RU2553350C2 - Трансдермальные пластыри - Google Patents
Трансдермальные пластыри Download PDFInfo
- Publication number
- RU2553350C2 RU2553350C2 RU2012141586/15A RU2012141586A RU2553350C2 RU 2553350 C2 RU2553350 C2 RU 2553350C2 RU 2012141586/15 A RU2012141586/15 A RU 2012141586/15A RU 2012141586 A RU2012141586 A RU 2012141586A RU 2553350 C2 RU2553350 C2 RU 2553350C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- matrix layer
- weight
- agents
- transdermal patch
- drugs
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J7/00—Adhesives in the form of films or foils
- C09J7/20—Adhesives in the form of films or foils characterised by their carriers
- C09J7/22—Plastics; Metallised plastics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
- C09D133/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Coating compositions based on derivatives of such polymers
- C09D133/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
- C09D139/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers
- C09D139/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
- C09D139/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
- C08K5/0058—Biocides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/49—Phosphorus-containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J2301/00—Additional features of adhesives in the form of films or foils
- C09J2301/40—Additional features of adhesives in the form of films or foils characterized by the presence of essential components
- C09J2301/41—Additional features of adhesives in the form of films or foils characterized by the presence of essential components additives as essential feature of the carrier layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описан матричный слой, пригодный для применения в пластыре для чрескожной доставки, с целью введения биологически активные соединения, который включает фосфатное соединение токоферола и полимерный носитель. Описан также трансдермальный пластырь и способ его изготовления. Пластырь позволяет эффективно вводить биологически активные соединения. 4 н. и 44 з.п. ф-лы, 15 табл., 13 ил., 12 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, пригодной для использования в пластырях для чрескожной доставки (трансдермальных пластырях), предназначенных для введения биологически активного соединения, и пластырям для чрескожной доставки, содержащим данную композицию или матричный слой.
Уровень техники
В этом подробном описании, где упоминается или обсуждается документ, акт или предмет знаний, это упоминание или обсуждение не является допущением, что данный документ, акт или предмет знаний или любая их комбинация находился под датой приоритета, является общедоступным, широкоизвестным, частью обычных общих знаний; или, как известно, имеет отношение к попытке решить какую-либо проблему, которую рассматривает это подробное описание.
Доставка лекарственных средств представляет собой способ или процесс введения фармацевтического соединения с целью достижения терапевтического эффекта у людей или животных.
Для улучшения биодоступности, безопасности, продолжительности, начала процесса или высвобождения фармацевтического соединения разрабатываются технологии доставки лекарственных средств.
При создании технологий доставки лекарственных средств приходится сталкиваться с проблемами, включая совместимость системы доставки лекарственных средств и фармацевтического соединения, поддержание соответствующей и эффективной продолжительности, возможные побочные действия и удовлетворение требований, связанных с удобством и согласием пациента. В результате этого многие технологии доставки лекарственных средств не достигают желательных улучшений и не соответствуют требованиям.
Соответственно, все еще существует необходимость в альтернативных системах доставки, которые доставляли бы лекарственные средства и другие биологически активные соединения.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, пригодной для использования в пластыре для чрескожной доставки (трансдермальном пластыре) с целью введения биологически активного соединения, и пластырю для чрескожной доставки, содержащему композицию или матричный слой.
Соответственно, первый аспект настоящего изобретения предоставляет матричный слой для использования в трансдермальном пластыре с целью введения биологически активного соединения, при этом данный матричный слой содержит смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения и полимерный носитель, причем полимерный носитель присутствует в количестве в пределах примерно от 30 вес./вес.% до 95,5 вес./вес.%.
Настоящее изобретение также обеспечивает использование композиции или матричного слоя в трансдермальном пластыре с целью введения биологически активного соединения.
Неожиданно было обнаружено, что биологически активные соединения можно эффективно вводить с помощью трансдермального пластыря.
Второй аспект настоящего изобретения предоставляет трансдермальный пластырь для введения биологически активного соединения, содержащий композицию или матричный слой. Композиция или матричный слой может быть твердым или полутвердым слоем. Трансдермальный пластырь может содержать дополнительные слои.
Третий аспект настоящего изобретения предоставляет способ изготовления трансдермального пластыря, предназначенного для введения биологически активного соединения, включающий стадии:
(i) объединение полимерного носителя и необязательных компонентов инертного носителя с подходящим растворителем;
(ii) объединение (i) с дисперсией, содержащей биологически активное соединение и смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения;
(iii) перемешивание (ii) до достижения полной гомогенизации;
(iv) помещение композиции (iii) в подходящую форму или отливка композиции (iii) на поверхности;
(v) высушивание композиции при нагревании.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, пригодной для использования в трансдермальном пластыре (пластыре для чрескожной доставки) с целью введения биологически активного соединения, при этом композиция содержит фосфатное соединение токоферола и полимерный носитель. Композиция или матричный слой может составлять часть трансдермального матричного пластыря. Неожиданно было обнаружено, что с помощью трансдермального пластыря, содержащего эту композицию или матричный слой, можно эффективно вводить биологически активные соединения.
Токоферил-фосфатные соединения
Композиция или матричный слой содержит смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения.
Витамин Е существует в восьми различных формах, а именно в форме четырех токоферолов и четырех токотриенолов. Все представляют собой хромановое кольцо с гидроксильной группой, которая может отдавать атом водорода для уменьшения количества свободных радикалов, и гидрофобной боковой цепью, которая дает возможность проникать в биологические мембраны. Такие производные витамина Е могут классифицироваться как "гидроксихроманы". И токоферолы и токотриенолы существуют в альфа, бета, гамма и дельта формах, определяемых числом и расположением метальных групп в хромановом кольце. Токотриенолы отличаются от аналогичных токоферолов наличием трех двойных связей в гидрофобной боковой цепи. Различные формы витамина Е показаны формулой (I):
R1 | R2 | R3 | |
α-токоферол | СН3 | СН3 | СН3 |
α-токотриенол | |||
β-токоферол | СН3 | Н | СН3 |
β-токотриенол | |||
γ-токоферол | Н | СН3 | СН3 |
γ-токотриенол | |||
δ-токоферол | Н | Н | СН3 |
δ-токотриенол |
В настоящем изобретении токоферол может использоваться в любой из четырех форм. Предпочтительной является альфа-форма токоферола.
Термин "фосфатное соединение" относится к фосфорилированному токоферолу, когда образуется ковалентная связь между атомом кислорода (как правило, кислородом гидроксильной группы) соединения токоферола и атомом фосфора фосфатной группы (PO4).
Фосфатное соединение может быть сложным монофосфатным эфиром, сложным дифосфатным эфиром, сложным трифосфатным эфиром, сложным монопирофосфатным эфиром, сложным дипирофосфатным эфиром или его солью или производным или их комбинациями. Сложные ди- и триэфиры могут содержать одну и ту же форму токоферола или разные формы токоферола.
"Соли" включают соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли натрия, магния, калия и кальция. Предпочтительными являются соли натрия и калия.
"Производные" включают фосфатные соединения, в которых один или более протонов фосфата замещаются заместителем. Некоторые неограничивающие примеры производных соединений включают производные фосфатидила, в которых протон фосфата замещается амино-алкильной группой, производные Сахаров, в которых протон фосфата замещается сахаром, таким как глюкоза.
Термин "аминоалкильная группа" относится к группе, содержащей амино (-NH2) группу или алкильную группу. Термин "алкил" относится к углеводородным группам с прямой, разветвленной или циклической цепью, имеющим от 1 до 8 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил и октил. Наиболее предпочтительными являются производные фосфатидилхолина.
Моно-токоферил фосфатное соединение можно выбрать из группы, состоящей из моно-(токоферил) фосфата, мононатриевой соли моно-(токоферил) фосфата, динатриевой соли моно-(токоферил) фосфата, монокалиевой соли моно-(токоферил) фосфата, и дикалиевой соли моно-(токоферил) фосфата, и ди-токоферил фосфатное соединение можно выбрать из группы, состоящей из ди-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли ди-(токоферил) фосфата и монокалиевой соли ди-(токоферил) фосфата. Эти фосфатные соединения можно получить из альфа, бета, гамма или дельта формы токоферола или их комбинации.
В случае комбинации сложного монофосфатного эфира и сложного дифосфатного эфира, то есть монотокоферилфосфата и дитокоферилфосфата (в описании смесь также может называться токоферилфосфатной смесью или просто "ТРМ"), соотношение ( вес./вес.%) составляет, по меньшей мере, 2:1, находится в пределах примерно от 4:1 до 1:4, в пределах примерно от 6:4 до 8:2. Соотношение может составлять около 2:1, около 6:4 или около 8:2.
Смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения может присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,01 вес./вес.% до 10 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 5 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 3 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 2 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 1 вес./вес.% или в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 0,5 вес./вес.% полной концентрации композиции или матричного слоя. В некоторых вариантах осуществления смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения может присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,5 вес./вес.% до 1,5 вес./вес.% или в количестве около 0,1 вес./вес.% полной концентрации композиции или матричного слоя.
Полимерный носитель
Композиция или матричный слой также содержит полимерный носитель.
Полимерный носитель может включать природные или синтетические полимеры, сополимеры или тройные сополимеры (терполимеры).
Природные полимеры включают резины, эластомеры, полисахариды, такие как целлюлоза, полисахариды, такие как целлюлоза, природные резины, такие как шеллак и янтарь.
Синтетические полимеры включают, например, акрилаты, полиакрилаты, полиалкилакрилаты, полиамиды, сложные полиэфиры, поликарбонаты, полиимиды, полистролы, акрилонитрилбутадиенстирол, полиакрилонитрил, полибутадиен, поли(бутилентерефталат), поли(эфирсульфон), поли(эфир)кетоны, полиэтилен, поли(этиленгликоль), поли(этилентерфталат), полипропилен, политетратфторэтилен, стиролакрилонитриловую смолу, поли(триметилентерефталат), полиуретаны, поливинилбутирал, поливинилхлориды, поливинилидендифториды, повидоны, поли(винилпирролидоны), полихлоропрен, фторэластомеры, хлорсульфурированные резины, гипромеллозу, полиолефиновый эластомер, полиакриламид, хлорированный полиэтилен, полиэфирсульфон, нейлон, жидкокристаллические полимеры, полиэтилентерефталат (PET), полифенилсульфон, производные полифталаминополивинилового спирта, полиэтиленгликоли, этиленвинилацетат, полиметилметакрилат, производные целлюлозы, такие как, этилцеллюлоза, гидроксил пропил метилцеллюлоза, производные сахара (камеди), включая производные сорбита и маанитола, силиконовое масло и производные силиконового масла, включая устойчивые к амину полисилоксаны и силоксаны.
Предпочтительные полимерные носители, подходящие для использования в композиции или матричном слое настоящего изобретения, включают акрилаты, повидоны и силоксаны. Особенно предпочтительные полимерные носители включают поливинилпирролидон (например, PVP K90, MW 360,000 Da), полисилоксаны, полиалкилакрилаты (например, DuroTak) и полиметилметакрилат (например, Эудрагит Е100). В одном варианте осуществления полимерный носитель является поливинилпирролидоном. В альтернативном варианте осуществления полимерный носитель является полиметилметакрилатом.
Полимерный носитель, используемый в композиции или матричном слое, может обладать достаточной клейкостью, чтобы обеспечить приклеивание пластыря к коже. Например, в композиции или матричном слое могут использоваться устойчивые к амину полисилоксаны и их комбинации. Наиболее подходящим могло бы быть использование комбинации полисилоксана с умеренной клейкостью и полисилоксана с высокой клейкостью. Полисилоксаны можно синтезировать из линейных бифункциональных и разветвленных полифункциональных олигомеров. Было обнаружено, что соотношение обоих типов олигомеров определяет физические свойства полимеров. Более полифункциональные олигомеры дают в результате дополнительно сшитый полимер с более высоким сцеплением и уменьшенной клейкостью, менее полифункциональные олигомеры дают в результате более высокую клейкость и уменьшенное сцепление. Вариант с высокой клейкостью должен быть достаточно липким, чтобы трансдермальный пластырь приклеивался к поверхности кожи. Вариант с умеренной клейкостью, с другой стороны, может быть совсем не липким, но может полезным, обеспечивая эффект размягчения другим компонентам, включенным в композицию или матричный слой. Для увеличения адгезионной способности композиции или матричного слоя можно добавить силиконовое масло (например, диметикон).
Полимерный носитель может присутствовать в количестве в пределах примерно от 30 вес./вес.% до 95 вес./вес.%, в пределах примерно от 30 вес./вес.% до 80 вес./вес.% или в пределах примерно от 55 вес./вес.% до 65 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.
Полимерный носитель также может включать инертные компоненты носителя, такие как, например, средства против клейкости, вещества для повышения клейкости и пластификаторы для придания соответствующей мягкости, гибкости и "липкости" полимерному носителю, чтобы дать возможность композиции или матричному слою прикрепиться к поверхности кожи и таким образом обеспечить соответствующую доставку.
В отношении полимеров, которые являются клейкими от природы и нуждаются в средствах против клейкости для обеспечения подходящей консистенции, могут быть пригодными средства против клейкости, являющиеся твердыми при отсутствии свойства негибкости (т.е. низкой способности удерживать растворители при высыхании) и сочетающиеся (т.е. способные не кристаллизоваться при высыхании) с полимерным носителем. Выбор может основываться на типе полимера. Многие поверхностно-активные вещества подходят для использования в качестве средства против клейкости в сочетании с полимерным носителем. Более конкретным примером средства против клейкости является янтарная кислота. В конкретных вариантах осуществления средство против клейкости может присутствовать в количестве или менее чем 1 вес./вес.%, примерно 1 вес./вес.%, или примерно до 5 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.
Для увеличения способности композиции или матричного слоя приклеиваться к поверхности кожи, она необязательно может содержать вещество для повышения клейкости. Клейкость можно контролировать путем комбинирования клейких материалов различной твердости (температура стеклования или Tg). Как правило, вещество для повышения клейкости представляет собой полимер, нерастворимый в воде и состоящий из мономеров, который содержит частично или полностью состоит из алкилметакрилата. Такие типы полимеров включают, но не ограничиваются этим, акриловый, N-бутил-метакриловый сополимер (Primal N580NF, sold by Japan Acrylic Chemical Company, Ltd.), метакриловый, 2-этилгексилакриловый сополимер (Nikasol TS-6520, продаваемый компанией Nippon Carbide Industries Company, Ltd), полиакриловую кислоту (Jurymer AC-IOLPH, продаваемую Nihon Junyaku Company, Ltd), метакриловый сополимер L (Plastoid L50, продаваемый Rohm Pharma GmbH) и аминоалкил-метакрилат сополимер E (Plastoid E35L, Plastoid E35M, Plastoid E35H, все продаются Rohm Pharma GmbH). Другие неограничивающие примеры включают этерифицированную канифоль, гидрированную канифоль, дибензоат дипропилен гликоля и/или смешанные углеводородные соединения и акриловые сополимеры (например, Flexbond 150 клеящее вещество от Air Products).
Пластификаторы являются добавками, увеличивающими пластичность или текучесть материала, к которому их добавляют. Пластификаторы можно использовать в настоящем изобретении с целью смягчения окончательного продукта, увеличив его гибкость и сделав его менее ломким. Подходящие пластификаторы включают фталаты, сложные эфиры поликарбоновых кислот с линейными или разветвленными алифатическими спиртами с умеренной (средней) длиной цепи, ацетилированные моноглицериды, алкилцитраты, триэтилцитрат (ТЕС), ацетилтриэтилцитрат (АТЕС), трибутилцитрат (ТВС), ацетилтрибутилцитрат (АТВС), триоктилцитрат (ТОС), ацетилтриоктилцитрат (АТОС), тригексилцитрат (ТНС), ацетилтригексилцитрат (АТНС), бутирилтригексилцитрат (ВТНС, тригексил о-бутирилцитрат), триметилцитрат (ТМС), метиллаурат, лауриновую кислоту, лауриллактат, лауриловый спирт, фениловый эфир алкилсульфоновой кислоты, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, бис(2-этилгексил) фталат (DEHP), диизооктилфталат (DIOP), бис(n-бутил)фталат (DnBP, DBP), диизобутил фталат (DIBP), бис(2-этилгексил)адипат (DEHA), диметиладипат (DMAD), монометиладипат (MMAD), диоктиладипат (DOA), этилолеат, сорбитанмоноолеат, глицеролмоноолеат, дибутилсебакат (DBS), дибутилмалеат (DBM), диизодибутилмалеат (DIBM), бензоаты, эпоксидированные растительные масла, трис(трометамин), N-этилтолуол сульфонамид (о/р ETSA), N-(2-гидроксипропил) бензолсульфонамид (HP BSA), N-(н-бутил)бензолсульфонамид (BBSA-NBBS), трикресилфосфат (TCP), трибутилфосфат (ТВР), триэтиленгликольдигексаноат (3G6, 3GH), тетраэтиленгликольдигептаноат (4G7), 1,3-бутиленгликоль, дипропиленгликоль, PEG400, Спан 80 и поливинилпирролидон. Предпочтительными пластификаторами являются дибутилсебацинат (DBS), сорбитанмоноолеат, метиллаурат и лауриновая кислота.
