TWI507193B

TWI507193B - 經皮輸送貼劑

Info

Publication number: TWI507193B
Application number: TW100111019A
Authority: TW
Inventors: Jeremy Cottrell; Giacinto Gaetano; Mahmoud El-Tamimy; Nicholas Kennedy; Paul David Gavin
Original assignee: Phosphagenics Ltd
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2015-11-11
Also published as: US20120201891A1; EP2552486B1; TW201201796A; CN102821791B; MX2012011355A; JP5806287B2; AU2011235597A1; RU2012141586A; NZ602572A; US20160184436A1; US20150148431A1; EP2552486A1; KR20130010473A; EP2552486A4; CA2794734A1; ZA201207074B; US8652511B2; IL222226A0; JP2013523660A; US20140155495A1

Description

經皮輸送貼劑

發明領域

本發明係有關於一適用於用以投與生物活性化合物之經皮輸送貼劑的組成物、及含該組成物或基質層的經皮輸送貼劑。

在其中一文件、法案或知識項目係經參考或論述的本專利說明書中，本參考文或論述並非承認該文件、法案或知識項目或其等之任何組合處於優先日期、公開可取得、大眾已知、一般常識之一部份；或已知與解決本專利說明書有關的任何困難之嘗試有關。

藥物輸送為投與藥學化合物使人及動物獲得療效的方法或過程。

藥物輸送技術業經研發可改良該藥學化合物之生體可用率、安全性、持續期、開始或釋放性。

當研發藥物輸送技術時，可能碰到的困難包括該藥物輸送系統與藥學化合物的相容性、合適且有效持續期之維持、副作用的潛在性、及病患方便性與順應性的符合性。因此，許多藥物輸送技術未達到所欲改善及需求。

因此，仍有需要能有效輸送藥物及其它生物有效化合物之可供選擇的輸送系統。

因此，本發明之第一方面係提供一適用於用以投與生物活性化合物之經皮輸送貼劑的組成物，該組成物包含生育酚之磷酸化合物及一聚合物載劑。

該維生物可以是在一經皮輸送貼劑內的基質層。

本發明亦提供該組成物或基質層在一用於投與生物活性化合物之經皮輸送貼劑內的用途。

業經非可預期地發現可使用一經皮輸送貼劑有效地投與生物活性化合物。

本發明之第二方面係提供一用於投與生物活性化合物之含該組成物或基質層的經皮輸送貼劑。該組成物或基質層可以是一固體或半固體層。該經皮輸送貼劑可包含另外層。

本發明之第三方面係提供一用於製備用以投與生物活性化合物之經皮輸送貼劑的方法，其包括以下步驟：

(i)合併一聚合物載劑與可視需要選用的惰性載劑組份以及一合適的溶劑；

(ii)合併(i)及一含生物活性化合物、及生育酚的磷酸化合物之分散液；

(iii)攪拌(ii)，直到獲得完全均質化作用；

(iv)將(iii)之組成物放在合適的模具內或在一表面上澆鑄該(iii)組成物；

(v)加熱乾燥該組成物。

詳細說明

本發明係有關於一適用於用以投與生物活性化合物之經皮輸送貼劑的組成物，該組成物包含一生育酚之磷酸化合物及一聚合物載劑。該組成物或基質層可形成一經皮輸送基質貼劑的一部份。業經非可預期地發現一含本組成物或基質層之經皮輸送貼劑可有效投與生物活性化合物。

生育酚之磷酸化合物

該組成物或基質層包含一生育酚之磷酸化合物。

維生素E係以8種不同形式存在，亦即4種生育酚(tocopherol)及4種生育三烯酚(tocotrienol)。其等全部可表示一色滿(chroman)環的特徵，該色滿環具有一可提供一氫原子以減少游離基的羥基及一可滲入生物膜內之疏水側鏈。此等維生素E之衍生物可被分類為“羥基色滿”。生育酚及生育三烯酚皆以α、β、γ及δ形式出現，其等係藉該色滿環上之甲基數及位置而決定。該等生育三烯酚與類似的生育酚之不同處在於該疏水側鏈內存在3個雙鍵。維生素E之不同形式係藉式(1)而表示：

在本發明內，可使用呈這4種形式中之任一種的生育酚。較佳為α生育酚。

該名詞“磷酸化合物”係指磷酸化生育酚，其中之一共價鍵係在該生育酚化合物之一氧原子(典型上得自羥基)與一磷酸根基團(PO₄ )之該磷原子間形成。

該磷酸酯化合物可以是磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯、焦磷酸單酯、焦磷酸二酯或其等之鹽或衍生物、或其等之組合。該等二-及三-酯可包含相同生育酚形式或不同生育酚形式。

該“鹽”包括金屬鹽，諸如鹼或鹼土金屬鹽，例如鈉、鎂、鉀及鈣鹽。較佳為鈉鹽及鉀鹽。

該“衍生物”包括其中一或多個磷酸根質子經一取代基取代的磷酸化合物。衍生物之某些非限制性實例包括其中一磷酸根質子經一胺基烷基取代之磷脂醯衍生物、其中一磷酸根質子經一糖(諸如葡萄糖)取代之糖衍生物。

該名詞“胺基烷基”係指含一胺基(-NH₂ )及一烷基之基團。該名詞“烷基”係指具有1至8個碳原子之直鏈、分支鏈或環烴基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、己基、環己基、庚基、及辛基。最佳為磷脂醯膽鹼衍生物。

生育酚之磷酸化合物可選自以下所組成之群組：單-(生育酚)磷酸酯、單-(生育酚)磷酸單鈉鹽、單-(生育酚)磷酸二鈉、單-(生育酚)磷酸單鉀鹽、單-(生育酚)磷酸二鉀鹽、二-(生育酚)磷酸酯、二(生育酚)磷酸單鈉鹽、二-(生育酚)磷酸單鈉鹽或其等之組合。這些磷酸化合物可衍生自α、β、γ或δ生育酚或其等之組合。

當一單-磷酸酯及一二-磷酸酯(亦即單-(生育酚)磷酸酯及二-(生育酚)磷酸酯)之組合(在文中之某些實例中其可稱為生育酚磷酸酯混合物或簡稱為“TPM”)存在時，其比率(%w/w)較佳為至少2：1、更佳在約4：1至約1：4之範圍內、最佳在約6：4至約8：2之範圍內。該比率可以是約2：1、約6：4、或約8：2。

以該組成物或基質層之總濃度計，該組成物或基質層之生育酚磷酸化合物的含量在以下範圍內：約0.01%w/w至約10%w/w、或約0.1%w/w至約5%w/w、約0.1%w/w至約3%w/w、約0.1%w/w至約2%w/w、約0.1%w/w至約1%w/w、或約0.1%w/w至約0.5%w/w。在某些實施例中，以該組成物或基質層之總濃度計，該生育酚之磷酸化合物係以在約0.5%w/w至約1.5%w/w範圍內之數量或以約0.1%w/w之數量存在。

聚合物載劑

該組成物或基質層亦包含一聚合物載劑。

該聚合物載劑可包含天然及合成聚合物、共聚物或三元共聚物。

天然聚合物包括橡膠、彈性體、多醣類(諸如纖維素)、天然樹脂(諸如蟲膠及琥珀)。

合成聚合物包括，例如丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸烷酯、聚醯胺、聚酯、聚碳酸酯、聚醯亞胺、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚丙烯腈、聚丁二烯、聚(對苯二甲酸丁二酯)、聚(醚碸)、聚(醚)酮、聚乙烯、聚(乙二醇)、聚(對苯二甲酸乙二酯)、聚丙烯、聚四氟乙烯、苯乙烯-丙烯腈樹脂、聚(對苯二甲酸三甲酯)、聚胺甲酸酯、聚乙烯丁縮醛、聚氯乙烯、聚雙氟亞乙烯、帕吡酮(povidone)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚氯丁二烯、氟彈性體、經氯磺化之橡膠、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、聚烯烴彈性體、聚丙烯醯胺、氯化聚乙烯、聚醚碸、尼龍(nylon)、液晶聚合物、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚苯基碸、聚酞醯胺基聚乙烯醇衍生物、聚乙二醇、乙烯乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、纖維素衍生物(諸如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、糖衍生物(樹膠)(其包括山梨糖醇及甘露醇之衍生物)、聚矽氧油及聚矽油衍生物、聚矽氧烷(其包括胺抗性聚矽氧烷)、及矽氧烷。

適用於本發明該組成物或基質層之較佳聚合物載劑包括丙烯酸酯、帕吡酮及矽氧烷。更特佳聚合物載劑包括聚乙烯吡咯啶酮(例如PVP K90,MW 360,000Da)、聚矽氧烷、聚丙烯酸烷酯(例如DuroTak)及聚甲基丙烯酸甲酯(例如Eudragit E100)。在一實施例中，該聚合物載劑為聚乙烯吡咯啶酮。在一供替代的實施例中，該聚合物載劑為聚甲基丙烯酸甲酯。

用於該組成物或基質層之聚合物載劑可具有足以使該經皮輸送貼劑附著皮膚的黏性。例如胺抗性聚矽氧烷及其等之組合可用於該組成物或基質層中。最適合使用具中度黏性之聚矽氧烷及具高黏性之聚矽氧烷的組合。可自線型雙官能性及分支鏈多官能性寡聚物合成該等聚矽氧烷。業經發現這兩類型之寡聚物的比率可決定該等聚合物之物理性質。較多的多官能性寡聚物可得到具有較高內聚力及減少的黏性之更多交聯性聚合物，較少的多官能性寡聚物可得到較高的黏性及減少的內聚力。高黏性多官能性寡聚物之黏性足以使該經皮輸送貼劑附著皮膚之表面。另一方面，中黏性多官能性寡聚物可全然不具黏性，但是可藉使該組成物或基質層內所包含之其它組份得到軟化效用而變得有用。為了增加該組成物或基質層之黏著能力，可添加聚矽氧油(例如二甲基聚矽酮)。

以該組成物或基質層之總重計，該組成物或基質層可包含一以下數量之聚合物載劑：自約20%w/w高至約99%w/w、自約85%w/w高至約98%w/w、自約20%w/w高至約95%w/w、自約30%w/w高至約95%w/w、自約30%w/w高至約80%w/w或自約55%w/w高至約65%w/w。在某些實施例中，以該組成物或基質層之總重計，該組成物或基質層可含有一以下數量之聚合物載劑：自約85%w/w高至約95%w/w、自約85%w/w高至約98%w/w或自約90%w/w高至約95%w/w。

