten Literatur Teil der Offenbarung
dieser Erfindung ist.
Bevorzugt
weist das erfindungsgemäße transdermale,
therapeutische System die Form eines Pflasters auf, das
eine
Deckschicht a),
eine wirkstoffhaltige Schicht b),
eine
Klebstoffschicht c),
eine ablösbare Schutzschicht d) umfaßt.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen transdermalen,
therapeutischen Systems liegt wenigstens ein pharmazeutischer Wirkstoff
in der Matrix aufweisenden Schicht b1) und/oder in der Klebstoffschicht
c) vor, wobei die Schicht b1) und/oder in der Klebstoffschicht c)
wenigstens eine Duftstoff-Komponente
aufweisen kann und gegebenenfalls die Matrixschicht b1) und die Klebstoffschicht
c) zu einer Schicht vereinigt sind.
Der
Duftstoff kann auch zwischen der wirkstoffhaltigen Schicht und der
Deckschicht und/oder der Klebstoffschicht c) und/oder zwischen der Schicht
c) und der ablösbaren
Schicht d) angeordnet sein.
Ebenfalls
bevorzugt ist eine Ausführungsform,
in der das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische
System als Reservoir-Pflaster ausgebildet ist. Vorzugsweise kann
diese Ausführungsform neben
dem pharmazeutischen Wirkstoff auch eine Duftstoff-Komponente in
dem Reservoir aufweisen.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
weist das transdermale, therapeutische System in der Klebstoffschicht
c) und/oder auf der Matrix-Schicht b1) und/oder auf der Klebstoffschicht
c) und/oder auf der Deckschicht a) und/oder auf der ablösbaren Schutzschicht
d) einen Duftstoff auf.
Vorzugsweise
ist die Deckschicht a) für
den pharmazeutischen Wirkstoff undurchlässig. Undurchlässig bedeutet,
dass die Deckschicht a) zumindest in dem Bereich, in dem eine wirkstoffhaltige
Matrix-Schicht b1) vorliegt, für
den Wirkstoff undurchlässig
ist. Ist die Deckschicht a) selbst nicht wirkstoffundurchlässig, so
kann vorzugsweise zwischen der wirkstoffhaltigen, Matrix-Schicht
b1) oder dem Reservoir b2) und der Deckschicht a) eine Sperrschicht vorhanden
sein.
Die
Deckschicht a) besteht vorzugsweise aus einem flexiblen, dehnbaren,
atmungsaktiven, strapazierfähigen
Material und kann gefärbt,
beispielsweise hautfarben, sein. Die Deckschicht a) weist vorzugsweise
eine solche Dicke auf, dass das transdermalen therapeutischen System
eine ausreichende Stabilität
aufweist. Vorzugsweise basiert die Deckschicht a) auf wenigstens
einem Material ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Polyester, besonders bevorzugt Polyethylenterephthalate;
Polyolefine, besonders bevorzugt Polyethylene, Polypropylene oder
Polybutylene; Polycarbonate; Polyethylenoxide; Polyurethane; Polystyrole;
Polyamide; Polyimide; Polyvinylacetate; Polyvinylchloride; Polyvinylidenchloride;
Copolymere aus Acrylnitril und/oder Butadien und/oder Styrol, besonders
bevorzugt Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer; Papier; Textilien
und deren Mischungen. Die Deckschicht a) kann auch metallisiert
oder als eine Schichtfolge aus den vorstehend genannten Materialien
und einer Metallfolie, besonders bevorzugt einer Folie aus Aluminium,
bestehen.
Die
Matrix-Schicht b1) basiert vorzugsweise auf lipophilen oder hydrophilen
Polymeren. Hydrophile matrixbildende Schichten können wasserhaltig sein, wobei
es sich in einem solchen Fall vorzugsweise um Gele handelt. Vorzugsweise
basiert die Matrix-Schicht b1) auf wenigstens einem Polymer ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Cellulose-Derivate, besonders bevorzugt Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Ethylcellulose und Celluloseether; Polyethylene; Polyvinylchloride;
Polyvinylidenchloride; Polypropylene; Polyurethane; Polycarbonate;
Polyacrylsäureester;
Polyacrylate; Polymethacrylate; Polyvinylalkohole; Polyvinylpyrrolidone; Polyethylenterephthalate;
Polytetrafluorethylene; Ethylen-Propylen-Copolymere; Ethylen-Ethylacrylat-Copolymere; Ethylen-Vinylacetat-Copolymere;
Ethylen-Vinylalkohol-Copolymere; Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymere;
Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere; Vinylpyrrolidon-Ethylen-Vinylacetat-Copolymere;
Kautschuk; synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere aus Butadien
und/oder Styrol; Silikone; Silkon-Derivate, besonders bevorzugt Siloxan-Methacrylat-Copolymere,
und deren Mischungen. Besonders bevorzugt sind Polyacrylate.