Инертные компоненты носителя могут присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до около 50 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до 40 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до около 30 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя. В одном варианте осуществления композиция или матричный слой содержит средство против клейкости (такое как, янтарная кислота) и пластификатор (такой как, дибутилсебацинат) в общем количестве около 35 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.
Количество полимерного носителя и необязательно инертных компонентов носителя, присутствующих в композиции или матричном слое, будет зависеть от конкретного биологически активного соединения, которое должно быть введено. Однако, в большинстве случаев эти компоненты могут присутствовать в количестве в пределах примерно от 50 вес./вес.% до 99 вес./вес.%, в пределах примерно от 80 вес./вес.% до 98 вес./вес.%, в пределах примерно от 90 вес./вес.% до 98 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя. В одном варианте осуществления композиция или матричный слой содержит эти компоненты в количестве около 95 вес./вес.% от общего веса композиции или матричного слоя.
Следует отметить, что в некоторых случаях в описании термин "полимерный носитель" может использоваться в собирательном значении для упоминания полимерного носителя и инертных компонентов носителя.
Кроме того, композиция или матричный слой может необязательно содержать один или более эксципиентов (вспомогательных веществ) (в дополнение к обсужденным ранее инертным компонентам носителя).
Специалисту в области техники изобретения будет ясно, какие эксципиенты являются пригодными для включения в композицию или матричный слой изобретения. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются этим, растворители, загустители или желирующие вещества, консервирующие вещества, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие вещества, буферы, смягчающие вещества, красящие вещества, ароматизаторы и улучшающие внешний вид вещества. Следует понимать, что любые эксципиенты, одобренные контролирующими органами для применения в фармацевтических продуктах, могут использоваться в композиции или матричном слое настоящего изобретения. Также специалистам будет ясно, какое количество конкретного эксципиента или эксципиентов должно использоваться в композиции или матричном слое настоящего изобретения.
Биологически активные соединения
Композиция или матричный слой может образовывать часть трансдермального матричного пластыря. Неожиданно было обнаружено, что трансдермальный пластырь, содержащий эту композицию или матричный слой, может эффективно вводить биологически активные соединения.
Термин "биологически активное соединение" относится к любому химическому веществу, оказывающему биологическое действие на людей или животных в медицинских, терапевтических, косметических и ветеринарных целях, и включает фармацевтические средства, включая лекарственные средства, косметические средства, нутрицевтические средства и питательные вещества. Следует понимать, что некоторые из биологически активных соединений могут относиться более чем к одному из этих классов.
С помощью пластыря для чрескожной доставки настоящего изобретения можно доставить широкий спектр биологически активных соединений. Примеры включают, но не ограничиваются этим, лекарственные препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности антигипертензивные средства (например, блокаторы кальциевых каналов или антагонисты кальция) и противоаритмические средства; фармацевтические препараты при острой сердечной недостаточности; инотропные препараты; сосудорасширяющие средства; ингибиторы АСЕ; диуретические средства, ингибиторы карбоангидразы; сердечные гликозиды; ингибиторы фосфодиэстеразы; α-блокаторы; β-блокаторы; блокаторы натриевых каналов; блокаторы калиевых каналов; β-адренергические агонисты; ингибиторы (агрегации) тромбоцитов; антагонисты ангиотензина II; противосвертывающие средства; тромболитические средства; средства для кровопускания; средства для лечения анемии; ингибиторы тромбина; противопаразитарные вещества; антибактериальные средства; инсулин; гормон роста человека и его пептиды; вакцины; противовоспалительные средства, в частности, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), конкретнее ингибиторы СОХ-2; стероидные противовоспалительные средства; профилактические противовоспалительные средства; средства от глаукомы; стабилизаторы мастоцитов; мидриатические средства; средства, влияющие на дыхательную систему; фармацевтические средства при аллергическом рините; альфа-адренергические агонисты; кортикостероиды; фармацевтические средства при хронической обструктивной болезни легких; ингибиторы ксантиноксидазы; средства против артрита, лекарственные средства от подагры; физиологически активные вещества и антагонисты физиологически активных веществ; противомикобактериальные средства; противогрибковые средства; антипротозойные средства; противоглистные средства; противовирусные средства, в частности, средства против респираторных вирусов, вирусов герпеса, цитомегаловирусов, вируса иммунодефицита человека и инфекций гепатита; средства для лечения лейкемии и саркомы Капоши; средства для устранения боли, в частности, опиоидные препараты, обезболивающие и болеутоляющие; нейролептические средства; симпатомиметические фармацевтические препараты; адренергические агонисты; лекарственные средства, влияющие на поглощение и высвобождение нейромедиаторов; антихолинергические фармацевтические препараты; средства от геморроя; средства для предотвращения или лечения эффектов, связанных с применением облучения или химиотерапевтических препаратов; лекарственные средства при липогенезе; средства, редуцирующие жир; пептиды против ожирения; средства против ожирения, такие как ингибиторы липазы; симпатомиметические средства; средства от воспаления и язвенной болезни желудка, такие как ингибиторы протонной помпы; простагландины; ингибиторы VEGF; антигиперлипидемические средства, в частности статины; лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС) такие как антипсихотические, противосудорожные и антипароксизмальные лекарственные средства (антиконвульсанты), психотропные средства, стимулирующие средства, успокаивающие и снотворные лекарственные средства, антидепрессанты; фармацевтические средства против болезни Паркинсона; гормоны и их фрагменты, такие как половые гормоны; антагонисты гормона роста; гонадотропин высвобождающие гормоны и их аналоги; стероидные гормоны и их антагонисты; селективные модуляторы эстрогена; факторы роста; противодиабетические фармацевтические средства, такие как инсулин, фрагменты инсулина, аналоги инсулина, глюкагон-подобные пептиды и гипогликемические средства; H1, H2, Н3 и Н4 - антигистаминные средства; фармацевтические средства в виде пептидов, белков, полипептидов, нуклеиновых кислот и олигонуклеотидов; аналоги, фрагменты и варианты природных белков, полипептидов, олигонуклеотидов и нуклеиновых кислот и подобные соединения; средства, применяемые при лечении мигрени; фармацевтические средства при астме; холинергические антагонисты; гюкокортикоиды; андрогены; антиандрогены; ингибиторы биосинтеза адренокортикоидов; средства для лечения остеопороза, такие как бифосфонаты; антитиреоидные фармацевтические препараты; солнцезащитные средства, защитные средства и фильтры от солнца; агонисты цитокинов; антагонисты цитокинов; противораковые лекарственные средства; лекарственные средства от болезни Альцгеймера; ингибиторы HMGCoA-редуктазы; фибраты; ингибиторы абсорбции холестерина; средства, повышающие HDL-холестерин; средства, снижающие уровень триглицеридов; антивозрастные средства и средства против морщин; молекулы-предшественники для выработки гормонов; белки, такие как коллаген и эластин; антибактериальные средства; средства против акне (угревой сыпи); антиоксиданты; средства для волос и средства, отбеливающие кожу; солнцезащитные средства, фильтры от солнца; варианты аполипопротеина человека; молекулы-предшественники для выработки гормонов; их белки и пептиды; аминокислоты; растительные экстракты, такие как экстракт виноградных косточек; DHEA; изофлавоны; питательные вещества, включая витамины, фитостеролы и иридоидные гликозиды, сесквитерпеновые лактоны, терпены, фенольные гликозиды, тритерпены, производные гидрохинона, фенилалканоны; антиоксиданты, такие как ретинол и другие ретиноиды, включая ретиноевую кислоту и коэнзим Q10; омега-3-жирные кислоты; глюкозамин; нуклеиновые кислоты, олигонуклеотиды, антисмысловые фармацевтические средства; ферменты; цитокины; аналоги цитокинов; агонисты цитокинов; антагонисты цитокинов; иммуноглобулины; антитела; фармацевтические средства на основе антител; генная терапия; липопротеины; эритропоэтин; вакцины; низкомолекулярные и высокомолекулярные терапевтические вещества для лечения или предотвращения болезней человека и животных, таких как аллергия/астма, артрит, рак, диабет, замедление роста, сердечно-сосудистые болезни, воспаление, иммунологические нарушения, алопеция, боль, офтальмологические болезни, эпилепсия, гинекологические заболевания, болезни ЦНС, вирусные инфекции, бактериальные инфекции, паразитарные инфекции, болезни желудочно-кишечного тракта (GI), ожирение и гематологические заболевания. Некоторые конкретные неограничивающие примеры подходящих биологически активных соединений включают:
обезболивающие средства:
включая амино-эфирные и аминоамидные обезболивающие, такие как бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, резерпин, гуанетидин, циклометикаин, диметокаин/ларокаин, пропоксикаин, прокаин/новокаин, пропаракаин, тетракаин/аметокаин; артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин/дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин/лигнокаин, мепивакаин, пиперокаин, прилокаин, ропивакаин, тримекаин, пропофол, галотан, барбитураты энфлурана, бензодиазепины, неостигмин и кетамин
алкилирующие средства:
включая кармустин, циклофосфамид, ифосфамид, стрептозотоцин и мехлоретамин
блокаторы кальциевых каналов:
включая амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, килнидипин, клевидипин, кронидипин, дародипин, декснигулдипин, эфонидипин, einadipine, элгодипин, фелодипин, флордипин, фурнидипин, иганидипин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, манидипин, мезулдипин, никардипин, нифедипин, нилудипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, олрадипин, оксодипин, палонидипин, пранидипин, сагандипин, сорнидипин, телудипин, тиамдипин, тромбодипин, ватанидипин, верапамил, шаллопамил, бензотиазепин, дилтиазем, мибефрадил, бепридил, флуспирилен и фендилин
противоаритмические средства и средства от стенокардии:
включая амиодарон, дизопирамид, ацетат флекаинида, сульфат хинидина, нитроглицерин, ранолазин, амиодарон, изосорбид и альтеплазу антибактериальные средства, антибиотики и средства против окне:
включая амоксициллин, ампициллин, азитромицин, бенетамин пенициллин, блеомицин, бензоилпероксид, циноксацин, хлорамфеникол, даунорубицин, пликамицин, фторхинолоны, ципрофлоксацин, кларитромицин, клиндамицин, клиндес, клофазимин, хлоргексидина глюконат, клоксациллин, демеклоциклин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, индометацин, лимоциклин, миноциклин, налидиксовую кислоту, нитрофурантоин, пенициллин, рифампицин, спирамицин, сульфацетамид натрия, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, цефалексин, цефдинир, триклозан, офлоксацин, ванкоцин, глибурид, мупироцин, цефпрозил, цефуроксим аксетил, норфлоксацин, изониазид, лупулон, D-пеницилламин, левофлоксацин, гатифоксацин, и триметоприм
противораковые:
включая доксорубицин, 6-тиогуанин, паклитаксель, доцетаксель, камптотецин, мегестрол ацетат, навельбин, цитарабин, флударабин, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, тенипозид, винбластин, винкристин, цисплатин, колхицин, карбоплатин, прокарбазин и этопсид
антидепрессанты, нейролептические и успокаивающие средства:
включая алпразолам, амоксапин, бентазепам, бромазепам, клоразипин, клобазам, клоназепам, диазепам, лоразепам, флунитразепам, флуразепам, лорметазепам, медазепам, натразепам, оксазепам, темазепам, мапротилин, миансерин, нортриптилин, рисперидон, сертралин, тразодон, балоперидол, тримипрамин малеат флуоксетин, ондансетрон, мидазолам, хлорпромазин, галоперидол, триазолам, клозапин, флуопромазин, флуфеназин деканоат, флуанизон, перфеназин, пимозид, прохлорперазин, сулпирид, тиоридазин, парокситин, циталопрам, бупропион, фенелзин, оланзапин, дивалпрекс натрия и венлафаксин
трицикличекие антидепрессанты:
включая азотиопин, амитриптилин, фамотидин, прометазин, пароксатин, окскарбазапин и мертазапин
антидиабетические средства:
включая ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, метформин, толазамид, глибурид, глимепирид и толбутамид
противосудорожные средства:
включая бекламид, карбамазепин, гапапентин, тиагабин, вигабатрин, топирамат, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенилоин, фенсуксимид, примидон, султиамин, фенитоин натрия, нирофурантоин моногидрат, габапентин, ламотригин, зонисамид, этосуксимид и вальпроевую кислоту
снотворные/успокоительные средства и мышечные релаксанты:
включая золпидем тартрат, амилобарбитон, барбитон, бутобарбитон, пентобарбитон, бротизолам, карбромал, хлордиазепоксид, хлорметиаол, этинамат, мепробамат, метаквалон, циклобензапрен, циклобензаприн, тизанидин, баклофен, буталбитал, зопиклон, атракурий, тубокурарин и фенобарбитал
противогрибковые, антипротозойные и антипаразитарные средства:
включая амфотерицин, бутоконазол нитрат, клотримазол, эконазол нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сульконазол нитрат, терконазол, тиоконазол и ундеценовую кислоту; бензнидазол, клиоквинол, декоквинат, дийодогидроксихинолин, дилоксанид фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол, тербинафин, клотримазол, хлороквин, мефлоквин, итраконазол, пириметамин, празиквантел, квинакрин, мебендазол и тинидазол противогипертонические и сердечные лекарственные средства:
включая кандесартан, гидралазин, клонидин, триамтерен, фелодипин, гемфиброзил, фенофибрат, нифедикал, празозин, мекамиломин, доксазозин, добутамин и цилексетил
противомигренозные средства:
включая дигидроэрготамин мезилат, эрготамин тартрат, метисергид малеат, пизотифен малеат и суматриптан сукцинат
антимускариновые средства:
включая атропин, бензогексол, бипериден, этопропазин, гиосциамин, мепензолат бромид, оксибутинин, оксифенцилцимин и тропикамид
противоопухолевые препараты (или иммуносупрессорные средства):
включая аминоглутетимид, амсакрин, азатиоприн, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазин, тамоксифен цитрат, тестолактон, такролимус и сиролимус
антипаркинсонические средства:
включая бромокриптин мезилат, леводопу, толкапон, ропинирол, бромокриптин, гипогликемические средства, такие как производные сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, тиазолидиндионы, каберголин, карбидопу и лизурид малеат
антитиреоидные средства:
включая карбимазол и пропилтиоурацил
противовирусные средства:
включая амантадин, ретиновир, цидофовир, ацикловир, фамцикловир, рибавирин, ампренавир, индинавир, римантадин и эфавиренц, пенцикловир, ганцикловир, видарабин, абакавир, адефовир, ампренавир, делавирдин, диданозин, ставудин, залцитабин, зидовудин, энфувиртид и интерферон
сердечные инотропные препараты:
включая амринон, милринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозид С и медигоксин
гиполипидемические средства и средства от гиперлипидемии:
включая фенофибрат, клофибрат, пробукол, эзетимиб и торцетрапиб
противовоспалительные средства:
включая меоксикам, триамцинолон, кромолин, недокромил, гидроксихлорохин, монтелукаст, зилейтон, зафирлукаст и мелоксикам
антигистаминные препараты:
включая фексофенадин, хлоралгидрат, гидроксизин, прометазин, цетиразин, циметидин, кликлизин, меклизин, дименгидринат, лоратадин, низатадин и прометазин
противоязвенные препараты:
включая омепразол, лансопразол, пантопразол и ранитидин
диуретические средства:
включая гидрохлоротиазид, амилорид, ацетазоламид, фуросемид и торсемид
опиоидные препараты:
включая натуральные опиаты, например, алкалоиды, содержащиеся в смоле опийного мака, такие как морфин, кодеин и тебаин; полусинтетичесаие опиоиды, созданные из натуральных опиатов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин (героин), никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин; полностью синтетические опиоиды, такие как фентанил, петидин, метадон, трамадол и декстропропоксифен; и эндогенные опиоидные пептиды, вырабатываемые в организме естественным путем, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины, и эндоморфины; опиоидные болеутоляющие включая агонисты опиоидных рецепторов, частичные агонисты опиоидных рецепторов, опиоидные антагонисты или смешанные агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов; агонисты опиоидных рецепторов, включая морфин, депоморфин, эторпин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, метадон, левометадил, меперидин, фентанил, суфентанил, альфентанил, кодеин, гидрокодон, оксикодон и смеси вышеперечислеенного; антагонисты опиоидных рецепторов, включая налоксон и налтрексон; смешанные агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов, обладащие смешанной агонистической/антагонистической активностью, или рецептор, демонстрирующий только частичную агонистическую активность, включая бупренорфин, налбуфин, буторфанол, пентазоцин, и смеси таких соединений; опиоиды, проявляющие частичную агонистическую активность, включая этилкетоциклазоцин; опиумные алкалоиды включая фенантрены, которые являются природными в опиуме, такие как кодеин, морфин, тебаин и орипавин (активный метаболит тебаина); синтетические производные, такие как диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, гидрокодон, гидроморфон, никоморфин, дезморфин, этилморфин, дипропаноилморфин, оксикодон и оксиморфон; синтетические опиоиды, включая анилидопиперидины такие как фентанил, альфаметилфентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, карфентанил и охмефентанил, фенилпиперидины, такие как петидин (меперидин), кетобемидон, МРРР, аллилпродин, продин и РЕРАР; производные дифенилпропиламина такие как пропоксифен, декстропропоксифен, декстроморамид, безитрамид, пиритрамид, метадон, дипипанон, левометадил ацетат (LAAM), дифеноксин, дифеноксилат и лоперамид; производные бензоморфана, такие как дезоцин, пентазоцин и феназоцин; производные орипавина, такие как бупренорфин, дигидроэторфин и эторфин; производные морфинана, такие как буторфанол, налбуфин, леворфанол и левометорфан, и другие, такие как лефетамин, мептазинол, тилидин, трамадол и тапентадол; антагонисты опиоидных рецепторов, включая налмефен, налоксон и налтрексон