該聚合物載劑亦可包含惰性載劑組份，諸如可以使該聚合物載劑獲得合適軟度、可撓性及“黏性”之抗黏劑、賦黏劑、及增塑劑以使該組成物或基質層可附著皮膚表面且因此可提供一致輸送性。

就具天然“黏性”且可能需要抗黏性以具有合適稠度之聚合物而言，本身係為不具黏性(亦即一旦乾燥時，保留溶劑之能力低)之固體且可以與該聚合物載劑充份混合(亦即一旦乾燥時不會晶化)的抗黏劑會適合。其選擇可根據聚合物類型。許多表面活化劑適於作為聚合物載劑的抗黏劑。抗黏劑之一更具體實例為琥珀酸。在具體實施例中，以該組成物或基質層之總重計，該抗黏劑可以以小於1%w/w、至高約1%w/w或至高約5%w/w之數量存在。

為了增強該組成物或基質層對皮膚表面之附著能力，其可選擇性含有賦黏劑(或增黏劑)。可藉合併不同硬度(玻璃溫度或T_g )之黏著性而控制黏性。典型上，賦黏劑為不可溶於水中且由部份或全部含有(甲基)丙烯酸烷酯之單體所組成的聚合物。此等聚合物類型包括，但不限於：丙烯酸、N-丁基-甲基丙烯酸共聚物(Primal N580NF，由Japan Acrylic Chemical Company,Ltd.出售)、丙烯酸甲基、丙烯酸2-乙基己基共聚物(Nikasol TS-6520，由Nippon Carbide Industries Company,Ltd出售)、聚丙烯酸(Jurymer AC-IOLPH，由Nihon Junyaku Company,Ltd出售)、甲基丙烯酸共聚物L(Plastoid L50，由Rohm Pharma GmbH出售)、及胺基甲基丙烯酸烷酯共聚物E(Plastoid E35L,Plastoid E35M,Plastoid E35H，全部皆由Rohm Pharma GmbH出售)。其它非限制性實例包括松香酯、氫化松香、二丙二醇二苯甲酸酯、及/或混合烴、及丙烯酸共聚物(例如得自Air Products之Flexbond 150黏著劑)。

增塑劑為可增加彼等所添加之材料的塑性或流動性之添加物。增塑劑可用於本發明以軟化該最終產物、增加其可撓性並使其具低脆性。合適的增塑劑包括酞酸酯、具有合適鏈長之直鏈或分支鏈脂肪醇的聚羧酸酯、乙醯化單甘油酯、檸檬酸烷酯、檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸乙醯基三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、檸檬酸乙醯基三丁酯(ATBC)、檸檬酸三辛酯(TOC)、檸檬酸乙醯基三辛酯(ATOC)、檸檬酸三己酯(THC)、檸檬酸乙醯基三己酯(ATHC)、檸檬酸丁醯基三己酯(BTHC、鄰-丁醯基檸檬酸三己酯)、檸檬酸三甲酯(TMC)、月桂基甲酯、月桂酸、乳酸月桂酯、月桂醇、烷基磺酸苯酯、二乙二醇單乙醚、雙(2-乙基己基)酞酸酯(DEHP)、酞酸二異辛酯(DIOP)、雙(正-丁基)酞酸酯(DnBP、DBP)、酞酸二異丁酯(DIBP)、雙(2-乙基己基)己二酸酯(DEHA)、己二酸二甲酯(DMAD)、己二酸單甲酯(MMAD)、己二酸二辛酯(DOA)、油酸乙酯、山梨糖醇酐單油酸酯、甘油單油酸酯、癸二酸二丁酯(DBS)、順丁烯二酸二丁酯(DBM)、順丁烯二酸二異丁酯(DIBM)、苯甲酸酯、環氧化植物油、三(胺丁三醇(tromethamine)、N-乙基甲苯磺醯胺(o/p ETSA)、N-(2-羥丙基)苯磺醯胺(HP BSA)、N-(正-丁基)苯磺醯胺(BBSA-NBBS)、磷酸三甲苯酚酯(TCP)、磷酸三丁酯(TBP)、三乙二醇二己酸酯(3G6,3GH)、四乙二醇二庚酸酯(4G7)、1,3-丁二醇、二丙二醇、PEG400、Span 80、及聚乙烯吡咯啶酮。癸二酸二丁酯(DBS)、山梨糖醇酐單油酸酯、月桂酸甲酯及月桂酸為較佳增塑劑。

以該組成物或基質層之總重計，惰性載劑組份可以以自0.001%w/w高至約50%w/w、至高約40%w/w、至高約30%w/w的數量存在於該組成物基質層內。在一實施例中，以該組成物或基質層的總重計，該組成物或基質層之抗黏劑(諸如琥珀酸)及增塑劑(諸如癸二酸二丁酯)的總含量為約35%w/w。

該組成物或基質層內之聚合物載劑及可視需要選用的惰性載劑組份之存在量可取決於欲投與之特定生物活性化合物。然而，一般而言，以該組成物或基質層的總重計，該組成物或基質層可含有以下數量之這些組份：自約50%w/w高至約99%w/w、自約80%w/w高至約98%w/w、自約90%w/w高至約98%w/w。在一實施例中，以該組成物或基質層的總重計，該組成物或基質層包含約95%w/w之數量的這些組份。

應該注意在文中某些情況下，該名詞“聚合物載劑”可被共同使用以指該聚合物載劑及該等惰性載劑組份。

該組成物或基質層亦可選擇性進一步包含一或多種賦形劑(上述惰性載劑組份除外)。

熟悉本項技藝者可知何種賦形劑適於包含在本發明之組成物或基質層內。一些實例包括，但不限於：溶劑、增稠劑或膠化劑、防腐劑、表面活化劑、安定劑、緩衝劑、軟化劑、色料、芳香劑、及外觀修飾劑。可知業經法規主管機構許可用於藥學產物之任何賦形劑皆可用於本發明之組成物或基質層。亦可由熟悉本項技藝者正確判斷欲用於本發明之組成物或基質層中之一特定賦形劑或賦形劑群的數量。

生物活性化合物

該組成物或基質層可形成一經皮輸送基質貼劑的一部份。業經非可預期地發現一含本組成物或基質層之經皮輸送貼劑可有效投與生物活性化合物。

該名詞“生物活性化合物”係指就醫學、治療、化粧及獸醫學之目的而言，對人類或動物具有生物效用的任何化學物質，且其涵蓋包括藥物、藥粧品、營養補充品、及營養劑。可知生物活性化合物中之一部份可以以這些種類中之不止一者分類。

可使用本發明該經皮輸送貼劑輸送廣範圍的生物活性化合物。實例包括，但不限於心血管藥物，尤其抗高血壓藥劑(例如鈣通道阻斷劑或鈣拮抗劑)及抗心律不整藥劑；充血性心衰竭藥物；影響肌力藥劑；血管擴張藥；ACE抑制劑；利尿藥；碳酸酐酶抑制劑；強心配醣體；磷酸二酯酶抑制劑；α-阻斷劑；β-阻斷劑；鈉通道阻斷劑；鉀通道阻斷劑；β-腎上腺素能性促效劑；血小板抑制劑；血管緊縮素II拮抗劑；抗凝血劑；溶血栓劑；用於出血法的治療劑；用於貧血的治療劑；凝血酵素抑制劑；殺寄生物藥劑；抗細菌劑；胰島素；人類生長激素及胜肽；疫苗；消炎劑，尤其非類固醇消災劑(NSAID)、更詳細地，COX-2抑制劑；類固醇性消炎劑；預防性消炎劑；抗青光眼藥劑；肥胖細胞安定劑；散瞳藥；影響呼吸系統之藥劑；過敏性鼻炎藥劑；α-腎上腺能性促效劑；腎上腺皮質類固醇；慢性阻塞性肺病藥劑；黃嘌呤-氧化酶抑制劑；抗關節炎藥劑；痛風治療劑；內泌素及內泌素拮抗劑；抗結核菌藥劑；抗真菌劑；殺原蟲藥劑；除蠕蟲藥劑；抗病毒劑，尤其用於呼吸、疱疹、巨細胞病毒、人類免疫缺乏病毒及肝炎感染之抗病毒藥劑；用於白血病及卡波西氏肉瘤(kaposi’s sarcoma)之治療劑，疼痛管理藥劑，尤其鴉片樣物質、麻醉劑及止痛藥；精神安定劑；擬交感神經作用藥劑；腎上腺素能性促效劑；影響神經介質攝入或釋放的藥物；抗膽鹼能藥劑；抗痔治療劑；可防止或處理輻射或化療作用的藥劑；脂質生成藥；減脂治療劑；抗肥胖胜肽；抗肥胖藥劑，諸如脂酶抑制劑；擬交感神經作用劑；用於胃潰瘍及炎症之治療劑，諸如質子泵抑制劑；前列腺素；VEGF抑制劑；抗高脂血藥劑，尤其司他汀(statin)；影響中樞神經系(CNS)之藥物，諸如抗精神病藥劑、抗癲癎藥劑及抗癲癎發作藥劑(抗痙攣劑)、影響心理活動的藥劑、興奮劑、抗焦慮藥物及催眠藥物、抗抑鬱藥物；抗帕金森氏症藥劑；激素及其碎片，諸如性激素；生長激素拮抗劑；親生殖腺素釋放激素及其類似物；類固醇激素及其等之拮抗劑；選擇性雌激素調節劑；生長因子；抗糖尿病藥劑，諸如胰島素、胰島素碎片、胰島素類似物、似升血糖素胜肽及低血糖症藥劑；H1、H2、H3及H4抗組織胺；胜肽、蛋白質、多胜肽、核酸及寡核苷酸藥劑；天然蛋白質、多胜肽、寡核苷酸及核酸之碎片及變體以及此等類似化合物；用以治療偏頭痛之藥劑；氣喘藥劑；膽鹼激素性拮抗劑；腎上腺促糖皮質激素；雄激素；抗雄激素；腎上腺皮質激素生物合成的抑制劑；骨稀鬆症治療劑，諸如二膦酸酯；抗甲狀腺藥劑；防曬劑，陽光防護劑及濾光劑；細胞素促效劑；細胞素拮抗劑；抗癌藥；抗阿滋海默(antialzheimer)藥；HMGCoA還原酶抑制劑；纖維酸酯(fibrate)；膽固醇吸收抑制劑；HDL膽固醇增高劑；三酸甘油酯減少劑；抗老化或抗皺劑；用於產生激素之先質分子；蛋白質，諸如膠原及彈性蛋白；抗細菌劑；抗粉刺藥劑；抗氧化劑；頭髮治療劑及皮膚美白劑；陽曬劑、陽光防護劑及濾光劑；人類脂蛋白本體變體；用於產生激素之先質分子；蛋白質及其胜肽；胺基酸；植物萃取物，諸如葡萄籽萃取物；DHEA；異黃素；營養劑，其包括維生素、植物固醇及環烯醚萜苷(iridoid glycoside)、倍外萜內酯、萜烯、酚系苷、三萜烯、對苯二酚衍生物、苯基烷酮；抗氧化劑，諸如視黃醇及其它類視黃醇，其包括視黃酸及輔酶Q10；ω-3-脂肪酸；葡萄糖胺；核酸、寡核苷酸、反義藥劑；酶；細胞素；細胞素類似物；細胞素促效劑；細胞素拮抗劑；免疫球蛋白；抗體；抗體藥劑；基因治療劑；脂蛋白；紅細胞蛋白質；疫苗；用於治療或預防人類及動物疾病(諸如過敏/氣喘、關節炎、癌、糖尿病、生長損傷、心血管疾病、炎症、免疫病症、禿頭、疼痛、眼科疾病、癲癎、婦科病症、CNS疾病、病毒感染、細菌感染、寄生物感染、GI疾病、肥胖症、及血液疾病)的小分子及大分子治療劑。合適的生物活性化合物之一些具體非限制性實例包括：