In
einer bevorzugten Ausführung
weisen die Matrix-Schicht b1) und/oder die Klebstoffschicht c) wenigstens
einen druckempfindlichen Klebstoff auf. Dieser Klebstoff ist vorzugsweise
hautverträglich
und hypoallergen. Vorzugsweise bewirkt er eine ausreichende Haftung
des transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut des Patienten
für einen
Zeitraum bis zu 8 Tagen, besonders bevorzugt bis zu 5 Tagen. Vorzugsweise
ist der druckempfindliche Klebstoff ein Klebstoff ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Polyacrylate, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyurethane,
Styrol-Isopren-Copolymere, Butadien-Styrol-Copolymere, Silikone, Kautschuke
und Harze. Als geeignete Polyacrylate seien beispielhaft Polymerisate
von Acrylaten, Methacrylaten, Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten,
die ggf. mit weiteren ungesättigten
Monomeren wie Acrylamid, Dimethylacrylamid, Diemethylaminoethylacrylat,
Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Methoxyethylacrylat,
Methoxyethylmethacrylat, Acrylnitril und/oder Vinylacetat copolymerisiert
sind.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
liegt der druckempfindliche Klebstoff in der Matrix-Schicht b1)
vor. Zur Herstellung der Matrix-Schicht b1) wird der druckempfindliche
Klebstoff vorzugsweise mit den vorstehend aufgeführten matrixbildenden Materialien
in bekannten Mengen gemischt und zur Herstellung des wirkstoffhaltigen,
Matrix-Schichtbereichs wenigstens mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und
ggf. wenigstens einem Duftstoff versetzt. Nach dem Auftrag auf die
Schutzschicht d) kann die Matrix-Schicht b1 ), wenn nötig, auch
noch vernetzt werden. Der in der Matrix-Schicht b1) vorliegende
Wirkstoff kann im flüssigen,
halbfesten oder festen, dispergierten Zustand vorliegen oder als
entsprechende Formulierung unter Hinzufügung der üblichen Hilfsstoffe als Wirkstoffformulierung
eingearbeitet sein.
Die
Matrix-Schicht b1) kann wenigstens ein Lösungsmittel ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Wasser, ggf. kurzkettige Alkohole, wie Ethanol, n-Propanol,
Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin aufweisen.
Sofern
das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische
System keine Klebstoffschicht c) aufweist, kann das transdermale,
therapeutische System auch so gestaltet sein, daß der druckempfindliche Klebstoff
nur in den Randzonen der wirkstoffhaltigen Schicht b), die vorzugsweise
keinen Wirkstoff enthalten, vorliegt.
Als übliche Hilfsstoffe
kann das erfindungsgemäße transdermale,
therapeutische System in der Matrix-Schicht b1) und/oder der Klebstoffschicht
c) und/oder im Reservoir wenigstens eine hautpermeationsfördernde
Substanz aufweisen. Diese Substanzen verstärken bzw. erleichtern den Transport
des Wirkstoffes durch die Haut und können mit diesen gemischt oder
in einer separaten Schicht vorliegen. Als hautpermeationsfördernde
Substanzen können
vorzugsweise Polyethylenglykole und Tenside verwendet werden.
Ebenfalls
bevorzugt kann das erfindungsgemäße transdermale,
therapeutische System wenigstens einen Weichmacher aufweisen. Als
Weichmacher eignen sich vorzugsweise höhere aliphatische Alkohole,
wie Dedecanol, Undecanol und Octanol, Ester von aliphatischen Carbonsäuren mit
polyethoxylierten Alkoholen, Diester von aliphatischen Dicarbonsäuren wie
Adipinsäure,
mittelkettige Triglyceride von Caprylsäure und/oder Caprinsäure, Kokosfett, mehrwertige
Alkohole wie 1,2-Propandiol,
Ester von mehrwertigen Alkoholen wie Glycerin mit Lävulinsäure oder
Caprylsäure,
aliphatische Carbonsäuren,
beispielsweise Lävulinsäure, und
veretherte mehrwertige Alkohole.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführung kann
das erfindungsgemäße transdermale,
therapeutische System Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien
enthalten. Als Antioxidantien eignen sich vorzugsweise Vitamin E,
Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Kalium-
und Natriumcitrat, und als Chelatbildner Dinatriumethylendiamintetraessigsäure.