NSAID (нестероидные противовоспалительные препараты):
включая производные арилалкановых кислот диклофенак, ацеклофенак, ацеметацин, алклофенак, бромфенак, этодолак, индометацин, индометацин фарнезил, набуметон, оксаметацин, проглуметацин, сулиндак и толметин; производные 2-арилпропионовых кислот (профенов), которые включают альминопрофен, беноксапрофен, карпрофен, дексибупрофен, декскетопрофен, фенбуфен, фенопрофен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, супрофен, таренфлурбил и тиапрофеновую кислоту; и производные N-арилантралиновой кислоты (фенаминовой кислоты), которые включают флуфенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту и толфенаминовую кислоту; трометамин, целекоксиб, непафенак, аспирин, рофекоксиб, напроксен, сулиндак, пироксикам, фенилбутазон, толметин, индометацин, ацетаминофен (парацетамол), трамадол и пропоксифен
ретиноиды:
включая ретиноиды первого поколения, такие как ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, Retin-A), изотретиноин и алитретиноин; ретиноиды второго поколения, такие как этретинат и его метаболит ацитретин; ретиноиды третьего поколения, такие как тазаротен, бексаротен и адапален
гормоны и стероиды:
включая адренокортикотропный гормон (АСТН), антидиуретический гормон (вазопрессин), атриальный натрийуретический фактор (ANF), атриальный натрийуретический пептид (ANP), беклометазон, кортизон, скополамин, дофамин, эпинефрин, катехоламины, холецистокинин, кломифен цитрат, даназол, дексаметазон, диэтилстилбестрол (DES), этинилэстрадиол, флудрокортизон, финастерид, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, гидроксипрогестерон, гормон роста, инсулин, лептин, лютеинизирующий гормон, медроксипрогестерон ацетат, местранол, квинестрол, метилтестостерон, нандролон, норэтиндрон, норэтистерон, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, оксандролон, окситоцин, преднизон, прогестерон, пролактин, простагландины, соматостатин, станозолол, стибестрол, тироксин, преднизолон фосфат, триамцинолон, мифепристон ацетонид, будесонид, левотироксин, тестостерон, тестостерон ципионат, флуоксиместерон, флутамид, мометазон фуроат, ципротерон, фторметалон, гозерелин, лейпролид, кальцитонин, галобетазол, гидрокортизол и тиболон
статины и производные:
включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, нистатин, розувастатин, правастатин, орлистат и симвастатин
возбуждающие (стимулирующие) средства:
включая амфетамин, фентермин, тирамин, эфедрин, метараминол, фенилэфрин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, никотин, кофеин и мазиндол
сосудосуживающие средства:
включая десмопрессин
сосудорасширяющие средства:
включая карведилол, теразозин, фентоламин и ментол
средства против болезни Альцгеймера:
включая леветирацетам, левитирацетам и донепезил
ингибиторы АСЕ(ангиотензин-превращающего фермента):
включая бензаприл, эналаприл, рамиприл, фозиноприл натрий, лизиноприл, миноксидил, изосорбид, рамприл и хинаприл
антагонисты бета-адренорецепторов:
включая атенолол, тимолол, пиндолол, пропанолол гидрохлорид, бизопролол, эсмолол, метопролол сукцинат, метопролол и метопролол тартрат
антагонисты ангиотензина II:
включая лозартан
ингибиторы тромбоцитов:
включая абциксимаб, клопидогрель, тирофибан и аспирин
спирты и фенолы:
включая трамадол, трамадол гидрохлорид, аллопуринол, кальцитриол, цилостазол, солталол, уразодиол бромперидол, дроперидол, флупентиксол деканоат, альбутерол, альбутерол сульфат, карисопродол, клобетазол, ропинирол, лабеталол и метокарбамол
кетоны и сложные эфиры:
включая амиодерон, флутиказон, спиронолактон, преднизон, триазодон, дезоксиметазон, метил преднизон, набуметон и буспирон
противорвотные средства:
включая метоклопрамид
офтальмологические средства:
включая дорзоламид, бримонидин, олопатадин, циклопентолат, пилокарпин и эхотиофат
противосвертывающие и противотромботические средства:
включая варфарин, эноксапарин и лепирудин
средства для лечения подагры:
включая пробенецид и сульфинпиразон
средства для лечения COPD и астмы:
включая ипратропий
средства для лечения остеопороза:
включая ралоксифен, памидронат и ризедронат
косметические пептиды:
включая ацетилгексапептид-3, ацетилгексапептид-8, ацетилоктапептид и 1-карнозин
вакцины:
включая вакцины, содержащие токсоиды (инактивированные токсичные соединения); белки, субъединицы белков и полипептиды; полинуклеотиды, такие как ДНК и РНК; коньюгаты; адьюванты такие как сапонины, виросомы, неорганические и органические адьюванты, например, зоставакс
нутрицевтические и косметические активные вещества:
включая коэнзим Q10 (или убихинон), убихинол или ресвератрол; каротиноид, такой как α, β, или γ-каротин, ликопин, лютеин, зеаксантин и астаксантин; фитонутриент, такой как ликопин, лютеин и зеаксантин; ненасыщенную жирную кислоту, такую как линолевая кислота, коньюгированная линолевая кислота, линоленовая кислота, омега-3 жирные кислоты, включая, но не ограничиваясь докозагексаеновую кислоту (DHA) и эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА) и их глицериновые эфиры; жирорастворимые витамины, включая витамин D (D2, D3 и их производные), витамин Е (α, β, γ, δ - токоферолы или α, β, γ, δ - токотриенолы), витамин А (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота и производные), витамин К (K1, K2, К3 и их производные) каприк/каприлик триглицериды, фолиевая кислота, железо, ниацин, глицериллинолеат, омега-6 жирные кислоты, витамин F, селен, цианкобаламин, алоэ вера, бетаглюкан, бисаболол, экстракт camellia thea (зеленого чая), экстракт centella asiatica (щитолистник азиатский), цетеарил олеат, хлорофилл, масло citrus sinensis (апельсина), кокоил пролин, дикаприловый эфир, динатрия лауриминодипропионата токоферила фосфаты (фосфаты витамина Е), глицерин, глицерилолеат, экстракт корня солодки (glycyrrhiza glabra), экстракт гамамелиса (hamamelis virgiana), молочная кислота, лецитин, лютеин, масло семян макадамиа (macadamia integrifolia), экстракт ромашки (matricaria chamomilla), масло энотеры (oenothera biennis), экстракт листьев оливы (olea europaea), рисовое масло, масло авокадо (persea gratissima), экстракт горца (polygonum multiflorum), стеролы граната, ресвератрол, масло шиповника (rosa eglanteria), масло сандалового дерева (santalum spicatum), диоксид титана, фолиевая кислота, глицерин, глицериллинолеат (омега-6 жирные кислоты витамин F), витамин А пальмитат, масло виноградных косточек (vitis vinifera), галобетазол, аденозин, аденозинтрифосфат, альфа-гидроксикислота, аллантоин, гиалуроновая кислота и ее производные, изолютрол, транексамовая кислота, гликолевая кислота, аргинин, аскорбилглюкозамин, аскорбилпальмитат, салициловая кислота, кариозная кислота, альфа-липоевая кислота, гамма-линоленовая кислота (GLA), пантенол, ретинилпропионат, ретинилпальмитат, фурфуриладенин, ретинальдегид, пептиды меди, идебенон, диметиламиноэтанол (DMAE), ниацинамид, бета-глюкан, пальмитоилпентапептид-4, пальмитоилолигопептид/тетрапептид-7, этоцин, церамиды, фенилаланин, глюкуронолактон, L-карнитин, гидроксиапатит, пальмитоилтрипептид-3, форсколин, оксид цинка, α-бисаболол, эвгенол, силибин, изофлавоны сои, аукубин, каталпол, псевдогвайянолиды из Арники Шамиссо (Arnica chamissonis), розмариновая кислота, розанол, салицилаты, например салицин, салигенин и салициловая кислота, таксастерол, α-лактуцерол, изолактуцерол, тараксакозид, церамиды, арбутин, гингеролы, шагаолы, гиперицин, эластин, коллаген и их пептиды.
Особенно предпочтительные биологически активные соединения включают алпразолам, донепазил, риспиредон, лоразепам, никотин, лидокаин, диклофенак, фелодипин, инсулин, кеторалак, прилокаин, галобетазол, гидрокортизол, опиоиды, такие как оксикодон и дигидрогидроксикодеинон (основание оксикодона).
Понятно, что фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые производные биологически активных соединений включаются в рамки настоящего изобретения.
Термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые производные" включает, но не ограничивается этим, фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, простые эфиры или любое другое производное, включая пролекарства и метаболиты, которое после введения субъекту (например, пациенту, человеку или животному), нуждающемуся в этом, способно предоставить, прямо или опосредованно, биологически активное соединение, как описано в других местах в описании.
При использовании в описании термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемая соль" относится к солям, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются пригодными для применения в контакте с тканями людей и низших животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.M.Berge, et al. подробно описывает фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые соли в J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Примерами фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли, образованные при взаимодействии аминогрупп с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как, уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при помощи других методов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гернисульфат, гептаноат, гексаноат, йодгидрат, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, манат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуенсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобные соли. Характерные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и аминные катионы, образованные при использовании противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемый сложный эфир" относится к эфирам, которые подвергаются гидролизу in vivo и включают те, которые легко разрушаются в организме человека с предоставлением исходного соединения или его соли. Подходящие эфирные группы включают, например, группы, полученные от фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановой, алкеновой, циклоалкановой кислоты и алкандикислоты, у которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно имеет не более, чем шесть атомов углерода. Примеры отдельных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин "фармацевтически, нутрицевтически или косметически приемлемые пролекарства" при использовании в описании относится к тем пролекарствам биологически активных соединений, которые, в рамках тщательной медицинской оценки, являются пригодными для применения в контакте с тканями субъекта без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск и эффективными в отношении их предполагаемого использования, а также цвиттер-ионные формы (по возможности) соединений изобретения. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро трансформируются in vivo с получением исходного соединения приведенной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Полное обсуждение предоставляется в Т. Higuchi and V.Stella, Pro-dmgs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается введением только одного биологически активного соединения: в состав композиции или матричного слоя можно включать более чем одно биологически активное соединение или другие терапевтические соединения.
Биологически активное соединение может присутствовать в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, необходимом для достижения желательного терапевтического эффекта. В большинстве случаев биологически активное соединение будет присутствовать в количестве в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 30 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 20 вес./вес.%, в пределах примерно от 0,1 вес./вес.% до 10 вес./вес.% от всей концентрации композиции или матричного слоя. В одном варианте осуществления матричный слой будет иметь концентрацию биологически активного соединения в пределах примерно от 3,0 вес./вес.% до 15,0 вес./вес.% от всей концентрации композиции или матричного слоя.
Соотношение биологически активного соединения: ТР ( вес./вес.%) может находиться в пределах примерно от 5:5 до 5:0,5, при этом наиболее предпочтительное значение составляет около 5:1. Соотношение полимерный носитель: [биологически активное соединение и ТР] может находиться в пределах примерно от 1:1 до 3:1, при этом наиболее предпочтительное значение находится в пределах примерно от 7:6 до 7:3.
Изготовление трансдермального пластыря
Композиция или матричный слой может составлять часть трансдермального матричного пластыря. Трансдермальный пластырь может быть изготовлен с помощью целого ряда методов.
Один метод предполагает объединение полимерного носителя и любых инертных компонентов носителя, например, средства против клейкости и/или пластификатора с подходящим растворителем (например, 50% воды, 50% этанола). Эта смесь объединяется с дисперсией, содержащей биологически активное соединение и смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения, и перемешивается до достижения полной гомогенизации. В одном варианте осуществления после этого композиция помещается в подходящую форму и высушивается. В предпочтительном варианте осуществления композиция высушивается нагреванием примерно до 90°С, предпочтительно в течение от 0,5 до 24 часов. Однако, составление смеси и/или высушивание может осуществляться при температуре в пределах примерно от 30°С до 90°С. Было обнаружено, что составление смеси и/или высушивание при температуре около 75°С дает в результате улучшенную доставку биологически активного соединения. В альтернативном варианте осуществления композиция может быть нанесена на поверхность (например, валика) и затем высушена при нагревании.
Композиция, содержащая смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения и полимерный носитель, является пригодной для использования в качестве матричного слоя. Матричный слой может быть твердым или полутвердым слоем.
Кроме этого, Трансдермальный пластырь в большинстве случаев может содержать защитный слой. Защитный слой служит подложкой или основанием для композиции или матричного слоя. Если при изготовлении трансдермального пластыря используется форма, защитный слой может быть помещен в форму перед добавлением композиции или матричного слоя.
Соответственно, композиция или матричный слой в основном имеет две поверхности: первую поверхность и вторую поверхность, расположенную напротив первой поверхности, причем первая поверхность находится в контакте с защитным слоем, а вторая поверхность предназначается для диффузионного контакта с кожей субъекта. Субъект может быть человеком или животным.
Предпочтительно, защитный слой является окклюзионным или непроницаемым, чтобы защитить композицию или матричный слой от внешней окружающей среды. Тем не менее, также может использоваться неокклюзионный защитный слой, если упаковка трансдермального пластыря является полностью герметичной с целью предотвращения разрушения композиции или матричного слоя. Предпочтительным является окклюзионный защитный слой.
Защитный слой может быть любой толщины, однако в данной области техники защитный слой, как правило, имеет толщину примерно от 0,0005 дюймов до 0,01 дюйма.
Кроме того, трансдермальный пластырь может содержать «подкладку», которая является удаляемым защитным или непроницаемым слоем, в большинстве случаев, но не обязательно, она не имеет адгезионных свойств, т.е. является "неадгезионной (непригораемой)" для того, чтобы не прилипать к композиции или матричному слою. Эта «подкладка», которая также может называться покровной пленкой, защищает трансдермальный пластырь во время хранения. При использовании пластыря покровную пленку удаляют.
Покровная пленка может быть изготовлена из того же самого материала, как защитный слой, однако это также может быть металлическая фольга, майлар (официально зарегистрированная торговая марка), полиэтилен терефталат, силиконизированный полиэфир, коллоидная двуокись кремния в силоксановом каучуке, политетрафторэтилен, целлофан, бумага с проклейкой кремнийорганическими соединениями, алюминированная бумага, поливинилхлоридная пленка, многокомпонентная фольга или пленки, содержащие полиэфир, такой как полигликольтерефталат, полиэфир или алюминированный полиэфир, политетрафторэтилен, термопластические эластомеры, блок-сополимеры полиэтилена и метилметакрилата, полиуретаны, поливинилиден хлорид, нейлон, силиконовые эластомеры, каучуксодержащий полиизобутилен, стирол, сополимеры бутадиена и стирола и сополимеры изопрена и стирола, полиэтилен и полипропилен.
Покровная пленка может быть любой толщины, однако в данной области техники покровная пленка, как правило, имеет толщину примерно от 0,01 мм до 2 мм.
Трансдермальный пластырь также может содержать клеевой слой (клейкий, адгезивный слой). Клеевой слой может представлять собой дополнительный слой на композиции или матричном слое или может наноситься на внешний край защитного слоя, при этом защитный слой выходит за пределы краев композиции или матричного слоя. Полимерные адгезивы, пригодные для трансдермальных пластырей, включают полиакрилатные полимеры, клей на основе каучука и полисилоксановые клейкие вещества. Эти типы материалов, также как и другие, описаны в работе Van Norstrand (The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Second Edition 1989), включенной в описание путем отсылки. Примеры коммерчески доступных клейких веществ включают, но не ограничиваются этим, полиакрилатные адгезивы, продаваемые под торговой маркой DUROTAK (зарегистрированная торговая марка) компаниями National Starch и Chemical Corporation, Bridgewater, Нью-Джерси, а также GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION (зарегистрированная торговая марка) от компании Cytek Surface Specialties, Smyrna, Джорджия.