麻醉劑：

其包括胺基-酯及胺基-醯胺麻醉劑，諸如苯佐卡因(benzocaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、古柯鹼(cocaine)、利血平(reserpine)、胍乙啶(guanethidine)、環聚二甲基矽氧烷(cyclomethycaine)、二甲卡因(dimethocaine)/拉羅卡因(larocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、普魯卡因(procaine)/奴佛卡因(novocaine)、丙對卡因(proparacaine)、丁卡因(tetracaine)/阿美索卡因(amethocaine)；阿替卡因(articaine)、布比卡因(bupivacaine)、阿替卡因(articaine)、辛可卡因(cinchocaine)/地布卡因(dibucaine)、依替卡因(etidocaine)、左旋普寧卡因(levobupivacaine)、利度卡因(lidocaine)/利諾卡因(lignocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、皮珀羅卡因(piperocaine)、丙胺卡因(prilocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、美索卡因(trimecaine)、異丙酚(propofol)、鹵化乙烷(halothane)、安氟醚巴比妥鹽(enflurane barbiturate)、苯并二氮呯(benzodiazepines)、新斯狄明(neostigmine)及K他命(ketamine)。

烷化劑：

其包括雙氯乙基亞硝尿素(carmustine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、鏈脲菌素(streptozotocin)及二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)。

鉀通道阻斷劑：

其包括氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯維地平(clevidipine)、氯硝地平(cronidipine)、達羅地平(darodipine)、右尼古地平(dexniguldipine)、依福地平(efonidipine)、依那地平(elnadipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、氟地平(flordipine)、呋尼地平(furnidipine)、伊加地平(iganidipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、來米地平(lemildipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、美索地平(mesuldipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼魯地平(niludipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、奧拉地平(olradipine)、奧索地平(oxodipine)、帕洛地平(palonidipine)、普拉地平(pranidipine)、沙更地平(sagandipine)、索尼地平(sornidipine)、替魯地平(teludipine)、替恩地平(tiamdipine)、川波地平(trombodipine)、挖坦尼地平(watanidipine)、維拉帕米(verapamil)、戈洛帕米(gallopamil)、苯并硫氮呯(benzothiazepine)、地爾硫卓(diltiazem)、米貝拉地爾(mibefradil)、普地爾(bepridil)、氟斯必靈(fluspirilene)及芬地林(fendiline)。

抗心律不整及抗絞痛藥劑：

其包括胺碘酮(amiodarone)、丙吡胺(disopyramide)、乙酸氟卡尼定(flecainide acetate)、硫酸奎寧定(quinidine sulphate)、硝基甘油、雷諾(ranolazine)、胺碘酮、異山梨醇(isosorbide)及阿替普酶(alteplase)。

抗細菌、抗生物及抗粉刺藥劑：

其包括羥氨苄青黴素(amoxicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、阿齊黴素(azithromycin)、苯明青黴素(benethamine penicillin)、博萊黴素(bleomycin)、過氧化二苯甲醯、西諾沙辛(cinoxacin)、氯黴素(chloramphenicol)、道諾黴素(daunorubicin)、普卡黴素(plicamycin)、氟喹諾酮(fluoroquinolones)、賽普洛(ciprofloxacin)、開羅理黴素(clarithromycin)、克林達黴素(clindamycin)、氯潔黴素(clindesse)、氯苯吩(clofazimine)、葡萄糖酸氯己定(chlorohexidine gluconate)、氯西林(cloxacillin)、去甲氯四環素(demeclocycline)、脫氧土黴素(doxycycline)、紅黴素(erythromycin)、乙硫異菸胺(ethionamide)、亞胺培南(imipenem)、吲美辛(indomethacin)、利莫環素(lymocycline)、米諾四環素(minocycline)、奈啶酸(nalidixic acid)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、青黴素(penicillin)、利福平(rifampicin)、史黴素(spiramycin)、乙醯磺胺鈉(sodium sulfacetamide)、磺胺苯甲醯胺、週效磺胺(sulphadoxine)、磺胺甲基嘧啶(sulphamerazine)、乙醯磺胺(sulphacetamide)、磺胺嘧啶(sulphadiazine)、磺胺異唑(sulphafurazole)、磺胺甲異唑(sulphamethoxazole)、磺胺吡啶(sulphapyridine)、四環素(tetracycline)、頭孢菌列辛(cephalexin)、頭孢地尼(cefdinir)、三氯生(triclosan)、氧氟沙星(ofloxacin)、萬可黴素(vancocin)、優降糖(glyburide)、莫匹羅星(mupirocin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、諾氟沙星(norfloxacin)、異煙肼(isoniazid)、蛇麻酮(lupulone)、D-青黴素胺、左旋氟沙星(levofloxacin)、加替沙星(gatifoxacin)、及三甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)。

抗癌劑：

其包括小紅莓(doxorubicin)、6-硫鳥糞嘌呤(6-thioguanine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、喜樹鹼(camptothecin)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、溫諾平(navelbine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytarabine)、氟尿苷(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替尼泊甙(teniposide)、長香花鹼(vinblastine)、長香新鹼(vincristine)、順鉑(cisplatin)、秋水仙素(colchicines)、卡鉑(carboplatin)、普魯苄肼(procarbazine)及鬼臼乙叉甙(etopside)。

抗抑鬱劑、抗精神病藥劑及抗焦慮藥劑：

其包括贊安諾(alprazolam)、阿莫沙平(amoxapine)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、氯硝西泮(clorazipine)、氯巴占(clobazam)、氯噻西泮(clotiazepam)、二氮平(diazepam)、樂耐平(lorazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、美達西泮(medazepam)、硝西泮(nitrazepam)、安立平(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)、低落美錠(maprotiline)、米胺色林(mianserin)、去甲替林(nortriptyline)、利螺環酮(risperidone)、舍曲林(sertraline)、惠中錠(trazodone)、貝羅佩道(baloperidol)、順丁烯二酸三甲丙咪(trimipramine maleate)、氟西汀(fluoxetine)、奧丁亞龍(ondansetron)、咪噠唑侖(midazolam)、氯丙(chlorpromazine)、易寧優錠(haloperidol)、三唑侖(triazolam)、氯扎平(clozapine)、三氟丙(fluopromazine)、癸酸氟非那(fluphenazine decanoate)、氟阿尼酮(fluanisone)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫來(pimozide)、甲哌氯丙(prochlorperazine)、舒必利(sulpiride)、甲硫達(thioridazine)、帕羅西汀(paroxitine)、西酞普蘭(citalopram)、耐煙盼(bupropion)、苯乙基肼(phenelzine)、奧氮平(olanzapine)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)及速悅(venlafaxine)。

三環藥劑：

其包括硫唑嘌呤(azothiopine)、阿米替林(amitriptyline)、法莫替丁(famotidine)、普魯米(promethazine)、佩羅丁(paroxatine)、除癲達(oxcarbazapine)及米氮平(mertazapine)。

抗糠尿病藥劑：

其包括乙醯苯磺醯環己尿素(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、固利康啶(glibenclaraide)、格列齊特(gliclazide)、滅糖尿(glipizide)、二甲雙胍(metformin)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、優降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)。

抗癲癇藥劑：

其包括貝克拉胺(beclamide)、卡馬西平(carbamazepine)、加巴噴丁(gapapentin)、噻加賓(tiagabine)、氨己烯酸(vigabatrin)、妥泰(topiramate)、氯硝西泮(clonazepam)、乙苯妥英(ethotoin)、甲妥英(methoin)、甲琥胺(methsuximide)、甲基苯巴比酮(methylphenobarbitone)、奧卡西平(oxcarbazepine)、對甲雙酮(paramethadione)、乙醯脲苯(phenacemide)、苯巴比酮(phenobarbitone)、苯妥英(phenyloin)、苯琥胺(phensuximide)、撲癇酮(primidone)、硫斯安(sulthiamine)、雙苯丙脲鈉(phenytoin sodium)、硝基呋喃妥英單水合物(nitrofurantoin monohydrate)、加巴噴丁(gabapentin)、樂命達(lamotrigine)、唑尼沙胺(zonisamide)、乙琥胺(ethosuximide)及丙戊酸(valproic acid)。

安眠藥/鎮定劑及肌肉鬆弛劑：

其包括酒石酸唑吡呾(zolpidem tartrate)、戊巴比妥(amylobarbitone)、巴比妥(barbitone)、丁巴比妥(butobarbitone)、戊巴比妥(pentobarbitone)、伯替唑它(brotizolam)、卡溴脲(carbromal)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯甲噻唑(chlormethiazole)、炔己蟻胺(ethinamate)、氨甲丙二酯(meprobamate)、白板(methaqualome)、環苯扎侖(cyclobenzaprene)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、替扎尼定(tizanidine)、氯苯氨丁酸(baclofen)、在他比妥(butalbital)、佐匹克隆(zopiclone)、阿曲庫銨(atracurium)、筒箭毒鹼(tubocurarine)及苯叵比妥(Phenobarbital)。