Ebenfalls
bevorzugt kann das erfindungsgemäße transdermale,
therapeutische System Lösungsmittel
enthalten. Als Lösungsmittel
eignen sich vorzugsweise Tenside, Detergentien, N-Methyl-2-pyrrolidon,
Laurylpyrrolidon, Triethanolamin, Triacetin, Diethylenglykolmonomethylether,
Derivate von Fettsäuren
oder Fettalkoholen, beispielsweise Oleyloleat, und niedermolekulare,
mehrwertige Alkohole, beispielsweise Propylenglykol und Glycerin.
In
einer bevorzugten Ausführung
ist die klebefähige
Matrix-Schicht b1) oder die Klebstoffschicht c) vorzugsweise über den
gesamten klebefähigen Bereich
mit einer ablösbaren
Schutzschicht d) bedeckt. Die ablösbare Schutzschicht d) basiert
vorzugsweise auf wenigstens einem Material ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Polyester, Polypropylene, Polyvinylchloride,
Aluminium und Papier und weist auf der innen liegenden Seite eine
Beschichtung basierend auf Silikonen und/oder Polyethylen und/oder
Fluorsilikonen und/oder Polytetrafluorethylen auf, um leicht ablösbar zu
sein.
Sofern
der pharmazeutische Wirkstoff in einem Reservoir vorliegt, können in
dem Reservoir zusätzlich
Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem-
bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel enthalten sein. Als Stabilisatoren,
Emulgatoren und Verdickungsmittel werden die dem Fachmann bekannten
Hilfsstoffe verwendet. Bevorzugt verwendete Verdickungsmittel sind
Vaseline, Ölsäureoleylester
(Cetiol®),
Komplexemulgatorgele (Lanettewachs ASS, Lanette® N),
halbsynthetische Fette (Softisan), hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®)
und/oder Bentonit (Veegum®, Volclay®, Ben-A-Gel).
Als Gelbildner und damit ebenfalls Verdickungsmittel können Methylcellulose
(Methocel®,
Tylose® MW,
Tylose® MB),
Hydroxypropylcellulose (Klucel), Hydroxyethylcellulose (Ethoxose),
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E,
Methocel® K),
Polyacrylsäure
(Carbopol®),
Carboxyvinylpolymer, Carbomer-Copolymer, Natrium-Plyoxilat, Carboxymethylcellulose
oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der genannten Verbindungen
verwendet werden. Als Hilfsmittel können in dem Reservoir auch
hautpermeationsfördernde
Substanzen vorliegen. Das Reservoir kann ggf. auch als ein Vlies,
Gewebe oder dergleichen ausgebildet sein, das mit der Wirkstoff-Formulierung getränkt ist.
Das
Reservoir wird vorzugsweise von einer Membran umschlossen, die vorzugsweise
auf wenigstens einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Polyethylene, Polypropylene, Polyvinylacetate, Polyamide, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyethylenterephthalate
und Silikone basiert. Das Reservoir kann vorzugsweise zwischen der
Deckschicht a) und der Klebstoffschicht c) angeordnet oder in der
Klebstoffschicht c) eingebettet sein, die darin die wirkstoffhaltige
Schicht darstellt. Als Klebstoffe eignen sich die vorstehend aufgeführten druckempfindlichen
Klebstoffe. Das Reservoir enthält
wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise als Lösung, die
durch die das Reservoir umschließende Membran ungehindert diffundieren kann.
Als Lösungsmittel
sind solche Lösungsmittel geeignet,
in denen sich der Wirkstoff ausreichend löst, so dass dadurch eine Ausfällung der
Wirkstoffe vermieden wird.
In
einer ebenfalls bevorzugten Ausführung weist
die ggf. wirkstoffhaltige Klebstoffschicht c) 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugt
8 bis 12 Gew.-% wenigstens eines marmorzentrischen Wirkstoffs auf,
vorzugsweise wenn dies der Sättigungskonzentration
entspricht.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführung weist
das Reservoir 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-% wenigstens
eines pharmazeutischen Wirkstoffs auf, vorzugsweise wenn dies der
Sättigungskonzentration
entspricht.
Die
vorstehenden Gewichtsangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht
des Systems, der Schicht oder des Reservoirs, je nach Bezug.