Преимущества
Неожиданно было обнаружено, что биологически активные соединения можно эффективно вводить с помощью трансдермального пластыря, содержащего композицию или матричный слой, в котором содержится смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения и полимерный носитель.
Средства (варианты) трансдермальной доставки включают, например, кремы и гели для локального применения и кожные пластыри.
Кремы и гели могут создавать трудности в отношении соблюдения предписанных требований и контроля дозировки, и могут восприниматься пациентами как грязные или неприятные.
Существуют разные формы кожных пластырей, включая "резервуарные" пластыри и "матричные" пластыри. Пластыри также могут быть одно- или многослойными. "Резервуарный" пластырь в основном имеет резервуар с жидкостью или гелем, содержащий раствор или суспензию лекарственного средства, отделенный мембраной или слоем клейкого вещества. В "матричном" пластыре дисперсия лекарственного средства находится в полутвердом или твердом слое, который может содержать или не содержать клейкое вещество.
"Резервуарные" пластыри преодолевают некоторые затруднения, связанные с дозировкой (как при использовании местных кремов и гелей), однако доставка может быть неравномерной или неустойчивой, и существует некоторый риск нарушения целостности резервуара. Дополнительная проблема имеет отношение к доставке назначенных лекарственных средств, которые могут вызывать привыкание у субъекта и неправильное употребление. Гели, кремы и "резервуарные" пластыри обеспечивают ограниченные препятствия для экстракции лекарственного вещества, тогда как включение лекарственного вещества в композицию или матричный слой, представляет существенный или даже почти непреодолимый барьер для экстракции лекарственного вещества.
Доставка активного вещества пероаральным путем или посредством инъекции, как правило, дает в результате нелинейный профиль доставки. Трансдермальная доставка обеспечивает неинвазивный способ достижения длительной неизменяющейся доставки.
Без желания быть связанными теорией, считается, что присутствие смеси моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения увеличивает проникновение через кожу биологически активного соединения. Также было обнаружено, что компоненты композиции или матричного слоя не очень хорошо составляются в смесь без присутствия смеси моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения. Также было обнаружено, что присутствие фосфатного соединения токоферола уменьшает раздражение кожи, вызываемое многими биологически активными соединениями.
Фигуры
Примеры будут описываться со ссылкой на прилагаемые фигуры:
фигура 1 - схематическое изображение трансдермального пластыря одного варианта осуществления настоящего изобретения;
фигура 2 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, изготовленными при разных режимах высушивания;
фигура 3 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, изготовленными с и без клеевого слоя;
фигура 4 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, изготовленными с и без окклюзионного защитного слоя;
фигура 5 - график, представляющий результат исследования фармакокинетических параметров, проведенного после применения трансдермальных пластырей настоящего изобретения;
фигура 6 - график, представляющий результат исследования фармакокинетических параметров, проведенного после применения трансдермальных пластырей настоящего изобретения;
фигура 7 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, содержащими разные пластификаторы;
фигура 8 - график, представляющий результат сравнения доставки оксикодона трансдермальными пластырями настоящего изобретения, содержащими разные пластификаторы и полимерные носители;
фигура 9 - график, показывающий среднее значение изменения содержания глюкозы в крови после наложения трансдермальных пластырей настоящего изобретения у каждого из животных;
фигура 10 - график, показывающий площадь под кривой, рассчитанную по данным, представленным на графике фигуры 9;
фигуры 11 и 12 - графики, сравнивающие отложение в коже диклофенака при использовании двух трансдермальных пластырей для доставки диклофенака; и
фигура 13 - график, сравнивающий проникновение лидокаина из двух трансдермальных пластырей для доставки лидокаина.
Примеры
Теперь разные варианты осуществления/аспекты настоящего изобретения будут описаны с помощью следующих неограничивающих примеров.
Пример 1. Изготовление трансдермального пластыря
Окончательная композиция или матричный слой | |
Компоненты | Весовой процент после высушивания |
Комбинация моно-(токоферил) фосфата и ди-(токоферил) фосфата в отношении 6:4 | 1,1 вес./вес.% |
Оксикодон | 5,5 вес./вес.% |
Эудрагит Е100 (полиметил метакрилат) | 60,6 вес./вес.% |
Дибутилсебацинат | 27,3 вес./вес.% |
Янтарная кислота | 5,5 вес./вес.% |
Малосерийное лабораторное изготовление
Компоненты растворили в растворителе (ацетон: изопропанол: этиловый спирт 60:6,6:33,5% по весу).
Затем полученный раствор налили в отдельные формы (содержащие подходящие защитные слои) при комнатной температуре и выпаривали растворитель при 75°С в течение 1,5 часов.
Крупносерийное производство
Все компоненты композиции или матричного слоя объединили при подходящей температуре с получением гомогенной расплавленной массы. Затем расплавленную массу нанесли на холодную поверхность (например, вращающийся стан (rotating mill) или лист с нанесенным на него подходящим защитным слоем) и дали затвердеть. Затем можно нарезать отдельные трансдермальные пластыри разных размеров.
При применении обоих способов композиция или матричный слой может быть относительно тонким; однако толщина композиции или матричного слоя может варьировать в зависимости от желательных свойств трансдермального пластыря. Фигура 1 представляет пример трансдермального пластыря одного варианта осуществления настоящего изобретения.
Пример 2. Альтернативный способ изготовления трансдермальных пластырей
Трансдермальные пластыри были изготовлены путем растворения 20 вес./вес.% твердой смеси гранул Эудрагит Е100, дибутилсебацината, янтарной кислоты (за исключением ТРМ и оксикодона, компоненты в композиции или матричном слое могут все вместе называться "полимерный носитель"); комбинации моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил) фосфата в соотношении 6:4 (ТРМ); и оксикодона в смеси 60:6,6:33,4 ацетон/изопропиловый спирт/этиловый спирт. Затем эту смесь перенесли в 6 см2 круглую алюминиевую форму, выложенную снизу (на дне) полиэфирной «подкладкой» (1,66 мл, 3М Scotchpak™, 3M, MN) и выпаривали растворитель в сушильном шкафу или при 45°С в течение ночи или при 75°С в течение 1,5 часов. Когда использовали клей, это был адгезив DuroTak, причем в этом примере янтарная кислота не была включена в состав.
Таблица. | ||||||
Состав, соотношения эксципиентов и условия изготовления трансдермальных пластырей | ||||||
Пластырь | Соотношение (РС:O:ТРМ)* | Оксикодон (мг) | Объем смеси (мл) | Темп. высуш./время | Янтарная кислота | клей |
1 | 10:5:1 | 10 | 2 | 45°С/ночь | Да | Нет |
2 | 14:5:1 | 10 | 2 | 45°С/ночь | Да | Нет |
3 | 14:5:1 | 5 | 1 | 45°С/ночь | Да | Нет |
4 | 14:5:1 | 5 | 1 | 75°С/1,5 час | Да | Нет |
5 | 14:10:2 | 5 | 0,5 | 75°С/1,5 час | Нет | Да |
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ |
Пример 3. Сравнение использованных температур высушивания
Трансдермальные пластыри для доставки оксикодона были изготовлены в соответствии с примером 1 (малосерийное изготовление) для проверки двух разных температурных режимов. Трансдермальные пластыри приклеивали к образцам человеческой кожи полной толщины, используя методологию диффузионной ячейки Франца, заполненной PBS. Затем с помощью ВЭЖХ определяли концентрации оксикодона в растворе-получателе (количество оксикодона прошедшего через кожу) через определенные промежутки времени - 18, 22, 24, 42, 44, 68 и 75 часов.
Таблица. | ||||||
Характеристика тестируемых пластырей | ||||||
Пластырь | Соотношение (РС:O:ТРМ)* | Оксикодон (мг) | Объем смеси (мл) | Темп. высуш./время | Янтарная кислота | клей |
А | 14:5:1 | 10 | 2 | 45°С/ночь | да | нет |
В | 14:5:1 | 10 | 2 | 75°С/1,5 ч | да | нет |
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ |
Результаты, представленные на фигуре 2, показывают, что у трансдермального пластыря, изготовленного с помощью более высокой температуры (ускоренная сушка) при высушивании, наблюдается увеличение трансдермальной доставки по сравнению с трансдермальным пластырем, изготовленным с помощью более низкой температуры при высушивании.
Пример 4. Сравнительное тестирование для определения влияния внешнего клеевого слоя
Изготовили трансдермальные пластыри, и исследовали раствор-получатель, как описано в примере 3, при этом проверку проводили через 0,5; 1, 3, 4 и 20 часов.
Таблица. | ||||||
Характеристика тестируемых пластырей | ||||||
Пластырь | Соотношение (РС:O:ТРМ)* | Оксикодон (мг) | Объем смеси (мл) | Темп. высуш./время | Янтарная кислота | клей |
С | 14:5:1 | 10 | 2 | 75°С/1,5 ч | да | нет |
D | 14:5:1 | 10 | 2 | 75°С/1,5 ч | нет | да |
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ |
Результаты этого сравнения, представленные на фигуре 3, ясно показывают, что применение трансдермального пластыря, включающего клейкий слой, приводит к уменьшенному проникновению оксикодона через кожу по сравнению с самоклеющимися трансдермальными пластырями.
Пример 5. Сравнительное тестирование для установления влияния окклюзионного защитного слоя по сравнению с отсутствием защитного слоя
Изготовили трансдермальные пластыри, и исследовали раствор-получатель, как описано в примерах 3 и 4, при этом проверку проводили через 1, 2, 3, 4 и 5 час.
Таблица. | ||||||
Характеристика тестируемых пластырей | ||||||
Пластырь | Соотношение (РС:O:ТРМ)* | Оксикодон (мг) | Объем смеси (мл) | Темп. высушивания/время | Окклюзионный защитный слой | Клей |
Е | 14:5:1 | 10 | 2 | 75°С/1,5 ч | да | нет |
F | 14:5:1 | 10 | 2 | 75°С/1,5 ч | нет | нет |
* Относится к соотношению полимерный носитель: оксикодон:ТРМ |
Результаты, представленные на фигуре 4, ясно показывают, что трансдерамальное проникновение оксикодона гораздо лучше при использовании окклюзионного защитного слоя по сравнению с пластырем без адгезивного защитного слоя.
Пример 6. Фармакокинетическое тестирование
В этом примере было проведено сравнение РК-параметров в плазме при использовании пластырей №1, 2, 4 и 5 из примера 2.
Трансдермальные пластыри вырезали из полиэфирной подложки и приклеивали к выбритой и промытой спине самцов крыс линии Спрага-Доули 10-12 недельного возраста с помощью 6×7 см адгезивной повязки Tegaderm HP™ (3M, MN) или с оставленным на своем месте защитным слоем или при удаленном защитном слое (см. таблицу ниже). Tegaderm служил для того, чтобы удерживать окклюзионный защитный слой на месте или при отсутствии защитного слоя удерживать сам трансдермальный пластырь.
На следующий день после прикрепления трансдермального пластыря к выбритому участку, брали образцы крови из верхушки хвоста, после ампутации ~1 мм кончика хвоста, в определенные сроки.
Количественно оценивали следующие РК-параметры:
Cmax: наблюдаемая максимальная концентрация оксикодона.
AUC0-4: Площадь под кривой между 0 и 4 часами (продолжительность эксперимента составляла 4 часа) является мерой общего количества доставленного лекарственного средства.
Результаты, представленные на фигуре 5 и в таблице ниже, показывают, что Трансдермальные пластыри настоящего изобретения с разными композициями способны эффективно доставлять оксикодон крысам, что видно по результатам фармакокинетического исследования.
Таблица. | |||||
Оцененные фармакокинетические показатели у крыс | |||||
Пластырь | Доза оксикодона (мг/кг) | Окклюзионный слой | n | Cmax (нг/мл) | AUC0-4 (нг.мл/мин) |
1 | 41,8±0,4 | нет | 17 | 93±16 | 13681±2367 |
2 | 45,0±2,1 | да | 9 | 92±27 | 11959±2910 |
4 | 21,7±0,1 | да | 5 | 144±33 | 21637±5189 |
5 | 18,1±0,3 | да | 5 | 74±29 | 11161±4636 |
'n' = количество животных |
Пример 7. Тестирование фармакодинамики
Крыс подготавливали и давали им дозы препарата, так же как в примере 6, используя пластыри №1, 3 и 5 из примера 2.
На следующий день после приклеивания трансдермальных пластырей к выбритому участку кожи проводили оценку антиноцицепции задней лапы с помощью подошвенного аналгезиометра, снабженного источником ИК излучения, калиброванным до 190 Mu/см2.
Были оценены следующие PD-параметры:
Максимум: За максимальное время принимается время, необходимое для того, чтобы крыса убрала свою лапу в ответ на тепловое воздействие. Более высокое число означает, что крысе понадобилось более длительное время для ответа, и более глубокое обезболивание, вызванное оксикодоном.
AUC: Мерой общего обезболивания в течение наблюдаемого периода времени является площадь под кривой между 0 и 4 часами, которая используется для сравнения ответа при разных воздействиях.
Исходное время ответа показано на фигуре 6 при 1=(-0,5 час) и t=0.
Результаты, представленные в таблице ниже и на фигуре 6, показывают, что было проведено эффективное обезболивание крыс с помощью целого ряда композиций настоящего изобретения.
Таблица. | ||||
Фармакодинамические показатели у крыс после использования трансдермальных пластырей | ||||
Пластырь | Доза оксикодона (мг/кг) | n | Max (с) | AUC0-4 (сек/час) |
1 | 41,0±0,8 | 5 | 20,7±3,5 | 57,6±9,1 |
3 | 21,8±0,6 | 5 | 22,3±3,3 | 76,8±13,1 |
5 | 21,6±0,5 | 4 | 20,5±2,3 | 64,0±6,4 |
n = количество животных |
Пример 8. Альтернативные пластификаторы
Следующие композиции были приготовлены, как изложено в примере 2. Композицию 1 наливали на заготовку (die), а композицию 2 наливали на лист. Указанные ниже проценты отражают состав, когда пластырь сухой.
Композиция 1 (1% Т80, dbs) | вес./вес.% |
Эудрагит 100 | 60,59 |
DBS (дибутилсебацинат) | 26,28 |
Янтарная кислота | 5,46 |
Оксикодон | 5,56 |
Токоферил фосфат | 0,67 |
Ди-токоферил фосфат | 0,44 |
Твин 80 | 1,00 |
100,00 |
Композиция 2 (3% ML, 25% T) | вес./вес.% |
Эудрагит 100 | 60,59 |
транскутол | 26,28 |
Янтарная кислота | 5,46 |
Оксикодон | 5,56 |
Токоферил фосфат | 0,67 |
ди-токоферил фосфат | 0,44 |
Метиллаурат | 3,00 |
100,00 |
Трансдермальные пластыри приклеивали к образцам человеческой кожи полной толщины, используя методологию диффузионной ячейки Франца, заполненной PBS. Затем с помощью ВЭЖХ определяли концентрации оксикодона в растворе-получателе (количество оксикодона прошедшего через кожу) через определенные промежутки времени - 1, 2 и 4 часа.
Результаты, представленные на фигуре 7, показывают, что доставка оксикодона может происходить при использовании альтернативных пластификаторов.
Пример 9. Альтернативный полимерный носитель
Следующие композиции были приготовлены как в примере 1, однако композицию наливали на плоскую поверхность или лист вместо заготовки.
20% tran, 3% ML, 1% Спан | 20% tran, 1% Lau, 1%Спан | 20% tran, 1% Спан | 3% ML | 1% Спан |
20 вес./вес.% транскутол | 20 вес./вес.% транскутол | 20 вес./вес.% транскутол | 3 вес./вес.% Метиллаурат | 1 вес./вес.% Спан 80 |
3 вес./вес.% Метиллаурат | 1% Лауриновая кислота | 1 вес./вес.% Спан 80 | DuroTak to 100 вес./вес.% | DuroTak to 100 вес./вес.% |
1 вес./вес.% Спан 80 | 1 вес./вес.% Спан 80 | DuroTak to 100 вес./вес.% | 5,5 вес./вес.% Оксикодон | 5,5 вес./вес.% Оксикодон |
DuroTak до 100 вес./вес.% | DuroTak to 100 вес./вес.% | 5,5 вес./вес.% Оксикодон | 1,1 вес./вес.% ТРМ | 1,1 вес./вес.% ТРМ |
5,5 вес./вес.% Оксикодон | 5,5 вес./вес.% Оксикодон | 1,1 вес./вес.% ТРМ | ||
1,1 вес./вес.% ТРМ | 1,1 вес./вес.% ТРМ |
Трансдермальные пластыри приклеивали к образцам человеческой кожи полной толщины, используя методологию диффузионной ячейки Франца, заполненной PBS. Затем с помощью ВЭЖХ определяли концентрации оксикодона в растворе-получателе (количество оксикодона прошедшего через кожу) через определенные промежутки времени - 1, 2 и 4 часа.