抗真菌劑、抗原蟲劑及抗寄生物劑：

其包括兩性黴素(amphotericin)、硝酸布康唑(butoconazole nitrate)、克黴唑(clotrimazole)、硝酸益康唑(econazole nitrate)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黃黴素(griseofulvin)、伊曲康唑(itraconazole)、酮基康唑(ketoconazole)、米康唑(miconazole)、納他黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、硝酸沙康唑(sulconazole nitrate)、特康唑(terconazole)、替康唑(tioconazole)及十一烯酸；苄硝唑(benznidazole)、克清諾(clioquinol)、滴克奎諾(decoquinate)、二碘羥基喹啉、糠酯醯胺(diloxanide furoate)、二硝托胺(dinitolmide)、呋喃唑酮(furzolidone)、甲硝噠唑(metronidazole)、尼莫唑(nimorazole)、硝基糠腙(nitrofurazone)、奧硝唑(ornidazole)、特比那芬(terbinafine)、氯三苯甲咪唑(clotrimazole)、氯奎因(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、依拖康唑(itraconazole)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、吡喹酮(praziquantel)、奎納克林(quinacrine)、甲苯噠唑(mebendazole)及替尼噠唑(tinidazol)。

抗高血壓藥劑及心臟病治療劑：

其包括博脈舒(candesartan)、肼苯噠肼(hydralazine)、氯壓定(clonidine)、三氨苯蝶啶(triamterene)、非洛地平(felodipine)、吉非貝齊(gemfibrozil)、弗尼利脂寧(fenofibrate)、尼飛地卡(nifedical)、哌唑(prazosin)、梅坎米胺(mecamylamine)、可迅(doxazosin)、多巴酚丁胺(dobutamine)及西雷替(cilexetil)。

抗偏頭痛藥劑：

其包括甲磺酸二氫麥角胺(dihydroergotamine mesylate)、酒石酸麥角胺、順丁烯二酸羥甲丙基甲基麥角醯胺(methysergide maleate)、順丁烯二酸苯噻啶(pizotifen maleate)及琥珀酸舒馬曲坦(sumatriptan succinate)。

抗毒蕈鹼藥劑：

其包括阿托品(atropine,)、苯海索(benzhexol)、雙環哌丙醇(biperiden)、愛索普巴(ethopropazine)、莨菪鹼(hyoscyamine)、溴化甲呱佐酯(mepenzolate bromide)、氧化生物素(oxybutynin)、羥苯環嘧(oxyphencylcimin)及托平卡胺(tropicamide)。

抗贅生劑(或免疫抑制劑)：

其包括胺麩精(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、白消安(busulphan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環孢黴素(cyclosporin)、達卡巴仁(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、鬼臼乙叉甙、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、滅殺除癌錠(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、雙氯苯二氯乙烷(mitotane)、雙羥蒽醌(mitozantrone)、普魯苄肼(procarbazine)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、睪內酯(testolactone)、他克莫司(tacrolimus)、巰基嘌呤及西羅莫司(sirolimus)。

抗帕金森氏症藥劑：

其包括甲磺酸溴克利特丁(bromocriptine mesylate)、左旋多巴(levodopa)、托卡朋(tolcapone)、羅匹尼羅(ropinirole)、溴克利特丁(bromocriptine)、低血糖症藥劑，諸如磺醯脲、雙胍、α-糖苷酶抑制劑、噻唑啶二酮、過乳降(cabergo1ine)、卡比多巴(carbidopa)及順丁烯二酸麥角乙脲(lysuride maleate)。

抗甲狀腺藥劑：

其包括卡比馬唑(carbimazole)及丙基硫尿嘧啶。

抗病毒劑：

其包括金剛烷胺(amantadine)、雷替諾威(retinovir)、西多福威(cidofovir)、艾賽可威(acyclovir)、洛昔洛威(famciclovir)、利巴威靈(ribavirin)、安普那威(amprenavir)、茚地那威(indinavirm)、金剛乙胺(rimantadine)及依法威(efavirenz)、噴昔可威(penciclovir)、根西可威(ganciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿巴卡威(abacavir)、阿德福威(adefovir)、阿普侖威(apmrenavir)、地拉威啶(delavirdine)、雙脫氧胞苷(didanosine)、史泰富定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、疊氮胸苷(zidovudine)、恩夫韋地(enfuvirtide)及干擾素。

心收縮力影響劑：

其包括氨聯吡啶酮(amrinone)、甲腈吡酮(milrinone)、毛地黃毒苷(digitoxin)、毛地黃素(digoxin)、依諾昔酮(enoximone)、毛地黃苷C(lanatoside C)、及甲基毛地黃素(medigoxin)。

低脂血及高脂血藥劑：

其包括弗尼利脂寧(fenofibrate)、氯苯丁酯(clofibrate)、普羅布考(probucol)、依折麥布(ezetimibe)及托催普(torcetrapib)。

消炎藥：

其包括美洛昔康(meoxicam)、曲安西龍(triamcinolone)、咽達永樂(cromolyn)、奈多羅米(nedocromil)、羥基氯喹、孟魯司特(montelukast)、齊留通(zileuton)、札魯司特(zafirlukast)及美洛昔康(meloxicam)。

抗組織胺藥劑：

其包括菲索芬那定(fexofenadine,)、氯醛水合物(chloral hydrate)、羥(hydroxyzine)、異丙(promethazine)、西替利(cetirazine)、治潰淨(cimetidine)、賽克利(clyclizine)、美克利靜(meclizine)、達姆明(dimenhydrinate)、氯雷他定(loratadine)、尼扎替定(nizatadine)及異丙。

抗潰瘍藥劑：

其包括奧美拉唑(omeprazole)、南索拉唑(lansoprazole)、保衛康(pantoprazole)及耐胃膜衣錠(ranitidine)。

利尿劑：

其包括氫氯噻(hydrochlorothiazide)、氨氯吡脒(amiloride)、乙醯唑胺(acetazolamide)、速尿靈(furosemide)及妥速適(torsemide)。

鴉片樣物質：

其包括本身為包含在鴉片罌粟之樹脂內之生物鹼的天然鴉片製劑，諸如嗎啡(morphine)、可待因(codeine)及蒂巴因(thebaine)；得自天然鴉片製劑之半合成鴉片樣物質，諸如二氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫可待因酮(hydrocodone)、羥氫可待因酮(oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、脫氧嗎啡(desomorphine)、二乙醯基嗎啡(海洛因(heroin)、菸鹼醯嗎啡(nicomorphine)、二丙醯基嗎啡、苄基嗎啡及乙基嗎啡；完全合成的鴉片樣物質，諸如吩坦尼(fentanyl)、配西汀(pethidine)、美沙冬(methadone)、特拉嗎竇(tramadol)及右旋普帕西芬(dextropropoxyphene)；及在人體內自然產生的內源性鴉片樣胜肽，諸如腦內啡(endorphin)、腦啡肽(enkephalin)、強啡肽(dynorphin)及內嗎啡肽(endomorphin)；鴉片樣止痛藥，其包括鴉片樣受體促效劑、鴉片樣受體局部促效劑、鴉片樣拮抗劑或鴉片樣受體混合型促效劑-拮抗劑；鴉片樣受體促效劑，其包括嗎啡、儲型嗎啡(depomorphine)、愛托啡因(etorphine)、海洛因、二氫嗎啡酮、羥二氫嗎啡酮、左旋嗎汎(levorphanol)、美沙冬、左旋美沙酮(levomethadyl)、美拍利定(meperidine)、吩坦尼、蘇吩坦尼(sulfentanyl)、阿華吩坦尼(alfentanil)、可待因、二氫可待因酮、羥氫可待因酮、及上述之混合物；鴉片樣受體拮抗劑，其包括烯丙羥嗎啡酮(naloxone)及環丙甲羥二羥嗎啡酮(naltrexone)；具有混合型鴉片樣促效劑/拮抗劑活性或僅顯示部份促效劑活性之鴉片樣受體混合型促效劑-拮抗劑，其包括丁丙諾非(buprenorphine)、納布啡(nalbuphine)、布托啡諾(butorphanol)、潘地唑新(pentazocine)、及此等化合物之混合物；顯示部份促效劑活性之鴉片樣物質，其包括乙基酮基環唑辛(ethylketocyclazocine)、鴉片生物鹼，其包括天然出現在鴉片內之菲，諸如可待因、嗎啡、蒂巴因及柬罌粟鹼(oripavine(蒂巴因之活性代謝產物)；合成衍生物，諸如二乙醯基嗎啡(海洛因)、二氫可待因、二氫可待因酮、二氫嗎啡酮、菸鹼醯嗎啡、脫氧嗎啡、乙基嗎啡、二丙醯基嗎啡、羥氫可待因酮及羥二氫嗎啡酮；合成鴉片樣物質，其包括苯胺并哌啶，諸如吩坦尼、α甲基吩坦尼(alphamethylfentanyl)、阿華吩坦尼、蘇吩坦尼、雷米吩坦尼(remifentanil)、卡吩坦尼(carfentanyl)及歐米吩坦尼(ohmefentanyl)。苯基哌啶，諸如配西汀(美拍利定)、酚浱丙酮(ketobemidone)、MPPP、烯丙基二甲苯丙哌啶(allylprodine)、二甲苯丙哌啶(prodine)及PEPAP；二苯基丙胺衍生物，諸如普帕西芬(propoxyphene)、右旋普帕西芬(dextropropoxyphene)、右旋嗎拉密特(dextromoramide)、培集屈密特(bezitramide)、匹立屈密特(piritramide)、美沙冬、狄西潘濃(dipipanone)、乙醯左旋美沙酮(LAAM)、狄芬諾新(difenoxin)、狄芬諾西萊(diphenoxylate)及洛哌胺(loperamide)；非那唑辛(benzomorphan)衍生物，諸如地佐辛(dezocine)、潘他唑新及吩那唑新(phenazocine)；柬罌粟鹼衍生物，諸如丁丙諾啡、二氫愛托啡因及愛托啡因；嗎啡衍生物，諸如布托啡諾、納布啡、左旋啡諾(levorphanol)及左旋甲基嗎汎(levomethorphan)等等，諸如二甲二苯乙胺(lefetamine)、甲氮卓酚(meptazinol)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇及塔噴他多(tapentadol)；鴉片樣受體拮抗劑，其包括納美芬(nalmefene)、烯丙羥嗎啡酮及環丙甲羥二羥嗎啡酮。