Wie
bereits erwähnt,
kann der Duftstoff als Duftstoff-Komponente an sich oder in Mikrokapseln und/oder
Cyclodextrinen eingeschlossen in die vorstehend genannten Schichten
eingebracht werden. Der Duftstoff oder eine Mischung kann auch ggf.
mit weiteren Hilfsstoffen vermischt und ggf. mit einem vorzugsweise
leicht flüchtigen
Lösungsmittel
ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Ethanol, Isopropanol, Diethylenglykolmonethylether,
Dipropylglykol und Ethylacetat verdünnt und als Schicht aufgetragen
werden.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Deckschicht a) und/oder die Matrix-Schicht b1) und/oder
das Reservoir und/oder die Klebstoffschicht c) und/oder die Schutzschicht
d) und/oder die Verpackung, vorzugsweise auf ihrer Innenwand, 0,5 bis
40 % Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5
bis 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-%, des Duftstoffs.
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
kann auf die außen
liegende Oberfläche
der Schutzschicht d) 0,1 bis 20 g/m2, bevorzugt
0,1 bis 12 g/m2, besonders bevorzugt 0,1
bis 6 g/m2, des Duftstoffs, vorzugsweise
gelöst
und mit viskositätserhöhenden Hilfsstoffen,
vermischt aufgetragen sein. Solche Schichten können auch auf der Innenwand
der Verpackung des transdermalen Systems aufgebracht werden, ebenso
wie die mit Duftstoff versehenen Mikrokapseln bzw. Cyclodextrine,
die mit Hilfe üblicher Haftmittel,
wie Klebstoffe auf die Innenwand fixiert werden können. Solche
Mikrokapseln bzw. Cyclodextrine können auch lose in der Verpackung
vorliegen, wobei vorzugsweise die Verpackung dafür eine separate Einrichtung,
wie z. B. ein Sachet, enthält.
Vorteilhafterweise
erfordert das erfindungsgemäße transdermale
therapeutische System keine Änderung
des Schichtaufbaus eines ohne Duftstoff ausgerüsteten Systems. In jedem Fall
wird der Eigengeruch des transdermalen therapeutischen Systems für den Patienten
zumindest bei dem Auftragen, vorteilhafterweise bereits beim Öffnen der
Verpackung und während
einer Verwendung über
einen Zeitraum von wenigstens 4 Tagen, bevorzugt von wenigstens 3
Tagen, besonders bevorzugt von wenigstens 2 Tagen nicht wahrnehmbar,
so dass die Akzeptanz beim Patienten gegeben ist.
Das
erfindungsgemäße transdermale
therapeutische System liegt vorzugsweise verpackt vor. Besonders
bevorzugt liegt das erfindungsgemäße System in einer dichten,
vorzugsweise sterilen, Verpackung vor, die vorzugsweise versiegelt
ist. Daher ist es möglich,
der Gasatmosphäre
im Inneren der Verpackung so viel Duftstoff, vorzugsweise leicht flüchtigen
Duftstoff, zuzusetzen, dass beim Öffnen der Verpackung zum Auftragen
des Systems ein angenehmer Geruch entströmt.
Vorzugsweise
werden 1 bis 500 μl,
bevorzugt 5 bis 150 μl,
wenigstens eines Duftstoffs, ggf. in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen,
eingeschlossen an der Verpackungswand, oder eine entsprechende Mischung
von Duftstoffen in gasförmiger
Form oder in einer Mischung mit weiteren Hilfsstoffen, bevorzugt in
einer Mischung mit einem Lösungsmittel
ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Ethanol, Isopropanol, Diethylenglykolmonethylether,
Dipropylglykol und Ethylacetat, eingebracht.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
liegt eine Duftstoffkomponente nicht nur in der Gasatmosphäre im Inneren
der Verpackung und/oder an der Wand der Verpackung vor, sondern
das verpackte transdermale System ist zumindest auch noch nach einer
der vorstehend aufgeführten
Möglichkeiten
mit einem Duftstoff ausgerüstet.
Dabei
ist es auch möglich,
solche Kombinationen aus einem insgesamt sofort freisetzenden Duftstoff
mit Duftstoffausrüstungen
zu kombinieren, die zusätzlich
noch über
die gesamte Applikationszeit des Pflasters Duftstoff kontinuierlich
abgeben. Solche Ausrüstungen
sind dem Fachmann bekannt.
Alle
Materialien, die das erfindungsgemäße transdermale System umfasst,
insbesondere die Materialien, die mit der Haut in Berührung kommen,
sollen hautverträglich
und physiologisch unbedenklich sein.