Результаты, представленные на фигуре 8, показывают, что доставка оксикодона может происходить при использовании альтернативного полимерного носителя.
Пример 10. Изучение фармакодинамики инсулина, включенного в состав трансдермальных пластырей
Четыре трансдермальных пластыря настоящего изобретения были протестированы по сравнению с гелем (положительный контроль).
Таблица ниже представляет состав композиции или матричного слоя в каждом из четырех трансдермальных пластырей. Было обнаружено, что поливинилпирролидон придает композиции или матричному слою достаточную "клейкость", что дает возможность избежать включения каких-либо инертных компонентов носителя. Сухой вес каждого трансдермального пластыря составлял 60 мг.
Пластырь | ТРМ | Поливинилпирролидон | Инсулин |
1 | 1,2 мг (2 вес./вес.%) | 54,8 мг (91,33 вес./вес.%) | 4 мг (6,67 вес./вес.%) |
2 | 0,6 мг (1 вес./вес.%) | 55,4 мг (92,33 вес./вес.%) | 4 мг (6,67 вес./вес.%) |
3 | 0,6 мг (1 вес./вес.%) | 56,4 мг (94,0 вес./вес.%) | 3 мг (5 вес./вес.%) |
4 | 1,2 мг (2 вес./вес.%) | 50,8 мг (84,6 вес./вес.%) | 8 мг (13,33 вес./вес.%) |
Компоненты композиции или матричный слой растворили в растворителе (50% вода, 50% этанол). Затем полученный раствор вылили в отдельные формы (содержащие подходящие защитные слои) при комнатной температуре, и выпарили растворитель при 75°С в течение 1,5 часов.
В качестве положительного контроля использовали 300 мг геля, который содержал 2,25 мг/мл инсулина, 2% ТРМ (2:1), 30% этанол, 1% карбопол 934 в воде при значении рН=4,7.
План исследования
Данное исследование имело перекрестный дизайн для проверки эффекта трансдермальных пластырей настоящего изобретения по сравнению с гелем. В этом исследовании каждое животное получало четыре из пяти вариантов обработки на протяжении всего исследования. В эксперимент брали самцов 10-12 недельного возраста. В каждую лечебную группу входило 11 животных. Все животные были >300 г по весу, а концентрации глюкозы в кровотоке в состоянии «натощак» составляли >10 ммоль/л (средняя концентрация глюкозы «натощак» составляла 21,37±0,85 ммоль/л). Ключевым ожидаемым результатом исследования были уровни глюкозы в крови во время 5-часового теста на толерантность к инсулину, который проводили, как описано ниже.
Введение стрептозотоцина
Диабет индуцировали введением с помощью одной внутрибрюшинной инъекции стрептозотоцина (STZ) 50 мг/кг (Sigma Chemicals), растворенного в натрий цитратном буфере (0,1 моль/л, рН 4,5) непосредственно перед введением. Считали, что у крыс развился диабет и включали их в исследование, если уровень глюкозы в крови был больше, чем 16 ммоль/л через 24 часа после инъекции STZ. Измерение глюкозы в крови во всех группах проводили в образце крови в виде капли, взятой из кончика хвоста. Тестирование животных проводили через 5 дней после введения STZ.
Обработка
За 24 часа до применения геля и трансдермальных пластырей проводили обезболивание животных и выбривали ~30 см2 меха на спине, избегая любого повреждения кожи, которое может увеличить абсорбцию композиций. Гель наносили в дозе 12 мг/см2 по всей выбритой площади. Трансдермальные пластыри приклеивали к выбритой площади и защищали с помощью адгезивной повязки tegaderm. Тест на толерантность к инсулину проводили через 24 часа после удаления меха. После каждой обработки животным давали возможность восстановиться в течение 3 дней перед следующей обработкой.
ITT (Тест на толерантность к инсулину)
Животным не давали пищу в течение 2 часов до нанесения инсулина или контрольных составов. Образцы крови брали из хвоста через 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 минут после нанесения геля и трансдермальных пластырей. Уровни глюкозы в крови определяли в те же самые моменты времени, используя индикаторные полоски для определения уровня глюкозы (AccuChek, Roche Diagnostics).
Результаты
Гель и трансдерамльные пластыри вызывали значительное снижение концентраций глюкозы в крови у крыс с диабетом (см. фигуры 9 и 10). Через 30 минут после нанесения уровень глюкозы в крови значительно снижался (р<0,05) от исходных значений и оставался пониженным на протяжении эксперимента. Не наблюдалось статистически значимого отличия в снижении уровней глюкозы в крови между проверенными пластырями и гелем в этот момент, что продемонстрировано вычислением площади под кривой (см. фигура 10). По-видимому, трансдермальный пластырь является эффективным для доставки инсулина, при этом трансдермальный пластырь обеспечивает многие описанные здесь преимущества по сравнению с гелем или другими способами доставки.
Пример 11. Трансдермальный пластырь для доставки диклофенака
Изготавливали Трансдермальные пластыри для доставки диклофенака диэтиламина, имеющие следующий состав:
200 мг диклофенак диэтиламин | |
20 мг ТРМ (8:2) | |
168 мг Эудрагит | |
200 мг диклофенак диэтиламин | |
168 мг Эудрагит |
Трансдермальные пластыри для доставки диклофенака диэтиламина имели площадь поверхности 120 см2.
Метод изготовления
Компоненты, перечисленные в таблице выше, растворили в 30 мл смеси изопропанол :ацетон (1:1) при 45°С. Затем смесь была подвергнута отливке на поверхность клейкой ленты типа «скотч» марки 3М и высушена в течение 90 минут при 75°С.
Тестирование in vitro (Диффузия)
Трансдермальные пластыри нарезали в виде круглых дисков (7 см2) и размещали на коже крыс. Принимающий раствор составлял объем 12 мл и имел эффективную поверхность с кожей, равную примерно 1,76 см2. После истечения времени эксперимента кожу (около 7 см2) удаляли, поверхность очищали (от избытка геля) и экстрагировали 10 мл растворителя.
Результаты
Результаты представлены на фигурах 11 и 12.
Диффузия | Доза: 2,92 мг/1,76 см2 |
Экстракция через кожу | Доза: 11,78 мг/7,06 см2 |
Пример 12. Трансдермальные пластыри для доставки лидокаина
Изготавливали Трансдермальные пластыри для доставки лидокаина, имеющие следующий состав:
100 мг лидокаиновой основы | |
20 мг ТРМ (8:2) | |
168 мг Эудрагит | |
100 мг лидокаиновой основы | |
168 мг Эудрагит |
Трансдермальные пластыри для доставки лидокаина имели площадь поверхности 120 см2.
Метод изготовления
Компоненты, перечисленные в таблице выше, растворили в 30 мл смеси изопропанол: ацетон (1:1) при 45°С. Затем смесь была подвергнута отливке на поверхность клейкой ленты типа «скотч» марки 3М и высушена в течение 90 минут при 75°С.
Тестирование in vitro (Диффузия)
Трансдермальные пластыри нарезали в виде круглых дисков (7 см2) и размещали на коже крыс. Принимающий раствор составлял объем 12 мл и имел эффективную поверхность с кожей, равную примерно 1,76 см2. После истечения времени эксперимента кожу (около 7 см) удаляли, поверхность очищали (избыток геля) и экстрагировали 10 мл растворителя.
Результаты
Результаты представлены на фигуре 13.
Диффузия | Доза: 1,46 мг/1,76 см2 |
Экстракция через кожу | Доза: 5,89 мг/7,06 см2 |
В этом описании, за исключением случаев, когда по контексту требуется иное, слова "содержать", "содержит" и "содержащий" означают "включать", "включает" и "включающий" соответственно, т.е. когда изобретение описывается или определяется как содержащее точно определенные признаки, различные варианты осуществления того же самого изобретения также могут включать дополнительные признаки.
Несмотря на то, что это изобретение описывается с помощью примера и со ссылкой на его возможный вариант осуществления, понятно, что могут быть сделаны его модификации или усовершенствования без отступления от существа и объема настоящего изобретения.
Claims (47)
1. Матричный слой, пригодный для использования в пластыре для чрескожной доставки (трансдермальном пластыре) для введения биологически активного соединения, который содержит смесь моно-токоферилфосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения и полимерный носитель, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, силоксанов, устойчивых к амину полисилоксанов и полимеров на основе каучука, который присутствует в количестве примерно от 30 вес./вес.% до 95 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.
2. Матричный слой по п.1, в котором моно-токоферилфосфатное соединение выбирают из группы, состоящей из моно-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли моно(токоферил)фосфата, динатриевой соли моно(токоферил)фосфата, монокалиевой соли моно(токоферил)фосфата и дикалиевой соли моно(токоферил)фосфата, а ди-токоферилфосфатное соединение выбирают из группы, состоящей из ди(токоферил)фосфата, мононатриевой соли ди(токоферил)фосфата и монокалиевой соли ди(токоферил)фосфата.
3. Матричный слой по п.1, в котором соотношение (вес./вес.%) смеси моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения составляет по меньшей мере 2:1.
4. Матричный слой по п.1, в котором смесь моно-токоферилфосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения присутствует в количестве в пределах примерно от 0,01 вес./вес.% до 10 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.
5. Матричный слой по п.1, в котором смесь моно-токоферилфосфатного соединения и ди-токоферилфосфатного соединения присутствует в количестве в пределах примерно от 0,5 вес./вес.% до 1,5 вес./вес.% от общей концентраций матричного слоя.
7. Матричный слой по п.1, в котором полимерный носитель присутствует в количестве в пределах примерно от 85 вес./вес.% до 95 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.
8. Матричный слой по п. 1, в котором полимерный носитель дополнительно содержит инертные компоненты носителя, выбранные из группы, состоящей из средств против клейкости, веществ для повышения клейкости и пластификаторов.
9. Матричный слой по п.8, в котором средством против клейкости является янтарная кислота.
10. Матричный слой по п.8, в котором средство против клейкости присутствует в количестве меньше, чем примерно до 5 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.
11. Матричный слой по п.8, в котором вещество для повышения клейкости является нерастворимым в воде и состоит из мономера, который частично или полностью состоит из сложного эфира алкилметакрилата.
12. Матричный слой по п.8, в котором вещество для повышения клейкости выбирают из группы, состоящей из акрилового, N-бутил-метакрилового сополимера, метакрилового и 2-этилгексилакрилового сополимера, полиакриловой кислоты, метакрилового сополимера L, аминоалкил-метакрилат сополимера E, этерифицированной канифоли, гидрированной канифоли, дибензоатдипропиленгликоля, смешанных углеводородных соединений и акриловых сополимеров.
13. Матричный слой по п.8, в котором пластификатор выбирают из группы, состоящей из фталатов, сложных эфиров поликарбоновых кислот с линейными или разветвленными алифатическими спиртами с умеренной длиной цепи, ацетилированных моноглицеридов, алкил цитратов, триэтил цитрата (ТЕС), ацетил триэтил цитрата (АТЕС), трибутил цитрата (ТВС), ацетил трибутил цитрата (АТВС), триоктил цитрата (ТОС), ацетил триоктил цитрата (АТОС), тригексил цитрата (ТНС), ацетил тригексил цитрата (АТНС), бутирил тригексил цитрата (ВТНС, тригексил о-бутирил цитрата), триметил цитрата (ТМС), метил лаурата, лауриновой кислоты, лаурил лактата, лаурилового спирта, фенилового эфира алкилсульфоновой кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, бис(2-этилгексил) фталата (DEHP), диизооктилфталата (DIOP), бис(н-бутил)фталата (DnBP, DBP), диизобутил фталата (DIBP), бис(2-этилгексил)адипата (DEHA), диметил адипата (DMAD), монометил адипата (MMAD), диоктил адипата (DOA), этилолеата, сорбитанмоноолеата, глицерол моноолеата, дибутилсебаката (DBS), дибутил малеата (DBM), диизодибутил малеата (DIBM), бензоатов, эпоксидированных растительных масел, трис(трометамин)a, N-этил толуол сульфонамида (o/p ETSA), N-(2-гидроксипропил) бензол сульфонамида (HP BSA), N-(н-бутил) бензол сульфонамида (BBSA-NBBS), трикресилфосфата (TCP), трибутилфосфата (ТВР), триэтиленгликольдигексаноата (3G6, 3GH), тетраэтиленгликольдигептаноата (4G7), 1,3-бутиленгликоля, дипропиленгликоля, PEG400, Спана 80 и поливинилпирролидона.
14. Матричный слой по п.8, в котором инертные компоненты носителя присутствуют в количестве в пределах примерно от 0,001 вес./вес.% до 50 вес./вес.%, от общего веса матричного слоя.
15. Матричный слой по п.8, в котором матричный слой содержит средство против клейкости и пластификатор в общем количестве около 35 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.
16. Матричный слой по п.15, в котором средство против клейкости представляет собой янтарную кислоту, а пластификатор представляет собой дибутилсебацинат.
17. Матричный слой по п.1, в котором полимерный носитель и необязательно инертные компоненты носителя присутствуют в количестве в пределах примерно от 50 вес./вес.% до 99 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.
18. Матричный слой по п.1, дополнительно содержащий один или более эксципиентов.
19. Применение матричного слоя по любому из пп.1-18 в трансдермальном пластыре для введения биологически активного соединения.
20. Трансдермальный пластырь для введения биологически активного соединения, включающий матричный слой по любому из пп.1-18.
21. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором матричный слой является твердым или полутвердым слоем.
22. Трансдермальный пластырь по п.20 или 21, дополнительно содержащий один или более окклюзионных или непроницаемых слоев и/или один или более неокклюзионных слоев.
23. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором непроницаемый или окклюзионный слой является защитным слоем.
24. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором неокклюзионный слой является защитным слоем.
25. Трансдермальный пластырь по п.20 или 21, в котором толщина защитного слоя составляет примерно от 0,0005 дюйма до 0,01 дюйма.
26. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором непроницаемый слой представляет собой удаляемую покровную пленку.
27. Трансдермальный пластырь по п.22, в котором непроницаемые слои изготавливают из металлической фольги, майлара (официально зарегистрированная торговая марка), полиэтилен терефталата, силиконизированного полиэфира, коллоидной двуокиси кремния в силоксановом каучуке, политетрафторэтилена, целлофана, бумаги с проклейкой кремнийорганическими соединениями, алюминированной бумаги, поливинилхлоридной пленки, многокомпонентной фольги или пленок, содержащих полиэфир, такой как полигликольтерефталат, полиэфира или элиминированного полиэфира, политетрафторэтилена, термопластических эластомеров, блок-сополимеров полиэтилена и метилметакрилата, полиуретанов, поливинилиден хлорида, нейлона, силиконовых эластомеров, каучуксодержащего полиизобутилена, стирола, сополимеров бутадиена и стирола и сополимеров изопрена и стирола, полиэтилена, полипропилена или их комбинаций.
28. Трансдермальный пластырь по п.26 или 27, в котором толщина покровной пленки составляет примерно от 0,01 мм до 2 мм.
29. Трансдермальный пластырь по п.20, дополнительно содержащий клеевой слой.
30. Трансдермальный пластырь по п.29, в котором клеевой слой представляет собой полимерный адгезив, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатных полимеров, клеев на основе каучука и полисилоксановых адгезивов; коммерчески доступный адгезив выбирают из группы, состоящей из полиакрилатных адгезивов.
31. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором биологически активное соединение выбирают из группы фармацевтических средств, включая лекарственные средства, косметические средства, нутрицевтические средства и питательные вещества.