NSAID：

其包括芳基烷酸之亞群組，其包括雙氯芬酸(diclofenac)、乙醯氨芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、溴芬酸(bromfenac)、樂達克啶(etodolac)、吲美辛(indometacin)、丙谷美辛(proglumetacin)、舒林酸(sulindac)及妥美啶(tolmetin)；2-芳基丙酸(普魯芬(profen))之亞群組，其包括阿明洛芬(alminoprofen)。苯洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(carprofen)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、芬布芬(fenbufen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、異丁普生(ibuproxam)、吲洛芬(indoprofen)、酮基洛芬(ketoprofen)、克妥洛(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、奈普生(naproxen)、奧沙普(oxaprozin)、吡咯芬(pirprofen)、舒洛芬(suprofen)、塔侖氟比(tarenflurbil)及泰普菲酸(tiaprofenic acid)；及N-芳基鄰胺苯甲酸(芬那酸(fenamic acid))之亞群組，其包括氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tokfenamic acid)；氨基丁三醇(tromethamine)、希樂葆(celecoxib)、奈帕芬酸(nepafenac)、阿斯匹靈(aspirin)、偉克適(rofecoxib)、奈普生、舒林酸、吡羅昔康(piroxicam)、苯基丁唑酮(pheylbutazone)、妥美啶、吲美辛、乙醯胺酚(acetominophen(撲熱息痛(paracetamol)))、曲馬朵(tramadol)及普帕酚(propoxyphene)。

類視黃酸

其包括第一代類視黃酸，諸如視黃醇、視黃醛、維生素A酸(視黃酸、Retin-A)、異維生素A酸及阿利維A酸(alitretinoin)；第二代類視黃酸，諸如阿維甲酯(etretinate)及其代謝產物阿維A(acitretin)；第三代類視黃酸，諸如達膚美(tazarotene)、蓓薩羅丁(bexarotene)及愛芙琳(adapalene)。

激素及類固醇：

其包括促腎上腺皮質激素(ACTH)、抗利尿激素(增壓素(vasopressin、心房利鈉(atrial-nartreuretic)因子(ANF)、心房利納肽(ANP)、倍氯米松(beclomethasone)、可體松(cortisone)、柬茛菪鹼(scopolamine)、多巴胺(dopamine)、腎上腺素(epinephrine)、兒茶酚胺(catecholamine)、縮膽囊素(cholecystokinin)、檸檬酸哥羅麥芬(clomiphene citrate)、達那唑(danazol)、地塞米松(dexamethasone)、己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氟氫可替松(fludrocortison)、柔沛(finasteride)、濾泡刺激激素(follicle stimulating hormone)、佑汝(gastrin)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、生長激素、胰島素、瘦體素(leptin)、黃體刺激素(luteinizing hormone)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、環戊炔雌醇(quinestrol)、甲基睪酮(methyltestosterone)、南諾龍(nandrolone)、炔諾酮(norethindrone)、乙炔睪酮(norethisterone)、甲炔諾酮(norgestrel)、雌二醇(estradiol)、綴合雌激素(conjugated oestrogens)、氧雄龍(oxandrolone)、催產素(oxytocin)、強的松(prednisone)、黃體素(progesterone)、催乳激素(prolactin)、普托甘定(protogalndins)、體抑素(somatostatin)、羥甲烯龍(stanozolol)、茋雌酚(stibestrol)、甲狀腺素(thyroxine)、磷酸潑尼松龍(prednisolone phosphate)、安西諾隆(triamcinolone)、丙酮化未非司酮(mifepristone acetonide)、能舒鼻(budesonide)、左旋甲狀腺素(levothyroxine)、睪酮(testosterone)、環戊丙酸睪酮(testosterone cypionate)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、糠酸莫未松(mometasone furoate)、環丙孕酮(cyproterone)、氟米龍(fluromethalone)、戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)、抑鈣素(calcitonin)、鹵貝他索(halobetasol)、氫化可的松(hydrocortisol)及替勃龍(tibolone)。

司他汀(statin)及衍生物：

其包括阿托伐司他汀(atorvastatin)、氟伐司他汀(fluvastatin)、樂瓦司他汀(lovastatin)、寧司他汀(nystatin)、羅斯伐司他汀(rosuvastatin)、普伐司他汀(pravastatin)、奧利司他(orlistat)及辛伐司他汀(simvastatin)。

刺激物：

其包括安非他命(amphetamine)、芬他命(phentermine)、乾酪素(tyramine)、麻黃素(ephedrine)、間羥胺(metaraminol)、苯福林(phenylephrine)、右旋安非他命(dexamphetamine)、右旋酚氟拉明(dexfenfluramine)、酚氟拉明(fenfluramine)、尼古丁(nicotine)、咖啡因(caffeine)及氯苯咪吲(mazindol)。

血管緊縮素：

其包括去氨加壓素(desmopressin)。

血管擴張藥：

其包括卡維地洛(carvedilol)、特拉唑(terazosin)、酚妥拉明(phentolamine)及薄荷醇(menthol)。

抗阿滋海默氏症藥劑：

其包括左乙拉西坦(levetiracetam)、雷比西坦(levitiracetam)及道佩吉(donepezil)。

ACE抑制劑：

其包括具那普利(benzapril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、壓速利(fosinopril sodium)、賴諾普利(lisinopril)、洛寧(minoxidil)、異山梨醇(isosorbide)、雷米普利(rampril)及喹那普利(quinapril)。

β-腎上腺素受體拮抗劑：

其包括壓平樂(atenolol)、克視壓(timolol)、頻脈樂(pindolol)、普萘洛爾鹽酸鹽(propanolol hydrochloride)、比索洛爾(bisoprolol)、艾司洛爾(esmolol)、琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate)、美托洛爾(metoprolol)及酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)。

血管緊縮素II拮抗劑：

其包括氯沙坦(losartan)。

血小板抑制劑：

其包括阿昔單抗(abciximab)、氯吡格雷(clopidrogel)、替羅非班(tirofiban)及阿斯匹靈。

醇類及酚類：

其包括曲馬朵(tramadol)、由馬朵鹽酸鹽、安普林錠(allopurinol)、鈣三醇(calcitriol)、西洛他唑(cilostazol)、甲磺胺心定(soltalol)、熊去氧膽酸(urasodiol)、溴哌利多(bromperidol)、氟哌利多(droperidol)、癸酸富汝喜(flupenthixol decanoate)、沙丁醇胺(albuterol)、硫酸沙丁醇胺、卡立普多(carisoprodol)、氯倍他索(chlobetasol)、羅匹尼羅(ropinirol)、拉貝洛爾(labetalol)、及美索巴莫(methocarbamol)。

酮類及酯類：

其包括胺碘酮(amioderone)、氟替卡松(fluticasone)、螺內酯(spironolactone)、潑尼松(prednisone)、三唑酮(triazodone)、去氧米松(desoximetasone)、甲基潑尼松、剎咳得(benzonatate)、萘普酮(nabumetone)及丁螺環酮(buspirone)。

止吐劑：

其包括甲氧氯普胺(metoclopramide)。

眼治療劑：

其包括多佐胺(dorzolamide)、溴莫尼定(brimonidine)、奧洛他定(olopatadine)、環噴托酯(cyclopentolate)、毛果芸香(pilocarpine)及二乙氧膦醯硫膽鹼(echothiophate)。

抗凝血藥及抗血栓劑：

其包括殺鼠靈(warfarin)、依諾肝素(enoxaparin)及來西廬定(lepirudin)。

用於痛風之治療劑：

其包括丙磺舒(probenecid)及痛見痊(sulfinpyrazone)。

COPD及氣喘治療劑：

其包括異丙托(ipratropium)。

用於骨稀鬆病之治療劑：

其包括雷洛昔芬(raloxifene)、帕米德諾內(pamidronate)及利塞磷酸(risedronate)。

化粧用胜肽：

其包括乙醯基六胜肽-3、乙醯基六胜肽-8、乙醯基八胜肽及1-肌肽(1-carnosine)。

疫苗：

其包括含類毒性素(未活化之毒性化合物)之疫苗；蛋白質、蛋白質亞單位及多胜肽；多核苷酸，諸如DNA及RNA；綴合物；佐劑，諸如皂素(saponin)、仿病毒顆粒佐劑(virosome)、無機及有機佐劑，例如坐斯塔倍(zostavax)。

營養藥品及藥粧活性物：

其包括輔酶Q₁₀ (或泛醌(ubiquinone))、還原型泛醇(ubiquinol)或白藜蘆醇(resveratrol)；類胡蘿蔔素，諸如α、β或γ-胡蘿蔔素、番茄紅素(lycopene)、黃體素、玉米黃質(zeaxanthin)及還原蝦紅素(astaxanthin)；植物營養物，諸如番茄紅素、黃體素及海黃嘌呤(seaxanthin)；不飽和脂肪酸，諸如亞麻油酸、共軛亞麻油酸、次亞麻油酸、ω-3脂肪酸，其包括，但不限於二十二碳六烯酸(DHA)與二十碳五烯酸(EPA)及其等之甘油酯；脂溶性維生素，其包括維生素D(D2、D3及其等之衍生物)、維生素E(α、β、γ、δ-生育酚、或α、β、γ、δ-生育三烯酚(tocotrienol))、維生素A(視黃醇、視黃醛、視黃酸及衍生物)、維生素K(K₁ 、K₂ 、K₃ 及其等之衍生物)癸酸/辛酸甘油三酯、葉酸、鐵、菸鹼酸、亞麻油酸甘油酯、ω6脂肪酸、維生素F、硒、氰鈷胺、蘆薈、β聚葡萄糖、沒藥醇(bisabolol)、camellia thea(綠茶)萃取物、癸酸/辛酸甘油三酯、centella asiatica(雷公根(gotu cola))萃取物、橄欖油鯨蠟醇酯(cetearyl olivate)、葉綠素、citrus sinensis(橘)油、椰油醯脯胺酸(cocoyl proline)、二辛醚、月桂亞胺二丙酸生育磷酸二鈉(維生素E磷酸鹽)、甘油、油酸甘油酯、glycyrrhiza glabra(甘草(licorice))根萃取物、hamamelis virgiana(金縷梅(witch hazel))萃取物、乳酸、卵磷脂、黃體素、macadamia integrifolia(澳洲堅果樹(macadamia))籽油、matricaria chamomilla(黃春菊chamomile)萃取物、oenothera biennis(月見草(evening primrose))油、olea europaea(橄欖)葉萃取物、米糠油、persea gratissima(鰐梨(avocado))油、何首烏(polygonum multiflorum)萃取物、石榴(pomegranate)固醇、白藜蘆醇(resveratrol)、rosa eglanteria(玫瑰果rose hip))油、santalum spicatum(檀香(sandalwood))油、二氧化鈦、葉酸、甘油、亞麻油酸甘油酯(ω6脂肪酸維生素F)、維生素A棕櫚酸鹽、vitis vinifera(葡萄籽)油、鹵貝塔索(halobetasol)、腺苷、三磷酸腺苷、α羥酸、尿囊素(allantoin)、透明質酸及衍生物、異魯搓(isolutrol)、傳明酸(tranexamic acid)、羥乙醇酸、精胺酸、抗壞血酸葡萄糖胺、抗壞血酸棕櫚酸鹽、柳酸、鼠尼草酸(carnosic acid)、α-硫辛酸(lipoic acid)、γ-次亞麻油酸(GLA)、泛醯醇(panthenol)、丙酸維生素A(retinyl propionate)、棕櫚酸維生素A(retinyl pamitate)、糠基腺嘌呤、視黃醛、銅胜肽、艾地苯(idebenone)、二甲胺基乙醇(DMAE)、菸鹼醯胺、β-聚葡萄糖、棕櫚醯五胜肽-4、棕櫚醯寡胜肽/四胜肽-7、易色新(ethocyn)、醯基鞘胺醇(ceramide)、苯基丙胺酸、葡萄糖酸內酯、L-肉毒鹼(carnitine)、羥基磷石灰(hydroxylapetite)、棕櫚醯三胜肽-3、福斯高林(forskolin)、氧化鋅、α-沒藥醇(bisabolol)、丁香酚(eugenol)、水飛薊賓(silybin)、大豆異黃素、桃葉珊瑚苷(aucubin)、梓醇(catalpol)、得自Arnica chamissonis之擬癒創木內脂(pseudoguaianolide)、迷迭香酸(rosmarinic acid)、迷迭香酚(rosmanol)、柳酸鹽，例如柳苷(salicin)、水楊醇(saligenin)及柳酸、蒲公英固醇(taxasterol)、α-萵苣醇(lactucerol)、異萵苣醇、蒲公英甙(taraxacoside)、神經醯胺(ceremide)、熊果素(arbutin)、薑酮醇(gingerol)、薑烯酚(shagaol)、金絲桃素(hypercin)、彈性蛋白、膠原及其胜肽。

更特佳的生物活性化合物包括蝴蝶片(alprazolam)、道佩吉(donepazil)、利螺環酮(rispiredone)、樂耐平(lorazepam)、尼古丁(nicotine)、利度卡因(lidocaine)、雙氯芬酸(diclofenac)、非洛地平(felodipine)、胰島素、克妥洛(ketoralac)、丙胺卡因(prilocaine)、鹵貝他索(halobetasol)、氫化可的松(hydrocortisol)、鴉片樣物質，諸如羥氫可待因酮或二氫羥基可待因酮(羥氫可待因酮基劑)。

應瞭解本發明之範圍包括生物活性化合物之藥學上、營養學上或藥粧上可接受衍生物。

該名詞“藥學上、營養學上或藥粧上可接受衍生物”包括，但不限於一旦對需要之被實驗者(例如患者、人或動物)投與時可直接或間接提供如文中以不同方法描述的生物活性化合物之藥學上、營養學上或藥粧上可接受的鹽類、酯類、此等酯類之鹽、醚類或包括前藥及代謝產物之任何其它衍生物。

如文中使用，該名詞“藥學上、營養學上或藥粧上可接受鹽”係指合理的醫學判斷下適用於接觸人類及低等動物之組織且不會產生不當毒性、刺激性、過敏反應等、並與合理的損益比相稱之鹽類。藥學上、營養學上或藥粧上可接受鹽在本項技藝內已為吾人所熟知。例如S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977內詳細描述藥學上、營養學上或藥粧上可接受鹽。藥學上、營養學上或藥粧上可接受非毒性酸加成鹽為具有一使用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或使用有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸、或藉使用本項技藝內所使用的其它方法(諸如離子交換)而形成之胺基的鹽。其它藥學上可接受鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、莰二酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽(hernisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、碘化氫、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當合適時，其它藥學上可接受鹽包括非毒性銨、第四銨、及使用抗衡離子所形成的胺陽離子，諸如鹵根、氫氧基、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根、及芳基磺酸根。

該名詞“藥學上、營養學上或藥粧上可接受酯“係指可活體內水解之酯且包括在人體內很容易分解以留下母體化合物或其鹽之酯類。合適的酯群組包括，例如衍生自藥學上、營養學上或藥粧上可接受脂肪族羧酸(尤其其中各烷基或烯基分子團最好具有不超過6個碳原子的烷酸、烯酸、環烷酸或烷二酸)之酯。特殊的酯實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。

如文中使用之該名詞“藥學上、營養學上或藥粧上可接受前藥“係指在合理的醫學判斷下適用於接觸被實驗者之組織且不會發生不當毒性、刺激性、過敏反應等且與合理的損益比相稱並可有效用於其目的用途之該等生物活性化合物之前藥、以及若合適，本發明該等化合物之兩性離子形式。該名詞“前藥”係指，例如藉在血液內水解而活體內快速轉化以產生上式母體化合物的化合物。詳細的論述提供在以下參考資料內：T. Higuchi and V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series，及Edward B. Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987。

此外，本發明並不單獨受限於一種生物活性化合物之投與：可將不止一種生物活性化合物或其它治療用化合物併入該組成物或基質層內。

該生物活性化合物可以以治療上有效量(亦即可獲得所欲療效之數量)存在。典型上，以該組成物或基質層之總濃度計，該生物活性化合物之存在量可自約0.1%w/w高至約30%w/w、高至約20%w/w、高至約10%w/w。在一實施例中，以該組成物或基質層之總濃度計，該基質層可具有一介於約3.0%w/w高至約1.5%w/w間之生物活性化合物濃度。

該生物活性化合物：TP之比率(%w/w)可介於約5：5至約5：0.5之間，且最佳值最好為約5：1。該聚合物載劑：[生物活性化合物及TP]可介於約1：1至約3：1之間且較佳值最好介於約7：6至約7：3之間。

經皮輸送貼劑之製法

該組成物或基質層可形成經皮輸送基質貼劑的一部份。該經皮輸送貼劑可藉多種技術而製成。

其中一技術包括以一合適溶劑(例如50%水、50%乙醇)合併該聚合物載劑及任何惰性載劑組份，諸如抗黏劑及/或增塑劑。然後使其與一含該生物活性化合物及生育酚之磷酸化合物的分散液合併，且攪拌直到獲得完全均質化為止。在一實施例中，接著可將該組成物放入合適模具內並乾燥。在一較佳方法中，可藉加熱至高約90℃、較佳費時0.5至24小時而乾燥該組成物。然而，可以於一在約30℃至約90℃範圍內的溫度下進行調製及/或乾燥。業經發現於約75℃之溫度下調製及/或乾燥可更佳地輸送該生物活性化合物。在一可供替代的實施例中，可將該組成物澆鑄在一表面(例如輥)上，然後在加熱下乾燥。

該含生育酚之磷酸化合物及聚合物載劑的組成物可以是一基質層。該基質層可以是固體或半固體層。

該經皮輸送貼劑通常亦可包含一襯底層。該襯底層可作為一用於該組成物或基質層的載體或基片。當使用模具製備經皮輸送貼劑時，可在該組成物或基質層之添加前，將該襯底層放入該模具內。

因此，該組成物或基質層基本上具有兩表面：第一表面及與該第一表面反向之第二表面，其中該第一表面係與該襯底層接觸，而該第二表面適於與被實驗者之皮膚擴散式接觸。該被實驗者可以是人或動物。

該襯底層最好具閉塞性或不能滲透性才能保護該組成物或基質層免於外環境的影響。然而，亦可使用非閉塞性襯底層，其限制條件為該經皮輸送貼劑之包裝完全具可防止該組成物或基質層降解之閉塞性。較佳為閉塞性襯底層。

該襯底層可具任何厚度。然而在本項技藝內，襯底層典型上具有約0.0005英寸至約0.01英寸之厚度。

該經皮輸送貼劑可進一步包含一襯墊，其係為可移除保護或不能滲透性層且通常但未必具不會黏住該組成物或基質層的“非黏性”。該襯墊(亦可稱為釋放襯墊)在貯存期間可保護該經皮輸送貼劑。在使用期間，需移除該釋放襯墊。

該襯墊可自與襯底層相同之材料製成，然而其亦可以是金屬箔、美拉(Mylar，註冊商標)、聚對苯二甲酸乙二酯、矽化聚酯、在聚矽氧橡膠內之發煙矽石、聚四氟乙烯、賽洛凡(cellophane)、矽化紙、鋁化紙、聚氯乙烯薄膜、含聚酯(諸如聚對苯二甲酸酯、聚酯或鋁化聚酯)之複合箔或薄膜、聚四氟乙烯、聚醚嵌段醯胺共聚物、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚胺甲酸酯、聚二氯亞乙烯、尼龍(Nylon)、聚矽氧彈性體、以聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯、及苯乙烯-異物二烯共聚物為主之橡膠、聚乙烯、及聚丙烯。該釋放襯墊可具任何厚度，然而在本項技藝內，釋放襯墊典型上具有約0.01毫米至約2毫米之厚度。

該經皮輸送貼劑亦可包含一黏著層。該黏著層可以是該組成物或基質層之一額外層、或可包含在該襯底層之外緣上，其中該襯底層係延伸經過該組成物或基質層之邊緣。可用於經皮貼劑之聚合物黏著劑包括聚丙烯酸酯聚合物、以橡膠為主之黏著劑、及聚矽氧烷黏著劑。這些材料以及其它材料之類型係藉Van Norstrand(The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Second Edition 1989)而描述，該資料在此併入本案以為參考資料。市售黏著劑之實例包括，但不限於以品名DUROTAK(註冊商標)由National Starch and Chemical Corporation,Bridgewater,NJ出售之聚丙烯酸酯黏著劑、以及以品名GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION(註冊商標)由Cytek Surface Specialties,Smyrna,GA出售之聚丙烯酸酯黏著劑。

業經非可預期地發現使用含一包括生育酚之磷酸化合物、及聚合物載劑之組成物或基質層的經皮輸送貼劑可有效地投與生物活性化合物。經皮輸送之可視需要選擇的方式包括，例如局部用乳劑及凝膠、以及皮膚貼劑。乳劑及凝膠會面臨順應性及劑量控制的困難，且被患者認為棘手或不愉快。有不同形式的皮膚貼劑，其包括“貯器”貼劑及“基質”貼劑。貼劑亦可以是單-或多層貼劑。“貯器”貼劑基本上具有一藉黏著劑膜及層而分隔開之含有該藥物溶液或懸浮液的液體或凝膠間室。在“基質”貼劑內，該藥物分散液係存在於半固體或固體層內，其亦可或可不包含該黏著材料。貯器貼劑可克服使用局部用乳劑及凝膠所面臨的劑量困難，然而其輸送性可能不均勻或不一致，且該貯器有穿孔的某些風險。另一項爭議係有關於可能具成癮性且容易濫用之處方藥物的輸送。凝膠、乳劑及貯器貼劑對於該藥物之萃取提供有限的阻擋，然而對於該藥物之萃取而言，該藥物在一組成物或基質層內之併入作用代表一即使非幾乎不可能，但仍然顯著的阻擋。