32. Трансдермальный пластырь по п.31, в котором биологически активное соединение выбирают из группы, состоящей из лекарственных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности антигипертензивных средств (например, блокаторов кальциевых каналов или антагонистов кальция) и противоаритмических средств; фармацевтических препаратов при острой сердечной недостаточности; инотропных препаратов; сосудорасширяющих средств; ингибиторов АСЕ; диуретических средств, ингибиторов карбоангидразы; сердечных гликозидов; ингибиторов фосфодиэстеразы; α-блокаторов; β-блокаторов; блокаторов натриевых каналов; блокаторов калиевых каналов; β-адренергических агонистов; ингибиторов (агрегации) тромбоцитов; антагонистов ангиотензина II; противосвертывающих средств; тромболитических средств; средств для кровопускания; средств для лечения анемии; ингибиторов тромбина; противопаразитарных веществ; антибактериальных средств; инсулина; гормона роста человека и его пептидов; вакцин; противовоспалительных средств, в частности нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), конкретнее ингибиторов COX-2; стероидных противовоспалительных средств; профилактических противовоспалительных средств; средств от глаукомы; стабилизаторов мастоцитов; мидриатических средств; средств, влияющих на дыхательную систему; фармацевтических средств при аллергическом рините; альфа-адренергических агонистов; кортикостероидов; фармацевтических средств при хронической обструктивной болезни легких; ингибиторов ксантиноксидазы; средств против артрита, лекарственных средств от подагры; физиологически активных веществ и антагонистов физиологически активных веществ; противомикобактериальных средств; противогрибковых средств; антипротозойных средств; противоглистных средств; противовирусных средств, в частности средств против респираторных вирусов, вирусов герпеса, цитомегаловирусов, вируса иммунодефицита человека и инфекций гепатита; средств для лечения лейкемии и саркомы Капоши; средств для устранения боли, в частности опиоидных препаратов, обезболивающих и болеутоляющих; нейролептических средств; симпатомиметических фармацевтических препаратов; адренергических агонистов; лекарственных средств, влияющих на поглощение и высвобождение нейромедиаторов; антихолинергических фармацевтических препаратов; средств от геморроя; средств для предотвращения или лечения эффектов, связанных с применением облучения или химиотерапевтических препаратов; лекарственных средств при липогенезе; средств, редуцирующих жир; пептидов против ожирения; средств против ожирения, таких как ингибиторы липазы; симпатомиметических средств; средств от воспаления и язвенной болезни желудка, таких как ингибиторы протонной помпы; простагландинов; ингибиторов VEGF; антигиперлипидемических средств, в частности статинов; лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему (ЦНС), таких как антипсихотические, противосудорожные и антипароксизмальные лекарственные средства (антиконвульсанты), психотропные средства, стимулирующие средства, успокаивающие и снотворные лекарственные средства, антидепрессанты; фармацевтических средств против болезни Паркинсона; гормонов и их фрагментов, таких как половые гормоны; антагонистов гормона роста; гонадотропин высвобождающих гормонов и их аналогов; стероидных гормонов и их антагонистов; селективных модуляторов эстрогена; факторов роста; противодиабетических фармацевтических средств, таких как инсулин, фрагмента инсулина, аналоги инсулина, глюкагонподобные пептиды и гипогликемические средства; H1, H2, H3 и H4-антигистаминных средств; фармацевтических средств в виде пептидов, белков, полипептидов, нуклеиновых кислот и олигонуклеотидов; аналогов, фрагментов и вариантов природных белков, полипептидов, олигонуклеотидов и нуклеиновых кислот и подобных соединений; средств, применяемых при лечении мигрени; фармацевтических средств при астме; холинергических антагонистов; гюкокортикоидов; андрогенов; антиандрогенов; ингибиторов биосинтеза адренокортикоидов; средств для лечения остеопороза, таких как бифосфонаты; антитиреоидных фармацевтических препаратов; солнцезащитных средств, защитных средств и фильтров от солнца; агонистов цитокинов; антагонистов цитокинов; противораковых лекарственных средств; лекарственных средств от болезни Альцгеймера; ингибиторов HMGCoA-редуктазы; фибратов; ингибиторов абсорбции холестерина; средств, повышающих HDL-холестерин; средств, снижающих уровень триглицеридов; антивозрастных средств и средств против морщин; молекул-предшественников для выработки гормонов; белков, таких как коллаген и эластин; антибактериальных средств; средств против акне (угревой сыпи); антиоксидантов; средств для волос и средств, отбеливающих кожу; солнцезащитных средств, фильтров, от солнца; вариантов аполипопротеина человека; молекул-предшественников для выработки гормонов; их белков и пептидов; аминокислот; растительных экстрактов, таких как экстракт виноградных косточек; DHEA; изофлавонов; питательных веществ, включая витамины, фитостеролы и иридоидные гликозиды, сесквитерпеновые лактоны, терпены, фенольные гликозиды, тритерпены, производные гидрохинона, фенилалканоны; антирксидантов, таких как ретинол и другие ретиноиды, включая ретиноевую кислоту и коэнзим Q10; омега-3-жирных кислот; глюкозамина; нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов, антисмысловых фармацевтических средств; ферментов; цитокинов; аналогов цитокинов; агонистов цитокинов; антагонистов цитокинов; иммуноглобулинов; антител; фармацевтических средств на основе антител; генной терапии; липопротеинов; эритропоэтина; вакцин; низкомолекулярных и крупномолекулярных терапевтических веществ для лечения или предотвращения болезней человека и животных, таких как аллергия/астма, артрит, рак, диабет, замедление роста, сердечно-сосудистые болезни, воспаление, иммунологические нарушения, алопеция, боль, офтальмологические болезни, эпилепсия, гинекологические заболевания, болезни ЦНС, вирусные инфекции, бактериальные инфекции, паразитарные инфекции, болезни желудочно-кишечного тракта (GI), ожирение и гематологические заболевания.
33. Трансдермальный пластырь по п.32, в котором биологически активное соединение выбирают из группы, состоящей из алпразолама, донепазила, риспиредона, лоразепама, никотина, лидокаина, диклофенака, фелодипина, инсулина, кеторалака, прилокаина, галобетазола, гидрокортизола, опиоидов, включая оксикодон и дигидрогидроксикодеинон (основание оксикодона).
34. Трансдермальный пластырь по п.33, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве в пределах примерно от 3,0 вес./вес.% до 15,0 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.
35. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) биологически активное соединение: смесь токоферил фосфат находится в пределах примерно от 5:5 до 5: 0,5.
36. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) полимерный носитель:[биологически активное соединение и смесь токоферил фосфат] находится в пределах примерно от 1:1 до 3:1.
37. Матричный слой по п.1 в котором полимерный носитель присутствует в количестве, находящемся в интервале от около 55 до около 65 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.
38. Матричный слой по п.1, в котором полимерный носитель присутствует в количестве, находящемся в интервале от около 90 до около 95 вес./вес.% от общего веса матричного слоя.
39. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве, находящемся в интервале от около 0,1 до около 10 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.
40. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве, находящемся в интервале от 0,1 до около 20 вес./вес.% от общей концентрации матричного слоя.
41. Трансдермальный пластырь по п.32, в котором биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из блокаторов кальциевых каналов, антагонистов кальция, нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов COX-2, ингибиторов липазы, ингибиторов протонной помпы, статинов, антипсихотических лекарственных средств, антиэпилептических лекарственных средств, антипароксизмальных лекарственных средств, противоконвульсантов, половых гормонов, гипогликемических лекарственных средств, бис-фосфонатов, коллагена, эластина, экстракт виноградных косточек, витаминов, ретинола, ретиноидов, ретиновой кислоты и коэнзима Q10.
42. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) биологически активное соединение: смесь токоферил фосфат составляет около 5:1.
43. Трансдермальный пластырь по п.20, в котором соотношение (вес./вес.%) полимерный носитель: [биологически активное соединение и смесь токоферил фосфат] находится в пределах примерно от 7:6 до 7:3.
44. Способ изготовления трансдермального пластыря по пп.20-43, предназначенного для введения биологически активного соединения, включающий стадии:
(i) объединение полимерного носителя и необязательных инертных компонентов носителя с подходящим растворителем;
(ii) объединение (i) с дисперсией, содержащей биологически активное соединение и смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения;
(iii) перемешивание (ii) до достижения полной гомогенизации;
(iv) помещение композиции (iii) в подходящую форму или отливка композиции (iii) на поверхности;
(v) высушивание композиции при нагревании.
(i) объединение полимерного носителя и необязательных инертных компонентов носителя с подходящим растворителем;
(ii) объединение (i) с дисперсией, содержащей биологически активное соединение и смесь моно-токоферил фосфатного соединения и ди-токоферил фосфатного соединения;
(iii) перемешивание (ii) до достижения полной гомогенизации;
(iv) помещение композиции (iii) в подходящую форму или отливка композиции (iii) на поверхности;
(v) высушивание композиции при нагревании.
45. Способ по п.44, в котором высушивание проводится при температуре примерно до 90°C.
46. Способ по п.44, в котором высушивание проводится в течение примерно от 0,5 до 24 ч.
47. Способ по п.45, в котором высушивание проводится при температуре примерно от 30°C до 90°C.
48. Способ по п.45, в котором высушивание проводится при температуре примерно 75°C.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31900710P | 2010-03-30 | 2010-03-30 | |
US31900210P | 2010-03-30 | 2010-03-30 | |
US61/319,007 | 2010-03-30 | ||
US61/319,002 | 2010-03-30 | ||
PCT/AU2011/000358 WO2011120084A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Transdermal delivery patch |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012141586A RU2012141586A (ru) | 2014-04-10 |
RU2553350C2 true RU2553350C2 (ru) | 2015-06-10 |
Family
ID=44711223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012141586/15A RU2553350C2 (ru) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Трансдермальные пластыри |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8652511B2 (ru) |
EP (1) | EP2552486B1 (ru) |
JP (1) | JP5806287B2 (ru) |
KR (1) | KR20130010473A (ru) |
CN (1) | CN102821791B (ru) |
AU (1) | AU2011235597B2 (ru) |
BR (1) | BR112012024835A2 (ru) |
CA (1) | CA2794734C (ru) |
ES (1) | ES2829386T3 (ru) |
IL (1) | IL222226A (ru) |
MX (1) | MX2012011355A (ru) |
NZ (1) | NZ602572A (ru) |
RU (1) | RU2553350C2 (ru) |
SG (1) | SG184181A1 (ru) |
TW (1) | TWI507193B (ru) |
WO (1) | WO2011120084A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201207074B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019088883A1 (ru) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Анастасия Владимировна СЕРЕБРЯНСКАЯ | Трансдермальный препарат |
US11801671B2 (en) | 2017-01-23 | 2023-10-31 | Afyx Therapeutics A/S | Method for fabrication of a two-layered product based on electrospun fibres |
RU2816908C1 (ru) * | 2023-06-01 | 2024-04-08 | Василиса Игоревна Шляпкина | Трансдермальная терапевтическая система с антигистаминным эффектом и способ её получения |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2531047A4 (en) | 2010-02-05 | 2014-03-19 | Phosphagenics Ltd | CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE |
ES2829386T3 (es) * | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
WO2012092986A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Omya Development Ag | Process for water based mineral material slurry surface whitening |
KR102039320B1 (ko) * | 2011-03-04 | 2019-11-01 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 타펜타돌을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물 |
PT3287123T (pt) | 2011-03-04 | 2020-05-22 | Gruenenthal Gmbh | Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral |
WO2012122586A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Phosphagenics Limited | New composition |
EP2729148A4 (en) | 2011-07-06 | 2015-04-22 | Parkinson S Inst | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SYMPTOMS IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE |
CA2790749A1 (en) * | 2011-09-29 | 2013-03-29 | Nitto Denko Corporation | Manufacturing method of patch preparation |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CA2856520C (en) | 2011-11-23 | 2021-04-06 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
JP6370802B2 (ja) * | 2012-12-28 | 2018-08-08 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 持続性ブプレノルフィン経皮送達組成物およびそれの使用方法 |
US9072682B2 (en) | 2012-12-31 | 2015-07-07 | Mylan Inc. | Transdermal dosage form for low-melting point active agent |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
KR20170040209A (ko) | 2014-07-29 | 2017-04-12 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 경피 크림 |
KR101688061B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2017-01-02 | 주식회사한국파마 | 필로카르핀 경피 흡수 제제 |
WO2016064873A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
CA2977814A1 (en) | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Chrono Therapeutics Inc. | Craving input and support system |
PL3273953T3 (pl) | 2015-03-27 | 2019-07-31 | Grünenthal GmbH | Stabilny preparat do pozajelitowego podawania tapentadolu |
WO2016186201A1 (ja) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | 昭和電工株式会社 | トコフェロールリン酸エステル塩およびその製造方法、皮膚外用剤 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
CN108601732A (zh) | 2015-12-09 | 2018-09-28 | 磷肌酸有限公司 | 药物制剂 |
WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
CN109642137A (zh) | 2016-07-06 | 2019-04-16 | 伊士曼化工公司 | (甲基)丙烯酸系低聚物 |
MX2019003257A (es) | 2016-09-23 | 2019-06-10 | Gruenenthal Gmbh | Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol. |
KR102499141B1 (ko) * | 2016-10-31 | 2023-02-13 | 신신제약 주식회사 | 수면장애 치료용 경피흡수제제 |
AU2017372885A1 (en) * | 2016-12-09 | 2019-06-20 | Phosphagenics Limited | A method for improving performance parameters of an animal |
MX2019006845A (es) | 2016-12-21 | 2019-10-15 | Avecho Biotechnology Ltd | Proceso. |
CA3049529A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Chrono Therapeutics Inc. | Transdermal drug delivery devices and methods |
CN110831774B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-07-12 | 富士胶片株式会社 | 非渗透介质印刷用预处理液、印刷用基材、印刷用基材的制造方法及图像记录方法及油墨组 |
KR20200060748A (ko) * | 2017-09-27 | 2020-06-01 | 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 강화된 전달 에프네프린 및 프로드러그 조성물 |
JP7298478B2 (ja) * | 2017-10-11 | 2023-06-27 | 株式会社レゾナック | ゲル組成物 |
EP3727330A1 (en) * | 2017-12-20 | 2020-10-28 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Frigostable composition for iontophoretic transdermal delivery of a triptan compound |
CN108434125B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-11-03 | 福州大学 | 一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法 |
JP7420797B2 (ja) | 2018-05-29 | 2024-01-23 | モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド | 薬剤送達の方法及びシステム |
DE102019120403A1 (de) * | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur Herstellung von Haftklebemassen zur Verwendung in einem transdermalen therapeutischen System |
CN112057437B (zh) * | 2019-12-10 | 2021-08-06 | 江苏一全药业有限公司 | 含有透明质酸的药物制剂、药物透皮贴剂及其制备方法 |
CA3170545A1 (en) * | 2020-02-11 | 2021-08-19 | Babak Ghalili | Cannabinoid and menthol transdermal delivery systems and methods |
JP2023521563A (ja) * | 2020-04-14 | 2023-05-25 | グラニス ファーマシューティカル インコーポレイテッド | ヒドロキシクロロキン及び/又はクロロキンを含む経皮及び/又は局所送達システム |
IL299448A (en) | 2020-06-17 | 2023-02-01 | Psilo Scient Ltd | A process for obtaining a purified psychoactive alkaloid solution |
CA3197443A1 (en) | 2020-12-28 | 2022-06-28 | Psilo Scientific Ltd. | Processes for extracting psychoactive alkaloids and preparation thereof into transmucosal forms |
US11369789B2 (en) | 2021-04-05 | 2022-06-28 | Ishaan Jain | Transdermal drug delivery system |
CN114588133A (zh) * | 2022-03-14 | 2022-06-07 | 南方医科大学深圳医院 | 一种含有羟考酮的皮肤外用止痛贴剂及其制备方法 |
WO2024030855A2 (en) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Vitamax Patch Wholesaler Llc | Systems and methods for transdermal patch delivery |
WO2024090634A1 (ko) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | 주식회사 오가시스 | κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2251413C2 (ru) * | 1999-05-18 | 2005-05-10 | Шварц Фарма Аг | Трансдермальная терапевтическая система (ттс), содержащая толтеродин |
RU2302857C2 (ru) * | 2001-09-04 | 2007-07-20 | Тромсдорф ГмбХ унд Ко.КГ Арцнаймиттель | Способ и пластырь для профилактики и/или лечения дисфункции и/или нарушения роста ногтей |
Family Cites Families (260)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2457932A (en) | 1949-01-04 | Salts of tocopheryl phosphoric | ||