口服或藉注射而輸送一活性成份典型上可得到非線性的輸送輪廓。經皮輸送提供潛在性可獲得持續穩態輸送的非侵入性方式。

不想受限於理論，生育酚之磷酸化合物的存在被認為可增強該生物活性化合物之皮膚滲散性。亦業經發現在維生素E之磷酸化合物的不存在下，並不能將該組成物或基質層之該等組份合適地一起調製。亦業經發現生育酚之磷酸酯化合物的存在可降低藉許多該等生物活性化合物而導致的皮膚刺激。

圖式簡要說明

可參考附圖描述各實例，其中：

第1圖為本發明一實施例之經皮輸送貼劑的示意圖；

第2圖為比較使用以不同乾燥方式製成之本發明經皮輸送貼劑的羥氫可待因酮之輸送的曲線圖；

第3圖為比較使用以及不以黏著層製成之本發明經皮輸送貼劑的羥氫可待因酮之輸送的曲線圖；

第4圖為比較使用以及不以閉塞襯底層製成之本發明經皮輸送貼劑的羥氫可待因酮之輸送的曲線圖。

第5圖為表示加本發明之經皮輸送貼劑施加後，所進行之藥物動力學測試之結果的曲線圖；

第6圖為表示本發明之經皮輸送貼劑施加後，所進行之藥效學測試之結果的曲線圖；

第7圖為比較使用含不同增塑劑之本發明經皮輸送貼劑之羥氫可待因酮的輸送之曲線圖；

第8圖為比較使用含不同增塑劑及聚合物載劑之本發明經皮輸送貼劑之羥氫可待因酮的輸送之曲線圖；

第9圖為表示施加本發明經皮輸送貼劑至各該動物後，血液葡萄糖的平均變化之曲線圖；

第10圖為表示在第9圖之曲線圖的曲線下之面積；

第11及12圖為比較兩種雙氯芬酸經皮輸送貼劑之皮膚內沈積作用的曲線圖；

第13圖為比較兩種利多卡因經皮輸送貼劑之滲散性的曲線圖。

實例

現在參考以下非限制性實例說明本發明各實施例/方面。

實例1：經皮輸送貼劑之製法

小規模實驗室製法

使該等組份溶解在溶劑溶液(丙酮：異丙醇：乙醇60：6.6：33.5重量%)內。

然後於室溫下將所形成溶液倒入個別鑄模(含合適襯底層)內並於75℃下使該溶劑蒸發，費時1.5小時。

大規模製法

可以於合適溫度下合併所有組成物或基質層、組份以產生一均勻的熔態物料。然後可將該熔態物料澆鑄在冷表面(例如，具有合適襯底層或薄片於其上之旋轉磨)上並使其固化。接著可切割出具不同大小之個別經皮輸送貼劑。

在這兩種方法中，該組成物或基質層可以相當薄；然而該組成物或基質層之厚度可根據經皮輸送貼劑之所欲性質而不同。第1圖表示本發明一實施例之經皮輸送貼劑的實例。

實例2：用於製造經皮輸送貼劑的可供替代之方法

藉溶解含以下組份之20%w/w固體混合而製成經皮輸送貼劑，該等組份為Eudragit E100顆粒、癸二酸二丁酯、琥珀酸(非該組成物或基質層內之TPM及羥氫可待因酮之該等組份統稱為“聚合物載劑”)；呈6：4比率之單-(生育酚)磷酸酯及二-(生育酚)磷酸酯的組合(TPM)，及在60：6.6：33.4之丙酮/異丙醇/乙醇內之羥氫可待因酮基劑。然後可將該混合物轉移入具有聚酯襯底物(1.66密耳(mil)，3M Scotchpak^TM ,3M,MN)墊在下面上的6平方厘米圓形鋁鑄模內且於45℃下在烘箱內蒸發該溶劑，費時一夜、或於75℃下，費時1.5小時。若使用黏著劑，該黏著劑為DuroTak黏著劑且在本實例中，該調配物可不含琥珀酸。

實例3：用於乾燥溫度之比較測試

根據實例1(小規模)製成羥氫可待因酮經皮輸送貼劑，測試兩不同加熱方式之變數。使該等經皮輸送貼劑黏附在已施加至具有PBS作為受體溶液之Franz cell的最大厚度人類皮膚上。時間點係取自18、22、24、42、44、68及75小時且藉HPLC而測試受體溶液以測定已通過該皮膚的羥氫可待因酮之濃度。

第2圖內所描述的結果表示使用較高(加快的)乾燥溫度製成的經皮輸送貼劑之經皮輸送性優於較低溫度下乾燥所製成的經皮輸送貼劑。

實例4：用以測定外黏著劑層之效用的比較測試

製備經皮輸送貼劑且如實例3所述進行該受體溶液之測試，且測試時間點為0.5、1、3、4及20小時。

第3圖內所描述的比較結果清楚地證明使用包含一黏著層之經皮輸送貼劑的羥氫可待因酮之經皮滲散性低於經調配具自黏性的經皮輸送貼劑。

實例5：用以測定使用一閉塞襯底層與未使用襯底層之效用的比較之比較測試

製成該等經皮輸送貼劑且如實例3及4所述，於1、2、3、4及5小時之時間點下測試該受體溶液。

第4圖內所描述的結果清楚地表示當該貼劑含一閉塞性襯底層時，該羥氫可待因酮之輕皮滲散性遠優於不含該黏著襯底層之貼劑。

實例6：藥物動力學測試

本實例係比較使用得自實例2之第1、第2、第4及第5號貼劑之血漿PK參數。

自該聚酯襯底物切出經皮輸送貼劑並使用具有該襯底層在適當位置或經移除之6×7厘米Tegaderm HP^TM (3M,MN)黏著劑敷料(見下表)使該等貼劑黏附至一10-12週大的雄性史泊雷格-道利(Sprague-Dawley)大鼠的已剃毛並經清洗過之背部。Tegaderm可以使該閉塞襯底層保持在合適位置、或若無該襯底層，則可以使該經皮輸送貼劑本身保持在合適位置。

在該等經皮輸送貼劑已黏附至該已剃毛之部位後的當天，於指定時間下進行～1毫米尾梢截斷後，自該尾梢移除血液試樣。

經定量之PK參數為：

C_max ：最大觀測血漿羥氫可待因酮濃度。

AUC_0-4 ：在介於0與4小時(該實驗之持續時間為4小時)間之曲線下的面積且其係為所輸送藥物數量的測定法。

第5圖及下表內之結果證明如藉該等藥物動力學數據所示，呈各種調配物之本發明該等經皮輸送貼劑能有效地對該等大鼠輸送羥氫可待因酮。

實例7：藥效測試

準備大鼠並使用得自實例2之第1、第3及第5號貼劑以類似實例6的方式給藥。

在使該等經皮輸送貼劑黏附至該已剃毛部位後的當天，以具有經校準至190測量單位(Mu)/厘米² 之IR源的蹠疼痛測量計評估後爪的降低痛覺刺激。

評估以下PD參數：

最大值：該大鼠回應熱刺激而移動其爪所費時的最大時間。數值愈高，該大鼠回應所需的時間愈長且該羥氫可待因酮誘發止痛的程度愈深。

AUC：其係為如藉在介於0與4小時間之曲線下的面積所測定，在觀測期間內之總止痛程度的測定法，且其可用以比較對不同治療法的回應。

該基線回應時間係在第6圖內於t=(-0.5小時)及t=0下表示。

下表及第6圖內所描述的結果證明使用本發明之各種組成物能有效地使該等大鼠止痛。

實例8：可供替代增塑劑

如實例2中所描述製成以下調配物。將調配物1澆鑄在一模上，且將調配物2澆鑄在一平板上。以下之百分率反映當該貼劑乾燥時之組成物。

使該等經皮輸送貼劑黏附至已施加至具有PBS作為受體溶液之Franz cell的最大厚度人類皮膚。時間點取自1、2、及4小時且藉HPLC而測試該受體溶液以測定已通過該皮膚之羥氫可待因酮的濃度。

結果描述在第7圖內且其證明可使用可供替代的增塑劑進行羥氫可待因酮之輸送。

實例9：

可供替代的聚合物載劑

如實例1所述製成以下調配物，然而該組合物係澆鑄在平坦表面或平板上而非澆鑄在模上。

結果描述在第8圖內且其證明使用一可供替代的聚合物載劑可經皮輸送羥氫可待因酮。

實例10：將胰島素調配入經皮輸送貼劑內之藥效研究

以一正性對照物凝膠為標準，測試4種本發明經皮輸送貼劑。

下表闡述在這4種經皮輸送貼劑中之各個內的該組成物或基質層之組合。發現聚乙烯吡咯啶酮可以使該組成物或基質層得到充份“黏性”，因此不需含有任何惰性載劑組份。各經皮輸送貼劑之乾重為60毫克。

使該組成物或基質層之組份溶解在溶劑溶液(50%水，50%乙醇)內。然後於室溫下將所形成溶液倒入個別鑄模(含合適的襯底層)內並於75℃下使該溶劑蒸發，費時1.5小時。

使用300克凝膠作為正性對照物，其含有2.25毫克/毫升胰島素、2% TPM(2：1)、30%乙醇、1%卡波(carpobol)934(其在水中已經調整為pH=4.7)。

研究設計

本研究為可測試與該凝膠比較之本發明經皮輸送貼劑之效用的交叉設計。在本設計內，在該研究的過程期間使各動物接受這5種治療劑中之4種。該等動物為雄性且10-12週大。各治療組有11隻動物。所有動物之體重大於300克，且在禁食狀態中其循環葡萄糖濃度大於10毫莫耳/升(亦即禁食性葡萄糖濃度為21.37±0.85毫莫耳/升)。該研究之主要端點為在如下述進行之5-小時胰島素耐受性試驗期間之血液葡萄糖含量。