US2407823A (en) | 1946-09-17 | Antihemorrhagic esters and methods | ||
US2667479A (en) | 1951-01-30 | 1954-01-26 | Merck & Co Inc | Benzimidazole phosphate |
GB778142A (en) | 1953-11-20 | 1957-07-03 | Leo Ab | High-molecular weight derivatives of hydroxyl group-containing steroids and a method of producing them |
US2913477A (en) | 1957-03-22 | 1959-11-17 | Merck & Co Inc | Antihemorrhagic compounds and processes for preparing the same |
US3127434A (en) | 1959-10-20 | 1964-03-31 | Hoffmann La Roche | Dihydrovitamin k monophosphate compounds and preparation thereof |
US3212901A (en) | 1961-06-07 | 1965-10-19 | Eastman Kodak Co | Stabilized tocopherol concentrates and process for preparing the same |
US3331896A (en) | 1964-09-15 | 1967-07-18 | Gen Aniline & Film Corp | Method of preparing alkali soluble phosphate esters of hydroxylic organic compounds |
US3607765A (en) | 1968-11-29 | 1971-09-21 | Colgate Polmolive Co | Detergent softener compositions |
JPS5239013Y2 (ru) | 1971-10-11 | 1977-09-03 | ||
JPS5022535Y2 (ru) | 1971-11-08 | 1975-07-08 | ||
JPS5315381Y1 (ru) | 1974-06-06 | 1978-04-22 | ||
DE2526938C2 (de) | 1975-02-14 | 1982-04-22 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | Vitaminpräparate |
US4141938A (en) | 1976-10-07 | 1979-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Production of acid orthophosphoric acid ester mixtures |
US4444755A (en) | 1978-01-23 | 1984-04-24 | Efamol Limited | Treatment for skin disorders |
US4299906A (en) | 1979-06-01 | 1981-11-10 | American Hoechst Corporation | Light-sensitive color proofing film with surfactant in a light-sensitive coating |
SU925961A1 (ru) | 1980-08-15 | 1982-05-07 | Московский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт пищевой промышленности | Способ получени фосфорилированных глицеридов высших жирных кислот |
JPS5944375B2 (ja) | 1981-07-01 | 1984-10-29 | 日本鉱業株式会社 | 溶液中のカルシウムの選択的除去方法 |
US4369172A (en) | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
IT1157269B (it) | 1982-03-19 | 1987-02-11 | Seuref Ag | Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica |
JPS58180410U (ja) | 1982-05-28 | 1983-12-02 | 東芝プラント建設株式会社 | 下げ振り |
JPS59157091U (ja) | 1983-04-04 | 1984-10-22 | 日本建鐵株式会社 | 建具用パツキン |
JPS60197621A (ja) | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Hohnen Oil Co Ltd | コレステロ−ル低下剤 |
CH661438A5 (it) | 1984-04-09 | 1987-07-31 | Seuref Ag | Composizioni farmaceutiche ad azione antianossica e metabolica cerebrale. |
US4977282A (en) | 1984-04-17 | 1990-12-11 | Henkel Corporation | Production of d-alpha-tocopherol from natural plant sources |
US4603142A (en) | 1984-06-01 | 1986-07-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cholesterol lowering method of use |
DE3582904D1 (de) | 1984-08-02 | 1991-06-27 | Henkel Corp | Reinigung von tocopherolen durch extraktion. |
JPS6191137A (ja) | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kao Corp | 外用薬剤組成物 |
JPS6186940U (ru) | 1984-11-12 | 1986-06-07 | ||
JPS6191137U (ru) | 1984-11-19 | 1986-06-13 | ||
JP2540294B2 (ja) | 1985-04-09 | 1996-10-02 | 花王株式会社 | 経皮吸収製剤 |
JPS6220822Y2 (ru) | 1985-04-17 | 1987-05-27 | ||
JPH05946Y2 (ru) | 1985-07-30 | 1993-01-12 | ||
JPS62195393U (ru) | 1986-05-29 | 1987-12-11 | ||
JPS6399150A (ja) | 1986-10-14 | 1988-04-30 | Nippon Steel Corp | 部材の2面反転装置 |
JPH0781138B2 (ja) | 1986-12-02 | 1995-08-30 | 株式会社資生堂 | 抗酸化剤 |
JPS6393791U (ru) | 1986-12-08 | 1988-06-17 | ||
DE3702766A1 (de) | 1987-01-30 | 1988-08-11 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung und isolierung von monoalkylphosphorsaeureestern |
JP3070744B2 (ja) | 1987-04-10 | 2000-07-31 | 株式会社日立製作所 | ベクトル処理装置 |
US4952495A (en) | 1987-06-08 | 1990-08-28 | Eastman Kodak Company | Hydrolyzable compounds which release electron transfer agents and analytical use of same |
PH25859A (en) | 1988-01-11 | 1991-12-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition for treatment of ischemic disorder |
US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5234957A (en) | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
DE3813624A1 (de) | 1988-04-22 | 1989-11-02 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von d-(alpha)-tocopherol aus natuerlichen vorprodukten |
CA2007643A1 (en) | 1989-02-01 | 1990-08-01 | Donald S. Karanewsky | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and a squalene synthetase inhibitor and method for lowering serum cholesterol using such combination |
US6028105A (en) | 1989-04-06 | 2000-02-22 | Nigra; Thomas P. | Topical drug delivery composition and method |
US5053222A (en) | 1989-06-07 | 1991-10-01 | Shiseido Company Ltd. | Hair cosmetic composition |
US5094848A (en) | 1989-06-30 | 1992-03-10 | Neorx Corporation | Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers |
DE3927113C2 (de) | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH03120230A (ja) | 1989-10-04 | 1991-05-22 | Nippon Mining Co Ltd | 薬効成分の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤 |
JP2854631B2 (ja) | 1989-11-21 | 1999-02-03 | 千寿製薬株式会社 | 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤 |
IT1236843B (it) | 1989-11-22 | 1993-04-21 | Simes | Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati |
JPH03206089A (ja) | 1990-01-05 | 1991-09-09 | Eisai Co Ltd | 新規ビタミンe誘導体及びその製造方法 |
US5374645A (en) | 1990-01-22 | 1994-12-20 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol |
FR2657526B1 (fr) | 1990-01-31 | 1994-10-28 | Lvmh Rech | Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques; compositions ainsi obtenues. |
US5041434A (en) | 1991-08-17 | 1991-08-20 | Virginia Lubkin | Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application |
US5114957A (en) | 1990-05-08 | 1992-05-19 | Biodor U.S. Holding | Tocopherol-based antiviral agents and method of using same |
NZ238202A (en) | 1990-05-21 | 1994-01-26 | Smith Kline French Lab | Pyridine and benzene derivatives and medicaments. |
JP3765579B2 (ja) | 1990-08-24 | 2006-04-12 | イーデーエーアー アーゲー | 作用物質投与用超微小滴状調剤 |
DE69024370T2 (de) | 1990-10-26 | 1996-06-20 | Shiseido Co Ltd | Hautpräparat zur äusserlichen anwendung |
SE9003665D0 (sv) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
US5646190A (en) | 1991-03-01 | 1997-07-08 | Warner-Lambert Company | Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
FR2679904A1 (fr) | 1991-08-01 | 1993-02-05 | Lvmh Rech | Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues. |
US5643597A (en) | 1991-08-01 | 1997-07-01 | Lvmh Recherche | Use of a tocopherol phosphate or one of its derivatives for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions and compositions so obtained |
EP0535283A1 (en) | 1991-10-02 | 1993-04-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective tocopherol analogs |
US5474891A (en) | 1991-10-30 | 1995-12-12 | Thomas Jefferson University | Plasma-based platelet concentrate preparations with additive |
ES2136093T3 (es) | 1991-11-11 | 1999-11-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Fomentacion que contiene cetorolac. |
EP0543417A1 (en) | 1991-11-22 | 1993-05-26 | Lipogenics, Incorporated | Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use |
US5282312A (en) | 1991-12-31 | 1994-02-01 | Tessera, Inc. | Multi-layer circuit construction methods with customization features |
AU3662093A (en) | 1992-02-14 | 1993-09-03 | Robert Lamb | Phosphate derivatives of vitamin e to protect cells from effects of aging and injury |
JP3207494B2 (ja) | 1992-04-02 | 2001-09-10 | ロート製薬株式会社 | 水性懸濁製剤 |
JPH05286848A (ja) | 1992-04-10 | 1993-11-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 浴用剤 |
US5731299A (en) | 1992-05-29 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
GB9212450D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-07-22 | Indena Spa | New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them |
US5741518A (en) | 1992-08-03 | 1998-04-21 | L'oreal | Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids |
US5773457A (en) | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Cesar Roberto Dias Nahoum | Compositions |
AU5171293A (en) | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
US5348357A (en) | 1992-12-24 | 1994-09-20 | General Motors Corporation | Vehicle closure latch having plastic coated ratchet |
US6384043B1 (en) | 1993-02-01 | 2002-05-07 | Gholam A. Peyman | Methods of alleviating pain sensations of the denuded eye with opioid analgesics |
TW252918B (ru) | 1993-03-31 | 1995-08-01 | Senju Pharma Co | |
DE4336557C2 (de) | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
CN1077800C (zh) | 1993-07-01 | 2002-01-16 | 韩美药品工业株式会社 | 环孢菌素软胶囊组合物 |
GB9318271D0 (en) | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Scotia Holdings Plc | Tocopherols |
CA2129509A1 (en) | 1993-09-10 | 1995-03-11 | Kazumi Ogata | Pharmaceutical composition for renal disorder and a dialysis solution for extracorporeal hemodialysis |
WO1995014457A1 (en) | 1993-11-27 | 1995-06-01 | Knoll Ag | Compositions comprising iminium ion scavengers and/or nitrite scavengers |
JPH07196516A (ja) | 1993-12-29 | 1995-08-01 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 痔疾患治療剤 |
FR2714595B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-02 | Oreal | Emulsion eau dans huile contenant du rétinol, son utilisation et son conditionnement. |
FR2715565B1 (fr) | 1994-01-31 | 1996-03-15 | Oreal | Composition cosmétique ou dermatologique stabilisée contenant plusieurs précurseurs d'un même actif pour maximaliser sa libération, son utilisation. |
EP0669132A1 (en) | 1994-02-23 | 1995-08-30 | van der Kraaij, Antonius Marinus Maria | Pharmaceutical composition of vitamin E and acetylsalicylate for treatment and prevention of atherosclerosis |
CA2145229A1 (en) | 1994-03-29 | 1995-09-30 | Tetsuya Toge | Suppressory compositions against hepatic metastases of tumors |
US5554781A (en) | 1994-03-30 | 1996-09-10 | Reierson; Robert L. | Monoalkyl phosphonic acid ester production process |
JPH07277988A (ja) | 1994-04-05 | 1995-10-24 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 局所用掻痒除去、治療剤 |
TW287103B (ru) | 1994-04-22 | 1996-10-01 | Senju Pharma Co | |
JP3362501B2 (ja) | 1994-04-28 | 2003-01-07 | 千寿製薬株式会社 | 角膜障害治療剤 |
JP3396953B2 (ja) | 1994-05-10 | 2003-04-14 | 千寿製薬株式会社 | 網膜疾患予防・治療剤 |
GB9409778D0 (en) | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
WO1995034303A1 (en) | 1994-06-13 | 1995-12-21 | Arcturus Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment, prevention or minimization of hair loss |
US5589504A (en) | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
CA2152693A1 (en) | 1994-08-05 | 1996-02-06 | Kazumi Ogata | Therapeutic composition for pancreatitis |
IT1274734B (it) | 1994-08-25 | 1997-07-24 | Prospa Bv | Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti |
HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
DE69532295T2 (de) | 1994-12-09 | 2004-09-23 | Kao Corp. | Verfahren zur herstellung von phosphorsäuremonoestern |
DE4444238A1 (de) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden |
SE9404568L (sv) | 1994-12-30 | 1996-07-01 | Perstorp Ab | Användning av inositoltrisfosfat för beredning av läkemedel |
AU4515996A (en) | 1995-01-09 | 1996-07-31 | Alpha-Therapeutics, Inc. | Methods for increasing the bioavailability of biological active agents |
FR2730928B1 (fr) | 1995-02-23 | 1997-04-04 | Oreal | Composition a base de vesicules lipidiques a ph acide et son utilisation en application topique |
JPH08231564A (ja) | 1995-02-28 | 1996-09-10 | Nippon Shokubai Co Ltd | リン酸エステルおよびその製造方法並びにリン酸エステル重合体 |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
ATE249819T1 (de) | 1995-04-21 | 2003-10-15 | Seikisui Chemical Co Ltd | Präparate zur äusserlichen anwendung zur behandlung von dermatosen |
US5665389A (en) | 1995-05-24 | 1997-09-09 | University Of Maryland At Baltimore | Oral dosage composition for intestinal delivery and method of treating diabetes |
US5607968A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Avon Products, Inc. | Topical alkyl-2-O-L-ascorbyl-phosphates |
WO1997002803A1 (fr) | 1995-07-12 | 1997-01-30 | Shiseido Co., Ltd. | Preparation externe pour la peau |
EP0798305B1 (en) | 1995-10-17 | 2007-10-03 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | High-purity tocopherol phosphates, process for the preparation thereof, method for analysis thereof, and cosmetics |
FR2741263B1 (fr) | 1995-11-22 | 1997-12-26 | Oreal | Composition comprenant une dispersion aqueuse de vesicules lipidiques encapsulant un filtre uv a fonction acide et utilisations en application topique |
CN1229114C (zh) | 1996-03-27 | 2005-11-30 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 用三磷酸尿苷和相关化合物治疗纤毛运动障碍的方法 |
US6077828A (en) | 1996-04-25 | 2000-06-20 | Abbott Laboratories | Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia |
US5885595A (en) | 1996-05-13 | 1999-03-23 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic composition with a retinol fatty acid ester |
JPH1045783A (ja) | 1996-07-29 | 1998-02-17 | Showa Denko Kk | ヒドロキシクロマン誘導体リン酸エステルの製造方法 |
CA2209690A1 (en) | 1996-07-31 | 1998-01-31 | Sachiko Matsuura | Therapeutic drug for acne vulgaris |
JPH1067639A (ja) | 1996-08-26 | 1998-03-10 | Shiseido Co Ltd | ビタミンe−ビタミンcリン酸ジエステル/シクロデキストリン包接物及び該包接物を配合した皮膚外用剤 |
JPH10155429A (ja) | 1996-11-27 | 1998-06-16 | Showa Denko Kk | 動物に対するビタミンe供給方法および動物用トコフェロールリン酸エステル又はその塩類組成物 |
US6022867A (en) | 1996-11-27 | 2000-02-08 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Method of administering vitamin E to animals and compositions containing tocopheryl phosphates and salts thereof for animals |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US6727280B2 (en) | 1997-01-07 | 2004-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation |
EP0965328B1 (en) | 1997-01-29 | 2009-03-04 | Kao Corporation | Cosmetic |
US5804168A (en) | 1997-01-29 | 1998-09-08 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for protecting and treating sun damaged skin |
KR100563764B1 (ko) | 1997-03-13 | 2006-03-24 | 헥살 아게 | 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법 |
US7179486B1 (en) | 1997-04-01 | 2007-02-20 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing sustained release tablets |
JP2926046B2 (ja) | 1997-06-04 | 1999-07-28 | 株式会社太平洋 | 水安定型l−アスコルビン酸誘導体とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物 |
US5928631A (en) | 1997-06-09 | 1999-07-27 | The Procter & Gamble Company | Methods for controlling environmental odors on the body using compositions comprising uncomplexed cyclodextrins |
US5906811A (en) | 1997-06-27 | 1999-05-25 | Thione International, Inc. | Intra-oral antioxidant preparations |
JPH1143436A (ja) | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Showa Denko Kk | 末梢血流障害予防・治療剤 |
US5776915A (en) | 1997-08-12 | 1998-07-07 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphocholines of retinoids |
US6096326A (en) | 1997-08-15 | 2000-08-01 | Scandinavian-American Import/Export Corporation | Skin care compositions and use |
IT1294748B1 (it) | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
JP3950216B2 (ja) | 1997-12-26 | 2007-07-25 | 日本メナード化粧品株式会社 | 皮膚外用剤 |
JP2001527083A (ja) | 1997-12-31 | 2001-12-25 | ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス | 第二級および第三級アミン含有薬剤の水溶性プロドラッグおよびその製造方法 |
JPH11199465A (ja) | 1998-01-07 | 1999-07-27 | Nonogawa Shoji Kk | 皮膚外用剤 |
AU2455199A (en) | 1998-01-12 | 1999-07-26 | Betagene, Inc. | Compositions and methods for regulated secretion from neuroendocrine cell lines |
EP1053749A4 (en) | 1998-02-03 | 2003-01-15 | Senju Pharma Co | PREVENTION AND MEDICINE FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES |
FR2777179A1 (fr) | 1998-04-09 | 1999-10-15 | Lvmh Rech | Compositions cosmetiques ou dermatologiques comprenant un vehicule a base d'un liquide hydrophobe |
US6461623B2 (en) | 1998-04-13 | 2002-10-08 | Kao Corporation | Cosmetic composition |
US6254853B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
JP4208209B2 (ja) | 1998-06-22 | 2009-01-14 | フジノン株式会社 | コリメータレンズおよびこれを用いた光走査装置 |
US6121249A (en) | 1998-07-01 | 2000-09-19 | Donald L. Weissman | Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins |
DK1094781T3 (da) | 1998-07-07 | 2008-11-03 | Transdermal Technologies Inc | Præparater til hurtig og ikke-irriterende transdermal administration af farmaceutisk aktive midler og fremgangsmåder til formulering af sådanne præparater samt administration deraf |
US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
CA2345079C (en) | 1998-09-23 | 2011-06-21 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
US6770672B1 (en) | 1998-09-23 | 2004-08-03 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
US6703384B2 (en) | 1998-09-23 | 2004-03-09 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
US6153582A (en) | 1998-11-05 | 2000-11-28 | Bausch & Lomb Surgical, Inc. | Defined serumfree medical solution for ophthalmology |
IT1303787B1 (it) | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Maria Rosa Gasco | "nanosfere lipidiche solide atte ad una rapida internalizzazione nellecellule" |
US6048891A (en) | 1998-12-17 | 2000-04-11 | Loma Linda University Medical Center | Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease |
AUPP829399A0 (en) | 1999-01-25 | 1999-02-18 | Swig Pty Ltd | Recovery for chroman derivatives |
AUPQ037499A0 (en) | 1999-05-14 | 1999-06-10 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method |
JP2000212082A (ja) | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Showa Denko Kk | 皮膚用剤 |
NZ527924A (en) | 1999-01-29 | 2005-01-28 | Mars Uk Ltd | Antioxidant compositions and methods for companion animals |
US6156354A (en) | 1999-01-29 | 2000-12-05 | Brandeis University | Hyper-absorption of vitamin E dispersed in milks |
DE19912798C1 (de) | 1999-03-10 | 2000-02-17 | Andreas Jordan | Verfahren zur Kultivierung von Krebszellen aus Humangewebe und Vorrichtung zur Aufbereitung von Gewebeproben |
WO2000057876A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Lipogenics, Inc. | Novel antioxidant formulations and methods for using them |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
BR0011523B1 (pt) | 1999-05-14 | 2014-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Processo para a fosforilação de um álcool complexo |
US6184247B1 (en) | 1999-05-21 | 2001-02-06 | Amway Corporation | Method of increasing cell renewal rate |
DE19923551A1 (de) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
US6641847B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-11-04 | Ocean Spray Cranberries, Inc. | Cranberry seed oil extract and compositions containing components thereof |
WO2000074684A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | The General Hospital Corporation | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
NZ517833A (en) | 1999-08-20 | 2004-01-30 | Ferrosan As | Oral delivery of antioxidants vitamin C and vitamin E combinations in slow- and plain-release formulations for treating oxidative stress |
US6669951B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US6423742B1 (en) | 1999-09-02 | 2002-07-23 | Drake Larson | Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same |
GB9921960D0 (en) | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids |
US6479540B1 (en) | 1999-09-27 | 2002-11-12 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of tocol-soluble therapeutics |
EP1265638A1 (en) | 1999-11-12 | 2002-12-18 | Pharmaderm Laboratories Ltd. | Compositions for transdermal and transmucosal administration of therapeutic agents |
CN100409847C (zh) * | 1999-11-19 | 2008-08-13 | 美国爱科赛尔制药有限公司 | 乌头属生物碱经皮给药系统 |
JP2001169731A (ja) | 1999-12-17 | 2001-06-26 | Showa Denko Kk | 動物体の脂質代謝改善剤 |
JP2003518128A (ja) | 1999-12-22 | 2003-06-03 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | タンパク質チロシンホスファターゼ1b(ptp−1b)のインヒビターとなる芳香族ホスホネート |
IT1317736B1 (it) * | 2000-01-26 | 2003-07-15 | A C R Applied Coating Res S A | Cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principiattivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori. |
NZ520798A (en) | 2000-02-11 | 2004-05-28 | Res Dev Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
US6635253B2 (en) | 2000-02-29 | 2003-10-21 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Composition for enhancing immunological effects |
US6346544B2 (en) | 2000-03-02 | 2002-02-12 | Oklahoma Medical Research Foundation | Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue |
JP2001247585A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Nof Corp | トコフェロール誘導体、その中間体、その製造方法及び用途 |
US6444220B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-09-03 | Teresa S. Wiley | Method and compositions for changing the contour of skin |
JP2003528141A (ja) | 2000-03-24 | 2003-09-24 | ベーカー ノートン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タキサンに基づく組成物および使用方法 |
US6361800B1 (en) | 2000-04-13 | 2002-03-26 | Cooper Concepts, Inc. | Multi-vitamin and mineral supplement |
FR2811546B1 (fr) | 2000-07-13 | 2003-09-26 | Oreal | Kit et procede de maquillage longue tenue |
US6485950B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-11-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isozyme of autoclavable superoxide dismutase (SOD), a process for the identification and extraction of the SOD in cosmetic, food and pharmaceutical compositions |
US6362234B1 (en) | 2000-08-15 | 2002-03-26 | Vyrex Corporation | Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane |
KR100365070B1 (ko) | 2000-08-29 | 2002-12-16 | 주식회사 태평양 | 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법 |
JP4818500B2 (ja) | 2000-09-05 | 2011-11-16 | 株式会社ペンタプラストア | トコトリエノール誘導体及びその製造方法 |
WO2002026238A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Phosphate derivative supplements |
US20030206972A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-11-06 | Babish John G. | Compositions containing carotenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect |
US20020170080A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-11-14 | The Regents Of The University Of California | Alpha-tocopherol transfer protein knockout animals |
AUPR549901A0 (en) | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
KR100612398B1 (ko) | 2000-11-14 | 2006-08-16 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 포스페이트 유도체의 착체 |
EP1339412B1 (en) | 2000-11-14 | 2011-11-02 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Formulation containing phosphate derivatives of electron transfer agents |
WO2002039996A2 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Pharmacia & Up John Company | Combined therapy against tumors comprising estramustine phosphate and lhrh agonists or antagonists |
AU2002239748A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Galileo Laboratories, Inc. | Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia |
US20020151467A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-10-17 | Leung Frank K. | Methods and compositions for oral insulin delivery |
US20020131994A1 (en) | 2001-01-10 | 2002-09-19 | Schur Henry B. | Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances |
US6849271B2 (en) | 2001-04-27 | 2005-02-01 | Verion, Inc. | Microcapsule matrix microspheres, absorption-enhancing pharmaceutical compositions and methods |
TW576859B (en) | 2001-05-11 | 2004-02-21 | Shipley Co Llc | Antireflective coating compositions |
KR100394770B1 (ko) | 2001-06-05 | 2003-08-14 | 주식회사 태평양 | 토코페롤 유도체를 이용하여 나노유화입자를 안정화시키는방법 및 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물 |
AU2002317053B2 (en) | 2001-07-27 | 2004-08-05 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents |
AUPR684801A0 (en) | 2001-08-06 | 2001-08-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Supplement therapy |
EP1429744A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
JP2005515969A (ja) | 2001-09-26 | 2005-06-02 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | ビタミン貯蔵の調節 |
AU2002951045A0 (en) | 2002-08-27 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Method of supplementing nascent endogenous storage forms |
JP4370451B2 (ja) | 2001-09-28 | 2009-11-25 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
JP2003128531A (ja) | 2001-10-17 | 2003-05-08 | Nonogawa Shoji Kk | 皮膚外用剤 |
EP1450787A4 (en) | 2001-11-15 | 2006-01-25 | Galileo Pharmaceuticals Inc | FORMULATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR AMELIORATION OF INFLAMMATORY CONDITIONS |
WO2003049774A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
CA2470920C (en) | 2001-12-19 | 2013-04-02 | Research Development Foundation | Liposomal delivery of vitamin e based compounds |
US20040116514A1 (en) | 2002-01-31 | 2004-06-17 | Hoyoku Nishino | Compositions for preventing human cancer and method of preventing human cancer |
US20030220301A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-11-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Metformin salts of lipophilic acids |
US7074825B2 (en) | 2002-03-07 | 2006-07-11 | Huanbiao Mo | Composition and method for treating cancer |
AU2003224458A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Showa Denko K.K. | Skin whitening external preparation |
WO2003097714A1 (en) | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fat binding using inter-polymer complex of glucosamine and polyacrylic acid |
US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
US20040067890A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Gupta Shyam K. | Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions |
FR2846651B1 (fr) | 2002-10-30 | 2006-06-16 | Rhodia Polyamide Intermediates | Procede de fabrication d'acides carboxyliques |
US7399784B2 (en) | 2002-11-26 | 2008-07-15 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Tocopherol and tocotrienol anti-obesity medicaments |
US6645514B1 (en) | 2002-12-19 | 2003-11-11 | Access Business Group International, Llc | Increasing skin cell renewal with water-soluble Vitamin E |
BR0317876A (pt) | 2002-12-31 | 2005-12-06 | Nicholas V Perricone | Composições de liberação de droga tópica estáveis |
US20060241085A1 (en) | 2003-01-17 | 2006-10-26 | West Simon M | Compounds having anti-proliferative properties |
US7033998B2 (en) | 2003-04-11 | 2006-04-25 | All Natural Fmg, Inc. | Alcohol-free transdermal insulin composition and processes for manufacture and use thereof |
AU2003901815A0 (en) | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
AU2003901812A0 (en) | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphates of secondary alcohols |
AU2003901813A0 (en) | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
JP2006199589A (ja) | 2003-09-03 | 2006-08-03 | Ltt Bio-Pharma Co Ltd | 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤 |
CN100536845C (zh) * | 2003-09-23 | 2009-09-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 氯雷他定透皮贴片 |
US7207669B2 (en) | 2003-12-19 | 2007-04-24 | Arizona Chemical Company | Jet printing inks containing polymerized fatty acid-based polyamides |
RS50963B (sr) | 2004-02-23 | 2010-10-31 | Euro-Celtique S.A. | Opioidni transdermalni preparat otporan na zloupotrebu |
EP1720551B9 (en) | 2004-03-03 | 2011-09-21 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Alkaloid formulations |
JP4758347B2 (ja) | 2004-06-29 | 2011-08-24 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ヒアルロン酸を用いた小型肝細胞の選択的培養法および分離法 |
JP5198858B2 (ja) | 2004-08-03 | 2013-05-15 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 腸内投与のための担体 |
US20060120979A1 (en) | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Joel Rubin | Skin care composition comprising hydroquinone and a substantially anhydrous base |
US20090239827A1 (en) | 2005-03-03 | 2009-09-24 | Esra Ogru | Compounds having lipid lowering properties |
KR20070108383A (ko) | 2005-03-03 | 2007-11-09 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 지질 저하성 화합물 |
WO2006092024A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Compounds having anti-cancer properties |
JP4270212B2 (ja) | 2005-03-29 | 2009-05-27 | セイコーエプソン株式会社 | 基板間隔調整装置、基板間隔調整方法、および液晶表示装置の製造方法 |
US20060228395A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Robert Lamb | Vitamin E phosphate/phosphatidylcholine liposomes to protect from or ameliorate cell damage |
CN101247834B (zh) * | 2005-06-17 | 2013-10-30 | 生命健康科学公司 | 包含一种或多种二-和/或单-(电子转移剂)磷酸酯衍生物或其络合物的载体 |
EP1893159B1 (en) | 2005-06-17 | 2015-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di- and/or monophosphate derivatives of electron transfer agents |
KR100764679B1 (ko) * | 2005-07-22 | 2007-10-09 | 익수제약 주식회사 | 파록세틴을 함유하는 경피투여용 패취제 |
US7446096B2 (en) * | 2005-12-19 | 2008-11-04 | Industrial Technology Research Institute | Glutathione based delivery system |
TW200800223A (en) | 2005-12-21 | 2008-01-01 | Shire Pharmaceuticals Inc | Transdermal delivery of meptazinol |
EP1973547A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-10-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Compounds having cytokine modulating properties |
WO2008034178A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Salvatore Iemma | Topical depilating composition |
RU2373957C2 (ru) | 2006-10-13 | 2009-11-27 | Александр Метталинович Тишин | Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его |
JP5201858B2 (ja) | 2007-03-26 | 2013-06-05 | 花王株式会社 | 遊離脂肪酸が低減された油脂の製造方法 |
FR2921259B1 (fr) | 2007-09-26 | 2015-02-13 | Lvmh Rech | Utilisation cosmetique du phosphate de tocopherol comme agent anti-vieillissement de la peau |
EP2113242A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-04 | Pangaea Laboratories Limited | Antioxidant for use in cosmetic, medicated and pharmaceutical preparations |
US20090297591A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Orient Pharma Co., Ltd. | Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds |
CN102686279B (zh) | 2009-12-23 | 2015-07-15 | 磷肌酸有限公司 | 载体组合物 |
KR20120115991A (ko) | 2010-02-05 | 2012-10-19 | 포스파제닉스 리미티드 | 담체 조성물 |
EP2531047A4 (en) | 2010-02-05 | 2014-03-19 | Phosphagenics Ltd | CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE |
JP5132700B2 (ja) | 2010-02-22 | 2013-01-30 | 三菱電機株式会社 | 手乾燥装置 |
ES2829386T3 (es) * | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
WO2012122586A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Phosphagenics Limited | New composition |
-
2011
- 2011-03-30 ES ES11761826T patent/ES2829386T3/es active Active
- 2011-03-30 BR BR112012024835A patent/BR112012024835A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 JP JP2013501560A patent/JP5806287B2/ja active Active
- 2011-03-30 CA CA2794734A patent/CA2794734C/en active Active
- 2011-03-30 TW TW100111019A patent/TWI507193B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 RU RU2012141586/15A patent/RU2553350C2/ru active
- 2011-03-30 KR KR1020127025679A patent/KR20130010473A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 EP EP11761826.4A patent/EP2552486B1/en active Active
- 2011-03-30 US US13/501,500 patent/US8652511B2/en active Active
- 2011-03-30 WO PCT/AU2011/000358 patent/WO2011120084A1/en active Application Filing
- 2011-03-30 MX MX2012011355A patent/MX2012011355A/es active IP Right Grant
- 2011-03-30 SG SG2012069993A patent/SG184181A1/en unknown
- 2011-03-30 AU AU2011235597A patent/AU2011235597B2/en active Active
- 2011-03-30 NZ NZ602572A patent/NZ602572A/en unknown
- 2011-03-30 CN CN201180017569.3A patent/CN102821791B/zh active Active
-
2012
- 2012-09-20 ZA ZA2012/07074A patent/ZA201207074B/en unknown
- 2012-09-27 IL IL222226A patent/IL222226A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-11-21 US US14/086,738 patent/US20140155495A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-11-21 US US14/550,514 patent/US9314527B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-09 US US15/065,510 patent/US20160184436A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2251413C2 (ru) * | 1999-05-18 | 2005-05-10 | Шварц Фарма Аг | Трансдермальная терапевтическая система (ттс), содержащая толтеродин |
RU2302857C2 (ru) * | 2001-09-04 | 2007-07-20 | Тромсдорф ГмбХ унд Ко.КГ Арцнаймиттель | Способ и пластырь для профилактики и/или лечения дисфункции и/или нарушения роста ногтей |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11801671B2 (en) | 2017-01-23 | 2023-10-31 | Afyx Therapeutics A/S | Method for fabrication of a two-layered product based on electrospun fibres |
WO2019088883A1 (ru) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Анастасия Владимировна СЕРЕБРЯНСКАЯ | Трансдермальный препарат |
RU2816908C1 (ru) * | 2023-06-01 | 2024-04-08 | Василиса Игоревна Шляпкина | Трансдермальная терапевтическая система с антигистаминным эффектом и способ её получения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011120084A1 (en) | 2011-10-06 |
RU2012141586A (ru) | 2014-04-10 |
CA2794734C (en) | 2017-12-12 |
JP2013523660A (ja) | 2013-06-17 |
US8652511B2 (en) | 2014-02-18 |
US20150148431A1 (en) | 2015-05-28 |
US9314527B2 (en) | 2016-04-19 |
ES2829386T3 (es) | 2021-05-31 |
MX2012011355A (es) | 2012-11-30 |
SG184181A1 (en) | 2012-10-30 |
US20140155495A1 (en) | 2014-06-05 |
CA2794734A1 (en) | 2011-10-06 |
TW201201796A (en) | 2012-01-16 |
NZ602572A (en) | 2014-11-28 |
US20120201891A1 (en) | 2012-08-09 |
IL222226A (en) | 2017-04-30 |
KR20130010473A (ko) | 2013-01-28 |
IL222226A0 (en) | 2012-12-31 |
AU2011235597B2 (en) | 2015-07-16 |
CN102821791A (zh) | 2012-12-12 |
CN102821791B (zh) | 2015-06-17 |
ZA201207074B (en) | 2013-05-29 |
EP2552486A1 (en) | 2013-02-06 |
AU2011235597A1 (en) | 2012-10-18 |
TWI507193B (zh) | 2015-11-11 |
JP5806287B2 (ja) | 2015-11-10 |
EP2552486B1 (en) | 2020-08-12 |
BR112012024835A2 (pt) | 2016-06-07 |
EP2552486A4 (en) | 2014-07-09 |
US20160184436A1 (en) | 2016-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2553350C2 (ru) | Трансдермальные пластыри | |
US7084150B2 (en) | Analogs and prodrugs of buprenorphine | |
KR101848961B1 (ko) | 로피니롤 함유 첩부제 및 그 포장체 | |
JP5859981B2 (ja) | 担体組成物 | |
NO328846B1 (no) | Bioadhesive sammensetninger og fremgangsmate for fremstilling derav, samt sammensetning for a administrere ett eller flere aktive agens. | |
US20160331838A1 (en) | Carrier composition | |
US20130101660A1 (en) | Transdermal delivery patch | |
TW201141522A (en) | Carrier composition | |
EP2886578A1 (en) | Hydrophilic skin adhesive | |
US20110244023A1 (en) | Transdermal delivery patch | |
EP2853573A1 (en) | Skin friendly adhesive | |
JP6793718B2 (ja) | 経皮送達系 | |
TW541183B (en) | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents | |
EP2957303A1 (en) | Curable composition and skin adhesive |