鏈脲菌素投藥

藉在使用前，立即使鏈脲菌素(STZ)50毫克/公斤(Sigma Chemicals)溶解在檸檬酸鈉緩衝液(0.1莫耳/升，pH 4.5)之單一腹腔內注射液的投與而誘發糖尿病。在該STZ注射後24小時，若大鼠之血液葡萄糖大於16毫莫耳/升，則被認為罹患糖尿病且可包括在本研究內。在所有群組中，係藉自尾梢獲得一小點試樣而進行血液葡萄糖測定。在STZ投藥後，靜置動物，費時5天，然後才進行測試。

治療法之施加

在該等凝膠及經皮輸送貼劑施加前24小時，將該等動物麻醉並自背部剃出～30厘米² 之毛，需避免對皮膚造成任何損傷，否則會增加該等調配物之吸收。以12毫克/厘米² 之劑量施加該凝膠在已剃毛區域上。使該等經皮輸送劑黏附在該剃毛區域上並經Tegederm敷料之施加而保護。移除該毛後24小時，進行胰島素耐受性試驗。各治療法進行後，在進行下一次治療前，使該等動物復原，費時3天。

ITT(胰島素耐受性試驗)

在施加胰島素或對照調配物前，使動物禁食2小時。在該等凝膠及經皮輸送貼劑施加後，於0、30、60、90、120、180、240及300分鐘下自該尾採取小點血液試樣。於相同時間點下，使用葡萄糖條(AccuChek,Roche Diagnostics)測定血液葡萄糖含量。

結果

該等凝膠及經皮輸送貼劑會使糖尿病大鼠之血液葡萄糖濃度顯著降低(見第9及第10圖)。施加後30分鐘，血液葡萄糖自起始值顯著降低(p<0.05)且在該實驗持續期間維持降低。如藉該曲線下之面積所示，文中所測試之貼劑與凝膠在血液葡萄糖之降低方面並無統計學上顯著差異(見第10圖)。該等經皮輸送貼劑對於胰島素之鯆送似乎很有效，然而，經皮輸送貼劑比凝膠或其它輸送方法更可提供許多文中所述之優點。

實例11：雙氯芬酸經皮輸送貼劑

製備具有以下組成之雙氯芬酸二乙胺經皮輸送貼劑：

該等雙氯芬酸二乙胺經皮輸送貼劑具有120厘米² 之表面積。

製造方法

於45℃下，使上表內所列示的組份溶解在30毫升異丙醇：丙酮混合物(1：1)內。然後將該混合物澆鑄在3M Scotch Pack上，且於75℃下乾燥90分鐘。

活體外測試(擴散性)

將經皮輸送貼劑切成圓形盤狀物(7厘米² )並放在大鼠皮膚上。受體溶液為12毫升且與該皮膚具有之有效表面等於約1.76厘米² 。在該實驗持續期後，移除皮膚(約7厘米² )，清潔(使用過量凝膠)該表面並經10毫升溶劑萃取。

結果

結果反映在第11及第12圖內。

實例12：利度卡因經皮輸送貼劑

製備具有以下組成之利度卡因經皮輸送貼劑：

該等利度卡因經皮輸送貼劑具有120厘米² 之表面積。

製造方法

活體外測試(擴散性)

結果

結果反映在第13圖內。

除了內文另有需要，在本專利說明書內，該等單詞“包含”、“含”分別意指“包括”、“含有”，亦即當本發明被描述或被定義為含特定特徵時，該相同發明之各種實施例亦可包括額外特徵。

雖然本發明業經實例並參考其可能的實施例加以描述，但是應瞭解只要不違背本發明之範圍，可對其進行修飾或改進。

第1圖為本發明一實施例之經皮輸送貼劑的示意圖；

第10圖為表示在第9圖之曲線圖的曲線下之面積；

Claims

一種適用於投予生物活性化合物之經皮輸送貼劑的基質層，該基質層包含單-(生育酚)磷酸酯及二-(生育酚)磷酸酯之組合、及選自丙烯酸酯、帕吡酮(povidones)、矽氧烷、聚乙烯吡咯啶酮、聚矽氧烷、胺抗性聚矽氧烷、聚丙烯酸烷酯、及聚甲基丙烯酸甲酯所組成之群組的一聚合物載劑。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中該單-(生育酚)磷酸酯及二-(生育酚)磷酸酯之組合的比率(%w/w)為落在4：1至1：4之範圍內。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中以該基質層之總濃度計，該單-(生育酚)磷酸酯及二-(生育酚)磷酸酯之組合的數量落在0.01%w/w至10%w/w之範圍內。
如申請專利範圍第3項之基質層，其中以該基質層之總濃度計，該單-(生育酚)磷酸酯及二-(生育酚)磷酸酯之組合的數量在0.5%w/w至1.5%w/w之範圍內。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中以該基質層之總重計，該聚合物載劑之數量為自20%w/w高至99%w/w。
如申請專利範圍第5項之基質層，其中以該基質層之總重計，該聚合物載劑的數量為自85%w/w高至約95%w/w。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中該聚合物載劑進一步包含一選自琥珀酸之抗黏劑(anti-tacking agent)。
如申請專利範圍第7項之基質層，其中以該基質層之總重計，該抗黏劑的數量係多至5%w/w。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中該聚合物載劑進一步包含一賦黏劑，並且其中該賦黏劑不溶於水且係由部份或全部含(甲基)丙烯酸烷酯之單體所組成。
如申請專利範圍第9項之基質層，其中該賦黏劑係選自以下所組成之群組：丙烯酸(acrylic)、N-丁基-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲基、丙烯酸2-乙基己基共聚物、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物L、胺基甲基丙烯酸烷酯共聚物E(aminoalkylmethacrylate copolymer E)、松香酯、氫化松香、二丙二醇二苯甲酸酯、混合烴、及丙烯酸共聚物。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中該聚合物載劑進一步包含一選自以下所組成之群組中的增塑劑：酞酸酯、具有合適鏈長之直鏈或分支鏈脂肪醇的聚羧酸酯、乙醯化單甘油酯、檸檬酸烷酯、檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸乙醯基三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、檸檬酸乙醯基三丁酯(ATBC)、檸檬酸三辛酯(TOC)、檸檬酸乙醯基三辛酯(ATOC)、檸檬酸三己酯(THC)、檸檬酸乙醯基三己酯(ATHC)、檸檬酸丁醯基三己酯(BTHC、鄰-丁醯基檸檬酸三己酯[trihexyl o-butyryl citrate])、檸檬酸三甲酯(TMC)、月桂酸甲酯、月桂酸、乳酸月桂酯、月桂醇、烷基磺酸苯酯、二乙二醇單乙醚、雙(2-乙基己基)酞酸酯(DEHP)、酞酸二異辛酯(DIOP)、雙(正-丁基)酞酸酯(DnBP、DBP)、酞酸二異丁酯(DIBP)、雙(2-乙基己基)己二酸酯(DEHA)、己二酸二甲酯(DMAD)、己二酸單甲酯(MMAD)、己二酸二辛酯(DOA)、油酸乙酯、山梨糖醇酐單油酸酯、甘油單油酸酯、癸二酸二丁酯(DBS)、順丁烯二酸二丁酯(DBM)、順丁烯二酸二異丁酯(DIBM)、苯甲酸酯、環氧化植物油、三(胺丁三醇)[tris(tromethamine)]、N-乙基甲苯磺醯胺(o/p ETSA)、N-(2-羥丙基)苯磺醯胺(HP BSA)、N-(正-丁基)苯磺醯胺(BBSA-NBBS)、磷酸三甲苯酚酯(TCP)、磷酸三丁酯(TBP)、三乙二醇二己酸酯(3G6,3GH)、四乙二醇二庚酸酯(4G7)、1,3-丁二醇、二丙二醇、PEG400、Span 80、及聚乙烯吡咯啶酮。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中以該基質層之總重計，該基質層包含35%w/w之總數量的抗黏劑及增塑劑。
如申請專利範圍第1項之基質層，其中以該基質層之總重計，該基質層內之聚合物載劑及可視需要選用的惰性載劑組份之數量為自50%w/w高至99%w/w。
一種如申請專利範圍第1項之基質層在製造用於投予生物活性化合物之經皮輸送貼劑的用途。
一種用於投予一生物活性化合物之經皮輸送貼劑，其包含一如申請專利範圍第1項之基質層。
如申請專利範圍第15項之經皮輸送貼劑，其進一步包含一黏著層。
如申請專利範圍第16項之經皮輸送貼劑，其中該黏著層為一選自由聚丙烯酸酯聚合物、以橡膠為主之黏著劑及聚矽氧烷黏著劑所組成之群組的聚合物黏著劑；或者一選自由聚丙烯酸酯黏著劑所組成之群組的市售黏著劑(commercially available adhesive)。
如申請專利範圍第17項之經皮輸送貼劑，其中該基質層及該黏著層組成一層。
如申請專利範圍第15項之經皮輸送貼劑，其中該生物活性化合物係選自由包括藥物、藥粧、營養藥品、及營養劑之藥劑所組成的群組。
如申請專利範圍第15項之經皮輸送貼劑，其中該生物活性化合物係選自以下所組成之群組：贊安諾(alprazolam)、道佩吉(donepazil)、利螺環酮(rispiredone)、樂耐平(lorazepam)、尼古丁(nicotine)、利度卡因(lidocaine)、雙氯芬酸(diclofenac)、非洛地平(felodipine)、胰島素、克妥洛(ketoralac)、丙胺卡因(prilocaine)、鹵貝他索(halobetasol)、氫化可的松(hydrocortisol)、鴉片樣物質，其包括羥氫可待因酮(oxycodone)、及二氫羥基可待因酮(羥氫可待因酮基劑)[dihydrohydroxycodeinone(oxycodone base)]。
如申請專利範圍第15項之經皮輸送貼劑，其中以該基質層之總濃度計，該生物活性化合物之數量為介於3.0%w/w高至15.0%w/w之間。
一種用於製備用於投予生物活性化合物之經皮輸送貼劑的方法，其包括以下步驟：(i)以一合適溶劑合併一選自丙烯酸酯、帕吡酮、矽氧烷、聚乙烯吡咯啶酮、聚矽氧烷、胺抗性聚矽氧烷、聚丙烯酸烷酯、及聚甲基丙烯酸甲酯所組成之群組的聚合物載劑及可視需要選用的惰性載劑組份；(ii)將(i)與一含生物活性化合物及單-(生育酚)磷酸酯及二-(生育酚)磷酸酯之組合之分散液合併；(iii)攪拌(ii)，直到獲得完全均質化為止；(iv)將(iii)之組成物放在合適模具內或將該(iii)之組成物澆鑄在一表面上；(v)加熱乾燥該組成物。
如申請專利範圍第22項之方法，其中乾燥係於一高至90℃之溫度下進行。